CN103301080B - 一种含有盐酸莫西沙星的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有9%-40%甘露醇的盐酸莫西沙星和/或其水合物，至少一种稀释剂，至少一种崩解剂和至少一种润滑剂的药物组合物处方及其制备方法。以该处方能够制备出生物利用度不受溶出限制,脆碎度符合要求，且流动性好，并具有生产可行性的盐酸莫西沙星片剂。

Description

一种含有盐酸莫西沙星的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有盐酸莫西沙星的药物组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，原研厂家是德国Bayer公司。因其具有抗菌谱广、耐药性低、抗菌作用强、半衰期长、光毒性低等优点，已成为非常有效的抗感染剂。现有盐酸莫西沙星片和盐酸莫西沙星氯化钠注射剂分别于1996年和2001年获美国FDA批准上市。与注射液相比，片剂性质更加稳定；且口服吸收利用，其耐受性和安全性更好；同时具有剂量准确、携带应用方便、成本低廉、生产的机械化程度较高等优势。因此研制盐酸莫西沙星片剂，对于非必须使用注射液治疗的患者是十分适宜和必要的。

然而，片剂是将药物和辅料压缩成型，经患者服用后，片剂中药物再经崩解、溶解（即溶出）后才能被吸收。由于人体在禁食情况下， T50%胃内滞留（排空）时间为15-20分钟，而且小肠是药物主要吸收部位。如果要使药物起效最快、吸收最完全，需要药物在胃排空保守时间（15分钟）内尽可能溶出，并且该15分钟内溶出度越高越好，以利于药物在小肠中的吸收。

一般性认为，如果能通过制剂手段使药物达到在温和的溶出度实验条件（浆法：50转/分钟；模拟低胃肠蠕动速率）下，在0.1mol/L盐酸（模拟胃液酸度）中15分钟溶出度大于85%以上，可以认为该制剂进入肠道的吸收行为与溶液相似，最终药物的生物利用度也不会受溶出限制。该药物也将是一个优秀的快速起效药物。

由于莫西沙星单次服用量达400mg（折算成盐酸莫西沙星为436.4mg），主药量极大，要制备出易于吞服的片剂可添加的辅料量十分有限。一方面在有限的辅料量下可添加提高溶出的辅料量少，溶出度不容易符合要求；另一方面在有限的辅料量下片剂脆碎度不容易符合要求，而且在一般情况下，硬度增加，脆碎度变小，所以为了降低盐酸莫西沙星片剂的脆碎度，需要其具有较高的硬度，但硬度增高，溶出度也随之降低；另外，片剂还需满足保证生产可行性好等要求。因此，研制出生物利用度不受溶出限制的盐酸莫西沙星片剂变得十分困难。

拜耳公司的中国专利CN1149993C公开了包含一定量乳糖的盐酸莫西沙星的片剂处方，能够使得片剂既具有足够的硬度，又具有出色的溶出度和释放性质。本申请发明人按照专利处方进行试验，发现脆碎度能符合要求的片剂在0.1mol/LHCl中15分钟的溶出度仅为77.0%。不能达到生物利用度不受溶出限制的要求。

中国专利CN1672680A公开了一种使用成膜材料制备盐酸莫西沙星片以防止制粒和压片过程中不变色的方法，但经过试验发现，以该方法制备的脆碎度能符合要求的片剂在0.1mol/LHCl中15分钟的溶出度仅60.3%，不能达到片剂生物利用度不受溶出限制的要求。

中国专利CN101890169A公开了包含一定量的可溶性成分和预胶化淀粉的盐酸莫西沙星的片剂处方。但经过试验发现，用该专利处方制备的脆碎度能符合要求的片剂在0.1mol/LHCl中15分钟的溶出度仅71.6%，不能达到片剂生物利用度不受溶出限制的要求。

中国专利CN102204911A公开了一种由500重量份的盐酸莫西沙星、10-50重量份的甘露醇，以及适量的崩解剂、填充剂和润滑剂组成的片剂处方，但经过试验发现，如果按照该处方，并采用干法制粒的方式，由于干法制粒设备昂贵、干法压大片后需粉碎导致粉尘飞扬不利于劳动者保护，干法制粒制得的颗粒太小导致用常规压片机压片产生涩冲和漏粉等缺陷，用干法制粒的方式无生产可行性。如果用该专利处方，采用湿法制粒方式，用固定漏斗法检测到颗粒的休止角大于45^°，流动性无法满足要求，且制备的脆碎度能符合要求的片剂，在0.1mol/LHCl中15分钟的溶出度小于80%，不能达到片剂生物利用度不受溶出限制的要求。

因此，需要开发一种脆碎度符合要求，且生物利用度不受溶出限制,流动性好，并具有生产可行性的盐酸莫西沙星片剂的处方和制备工艺。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种能达到生物利用度不受溶出限制, 脆碎度符合要求，且流动性好，并具有生产可行性的盐酸莫西沙星片剂的处方和制备工艺。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明一方面提供了一种含有盐酸莫西沙星的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸莫西沙星和/或其水合物，至少一种稀释剂（填充剂），至少一种崩解剂，和至少一种润滑剂，并含有重量百分比为9%～40%的甘露醇，优选9%～22%甘露醇。

上述药物组合物中所述稀释剂优选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、淀粉或其衍生物的一种或多种，且稀释剂的重量百分比为1%-46%；其中稀释剂更优选为微晶纤维素；所述崩解剂优选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素的一种或多种，且崩解剂的重量百分比为1%-10%；其中崩解剂更优选为交联羧甲基纤维素钠。所述润滑剂优选自硬脂酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、氢化植物油的一种或多种，且润滑剂的重量百分比为0.2%-5%；其中润滑剂更优选为硬脂酸镁。

本发明还进一步提供了一种药物组合物，其中单一剂量中含有基于莫西沙星量为400mg的盐酸莫西沙星和/或其水合物。所述药物组合物优选为单一剂量中含有基于莫西沙星量为400mg，且还含有10%～18%甘露醇，12%～23%微晶纤维素，3%～5%交联羧甲基纤维素钠和1%～2%硬脂酸镁。

本发明更进一步提供了更优选为所述药物组合物的单一剂量中含有基于莫西沙星量为400mg的盐酸莫西沙星和/或其水合物，且还含有 14mg微晶纤维素，7.51mg甘露醇，2.8mg交联羧甲基纤维素钠，0.7mg硬脂酸镁。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，其具体是通过湿法制粒的方式制备的，其制备方法优选为含有如下步骤：将盐酸莫西沙星和/或水合物、甘露醇、微晶纤维素混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂；或者将盐酸莫西沙星和/或水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。

本发明申请人为了使得脆碎度符合要求的盐酸莫西沙星片剂既能保证生物利用度不受溶出限制，又具有生产可行性，进行了大量研究。

本发明申请人以各种不同含量的淀粉、可溶性淀粉和预胶化淀粉、糊精、成膜材料、乳糖、甘露醇等为辅料，以干法制粒方式进行试验发现，干法制粒设备昂贵，且以干法制粒的方式制备的颗粒较小，对冲模间隙要求极高，用常规压片机压片，易产生涩冲、漏粉一系列问题；我们尝试调整处方、增加压力、甚至换用专用粉碎设备以期增加颗粒粒径，但效果均不理想。更重要的是，干法制粒粉碎过程中产生大量粉尘，而莫西沙星为广谱、高效抗菌药，有大量吸入药物的可能性，劳动者保护是企业所必须考虑的问题。同时国内大部分企业的设备均更加适用湿法制粒工艺，因此干法制粒方式无生产可行性。

本发明申请人以各种不同含量的淀粉、可溶性淀粉和预胶化淀粉、糊精、成膜材料、乳糖为辅料，以湿法制粒的方式制备出脆碎度能符合要求的片剂，但发现其片剂在0.1mol/LHCl中15分钟的溶出度均小于80%，不能达到片剂生物利用度不受溶出限制的要求。

本发明申请人以甘露醇为辅料，进行湿法制粒，由于以甘露醇制的颗粒，流动性较差，往往需用较多的润滑剂和助流剂才能顺利压片，因此，本发明申请人先以较少量的甘露醇作为辅料，以期取得较好的流动性，但是本发明申请人通过大量的试验后，惊异地发现，当甘露醇含量小于9%时，湿法制粒后盐酸莫西沙星与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合后，以固定漏斗法检测到的的颗粒休止角大于40 °，流动性无法满足正常压片需求；当甘露醇含量大于9%时，盐酸莫西沙星与上述辅料混合后的休止角才能降低至40°以下，流动性才能满足正常压片需求；同时，本发明申请人惊异地发现，只有当甘露醇含量在9%-40%的范围内，在脆碎度符合要求的情况下，盐酸莫西沙星的片剂在0.1mol/L HCl中15分钟的溶出度大于85%。

优选的甘露醇含量为 9%～22%，以该处方湿法制粒和压片制备的片剂，不仅能达到片剂生物利用度不受溶出限制的要求，同时还可将药片重量降低至800mg左右，从而提高患者服用药物时的顺应性。

本申请发明人经过大量试验研究还获知，当单一剂量为含有基于莫西沙星量为400mg的盐酸莫西沙星和/或其水合物，且还含有10%～18%甘露醇，12%～23%微晶纤维素，3%～5%交联羧甲基纤维素钠和1%～2%硬脂酸镁时，采用湿法制粒的方式，在12kg～30kg任意硬度下压片，可获得脆碎度符合要求，且生物利用度不受溶出限制的片重为700mg的盐酸莫西沙星片剂，进一步提高患者服用药物时的顺应性。

最优选当单一剂量为含有基于莫西沙星量为400mg的盐酸莫西沙星和/或其水合物，且还含有7.51mg甘露醇，14mg微晶纤维素，2.8mg交联羧甲基纤维素钠和0.7mg硬脂酸镁时，采用湿法制粒的方式，在12kg～30kg任意硬度下压片，可获得脆碎度符合要求，且生物利用度不受溶出限制的片重为687mg盐酸莫西沙星片剂。

对比实施例

对比例1

    盐酸莫西沙星 （mg）         436.4

    微晶纤维素（mg）               75

    淀粉 （mg）                        75

    羧甲基纤维素钠（mg）        32

    聚乙烯吡咯烷酮（mg）        24

    硬脂酸镁（mg）                   6

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    合计                                      648.4

将盐酸莫西沙星、微晶纤维素，淀粉过80目筛，按处方量以等量递加方式混匀；将混合物料用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，20目筛制粒；干燥，整粒；将干颗粒加入处方量的羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比例2

    盐酸莫西沙星 （mg）       436.4

    微晶纤维素（mg）            145

    可溶性淀粉（mg）             35

    预胶化淀粉（mg）             15

    交联羧甲基纤维素钠（mg） 32

    硬脂酸镁（mg）                   6

__________________________________________________________

    合计                                    669.4

将盐酸莫西沙星、微晶纤维素，可溶性淀粉、预胶化淀粉过80目筛，按处方量以等量递加方式混匀；将混合物料用水溶液制软材，20目筛制粒；干燥，整粒；将干颗粒加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比例3

盐酸莫西沙星 （mg）         436.4

    微晶纤维素（mg）            110

    糊精（mg）                       70

    羟丙纤维素（（mg）           35

    交联羧甲基纤维素钠（mg）32

    硬脂酸镁（mg）                 6

__________________________________________________________

    合计                                   689.4

将盐酸莫西沙星、微晶纤维素，糊精、羟丙纤维素过80目筛，按处方量以等量递加方式混匀；将混合物料用水溶液制软材，20目筛制粒；干燥，整粒；将干颗粒加入处方量的羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比例4

盐酸莫西沙星 （mg）           436.4

    微晶纤维素（mg）             230

    预胶化淀粉（mg）             60.2

    羧甲淀粉钠（（mg）            13

    交联羧甲基纤维素钠（mg）  9   

    硬脂酸镁（mg）                    6

    HPMC（90SH 100）（mg）    4.5

    卡伯波（934P）（mg）           0.5

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    合计                                      759.6

取上述处方中原辅料（除硬脂酸镁和HPMC、卡伯波外）充分混合均匀，用2.0%的HPMC和卡伯波的稀醇溶液制颗粒，干燥后加入硬脂酸镁混匀，压片。

对比例5

盐酸莫西沙星 （mg）          436.4

    微晶纤维素（mg）             136

    乳糖（mg）                         68

    交联羧甲基纤维素钠（mg）32

    硬脂酸镁（mg）                   6

__________________________________________________________

    合计                                     678.4

将盐酸莫西沙星、微晶纤维素，乳糖过80目筛，按处方量以等量递加方式混匀；将混合物料用水制软材，20目筛制粒；干燥，整粒；将干颗粒加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比例6

盐酸莫西沙星 （mg）             436.4

    微晶纤维素（mg）                157.1     

甘露醇（mg）                            21.8

    交联羧甲基纤维素钠（mg）  31.4

    硬脂酸镁（mg）                     7.0

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    合计                                        653.7

将处方量盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，以固定漏斗法检测到其休止角为47.2 °，压片。

对比例7

盐酸莫西沙星 （mg）               436.4

    微晶纤维素（mg）                  87.3     

甘露醇（mg）                            43.6    

交联羧甲基纤维素钠（mg）      8.7

     硬脂酸镁（mg）                    0.9

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    合计                                        576.9

将处方量盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，以固定漏斗法检测到其休止角为45.2°，压片。

下面是对上述对比例制备的不同硬度的莫西沙星片剂溶出度的考察试验及实验结果：

取上述各对比品，照溶出度测定法（中国药典2010 版二部附录ⅩC 第二法），以盐酸溶液(9→1000)为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用盐酸溶液(9→1000)稀释成每1ml 约含莫西沙星20μg 的溶液；另取莫西沙星对照品适量，加盐酸溶液(9→1000)溶解并稀释成每1ml 中约含莫西沙星20μg的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2010 版二部附录ⅣA），在324nm 的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量。结果见下表：

结论：由上表可见，按上述处方以湿法制粒压片，均不能满足生物利用度不受溶出限制要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。

实施例1

         物料                   重量（mg）     百分比

盐酸莫西沙星               436.4             43.64%

微晶纤维素                  10.0               1.00%

甘露醇                        403.6              40.36%

羟丙纤维素                  100.0              10.00%

十二烷基硫酸钠            50.0                5.00%

___________________________________________________________

    合计                       1000                100.00%

将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与十二烷基硫酸钠混合均匀，以硬度12kg和18kg分别制成片剂。

实施例2

         物料                   重量（mg）      百分比

盐酸莫西沙星               436.4               43.64%

微晶纤维素                  461.6                46.16%

甘露醇                          90.0                9.00%

交联羧甲基纤维素钠    10.0                 1.00%

  硬脂酸镁                     2.0                 0.20%

___________________________________________________________

    合计                       1000                   100.00%

将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，以硬度12kg和18kg分别制成片剂。

实施例3

物料                         重量（mg）            百分比

盐酸莫西沙星                436.4                   54.55%

微晶纤维素                   80.0                     10.00%

甘露醇                          179.6                   22.45%

交联羧甲基纤维素钠    80.0                    10.00%

 硬脂酸镁                      24.0                     3.00%

___________________________________________________________

    合计                         800                      100.00%

将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，以硬度12kg和18kg分别制成片剂。

实施例4

物料                         重量（mg）         百分比

盐酸莫西沙星               436.4                54.55%

微晶纤维素                  267.6                33.45%

甘露醇                        72.0                   9.00%

交联羧甲基纤维素钠    16.0                  2.00%

硬脂酸镁                     8.0                    1.00%

___________________________________________________________

    合计                         800                   100.00%

将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，以硬度12kg和18kg分别制成片剂。

实施例5

物料                         重量（mg）     百分比

盐酸莫西沙星               436.4              62.34%

微晶纤维素                  84.0               12.00%

甘露醇                         130.6              18.66%

交联羧甲基纤维素钠    35.0                5.00%

硬脂酸镁                      14.0                2.00%

___________________________________________________________

    合计                         700                100.00%

将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，以硬度12kg和24kg分别制成片剂。

实施例6

物料                        重量（mg）      百分比

盐酸莫西沙星               436.4             62.34%

微晶纤维素                 165.6              23.66%

甘露醇                         70.0               10.00%

交联羧甲基纤维素钠   21.0                3.00%

硬脂酸镁                     7.0                   1.00%

___________________________________________________________

    合计                        700                 100.00%

将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，以硬度12kg和24kg分别制成片剂。

实施例7

物料                        重量（mg）          百分比

盐酸莫西沙星               436.4                 63.57%

微晶纤维素                  140.0                 20.39%

甘露醇                          75.1                  10.94%

交联羧甲基纤维素钠    28.0                   4.08%

硬脂酸镁                     7.0                     1.02%

___________________________________________________________

    合计                       686.5                  100.00%

将盐酸莫西沙星、微晶纤维素，甘露醇过80目筛，按处方量以等量递加方式混匀；将混合物料用水制软材，20目筛制粒；干燥，整粒；将干颗粒加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，以硬度12kg和30kg分别制成片剂。

取上述各实施品，照溶出度测定法（中国药典2010 版二部附录ⅩC 第二法），以盐酸溶液(9→1000)为溶剂，转速为每分钟50 转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用盐酸溶液(9→1000)稀释成每1ml 约含莫西沙星20μg 的溶液；另取莫西沙星对照品适量，加盐酸溶液(9→1000)溶解并稀释成每1ml 中约含莫西沙星20μg的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2010 版二部附录ⅣA），在324nm 的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量。

结果见下表：

结论：含有9%～40%甘露醇的盐酸莫西沙星片剂，流动性较好，且采用湿法制粒方式，在硬度12kg～30kg控制范围内，可制备成生物利用度不受溶出限制的片剂。

Claims (1)

1.一种盐酸莫西沙星的药物组合物，其特征在于所述药物组合物组成如下：

物料                             重量        

盐酸莫西沙星              436.4 mg     

微晶纤维素                140.0 mg     

甘露醇                      75.1 mg     

交联羧甲基纤维素钠    28.0 mg    

硬脂酸镁                   7.0 mg     

且上述药物组合物的制备方法如下：将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂；或：将盐酸莫西沙星、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后用水润湿制粒，干燥，整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。