EA027678B1

EA027678B1 - Противомикробная композиция

Info

Publication number: EA027678B1
Application number: EA201500052A
Authority: EA
Inventors: Роберт Джозеф Корнмелл; Стивен Голдинг; Иэн Питер Стотт; Кэтрин Мэри Томпсон
Original assignee: Юнилевер Н.В.
Priority date: 2012-06-27
Filing date: 2013-06-12
Publication date: 2017-08-31
Also published as: CN104378988A; IN2014MN02378A; ZA201408903B; EP2866569B8; MX2014015921A; BR112014030947A2; CN104378988B; WO2014001092A1; MX347951B; EA201500052A1; EP2866569B1; BR112014030947B1; EP2866569A1

Abstract

Изобретение касается противомикробной композиции и способа дезинфекции, включающего применение противомикробной композиции. Настоящее изобретение, в частности, касается противомикробной композиции для личной гигиены, гигиены полости рта и очищения твердых поверхностей. Было обнаружено, что композиции, содержащие тимол, бициклические спирты, выбранные из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола, и носитель, обеспечивают синергетическое противомикробное действие. В предпочтительном аспекте указанная композиция также содержит от 1 до 80 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается противомикробной композиции и способа дезинфекции с помощью данной противомикробной композиции. Настоящее изобретение, в частности, касается противомикробной композиции для применения в области личной гигиены, гигиены полости рта и очищения твердых поверхностей.

Предшествующий уровень техники

Мыло или чистящие композиции для санитарной обработки и дезинфекции приносят огромную пользу, так как их правильное применение, в целом, может сократить количество микроорганизмов и патогенов, с которыми сталкивается человек. Таким образом, данные композиции могут, например, играть существенную роль в снижении частоты возникновения и распространения инфекционных заболеваний.

Известны мыльные композиции для санитарной обработки и дезинфекции, содержащие противомикробные средства на основе хлора, такие как триклозан. Данные композиции требуют достаточно длительного времени контакта для обеспечения заметного противомикробного эффекта. На практике пользователи, в частности дети, не тратят длительное время на процесс очищения, и в результате очищение посредством данных композиций не оказывает адекватного профилактического воздействия от поверхностных или наружных инфекций или адекватную защиту от заболеваний. Пользователь несмотря на мытье рук часто в итоге имеет недостаточное удаление бактерий с кожи. Следовательно, он может стать причиной дальнейшего загрязнения других живых и/или неживых поверхностей и способствовать распространению патогенов и соответствующих заболеваний. Пользователи в целом и дети в частности, которые перед едой моют грязные руки с помощью медленнодействующих противомикробных композиций в течение относительно короткого времени, подвержены риску заражения заболеваниями.

Аналогично, в области очистки твердых поверхностей, например мытье пола, стола или других принадлежностей, противомикробные средства в составе композиции контактируют с субстратом всего несколько минут, после чего поверхность или протирают, или промывают водой. Такие короткие интервалы очистки неэффективны в обеспечении требуемого эффекта, большинству известных противомикробных средств, обычно содержащихся в таких продуктах, для надлежащего удаления микробов необходимо от нескольких минут до нескольких часов.

Следовательно, существует потребность в композиции, которая при нанесении обеспечивает относительно более эффективное противомикробное воздействие в течение относительно короткого периода очищения, предпочтительно около 30 с или менее, более предпочтительно 15 с или менее.

Общепризнанным классом противомикробных соединений являются фенольные соединения [Р.А. Ооббагб апб К.А. МсСие ίη ОЫпГссОоп. δΙΟΓίΙίδαίίοη апб Ргекегуайоп, еб. δ δ В1оск, 5'¹' ο6ίΙίοη. Ырршсой, ^бИатк апб νΟΟη^ РЫ1абе1рЫа, 2001, с. 255-282]. Однако не каждое фенольное соединение можно использовать в качестве противомикробного средства. Более того, многие фенолы - даже если они обладают противомикробным действием - могут иметь нежелательные побочные эффекты, такие как агрессивность, неприятный запах и раздражение или повышение чувствительности при нанесении на кожу человека или животного.

Конкретная проблема тимола заключается в том, что его присутствие в готовой форме обычно явно ощущается из-за его ольфакторных свойств. Несмотря на то что данные свойства могут давать преимущество, по меньшей мере, частично в некоторых душистых композициях некоторыми пользователями они воспринимаются как чрезмерно интенсивные при применении в концентрациях, эффективных для быстрой дезинфекции. Кроме того, применение более низкой концентрации соединений с сильным запахом, включая тимол, или доступность противомикробных соединений с менее заметным запахом или без запаха обуславливает большую свободу производителя относительно добавления альтернативных ароматов в композицию в меньших дозировках. Поэтому существует потребность в альтернативных противомикробных композициях и способах, которые предпочтительно требуют меньших концентраций тимола и/или обладают более приемлемым органолептическим профилем.

В \νϋ 2010/046238 А1 описана эффективная противомикробная композиция, обеспечивающая быстрое уничтожение патогенных бактерий и содержащая от 0,01 до 5 вес.% тимола, от 0,01 до 5 вес.% терпинеола и носитель. В νθ 2010/046238 А1 также описан способ дезинфекции поверхности, включая стадию нанесения вышеуказанной композиции на поверхность.

В νθ 11/117424 описаны композиции ингибиторов вирусов для терапевтического применения ίη У1уо, содержащие комбинацию (-)-карвона, гераниола и дополнительного эфирного масла.

В ОВ 2354771 описана комбинация одного, двух или трех бактерицидов с анионогенными, катионогенными, неионогенными или амфотерными поверхностно-активными веществами. В примерах описаны комбинации, содержащие 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)-фенол, 4-гидрокси-, пропиловый эфир бензойной кислоты и транс-3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ол.

В работе М. 1а1ай-Негау1 е1 а1. [1. СйготаЫдгарйу А, уо1 1218, рр. 2569-2576 (2011)] описаны компоненты эфирного масла иранского розмарина согласно данным газовой хроматографии и массспектрометрии.

В работе К. КисЬиег е1 а1. [Кеу181а Вгакйеиа бе Рагтасодио81а, уо1 20(5), рр. 692-699 (2010)] описаны

- 1 027678 компоненты эфирного масла Нейуоктит ЬгакШеизе Μις.. СЫогайЪасеае согласно данным газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Относительные концентрации отдельных компонентов, обнаруженных в данном эфирном масле, были определены на основе площадей пиков, полученных на пламенноионизационном детекторе, без дополнительной корректировки. Также показана противомикробная активность в отношении некоторых бактерий и грибов.

В РК 2697133 описаны биоцидные и/или биостатические композиции, содержащие монооксигенированные сесквитерпены общей формулы С₁₅Н_ХО, в которой х равен 20-26, и ароматические соединения.

Несмотря на общую доступность противомикробных соединений и композиций сохраняется непрерывная потребность нахождения альтернативных противомикробных композиций и действующих соединений, пригодных для применения в таких композициях. В частности, в контексте современных привычек потребления сохраняется потребность в альтернативных композициях, обеспечивающих быстрое противомикробное действие. Такие альтернативы могут снизить зависимость от известного в настоящий момент сырья. Более того, в сфере противомикробных средств доступность альтернатив может снизить риск развития устойчивости или невосприимчивости микробов к некоторым противомикробным соединениям.

Кроме того, существует постоянная потребность в уменьшении общего количества действующих веществ, необходимых для указанной противомикробной композиции. Данная потребность, например, обусловлена стремлением к экономической эффективности, так как указанные композиции особенно актуальны для развивающихся стран. Более того, уменьшение количества может также быть полезным в плане защиты окружающей среды.

В контексте рассмотренных проблем и недостатков предшествующего уровня техники целью настоящего изобретения является разработка альтернативных противомикробных композиций.

Частной целью настоящего изобретения является разработка подобных композиций, для которых требуются более низкие дозировки противомикробных соединений.

Аналогично, целью настоящего изобретения является разработка противомикробной композиции, в которой ольфакторный вклад противомикробного действующего вещества минимизирован, или в которой действующее вещество способствует созданию приемлемого для пользователя или даже приятного для пользователя аромата.

Другой частной целью настоящего изобретения является разработка противомикробной композиции, которая способствует сокращению требуемого времени контакта в способе дезинфекции поверхности.

В частности, целью настоящего изобретения является разработка противомикробной композиции, которая обеспечивает улучшенную дезинфекцию при очищении поверхностей человеческого тела, таких как кожа и полость рта.

Другой целью настоящего изобретения является разработка альтернативного способа санитарной обработки и/или дезинфекции, в частности, поверхностей.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа дезинфекции за более короткий период времени. Более конкретно, целью настоящего изобретения является разработка способа, в котором время дезинфекции составляет менее 300 с, предпочтительно менее 120 с, более предпочтительно менее 60 с и более предпочтительно менее 15 с.

В частности, целью настоящего изобретения является разработка способа дезинфекции, который обеспечивает лучшую дезинфекцию при очищении поверхностей, в частности твердых поверхностей или поверхностей человеческого тела, таких как кожа и полость рта.

Краткое описание изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что одна или более из вышеуказанных целей достигаются в настоящем изобретении. Так, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, содержащие определенные бициклические спирты и тимол, обеспечивают синергетическое противомикробное действие. Такие композиции обеспечивают аналогичное или более эффективное противомикробное действие в аналогичных или более низких концентрациях по сравнению с тимолом и альфатерпинеолом. В частности, мы обнаружили, что комбинации бициклических спиртов и тимола по настоящему изобретению способны оказывать очень быстрое противомикробное действие. Например, мы обнаружили, что с помощью композиций по настоящему изобретению полной инактивации микробов можно достичь за время контакта, равное всего 15 с.

Вследствие повышенной противомикробной эффективности бициклических спиртов вместе с тимолом уменьшение необходимого количества тимола преимущественно способствует также снижению ольфакторных недостатков, вызванных присутствием большого количества тимола.

Соответственно в первом аспекте настоящего изобретения описана противомикробная композиция, содержащая:

ί) от 0,001 до 5 вес.% тимола, ίί) от 0,01 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов и ίίί) носитель;

где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидроно- 2 027678 пола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола, и где указанный носитель включает воду, этанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль или их смеси.

Во втором аспекте настоящего изобретения описан способ дезинфекции поверхности, включающий следующие стадии:

a) нанесение на поверхность композиции, содержащей: ί) от 0,001 до 5 вес.% тимола, ίί) от 0,01 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов и ίίί) носитель;

где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола; и

b) удаление композиции с поверхности.

Особенно предпочтительно, чтобы используемая в способе по второму аспекту настоящего изобретения композиция представляла собой композицию по первому аспекту настоящего изобретения.

В третьем аспекте в настоящем изобретении описано применение композиции для улучшенной гигиены, где указанная композиция содержит:

где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола;

Подробное описание изобретения

Во избежание недопонимания любой признак одного аспекта настоящего изобретения можно использовать в любом другом аспекте настоящего изобретения. Слово содержащий обозначает включающий, но не обязательно состоящий из или построенный из. Таким образом, термин содержащий предназначен не для ограничения любыми далее перечисленными элементами, а скорее для опционального включения неуказанных элементов, имеющих большую или меньшую функциональную значимость. Другими словами, перечисленные стадии или опции необязательно являются исчерпывающими. При любом применении слов включающий или имеющий данные термины эквивалентны термину содержащий, описанному выше. Следует заметить, что приведенные ниже в описании примеры предназначены для разъяснения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения только указанными примерами.

За исключением примеров, или если четко не указано иное, все числа в описании, обозначающие количества вещества или условия реакции, физические свойства веществ и/или применение должны пониматься как дополненные словом около. Если не указано иное, числовые диапазоны, выраженные в формате от х до у понимаются как включающие х и у. Когда для конкретного признака множественные предпочтительные диапазоны описаны в формате от х до у, понимают, что включены также все диапазоны, объединяющие различные предельные значения.

В тексте данного описания термин дезинфекция означает уменьшение количества жизнеспособных микроорганизмов в заданной среде или на заданной поверхности физическими или химическими средствами. Обычно дезинфекция включает уничтожение или дезактивацию указанных микроорганизмов. Охватывается как живая, так и неживая среда и поверхности.

Термин микробицид касается соединения, способного уничтожать, ингибировать рост или контролировать рост микроорганизмов в локусе; микробициды включают бактерициды, фунгициды и альгициды. Термин микроорганизм включает, например, грибки (такие как дрожжевые грибки и плесневые грибки), бактерии и водоросли.

Противомикробная композиция содержит тимол, один или более определенных бициклических спиртов и носитель. Различные компоненты противомикробной композиции описаны ниже.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительны для нетерапевтического применения и более предпочтительны для применения в очищении поверхностей человеческого тела, включая кожу, волосы или полость рта, или для очистки твердых поверхностей.

Бициклические спирты.

Противомикробная композиция по настоящему изобретению содержит от 0,001 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов. Композиция содержит предпочтительно от 0,005 до 4,5 вес.%, более предпочтительно от 0,01 до 4 вес.%, более предпочтительно от 0,02 до 3 вес.%, более предпочтительно от 0,03 до 2 вес.%, более предпочтительно от 0,04 до 1 вес.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,75 вес.% и более предпочтительно от 0,1 до 0,5 вес.% одного или более бициклических спиртов. В композициях, предназначенных для разбавления перед применением, минимальные предпочтительные концентрации одного или более бициклических спиртов могут быть выше. Например, при мытье рук водой и композицией по настоящему изобретению образуемая мыльная пена обычно является на 50 вес.% разбавленной по сравнению с изначальной композицией. Аналогично, при мытье тела куски мыла и жидкое мыло обычно разбавляются до около 8 вес.% мыла в воде, что соответствует примерно десятикратному

- 3 027678 разбавлению продукта. Следовательно, композиции по настоящему изобретению, предназначенные для разбавления при применении, предпочтительно содержат от 0,05 до 4,5 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 4 вес.%, более предпочтительно от 0,2 до 3 вес.%, более предпочтительно от 0,4 до 1 вес.% и более предпочтительно от 0,5 до 1 вес.% одного или более бициклических спиртов. Таким образом, концентрация одного или более бициклических спиртов в противомикробной композиции предпочтительно такая, что при разбавлении или растворении данной композиции подходящей средой при применении концентрация разбавленной или растворенной смеси остается достаточной для оказания противомикробного действия.

Бициклический спирт может представлять собой отдельное соединение или смесь бициклических спиртов, как подробно описано ниже. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения смеси бициклических спиртов предпочтительны, так как данные смеси могут демонстрировать улучшенную противомикробную активность против более широкого ряда разнообразных микробов. С другой стороны, вследствие причин, включающих, например, контроль готового препарата, предпочтительно, чтобы в случае, если композиция по настоящему изобретению содержит смесь таких бициклических спиртов, то смесь предпочтительно содержит по меньшей мере 30 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 50 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 70 вес.% и более предпочтительно по меньшей мере 90 вес.% одного бициклического спирта относительно общего веса бициклических спиртов.

В диапазонах концентраций одного или более бициклических спиртов, более низких, чем их нижние пределы концентрации, не будет достигаться требуемая кинетика быстрого противомикробного действия при применении в комбинации с тимолом. При концентрациях бициклических спиртов, более высоких, чем их верхние предпочтительные концентрации, при применении в комбинации с тимолом, несмотря на то, что кинетика действия не пострадает, авторы настоящего изобретения обнаружили, что в отличие от терапевтических/пестицидных/гербицидных применений, где сенсорные аспекты не являются критичными, в настоящем изобретении, которое предпочтительно касается личной гигиены, гигиены полости рта и очищения твердых поверхностей, где продукт контактирует с руками, полостью рта и другими частями тела, сенсорные аспекты, включая запах и ощущения на коже, будут страдать.

Один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола.

Примеры структур одного или более бициклических спиртов по настоящему изобретению представлены в табл. 1.

Таблица 1

Нопол известен также как 2-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этанол, который имеет 2 стереоизомера. Дигидронопол известен также как 2-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этанол, который имеет 4 стереоизомера. Миртенол известен также как (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метанол и имеет 2 стереоизомера. Дигидромиртенол известен также как (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2ил)метанол или миртанол и имеет 4 стереоизомера. Нопинол известен также как 6,6диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ол и имеет 4 стереоизомера.

Охватываются все стереоизомеры бициклических спиртов по настоящему изобретению. Соответственно охватываются композиции, содержащие, например, энантиомерно чистые соединения, рацемические смеси определенных энантиомеров и другие смеси различных стереоизомеров.

Предпочтительно один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола и дигидромиртенола, и более предпочтительно из группы, состоящей из нопола, миртенола и дигидромиртенола. Более предпочтительно, чтобы бициклический спирт содержал нопол и еще более предпочтительно чтобы он представлял собой нопол. Еще более предпочтительно, чтобы бициклический спирт содержал (-)-нопол и еще более предпочтительно чтобы он представлял собой (-)-нопол.

(-)-Нопол известен также как 2-((1К,58)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этанол, который

- 4 027678 имеет следующую структуру:

ΌΗ

В случае если носитель или растворитель при последующих применениях имеет водную основу, может быть достигнуто преимущество, если один или более бициклических спиртов в достаточной степени растворимы в воде. Бициклические спирты в достаточной степени растворимы в воде, если они растворяются, по меньшей мере, до минимальной концентрации, необходимой для противомикробной композиции по настоящему изобретению.

Преимущественно некоторые соединения по настоящему изобретению имеют более слабый запах по сравнению с запахом терпинеола или запах, более приятный пользователю при включении в композиции по настоящему изобретению в эффективных дозировках. Данное преимущество относится, например, к нополу, который имеет слабый древесно-камфорный запах.

Смеси предпочтительных бициклических спиртов также являются предпочтительными.

Без намерения быть ограниченным теорией считают, что синергетическое противомикробное действие бициклических спиртов по настоящему изобретению в комбинации с тимолом сходно для различных соответствующих бициклических спиртов.

Подходящие бициклические спирты по настоящему изобретению могут быть коммерчески доступны или могут быть получены способами химического синтеза. Такие способы, в целом, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники.

Тимол.

Тимол имеет следующую структуру:

ΌΗ

Тимол также известен как 2-изопропил-5-метилфенол.

Противомикробная композиция по настоящему изобретению содержит от 0,001 до 5 вес.% тимола. Композиция содержит предпочтительно от 0,005 до 4,5 вес.%, более предпочтительно от 0,01 до 4 вес.%, более предпочтительно от 0,02 до 3 вес.%, более предпочтительно от 0,03 до 2 вес.%, более предпочтительно от 0,04 до 1 вес.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,75 вес.% и более предпочтительно от 0,1 до 0,5 вес.% тимола. В композициях, которые необходимо разбавлять перед применением, минимальные предпочтительные концентрации тимола могут быть выше по тем же причинам, что и для бициклических спиртов. Следовательно, композиции по настоящему изобретению, которые необходимо разбавлять при применении, предпочтительно содержат от 0,05 до 4,5 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 4 вес.%, более предпочтительно от 0,2 до 3 вес.%, более предпочтительно от 0,4 до 1 вес.% и более предпочтительно от 0,5 до 1 вес.% тимола. Любой из диапазонов концентраций тимола предпочтительно объединяют с любым из диапазонов концентраций одного или более бициклических спиртов, как указано выше. Следовательно, противомикробная композиция по настоящему изобретению, например, содержит:

a) от 0,01 до 0,4 вес.% тимола и

b) от 0,05 до 1 вес.% одного или более бициклических спиртов.

Предпочтительные диапазоны концентраций тимола важны по тем же причинам, что и предпочтительные диапазоны концентраций одного или более бициклических спиртов, для достижения требуемой кинетики быстрого противомикробного действия, в то же время не доставляя сенсорных неудобств при применении в продуктах личной гигиены, гигиены полости рта или очищении твердых поверхностей.

Тимол можно добавлять в противомикробную композицию в очищенной форме. Однако тимол представляет собой соединение, которое естественным образом содержится во многих видах растений. Поэтому, альтернативно, растительные масла или растительные экстракты, полученные из таких тимолсодержащих видов растений, можно добавлять в противомикробную композицию, в то же время проверяя, чтобы тимол присутствовал в требуемой концентрации в композиции по настоящему изобретению. Например, тимьяновое масло или экстракт тимьяна естественным образом содержит тимол. Тимьяновое масло или экстракт тимьяна получают из тимьяновых растений. Тимьяновое растение относится к растениям, принадлежащим к роду Тйутиз, и включает, но не ограничивается только ими, следующие виды: ТИутиз уи1§аг1§, ТИутиз /у§1з, ТИутиз заШгеоШез, ТИутиз тазйсЫпа, ТИутиз ЬгоиззопеИз, ТИутиз тагоссапиз, ТИутиз раШбиз, ТИутиз а1§епепз!3, ТИутиз зегру11ит, ТИутиз ри1е§оШе и ТИутиз сйпобогиз.

Носитель.

Противомикробная композиция по настоящему изобретению содержит носитель. Носитель предпочтительно выбран из группы, состоящей из воды, масла, растворителя, неорганического зернистого материала, крахмала, воздуха и их смесей. Носитель для композиции по первому аспекту настоящего изобретения содержит воду, этанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэти- 5 027678 ленгликоль или их смесь. Носитель составляет предпочтительно от 0,1 до 99 вес.% композиции. Противомикробная композиция может иметь твердую, жидкую, гелеобразную, пастоообразную форму или форму твердого вещества с мягкой консистенцией, и носитель может быть выбран квалифицированным специалистом в данной области техники в зависимости от формата противомикробной композиции.

Примеры неорганических зернистых материалов включают глину, тальк, кальцит, доломит, оксид кремния и алюмосиликат. Примеры масел включают минеральные масла, масла биологического происхождения (например, растительные масла) и масла и воски нефтяного происхождения. Масла биологического происхождения предпочтительно имеют в своей основе триглицерид. Предпочтительно маслоноситель не является парфюмерным маслом. Таким образом, масло-носитель предпочтительно не влияет существенно на запах композиции, более предпочтительно масло-носитель совсем не влияет на запах композиции. Примеры растворителей включают спирты, простые эфиры и ацетон. Крахмал может представлять собой природный крахмал, полученный из пищевых зерновых культур, или может представлять собой модифицированный крахмал.

В некоторых предпочтительных вариантах выполнения подходящие растворители включают, например, воду; гликоли, включая этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; гликольэфиры; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, фенетиловый спирт и феноксипропанол; кетоны, включая ацетон и метилэтилкетон; сложные эфиры, включая этилацетат, бутилацетат, триацетилцитрат и глицерин триацетат; карбонаты, включая пропиленкарбонат и диметилкарбонат; и их смеси. Предпочтительно растворитель выбран из воды, гликолей, гликольэфиров, сложных эфиров и их смесей. В некоторых предпочтительных вариантах выполнения подходящие твердые носители включают, например, циклодекстрин, оксиды кремния, диатомовую землю, воски, материалы на основе целлюлозы, соли щелочных и щелочно-земельных металлов (например, натрия, магния, калия) (например, хлорид, нитрат, бромид, сульфат) и уголь.

Воздух, например, можно использовать в качестве носителя, когда бициклические спирты по настоящему изобретению и/или тимол распыляют или иным образом диспергируют в виде мельчайших капель.

Особенно предпочтительными носителями являются вода или смесь масло/растворитель и еще более предпочтительным является носитель, представляющий собой смесь воды и масла. Так во множестве предусмотренных применений, таких как личная гигиена/мытье, гигиена полости рта и очищение твердых поверхностей, противомикробную композицию можно изготавливать на водной основе или на основе смеси масло/растворитель. Композиции на водной основе (вода является носителем) также могут представлять собой, например, продукты в формате геля. Композиции только на основе масло/растворитель могут представлять собой, например, продукты в форме безводного стика или продукты, содержащие пропелленты.

Таким образом, противомикробная композиция может, например, предпочтительно представлять собой композицию для личной гигиены в форме противомикробного безводного стика только на основе масло/растворитель, где указанная композиция имеет содержание воды менее 0,01 вес.%, и где указанная композиция предпочтительно не содержит воду. Альтернативно, противомикробная композиция может, например, предпочтительно представлять собой пропеллентсодержащую противомикробную композицию для личной гигиены, содержащую также пропеллент. Воздух также можно использовать в качестве пропеллента, например, в форме сжатого или сжиженного воздуха.

Однако наиболее предпочтительный формат продукта имеет эмульсионную основу (вода и/или масло являются носителем) или способен образовывать эмульсию при разбавлении, например мыльные продукты в форме жидкости, твердого вещества, лосьона или полутвердого вещества для мытья рук, лица, тела или продукты для бритья; зубная паста/принадлежности для гигиены полости рта или продукты для очищения твердых поверхностей в форме жидкостей или брусков. Если продукт имеет эмульсионную основу, он предпочтительно также содержит одно или более поверхностно-активных веществ, как описано ниже.

Поверхностно-активные вещества.

Противомикробная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит от 1 до 80 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества могут, например, благоприятно влиять на эффективность очищения или устойчивость готовой формы композиции.

Таким образом, противомикробная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит:

a) от 0,001 до 5 вес.% тимола,

b) от 0,001 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов по настоящему изобретению,

c) носитель и

б) от 1 до 80 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ.

Особенно предпочтительно противомикробная композиция содержит от 1 до 80 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ в комбинации с одним или более бициклическими спиртами и тимолом в наиболее предпочтительных для них концентрациях, как указано выше.

- 6 027678

В целом, поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из поверхностно-активных веществ, описанных в хорошо известных источниках, таких как БигГасе ЛсОте ЛдспК. νοί. 1, Ьу ЗскгеаП/ & Реггу, 1п1ег5С1епсе 1949, νοί. 2 Ьу БсЬтеатЦ, Репу & ВегсЬ, 1п1ег5С1епсе 1958, и/или современное издание МсСи1сЬеоп'8 ЕтикШегк апб Пе1егдеи18, напечатанное МапиГасШгшд СопГесОопеп, Сотрапу или в Теп81бе-Та8сЬепЬисЬ, Н. §1асЬе, 2пб Ебп., Саг1 Наикег Уег1ад, 1981; НапбЬоок оГ 1пбиШпа1 ЗигГасШпК (41Ь Ебп.) Ьу М1сЬае1 ЛкЬ апб 1гепе ЛкЬ; Зупарке 1пГогтаЬоп Реюигсеш 2008. Можно использовать любой тип поверхностно-активного вещества, то есть анионогенное, катионное, неионогенное, цвиттерионное или амфотерное. Предпочтительно одно или более поверхностно-активные вещества представляют собой анионогенные, неионогенные или комбинацию анионогенного и неионогенного поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно одно или более поверхностно-активных веществ являются анионогенными.

Особенно предпочтительным поверхностно-активным веществом является мыло. Мыло представляет собой поверхностно-активное вещество, подходящее для целей личной гигиены с помощью противомикробной композиции по настоящему изобретению. Мыло предпочтительно представляет собой С₈С₂₄ мыло, более предпочтительно С1₀-С₂₀ мыло и наиболее предпочтительно С₁₂-С₁₆ мыло. Мыло может иметь или не иметь одну или более углерод-углерод двойных связей или тройных связей. Катион в мыле может представлять собой, например, щелочной металл, щелочно-земельный металл или аммоний. Предпочтительно катион мыла выбран из натрия, калия или аммония. Более предпочтительно катион в мыле представляет собой натрий или калий.

Мыло можно получать посредством омыления жира и/или жирной кислоты. Жиры или масла могут представлять собой жиры или масла, обычно используемые в производстве мыла, такие как талловый жир, технические стеарины, пальмовое масло, пальмовые стеарины, соевое масло, рыбий жир, касторовое масло, рисовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, масло бабассу, пальмоядровое масло и другие. В вышеуказанном способе жирные кислоты получают из масел/жиров, выбранных из кокосового, рисового, арахисового, таллового, пальмового, пальмоядрового, хлопкового, соевого, касторового и так далее. Мыло на основе жирных кислот также можно получать синтетически (например, окислением нефти или гидрогенизацией монооксида углерода способом Фишера-Тропша). Можно использовать смоляные кислоты, такие как содержащиеся в талловом масле. Могут также использоваться нафтеновые кислоты.

Талловые жирные кислоты можно получать из различных источников животного происхождения. В объем настоящего изобретения включены также другие аналогичные смеси, такие как смеси из пальмового масла и полученные из различных животных талловых жиров и сала.

Типичная смесь жирных кислот содержит от 5 до 30 вес.% кокосовых жирных кислот и от 70 до 95 вес.% жирных кислот из отвержденного рисового масла. Жирные кислоты, полученные из других подходящих масел/жиров, таких как арахисовое, соевое, талловое, пальмовое, пальмоядровое и так далее, также можно использовать в других целевых пропорциях. Мыло, содержащееся в твердых формах по настоящему изобретению, предпочтительно содержится в количестве от 30 до 80 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.% и более предпочтительно от 55 до 75 вес.% композиции. Мыло, содержащееся в жидких формах композиции, предпочтительно составляет от 0,5 до 20 вес.%, более предпочтительно от 1 до 10 вес.% композиции.

Другие предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой глицинаты жирных кислот и жирные амфокарбоксилаты. Глицинаты жирных кислот представляют собой жирно-кислые амиды солей глицина, включая, например, натрий кокоил глицинат. Жирные амфокарбоксилаты представляют собой амфотерные поверхностно-активные вещества, включая, например, натрий лауроамфоацетат (то есть натрий 2-[1-(2-гидроксиэтил)-2-ундецил-4,5-дигидроимидазол-1-ия-1-ил]ацетат). Другой пример подходящих поверхностно-активных веществ представляет собой производные изетионатов, включая ацилизетионаты.

Противомикробная композиция по настоящему изобретению также пригодна для очистки твердых поверхностей. В таких применениях предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как С₈-С₂₂, предпочтительно С₈-С1₆ этоксилаты жирных спиртов, содержащие от 1 до 8 этиленоксидных групп, когда продукт имеет жидкую форму. Когда продукт для очистки твердых поверхностей имеет твердую форму, поверхностно-активные вещества предпочтительно выбраны из первичных алкилсульфатов, вторичных алкилсульфонатов, алкилбензолсульфонатов, этоксилированных алкилсульфатов или спиртовых этоксилатных неионогенных поверхностно-активных веществ. Композиция также может содержать анионогенное поверхностноактивное вещество, такое как алкил эфирсульфат, предпочтительно содержащие от 1 до 3 этиленоксидных групп природного или синтетического происхождения, и/или сульфоновую кислоту. Особенно предпочтительными являются натрия лаурилэфирсульфаты. В композиции также может содержаться алкил полиглюкозид, предпочтительно имеющий длину углеродной цепи от С₆ до С₁₆. Другие классы подходящих поверхностно-активных веществ включают катионные поверхностно-активные вещества, такие как соединения четвертичного аммония с длинной цепью, и амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как бетаины и алкилдиметиламиноксиды. Подходящие концентрации поверхностно- 7 027678 активных веществ в жидких формах для очистки твердых поверхностей, в целом, составляют от около 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно от 1 до 5 вес.% композиции. В твердых композициях поверхностноактивное вещество предпочтительно составляет от 5 до 40 вес.%, предпочтительно от 10 до 30 вес.% композиции.

Противомикробная композиция по настоящему изобретению может применяться в композиции для гигиены полости рта, например в препаратах по уходу за зубами/ зубной пасте или в ополаскивателе для рта. В таких применениях предпочтительные поверхностно-активные вещества имеют анионогенную, неионогенную или амфотерную природу, предпочтительно анионогенную или амфотерную. Анионогенное поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой алкилсульфат щелочного металла, более предпочтительно натрия лаурилсульфат (§Ь§). Также можно использовать смеси анионогенных поверхностно-активных веществ. Амфотерное поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой бетаин, более предпочтительно алкиламидопропил бетаин (где алкильная группа представляет собой линейную С₁₀-С₁₈ цепь) и наиболее предпочтительно амидопропилбетаин жирных кислот кокосового масла (САРВ). Также можно использовать смеси амфотерных поверхностно-активных веществ.

Подходящие концентрации поверхностно-активных веществ в продуктах по уходу за полостью рта, в целом, составляют от около 2 до около 15 вес.%, предпочтительно от около 2,2 до около 10 вес.%, более предпочтительно от около 2,5 до около 5 вес.% всей композиции.

Таким образом, особенно предпочтительно противомикробные композиции включают мыло, алкилсульфат или линейный алкилбензолсульфонат в качестве поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно одно или более поверхностно-активных веществ выбраны из группы, состоящей из мыла, алкилсульфатов и линейных алкилбензолсульфонатов.

Жидкие и твердые композиции.

Противомикробная композиция может иметь твердую, жидкую, гелеобразную или пастообразную форму. Квалифицированный специалист в данной области техники может получать композиции в различных форматах посредством выбора одного или более носителей и/или поверхностно-активных веществ. Противомикробные композиции по настоящему изобретению пригодны для очистки и гигиены, в частности для очистки и гигиены кожи. Предусматривается, что противомикробную композицию можно использовать в качестве продукта, требующего смывания, и продукта, не требующего смывания, предпочтительно в качестве продукта, требующего смывания. Противомикробную композицию по настоящему изобретению также можно использовать для очистки и гигиены твердых поверхностей, таких как стекло, металл, пластик и тому подобные.

Особенно предпочтительным носителем является вода. В случае наличия вода предпочтительно составляет по меньшей мере 1 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 2 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 5 вес.% композиции. Когда вода является носителем, возможно изготовление жидких и твердых композиций. Различные количества воды могут быть предпочтительны в зависимости от формата продукта. Когда вода является носителем, предпочтительная жидкая противомикробная композиция по настоящему изобретению содержит:

a) от 0,01 до 5 вес.% тимола,

b) от 0,05 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов,

c) от 10 до 99,9 вес.% воды и

4) от 1 до 30 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ.

Жидкая противомикробная композиция пригодна для очищения кожи, в частности для мытья рук или для умывания лица.

Когда вода является носителем, предпочтительная твердая противомикробная композиция по настоящему изобретению содержит:

a) от 0,05 до 5 вес.% тимола,

c) от 5 до 30 вес.% воды и

4) от 30 до 80 вес.% поверхностно-активного вещества.

Твердая противомикробная композиция предпочтительно имеет форму формованного твердого материала, более предпочтительно форму бруска. Твердая противомикробная композиция пригодна, в частности, для очищения кожи, в частности для мытья рук или для умывания лица.

Данная твердая противомикробная композиция в форме бруска может, например, представлять собой кусок мыла. Мыльные композиции в форме бруска широко известны и могут быть аналогичны следующей неограничивающей примерной композиции, содержащей 75,6 вес.% безводного натриевого мыла, 1,0 вес.% глицерина, 0,5 вес.% карбоната натрия, 0.2 вес.% ΕΗΌΡ (этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат) кислоты, 0,04 вес.% тетранатриевой соли ЭДТА (этилен-диамин-тетрауксусная кислота), 8,5 вес.% гидратированного силиката магния (тальк), 0,7 вес.% хлорида натрия, 0,05 вес.% красителей, 0,75 вес.% отдушки, от 0,05 до 10 вес.% противомикробных средств, включая бициклические спирты и тимол по настоящему изобретению, и воду до 100 вес.%.

Альтернативно, неорганический зернистый материал также является подходящим носителем. Когда

- 8 027678 неорганический зернистый материал является носителем, противомикробная композиция имеет твердую форму. Предпочтительно неорганический зернистый материал представляет собой тальк. Когда неорганический зернистый материал представляет собой тальк, твердая противомикробная композиция особенно пригодна в качестве тальковой пудры для нанесения на лицо или тело.

В соответствии с другой альтернативой предпочтительным носителем является растворитель, отличный от воды. Несмотря на то что можно использовать любой растворитель, спирт является предпочтительным растворителем. Спирты с короткой цепью, в частности этанол, пропанол и изопропанол, особенно предпочтительны в качестве носителя для противомикробной салфетки или противомикробной композиции для дезинфекции рук.

Такие растворители, как этанол и изопропанол, в целом, самостоятельно обладают противомикробным действием. Однако они также являются летучими и могут испаряться во время применения композиции. Таким образом, их концентрация на обрабатываемой поверхности может снижаться до уровня ниже минимально необходимого для противомикробного действия еще до окончания минимального периода времени, необходимого для дезинфекции. Напротив, тимол и бициклические спирты по настоящему изобретению являются намного менее летучими и, следовательно, могут оказывать более длительное противомикробное действие при нанесении на кожу.

Дополнительные компоненты.

Композиция может также содержать различные дополнительные компоненты, известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Такие дополнительные компоненты включают, но не ограничены только ими, отдушки, красители, консерванты, мягчители, солнцезащитные средства, эмульгаторы, желирующие средства, загустители, влагоудерживающие средства (например, глицерин, сорбит), секвестранты (например, ЭДТА) или полимеры (например, производные целлюлозы для структурирования, такие как метилцеллюлоза).

Тимол и некоторые бициклические спирты по настоящему изобретению могут влиять на ольфакторные свойства композиции. Хотя некоторые из указанных соединений можно использовать, например, в парфюмерных композициях, настоящее изобретение касается противомикробных композиций. Поэтому данная композиция предпочтительно не является парфюмерной композицией, несмотря на то что в ней могут содержаться другие парфюмерные компоненты. В настоящем тексте парфюмерная композиция определяется как композиция, включающая множество ольфакторных компонентов, где указанная композиция предназначена только для обеспечения гармоничного аромата.

Синергетический эффект настоящего изобретения.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в то время, как отдельно один или более бициклических спиртов по настоящему изобретению или отдельно тимол самостоятельно не демонстрируют кинетику быстрого противомикробного действия, комбинация одного или более бициклических спиртов и тимола в определенных концентрациях обеспечивает синергетическое противомикробное действие, что особенно важно в процессах очищения, требующих смывания, при которых время взаимодействия противомикробных действующих веществ и поверхности невелико, то есть порядка менее 5 мин, предпочтительно менее 2 мин, более предпочтительно менее минуты и во многих случаях менее 15 с.

Синергетические комбинации бициклических спиртов и тимола.

Противомикробное действие двух или более действующих веществ считается аддитивным, если объединенное действие является результатом простого сложения действий, которые отдельные компоненты оказывают при самостоятельном применении. Напротив, противомикробное действие двух или более действующих соединений считается синергетическим, если объединенное действие двух или более веществ оказывается эффективнее ожидаемого от аддитивного действия. Без намерения ограничения теорией считают, что противомикробное действие одного соединения может быть усилено действием другого соединения и наоборот. Такое усиление может быть, например, обусловлено кооперативным взаимодействием механизмов противомикробного действия на молекулярном уровне. Такое усиленное противомикробное действие может проявляться, например, в том, что для полного уничтожения микробов необходимы более низкие концентрации действующих веществ, или альтернативно, что аналогичное уничтожение микробов достигается за более короткое время.

Способность противомикробной композиции, содержащей два или более действующих вещества, к синергетическому противомикробному действию можно определять, например, следуя методикам и используя критерии, указанные ниже в примере 1. Обычно доказательство синергетического противомикробного действия можно получить при применении концентраций ниже минимального биоцидного уровня каждого из компонентов при самостоятельном применении. Однако, в целом, считают, что синергетическое действие также может проявляться при применении концентрации одного или более действующих соединений, которая является более высокой относительно минимальной биоцидной концентрации (при самостоятельном применении).

Противомикробная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит один или более бициклических спиртов и тимол по настоящему изобретению в концентрациях, при которых они могут демонстрировать синергетическое противомикробное действие. Таким образом, концентрации

- 9 027678 одного или более бициклических спиртов и тимола в противомикробной композиции предпочтительно такие, что при разбавлении или растворении композиции в подходящей среде во время применения (например, при мытье рук водой и композицией по настоящему изобретению), концентрация разбавленной или растворенной смеси остается достаточной для эффективного противомикробного действия. То есть для оказания синергетического противомикробного действия концентрации одного или более бициклических спиртов и тимола в композиции (С_комп,_сп и С_комп,_тимол соответственно) предпочтительно такие, что при заданной концентрации одного или более бициклических спиртов в среде применения (С_ср,_сп), тимол доступен, по меньшей мере, в минимальной концентрации в среде (С_{ср>тимол}) или наоборот (то есть такая, что при заданном С_{ср>тимол} доступна минимальная С_ср,_сп, достаточная для обеспечения синергетического противомикробного действия). В настоящем тексте среда применения обозначает среду, в которой желательно наличие противомикробного действия. Например, в областях применения, касающихся личной гигиены, таких как мытье рук, композиция может представлять собой твердый брусок мыла. В этом случае Скомп означает концентрацию компонента в бруске мыла, в то время как Сср означает концентрацию в пене. Минимальную и оптимальную концентрации можно, например, определять по методике, описанной в примере 1, или одним из стандартов, подробно описанных ниже. В целом, предпочтительно, чтобы концентрации одного или более бициклических спиртов и тимола в композиции по настоящему изобретению были равны или превосходили оптимальные концентрации в среде применения, так как во многих типичных применениях композицию используют в чистом виде или разбавляют с образованием среды применения.

Неожиданно, синергия между бициклическими спиртами и тимолом в композициях по настоящему изобретению возникает в широком диапазоне концентраций и соотношений концентраций. В зависимости от факторов, включающих тип противомикробной композиции, планируемое применение (например, очиститель твердой поверхности, очиститель кожи или средство для дезинфекции рук), предпочтительны различные диапазоны и соотношения концентраций.

Так, например, когда требуется противомикробное действие против Е. Сой, данные примера 1 можно использовать для определения предпочтительных концентраций в среде С_ср. Например, в случае, когда необходима полная дезактивация микробов в определенной среде из примера 1, и если бициклический спирт представляет собой (-)-нопол, и С_ср,_сп выбрана равной 0,05% вес/об., С_{ср>тимол} предпочтительно составляет по меньшей мере 0,075% вес/об. и наоборот.

Альтернативно, необходимое противомикробное действие может быть достигнуто путем подбора соотношения соответствующих концентраций одного или более бициклических спиртов и тимола. Учитывая вышеуказанные доводы относительно планируемой противомикробной эффективности и другие доводы, включая, например, сенсорные свойства, растворимость, экономические факторы, соотношение концентрации тимола и бициклического спирта более 1 является предпочтительным в некоторых применениях, в то время как соотношение концентрации тимола и бициклического спирта менее 1 является предпочтительным в других применениях, при этом концентрации выражены в процентах по весу.

Так, в случае, если желательно соотношение концентрации тимола и бициклического спирта меньше 1, противомикробная композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит один или более бициклических спиртов и тимол в соотношении концентраций (тимол:бициклический спирт) от 1:1 до 1:12, где концентрация выражена в процентах по весу.

Другое дополнительное преимущество по настоящему изобретению заключается в том, что было замечено, что обработка поверхности композицией по настоящему изобретению, содержащей один или более бициклических спиртов и тимол, неожиданно обеспечивает продолжительную защиту поверхности от роста микробов в течение значительного периода времени после обработки.

Эффект от включения поверхностно-активного средства.

Для удобства композиции, пригодные для способов, требующих смывания, как описано выше, включают поверхностно-активное вещество для осуществления очищения. Неожиданно для авторов настоящего изобретения, в то время как поверхностно-активное вещество самостоятельно не осуществляет быстрое уничтожение микробов в концентрации, используемой в требующих смывания способах, оно способствует дальнейшему улучшению в плане снижения количества жизнеспособных микробов на поверхности за короткий период времени, когда указанные поверхности моют композицией, содержащей один или более бициклических спиртов, тимол и дополнительно поверхностно-активное вещество. Таким образом, в то время как поверхностно-активное вещество обычно известно как отвечающее за смывание грязи и также противомикробных средств, применяющихся в композиции, в настоящем изобретении оно обеспечивает весьма ценное дополнительное преимущество, заключающееся в усилении снижения количества жизнеспособных микробов в композиции, содержащей только комбинацию бициклических спиртов и тимола.

Однако неожиданно было обнаружено, что некоторые поверхностно-активные вещества могут снижать активность противомикробных средств. Это может происходить, например, в случае кокоил глицината и лауроамфоацетата. В целом, поверхностно-активные вещества необходимы для чистящих композиций для получения хороших результатов очищения. Так как, среди прочего, целью настоящего изобретения является разработка противомикробной чистящей композиции, следовательно, также целью

- 10 027678 настоящего изобретения является разработка бициклических спиртов, способных оказывать улучшенное противомикробное действие в комбинации с тимолом в присутствии таких поверхностно-активных веществ. Было обнаружено, что, в частности, (-)-нопол и цис-миртанол демонстрируют усиленное противомикробное действие в комбинации с тимолом. Следовательно, композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит нопол, миртанол или их комбинацию и более предпочтительно (-)нопол, цис-миртанол или их комбинацию. Более конкретно, предпочтительно, чтобы в случае, когда композиция по настоящему изобретению содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из кокоил глицината и лауроамфоацетата, бициклические спирты содержат нопол, цис-миртанол или их комбинацию, а более предпочтительно (-)-нопол, цис-миртанол или их комбинацию.

Способ по настоящему изобретению.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение касается способа дезинфекции поверхности, включающего следующие стадии:

a) нанесение на поверхность композиции, содержащей: ί) от 0,001 до 5 вес.% тимола, ίί) от 0,001 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов и ίίί) носитель;

где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола, и

b) удаление композиции с поверхности.

Предпочтительно поверхность представляет собой кожу. Так, например, поверхность, такая как руки, лицо, тело или полость рта, контактирует с композицией по настоящему изобретению. Если поверхность представляет собой поверхность тела человека или животного, данный способ предпочтительно является нетерапевтическим способом дезинфекции поверхности. Альтернативно, поверхность представляет собой любую твердую поверхность. Обычно такие твердые поверхности представляют собой поверхности, которые часто нуждаются в очистке, и предпочтительно также нуждаются в частой санитарной обработке и дезинфекции. Такие поверхности могут находиться во многих домашних или промышленных помещениях и могут включать, например, поверхности в кухне и в ванной, поверхности стола, пола, стен, окон, принадлежностей, столовых приборов и посуды. Такие поверхности могут быть изготовлены из различных материалов, включая, например, пластик, дерево, металл, керамику, стекло, бетон, мрамор и окрашенные поверхности.

Композицию можно наносить на поверхность любыми подходящими способами, известными квалифицированному специалисту. Например, подходящий способ может представлять собой наливание, накапывание, распыление или протирание в случае жидкой композиции.

Композиция, которую наносят в способе по второму аспекту настоящего изобретения, описана выше. Особенно предпочтительно данная композиция представляет собой композицию по первому аспекту настоящего изобретения.

Предпочтительно указанный способ включает разбавление или растворение композиции подходящим растворителем, предпочтительно водой, до или во время нанесения композиции на поверхность. Такое растворение является особенно предпочтительным в случае, когда композиция представляет собой твердую композицию.

Альтернативно, твердые композиции также можно непосредственно распылять, растирать или разбрызгивать, например, в форме порошка.

Способ по второму аспекту настоящего изобретения также включает стадию удаления композиции с поверхности. В настоящем контексте удаление композиции также включает частичное удаление композиции, так как следы композиции могут оставаться на поверхности. Во многих типичных ситуациях, включая мытье кожи или очистку твердых поверхностей, приемлемо или иногда даже желательно, чтобы часть композиции, в частности определенные действующие вещества, оставалась на поверхности. Поэтому стадия Ь) предпочтительно включает удаление по меньшей мере 5 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 10 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 25 вес.%, более предпочтительно по меньшей мере 50 вес.% и более предпочтительно по меньшей мере 75 вес.% композиции. Предпочтительно стадия удаления композиции включает ополаскивание поверхности подходящим растворителем или протирание поверхности подходящей салфеткой, более предпочтительно данная стадия состоит из ополаскивания поверхности подходящим растворителем или протирания поверхности подходящей салфеткой. Альтернативно, стадия удаления может также включать испарение части композиции, например, когда композиция содержит летучие компоненты, например растворители.

Подходящей средой для промывания поверхности является вода, но также это может быть, например, смесь воды и спирта. Затем поверхность промывают предпочтительно достаточным количеством воды по истечении определенного периода времени для удаления любого видимого или ощутимого остатка композиции. Альтернативно, спиртовую салфетку или пропитанную водой/спиртом салфетку можно использовать для протирания поверхности для удаления видимых следов противомикробной композиции. Стадию удаления композиции (например, промыванием или протиранием поверхности) предпочтительно начинают менее чем через 5 мин, более предпочтительно менее чем через 2 мин, более пред- 11 027678 почтительно менее чем через 1 мин, более предпочтительно менее чем через 30 с и более предпочтительно менее чем через 20 с после осуществления стадии нанесения композиции на поверхность благодаря неожиданно быстрому противомикробному действию композиций по настоящему изобретению. Несмотря на то что частичное уничтожение микробов может происходить практически мгновенно при нанесении композиции по настоящему изобретению, предпочтительно начинать стадию удаления композиции с поверхности по меньшей мере через 5 с, предпочтительно по меньшей мере через 10 с, более предпочтительно по меньшей мере через 15 с после осуществления стадии нанесения композиции на поверхность для обеспечения оптимального противомикробного действия. Объединение указанного времени во временные интервалы также предпочтительно. Следовательно, более предпочтительно начинать стадию удаления композиции с поверхности (то есть стадию Ь)) по истечении от 2 мин до 5 с, более предпочтительно от 1 мин до 10 с, более предпочтительно от 30 до 10 с и более предпочтительно от 20 до 15 с после осуществления стадии нанесения композиции на поверхность (то есть стадии а)).

Время дезинфекции.

Указанное время между нанесением композиции и ее смыванием или стиранием предпочтительно касается времени дезинфекции для обеспечения оптимального очищения и санитарной обработки поверхности. Поэтому настоящее изобретение предпочтительно касается способа, в котором время дезинфекции Т по указанному способу составляет менее 300 с, предпочтительно менее 120 с, более предпочтительно менее 60 с и более предпочтительно менее 15 с; где Т определено как время, которое проходит с момента нанесения композиции на микробную культуру до снижения количества микробов на единицу объема данной культуры в 100000 раз; и где изначальное количество микробов предпочтительно превышает значение около 100000000 микробов на миллилитр, и где композиция предпочтительно представляет собой жидкую композицию.

Дезинфицирующее действие указанного способа (которое может быть выражено в терминах времени дезинфекции Т) предпочтительно определяют согласно протоколу из примера 1, как описано далее в настоящем тексте. Данный тест относится к стандартизованной тестовой среде, в которой культура микроорганизмов находится в суспензии. Сходный подходящий тест представляет собой стандартный суспензионный метод, описанный в Европейском стандарте ΕΝ1276, при условии, что время дезинфекции адаптируют к вышеуказанным критериям, что очевидно квалифицированному специалисту в данной области техники. Альтернативно, для определения дезинфицирующего действия может применяться, например, один из способов тестирования, описанных в \УО 2010/046238.

Данные способы тестирования также предпочтительно могут использоваться квалифицированным специалистом для определения оптимальных концентраций одного или более бициклических спиртов и тимола в противомикробной композиции по настоящему изобретению.

Альтернативно, поскольку описанный способ направлен на дезинфекцию поверхностей, время дезинфекции также можно определять способами тестирования, включающими применение поверхности. Поэтому настоящее изобретение предпочтительно касается способа по настоящему изобретению, в котором время дезинфекции поверхности Т2 согласно указанному способу составляет менее 60 с, предпочтительно менее 15 с, где Т2 определяют как время с момента нанесения композиции на поверхность, которую необходимо дезинфицировать, по истечении которого количество микробов на единицу площади снижается в 10000 раз (то есть снижение логарифма на 4), где изначальное количество микробов предпочтительно превышает 10³, более предпочтительно 10⁵ и более предпочтительно 10⁷ микробов на квадратный сантиметр. Данные тесты можно проводить, например, как описано в \УО 2010/046238 или как описано в Европейских стандартах ΕΝ 13697:2001 и ΕΝ 1500:1997.

Применение по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение предпочтительно обеспечивает нетерапевтические преимущества. Так, например, настоящее изобретение касается применения противомикробной композиции по настоящему изобретению для более быстрого уменьшения количества жизнеспособных микробов.

Таким образом, в третьем аспекте настоящего изобретения описано применение композиций по настоящему изобретению для осуществления улучшенной гигиены. Такое применение касается, например, применения противомикробной композиции, содержащей один или более бициклический спирт, тимол и носитель для снижения количества жизнеспособных микробов, предпочтительно быстрого снижения количества жизнеспособных микробов. Таким образом, данное применение предпочтительно представляет собой применение в способе дезинфекции. Быстрое снижение количества жизнеспособных микробов поэтому предпочтительно касается применения в целях дезинфекции, при этом время дезинфекции составляет менее 300 с, предпочтительно менее 120 с, более предпочтительно менее 60 с и еще более предпочтительно менее 15 с. В настоящем контексте дезинфекцию предпочтительно определяют аналогично времени дезинфекции Т и Т2, как описано выше.

Таким образом, разработано применение композиции по настоящему изобретению для осуществления улучшенной гигиены поверхностей тела человека. Такие поверхности включают, например, кожу, руки и полость рта. В предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения композиции по настоящему изобретению для осуществления улучшенной гигиены рук. В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение касается применения композиции по настоящему изобретению для

- 12 027678 осуществления улучшенной гигиены полости рта.

Микробицидные композиции по настоящему изобретению можно использовать для ингибирования роста микроорганизмов за счет нанесения микробицидно эффективного количества указанных композиций на целевой локус, в него или около него. Например, в области ведомственных и промышленных применений подходящие локусы включают, например, воду для промышленных процессов, включая системы нанесения покрытия электроосаждением, башни охлаждения и воздухоочистители; газоочистители; обработку сточных вод; интерьерные фонтаны; установки фильтрования методом обратного осмоса; ультрафильтрацию; водяной балласт; испарительные конденсаторы и теплообменники; жидкости и добавки для обработки пульпы и бумаги; минеральные суспензии; крахмал; пластик; эмульсии; дисперсии; краски; латексы; покрытия, такие как лаки; строительные материалы, такие как мастики, уплотнители и герметики; высокопрочные клеи, такие как керамические клеи, клеи основы ковровых покрытий, и ламинирующие адгезивы; промышленные или потребительские клеи; фотохимикаты; жидкости для процессов печати; товары бытовой химии и продукты для ведомственного применения, используемые в ресторанах, учреждениях здравоохранения, школах, предприятиях пищевой промышленности и фермах, включая средства очищения, санитарной обработки и дезинфекции, салфетки, мыло, детергенты, лаки для пола и промывочную воду для прачечных; косметические средства; туалетные принадлежности; шампуни; жидкости для обработки металлов; конвейерные лубриканты; гидравлические жидкости; кожу и продукты обработки кожи; ткани; текстиль и продукты обработки тканей; дерево и продукты обработки дерева, такие как фанера, картон, строительный картон, древесно-стружечная плита, слоистая балка, древесно-стружечная плита с ориентированным расположением стружки, грунтованный картон и древесно-стружечная плита; жидкости для нефтегазопереработки, такие как нагнетаемые жидкости, жидкости для гидроразрыва, промывочная жидкость и промысловые воды; системы транспортировки и хранения топлива; консервирующие добавки в сельском хозяйстве; консерванты для ПАВов; медицинские приборы; консервирование диагностических реагентов; товары для консервирования пищи, такие как пластиковая или бумажная пищевая упаковка; пастеризаторы для пищи, напитков и производственных процессов; туалетные бачки; вода, используемая для отдыха; бассейны и лечебные ванны.

Предпочтительно микробицидные композиции по настоящему изобретению используют для ингибирования роста микроорганизмов в локусе, выбранном из одного или более из следующих: минеральные суспензии, жидкости и добавки для обработки пульпы и бумаги, крахмал, эмульсии, дисперсии, краски, латекс, покрытия, высокопрочные клеи (такие как керамические клеи), клеи для основ ковровых покрытий, фотохимикаты, жидкости для печати, товары бытовой химии и продукты для ведомственного применения, такие как средства очищения, санитарной обработки и дезинфекции, салфетки, косметические средства; туалетные принадлежности; шампуни, мыло, детергенты, лаки для пола и промывочная вода для прачечных, жидкости для обработки металлов, текстильные продукты, дерево и продукты из дерева, консервирующие добавки в сельском хозяйстве; консерванты для ПАВов; консервирование диагностических реагентов; товары для консервирования пищи, пастеризаторы для пищи, напитков и производственных процессов и жидкости для нефтегазопереработки.

Сферы применения.

С учетом всего вышесказанного композицию по настоящему изобретению можно использовать для дезинфекции, снижения количества жизнеспособных микробов или осуществления улучшенной гигиены, особенно на поверхности. В предпочтительном варианте выполнения композиция особенно пригодна для нанесения на кожу. Например, поверхность, такая как руки, лицо, тело или полость рта, может подходящим образом подвергаться контакту с композицией по настоящему изобретению. В других предпочтительных вариантах выполнения поверхность представляет собой любую твердую поверхность. В типичном случае такие твердые поверхности представляют собой поверхности, которые нуждаются в частом очищении и часто также нуждаются в санитарной обработке или дезинфекции. Такие поверхности могут находиться во многих домашних или промышленных помещениях и могут включать, например, поверхности в кухне и ванной, поверхность стола, пол, стены, окна, домашние принадлежности, столовые приборы и посуду. Такие поверхности могут быть изготовлены из различных материалов, например пластика, дерева, металла, керамики, стекла, бетона, мрамора, а также окрашенные поверхности. В других предпочтительных вариантах выполнения композиции можно использовать для указанной дезинфекции, снижения количества жизнеспособных микробов или осуществления улучшенной гигиены в локусах, отличных от описанных в данном тексте выше.

В предпочтительных вариантах выполнения настоящее изобретение касается композиций по настоящему изобретению для применения в качестве или совместно с продуктами по уходу за домом и продуктами личной гигиены. Более предпочтительно данный вариант выполнения настоящего изобретения касается композиции по настоящему изобретению, которая представляет собой продукт по уходу за домом или продукт личной гигиены.

Продукт по уходу за домом представляет собой продукт для обработки, очищения, ухода или улучшения состояния дома или любого находящегося в нем предмета. Вышесказанное включает (но не ограничивается только ими) композиции, продукты или их комбинации, применимые или относящиеся к применению в обработке, очищении, промывке, уходе или кондиционировании поверхностей, мебели и

- 13 027678 атмосферы дома и домашних предметов, таких как одежда, ткани и/или волокнистых тканей, и в производстве всех перечисленных продуктов. Продукт личной гигиены представляет собой продукт для обработки, очищения, ухода или улучшения состояния человека. Вышесказанное включает (но не ограничивается только ими) химические средства, композиции, продукты или их комбинации, применимые или относящиеся к применению в обработке, очищении, мытье или улучшении состояния человека (включая, в частности, кожу, волосы и полость рта) и в производстве всех перечисленных продуктов. Продукты по уходу за домом и продукты личной гигиены представляют собой, например, продукты, продаваемые под марками изделий массового ассортимента, неограничивающие примеры которых представляют собой мыло, дезодоранты, шампуни и средства для санитарной обработки/дезинфекции домашних поверхностей.

Другой предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения касается композиций по настоящему изобретению для применения в качестве или совместно с промышленными/ведомственными продуктами. Более предпочтительно данный вариант выполнения настоящего изобретения касается композиции по настоящему изобретению, которая представляет собой промышленный и/или ведомственный продукт. Промышленные и ведомственный продукты представляют собой, например, продукты, продаваемые под профессиональными марками, неограничивающие примеры которых представляют собой продукты для промышленного, ведомственного, хозяйственного и медицинского очищения, безразборной мойки, пищевых сервисов, ветеринарные и сельскохозяйственные продукты. Промышленные и/или ведомственные продукты также включают продукты для гигиены человека (такие как средства для дезинфекции рук) для медицинских офисов, больниц и/или других учреждений.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение также касается способа или применения по настоящему изобретению, включающего продукты по уходу за домом или продукты личной гигиены. Например, способ по настоящему изобретению, который включает нанесение композиции по настоящему изобретению на стадии а), может представлять собой способ, при котором указанная композиция представляет собой композицию для применения в качестве или совместно с продуктами по уходу за домом и продуктами личной гигиены, как описано выше в данном тексте. Аналогично, в другом предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение также касается способа или применения по настоящему изобретению, включающего промышленные и/или ведомственные продукты. Например, способ по настоящему изобретению, который включает нанесение композиции по настоящему изобретению на стадии а), может представлять собой способ, при котором указанная композиция представляет собой композицию для применения в качестве или совместно с промышленными и/или ведомственными продуктами, как описано выше в настоящем тексте.

Продукты и/или способы применения в сфере ухода за домом или личной гигиены, в целом, отличаются от продуктов и/или способов применения в промышленной и/или ведомственной области. Так, например, продукт, продаваемый в качестве продукта по уходу за домом или продукта личной гигиены, обычно не будет продаваться в качестве продукта для промышленного и/или ведомственного применения и наоборот. Поэтому некоторые варианты выполнения настоящего изобретения при осуществлении на практике будут касаться одной сферы применения, но не будут касаться другой.

Примеры

Настоящее изобретение проиллюстрировано представленными далее неограничивающими примерами.

Пример 1. Оценка противомикробной эффективности.

Материалы.

Испытуемые соединения были приобретены в виде реактивов высокой степени очистки у таких поставщиков, как §1§ша А1йпс1т А1Га Аекаг и ТС1 Ппе СНеписаК (-)-Нопол, примененный в описанных ниже примерах, представлял собой 98%-ный чистый (1К)-(-)-нопол, т.е. 2-((1К,5§)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этанол, имеющий номер СЛ§[35836-73-8].

Тимол был приобретен в виде 99,5%-ного химически чистого реактива (у Еадша А1йпсН).

Смесь терпинеолов, содержащая примерно 88 вес.% (8)-альфа-терпинеола и 12 вес.% гамматерпинеола, была приобретена у 5>щша А1йпсН и именуется ниже по тексту как альфа-терпинеол или терпинеол, если не указано иное.

Общий метод оценки противомикробной синергии.

Эффективность противомикробных средств удобно сравнивать путем определения минимальной биоцидной концентрации (МБК). МБК определяется как наименьшая абсолютная концентрация определенного действующего вещества, обеспечивающая полную гибель (нулевой рост бактерий).

Различающееся поведение ингибирующих противомикробных средств в индивидуальном виде и в смесях широко изучалось с применением концепции фракционной концентрации (ФК) и фракционной подавляющей концентрации (ФПК) (см., например, 1К\У ЬашЬеп апй К ЬашЬеп, 1. Αρρί. МютоЬю1 95, 734 (2003); Т. йайаур, СС РгоЬег апй К СНеипд, АпПписгоЫа1 АдепЦ апй СЬешоШетару 26, 91 (1984), и \УО 2004/006876. Этим параметрам можно дать следующие определения:

- 14 027678

ФК (компонент а)

ФПК (компонент а)

Концентрация компонента а при тесте в смеси МПК (компонент а при тесте в индивидуальном виде)

МПК (компонент а при тесте в смеси)

МПК (компонент а при тесте в индивидуальном виде)

По аналогии, фракционная биоцидная концентрация (ФБК) равна

МБК (компонент а при тесте в смеси)

МБК (компонент а при тесте в индивидуальном виде)

ФБК (компонент а) =

Взаимоотношения между противомикробными средствами могут быть аддитивными, синергетическими или, возможно, антагонистическими в зависимости от того, является эффективность комбинации равной, превосходящей или уступающей эффективности, полученной для той же общей концентрации индивидуальных компонентов при тестировании по отдельности.

Эти взаимоотношения можно выразить математически суммированием фракционных значений

МБК для всех компонентов, присутствующих в смеси, получая фракционный биоцидный индекс

ΣΦΒΚ — ФБК(_КОМПонент 1) Ί ФБК(_{компонент} 2) + ФБК(_КОМПонентЗ) + · · · и т.д.

так что

ЕФБК >1 соответствует аддитивной или антагонистической бактерицидной активности,

ЕФБК <1 соответствует синергетической бактерицидной активности.

Экспериментальный метод.

Противомикробную эффективность тестировали в отношении репрезентативного патогенного бактериального организма, грамотрицательной ЕзсйеысЫа сой. Концентрации действующих веществ выражены в процентах вес/объем (% вес./об.) для всех данных примера 1.

Стоковый бактериальный раствор.

Выращенную в течение ночи культуру ЕзсйепсЫа сой (линия 10536) готовили в общем объеме ТСБ бульона 50 мл, выращивали примерно 18 ч при 37°С и встряхивали при 150 об/мин. 1 мл полученной культуры Е. сой переносили в 50 мл свежего ТСБ бульона и инкубировали при 37°С при 150 об/мин примерно 4 ч. Полученную культуру разделяли на равные объемы и центрифугировали 15 мин при 4000 об/мин, промывали стерильным физраствором (0,85%КаС1), еще раз центрифугировали, заново суспендировали в физрастворе, получая конечную концентрацию 0,8 ОЭ₆₂₀, эквивалентную примерно 10⁸ клеток на миллилитр для данного конкретного микроорганизма. В данном случае ОЭ₆₂₀ означает поглощение образца в кювете длиной 1,0 см при длине волны 620 нм. Полученный стоковый раствор бактерий использовали для анализа противомикробных действующих веществ (в трех повторах).

Методика.

Далее описана методика тестирования 8 образцов в 6 разведениях на половине 96-луночного титрационного микропланшета (ТМП). Применяя данный подход, можно тестировать 16 действующих веществ (без повторов) на одном планшете с полным набором разведений, повторяя данный набор на двух половинах колонок планшета, 1-6 и 7-12.

1М растворы тестируемых действующих веществ готовили в диметилсульфоксиде (ДМСО). Стоковые растворы действующих веществ, превышающие целевую конечную концентрацию в 1,11 раза, готовили разведением растворов в ДМСО водой, так что, например, готовили 0,89 % вес./об. раствор для целевой тестируемой концентрации 0,8% вес./об., чтобы дать возможность разбавить данный раствор действующих веществ еще, когда добавляется суспензия бактерий (разбавление с 270 до 300 мкл), как описано ниже.

Аликвоты (270 мкл) материалов с концентрацией в 1,11 раза выше конечных концентраций диспергировали в лунках одной колонки титрационного микропланшета ТМП (А1-Н1). Этот ТМП помечали как Скрининговый планшет.

В другом ТМП, помеченном как Планшет разведений, 270 мкл Ό/Е нейтрализующего раствора от Э1РСО Сошро81Йоп добавляли в колонку 1. Композиция нейтрализующего раствора была следующая: панкреатический гидролизат казеина 5,0 г/л; экстракт дрожжей 2,5 г/л; декстроза 10 г/л, натрия тиогликолят 1,0 г/л, натрия тиосульфат 6,0 г/л; натрия бисульфит 2,5 г/л; полисорбат 80 5,0 г/л; лецитин 7,0 г/л; бромкрезоловый пурпурный 0,02 г/л при рН в диапазоне 7,6±0,2.

270 мкл разбавляющего триптонового раствора добавляли в остальные лунки планшета разведений (колонки 2-6).

Стоковый бактериальный раствор (30 мкл) затем добавляли в приготовленные 270 мкл раствора действующих веществ в скрининговом планшете и перемешивали, используя мультиканальную пипетку с 8 наконечниками, для отсасывания и распределения одинакового объема стокового бактериального раствора параллельно в 8 лунок в рядах А-Н. После контакта в течение 15 с смеси гасили путем переноса 30 мкл смесей в 270 мкл 1)/й нейтрализующего раствора в подготовленном планшете разведений, используя отсасывание для перемешивания. Спустя ровно 5 мин в Ό/Е нейтрализующем растворе объемы по 30 мкл переносили из колонки 1 в колонку 2 планшета разведений и перемешивали, после чего переносили дальше объемы по 30 мкл из колонки 2 в колонку 3. Этот процесс серийно повторяли, разбавляя бактериальные растворы на протяжении планшета до колонки 6.

- 15 027678 мкл из каждой лунки планшета разведений переносили на заранее размеченные сегменты планшетов с триптон-соевым агаром (ТСА), начиная с самой низкой бактериальной концентрации (наивысшее разведение, колонка 6) и до самой высокой бактериальной концентрации (колонка 1). Оставляли ТСА планшеты примерно на 2 ч, так чтобы 30 мкл точки инокулирования могли высохнуть, и планшеты затем переворачивали и инкубировали в течение ночи при 37°С перед подсчетом колоний бактерий в указанных концентрациях, определяя влияние действующих веществ на рост бактерий.

Подсчет результатов.

Получали значения средней выживаемости бактерий N _СВБ (выраженные в Ьо§ КОЕ/мл), сначала определяя сегмент ТСА планшета, в котором число колоний бактерий поддается подсчету. Исходя из номера колонии в данном сегменте вычисляют N _СВБ по формуле

Ν_ΟΒΒ = 1ο_δ{ Ν_κωι· 10^κρ· 100/3}

В данном случае N _кол - это число колоний, и КР - это коэффициент разбавления, взятый из лунки ТМП, соответствующей сегменту ТСА планшета (то есть КР может находиться в диапазоне от 1 для останавливающего раствора, до 6 для наивысшего разведения). Коэффициент пересчета объема точки инокулирования на один миллилитр составлял 100/3.

Каждый анализ проводили в трех повторах. Приведенные результаты средней выживаемости бактерий являются усредненными для такого рода триплетов, ошибкой служит соответствующее стандартное отклонение.

Таким образом, значение N _СВБ примерно 7 соответствует числу колоний 3 из пятой ячейки разведения, то есть КР=5. Обычно наблюдается число около 7, когда бактерии подвергаются влиянию небиоцидных материалов. В случае, если не видно выживших колоний в любом сегменте ТСА планшета, это интерпретируется как полная гибель, и приводится значение N _СВБ~0.

Проверка данных.

Все результаты тестов были проверены путем проведения каждого тестового анализа параллельно с четырьмя контрольными экспериментами на том же титрационном микропланшете (ТМП). Все контрольные эксперименты проводились точно в соответствии с описанной выше методикой, но со следующими действующими веществами:

А 0,025 % вес./об. тимол,

В 0,15 % вес./об. альфа-терпинеол,

С 0,025 % вес./об. тимол+0,15 % вес./об. альфа-терпинеол,

Ό нет действующего вещества.

Контрольные эксперименты А, В и Ό подтверждают результаты теста, не показывая гибели бактерий, в то время как контрольный эксперимент С, включающий применение синергетической комбинации тимола и альфа-терпинеола согласно ШО 2010/046238 А1, подтверждает результаты теста, показывая полную гибель бактерий.

Контрольный эксперимент согласно описанной выше методике, но без действующего вещества, показал, что ДМСО не влияет на рост бактерий в концентрации, имеющейся в испытуемом растворе по данной методике (<5% вес./об.), что видно по данным табл.2.

Таблица 2

ДМСО в воде (% вес/об)	Средняя выживаемость бактерий [1о8 КОЕ/мл1	Стандартное отклонение
4,5	8,2	0,1
3,6	8,4	0,2
2,7	8,2	0,1
1,8	8,5	0,2
0,9	8,6	0,1
0,0	8,5	0,1

Результаты.

Описанный выше способ был применен для оценки противобактериальной эффективности бициклических спиртов по настоящему изобретению. В табл.3 показаны значения противобактериальной эффективности бициклических спиртов по отдельности и в комбинации с тимолом.

Таблица 3

Значения противобактериальной эффективности терпинеола, бициклических спиртов и сравнительных соединений по отдельности и в комбинации с тимолом

Пример	Концентрация тимола С_ТИмол(% вес/об)	Концентрация спирта Сспивт(% вес/об)	Νοββ“	С.О.^Ь
1:1*	0,075%	0	0	0
1:2*	0,05%	0	0	0
1:3*	0,025%	0	>7	0,1
1:4*	0	0,5% альфа-терпинеол	0	0
1:5*	0	0,4% альфа-терпинеол	0	0
1:6*	0	0,3% альфа-терпинеол	7	0,2
1:7*	0	0,15% альфа-терпинеол	7	0,2
1:8*	0	0,15% (-)-нопол	0	0
1:9*	0	0,075% (-)-нопол	7,7	0,1
1:10	0,025%	0,05% (-)-нопол	0	0
1:11*	0,0125%	0,075% (-)-нопол	0	0
1:12*	0,025%	0,15% камфора^с	7,5	0,2
* Примеры (1:1) - (1:9) и (1:12) представляют собой сравнительные примеры ^а Νοββ в [1о§ КОЕ/мл] ^ь С.О. = стандартное отклонение ^с камфора = (±)-камфора = 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он

- 16 027678

Сравнительные примеры.

Определение параметра ЕФБК, который используется в качестве меры синергетического противомикробного действия композиций по настоящему изобретению, требует предварительного определения минимальных биоцидных концентраций (МБК) соответствующих действующих веществ. Как описано выше, МБК для действующего вещества можно определить как наименьшую концентрацию действующего вещества, которая обеспечивает нулевую выживаемость бактерий в конкретной среде. Данные для примеров (1:1)-(1:3) показывают, что значение МБК для тимола составляет 0,05% вес./об. Для альфатерпинеола композиции (1:4)-(1:7) показывают, что МБК составляет 0,4% вес./об. Такой же анализ был проведен для нопола, и полученные данные сведены ниже в табл.4. Полученные значения МБК представляют собой верхние границы МБК в конкретных средах, примененных в приведенных примерах.

Таблица 4

Минимальные биоцидные концентрации противомикробных компонентов

Компонент	МБК (% вес/об)
тимол	0,05
альфа-терпинеол	0,4
(-)-нопол	0,15

Из данных в табл.4 очевидно, что (-)-нопол обладает противомикробной активностью.

Синергетические взаимодействия.

Протестированные комбинации (-)-нопола с тимолом обеспечили полную гибель бактерий в примерах (1:10) и (1:11). Используя приведенные выше в табл.4 значения МБК, можно подсчитать фракционные значения МБК для компонентов, присутствующих в смесях, и экспериментальное значение ЕФБК композиций для выявления комбинаций, демонстрирующих доказательство синергетических эффектов, в отличие от аддитивных биоцидных эффектов. Результаты этого анализа приведены в табл.5.

Таблица 5

Степень синергетических взаимодействий в бинарных смесях соединений для композиций, обеспечивающих полную гибель бактерий

Бициклический спирт	Тимол	ΣΦΒΚ	Доказательство еинергии^с
Соединение	Пр.	МБК %(вес/об)	ФБК^а	МБК %(вес/об)	ФБК^Ь
(-)-нопол	1:10	0,15	0,33	0,05	0,5	0,83	Да
(-)-нопол	1:11	0,15	0,5	0,05	0,25	0,75	Да
^аФБК спирта (МС): С_сп/МБК_сп ФБК тимола: С_тамол / МБК_тимол ^сКритерий синергии: (ΣΦΒΚ <1)

Для примеров (1:10) и (1:11), значение ЕФБК меньше 1, таким образом доказываются синергетические взаимодействия в соответствии с установленным критерием. Следовательно, эти примеры показывают, что противомикробная эффективность тимола и бициклических спиртов по настоящему изобретению увеличивается при их совместном действии. Такая синергия позволяет снизить концентрации противомикробных средств, необходимых для достижения полного уничтожения бактерий. Например, необходимо 0,05% вес./об. тимола для обеспечения полной гибели бактерий при тестировании в отдельности, но это значение можно понизить в 4 раза до 0,015% вес./об. при применении в комбинации с 0,075% вес./об. (-)-нопола.

Сравнительные примеры.

Сравнительный пример (1:12) показывает, что композиции, содержащие тимол и соединение, не входящее в объем настоящего изобретения (камфора), в концентрациях, сравнимых с концентрациями в примерах по настоящему изобретению, не дают быстрого противомикробного действия.

Пример 2.

Противомикробную эффективность композиций по настоящему изобретению, содержащих бициклический спирт (миртенол или цис-миртенол) и тимол, тестировали по той же методике, как описано в примере 1. Полученные результаты приведены в табл. 6.

- 17 027678

Таблица 6

Значения противобактериальной эффективности бициклических спиртов по отдельности и в комбинации с тимолом

Пример	Концентрация тимола С_Тнмол(% вес/об)	концентрация спирта Сспирт(% вес/об)	Νοββ*	с.о.^ь
2:1*	0	0,5% миртенол	0	0
2:2*	0	0,4% миртенол	0	0
2:3*	0	0,3% миртенол	0	0
2:4*	0	0,15% миртенол	0	0
2:5*	0	0,075% миртенол	0	0
2:6*	0,05%	0	0	0
2:7*	0,025%	0	7	0,2
2:8	0,03%	0,4% миртенол	0	0
2:9	0,03%	0,3% миртенол	0	0
2:10	0,03%	0,15% миртенол	0	0
2:11	0,03%	0,075% миртенол	0	0
2:12	0,03%	0,03% миртенол	0	0
2:13*	0	0,5% г/ггс-миртанол	0	0
2:14*	0	0,4% г/ггс-миртанол	0	0
2:15*	0	0,3% г/ггс-миртанол	0	0
2:16*	0	0,15% г/ггс-миртанол
2:17*	0	0,075% г/ггс-миртанол
2:18	0,02%	0,4% г/ггс-миртанол	0	0
2:19	0,02%	0,3% г/г/с-миртанол	0	0
2:20	0,02%	0,15% г/ггс-миртанол	0	0
2:21	0,02%	0,075% г/ггс-миртанол	0	0
2:22	0,02%	0,03% г/ггс-миртанол	0	0
* Примеры, отмеченные звездочкой, представляют собой сравнительные примеры ^а Νοββ в [1о§ КОЕ/мл] ^ь С.О. = стандартное отклонение

Аналогично описанному в примере 1 значения СВБ можно определит для миртенола и цисмиртанола по данным из табл.6 (см. табл.7). Аналогично были вычислены значения 2ФБК (используя значение СВБ тимола из примера 1). Примеры, для которых в табл.8 даны значения ЕФБК, показывают, что миртенол и цис-миртанол в комбинации с тимолом способны обеспечивать синергетическое противомикробное действие.

Таблица 7

Компонент	МБК (% вес/об)
миртенол	0,15
г/ггс-миртанол	0,30

Таблица 8

Бициклический спирт	Тимол	ΣΦΒΚ	Доказательство синергии'
Соединение	Пр.	МБК %(вес/об)	ФБК^а	МБК %(вес/об)	ФБК^Ь
миртенол	2:12	0,05	0,6	0,15	0,2	0,8	Да
г/ггс-миртанол	2:20	0,05	0,4	0,30	0,5	0,9	Да
г/ггс-миртанол	2:21	0,05	0,4	0,30	0,25	0,65	Да
г/ггс-миртанол	2:22	0,05	0,4	0,30	0,1	0,5	Да
^а ФБК бициклического спирта: С_Сп/МБК_сп ФБК тимола: С_тамол / МБК_тамОл ^сКритерий синергии: (ΣΦΒΚ <1)

Пример 3. Автоматическая оценка эффективности в ПАВ-основе.

Приготовление образцов.

В представленных примерах эффективность комбинаций тимола и бициклических спиртов тестировали в ПАВ-содержащих очищающих препаратах, содержащих 2,85% натрия кокоилглицината и 1,85% натрия лауроамфоацетата. Это соответствует 50%-ному рабочему разбавлению водой неразбавленного препарата, содержащего 5,7% натрия кокоилглицината и 3,7% натрия лауроамфоацетата, при мытье рук. Растворы готовили таким образом, чтобы концентрации поверхностно-активных компонентов и испытуемых действующих веществ были в 1,1 раза выше целевых концентраций, чтобы скомпенсировать разбавление бактериальным инокулятом при тестировании. Растворы вручную доводили до значения рН 10,0 путем прикапывания раствора гидроксида натрия, контролируя процесс рН-метром, при комнатной температуре. Растворы тимола и/или бициклических спиртов по настоящему изобретению готовили максимум за 24 ч перед проведением тестирования. Использовали те же тимол и противомикробные спирты, как в примерах 1 и 3.

Методология проведения испытания.

Эффективность комбинаций по настоящему изобретению определяли в отношении той же бактерии, как в примере 1, ЕзсЕепсЫа соН (Е. соН - АТСС #10536), при концентрации примерно 1 х 10⁸ бактерий на миллилитр.

- 18 027678

Тесты проводили, используя стандартные анализы на титрационном микропланшете с применением автоматической системы работы с жидкими образцами. 270 мкл тестового ПАВ-раствора пипеткой добавляли в каждую лунку титрационного микропланшета (Кипе Р Оатта 1ггас11а1ес1 96Р необработанные титрационные микропланшеты из прозрачного полистирола) и затем добавляли 30 мкл бактериальной суспензии. Точно после 15 с контакта с бактериальной суспензией 30 мкл бактериальных клеток отбирали и переносили в 270 мкл Ό/Е останавливающего раствора. После 5 мин в Ό/Е останавливающем растворе измеряли оптическую плотность (ΟΌ) для каждого планшета по очереди при двух значениях длины волны (450 и 590 нм). Этим достигалась двойная проверка противомикробной активности, поскольку значение ΟΌ₄₅₀ специфично для желтого цвета Ό/Е останавливающего раствора при наличии роста бактерий, в то время как ОЭ₅₉₀ специфично для фиолетового цвета Ό/Е останавливающего раствора, который сохраняется при отсутствии роста бактерий. После измерения значений ΟΌ в нулевой момент времени планшеты инкубировали при 37°С в течение ночи (16 ч), после чего повторяли измерения ΟΌ. Разницу значений ΟΌ вычисляли путем вычитания значения ΟΌ после 16 ч из изначального значения ΟΌ в нулевой момент времени. Рост бактерий проявляется в увеличении значения ΟΌ₄₅₀ и уменьшении ΔΟΌ₅₉₀. Для идентификации противобактериально эффективных систем (предотвращающих заметный рост бактерий после инкубирования) принимали следующие пороги изменений в значениях ΟΌ: 1) ΟΌ₄₅₀увеличивается меньше чем на 0,2 единицы абсорбции при инкубировании и 2) ΟΌ₅₉₀ уменьшается меньше чем на 0,35 единицы абсорбции при инкубировании. И напротив, когда ΟΌ₄₅₀ увеличивается больше чем на 0,1 ЛИ (единица абсорбции) и ΟΌ₅₉₀ уменьшается больше чем на 0,1 единицы абсорбции после инкубирования, что соответствует цветовому сдвигу от фиолетового к желтому, испытуемая система допускает рост бактерий и не засчитывается как эффективная. Для каждой испытуемой системы тест делали в трех или четырех повторах на одном и том же планшете. Число повторов в ячейках, в которых наблюдается или не наблюдается рост бактерий, легко определить визуально по изменению цвета, тимол и терпинеол тестировали как по отдельности, так и в комбинации с целью сравнения.

Зависимость ответа от дозировки для индивидуальных компонентов и бинарных смесей действующих веществ при фиксированном соотношении концентраций генерировали последовательным разведением рабочих растворов дополнительным количеством раствора ПАВ, получая серию конечных точек в диапазоне от 0,2 до 0,025% тимола и от 0,5 до 0,0675% бициклического спирта. В каждому случае бинарные смеси испытывали при весовом соотношении тимола и бициклического спирта 1:2,5.

Таблица 9

Значения противобактериальной эффективности бициклических спиртов по настоящему изобретению отдельно и в комбинации с тимолом в растворе модельного ПАВ

Пр.	С (“) '--тимол (% вес/об)	с (Ь) '“'Спирт (% вес/об)	ΔΟϋ (450 нм)^(с)	ΔΟϋ (590 нм)^(а)	N ^(е) ^ПОВТ. из 4
			Среднее	С.О.⁽¹⁾	Среднее	С.С0
3:1*	0	0	-0,60	0,02	0,64	0,02	4
3:2*	0.2%	0	-0,54	0,02	0,64	0,02	4
3:3*	0.175%	0	-0,54	0,02	0,56	0,02	4
3:4*	0.15%	0	-0,57	0,01	0,55	0,01	4
3:5*	0.125%	0	-0,58	0,01	0,55	0,01	4
3:6*	0.1%	0	-0,58	0,00	0,54	0,02	4
3:7*	0.075%	0	-0,59	0,01	0,54	0,01	4
3:8*	0.05%	0	-0,58	0,03	0,55	0,01	4
3:9*	0.025%	0	-0,55	0,01	0,65	0,02	4
3:10*	0	0,5% гщс-миртанол	-0,42	0,03	0,64	0,02	4
3:11*	0	0,4% гщомиртанол	-0,45	0,01	0,57	0,01	4
3:12*	0	0,35% гщс-миртанол	-0,48	0,02	0,56	0,02	4
3:13*	0	0,3% гщс-миртанол	-0,51	0,01	0,54	0,01	4
3:14*	0	0,25% г/г/с-миртанол	-0,53	0,01	0,55	0,00	4
3:15*	0	0,2% г/пс-миртанол	-0,56	0,02	0,53	0,01	4
3:16*	0,2%	0,5% гщс-миртанол	0,19	0,01	0,20	0,01	0
3:17	0,175%	0,4375% г/пс-миртанол	0,15	0,03	0,16	0,02	0
3:18	0,15%	0,375% гщс-миртанол	0,11	0,01	0,14	0,01	0
3:19	0,125%	0,3125% г/пс-миртанол	-0,36	0,30	0,41	0,18	3
3:20	0,1%	0,25% гще-миртанол	-0,51	0,01	0,54	0,01	4
3:21	0,075%	0,1875% г/г/с-миртанол	-0,53	0,01	0,55	0,01	4
’ Примеры со звездочкой (*) представляют собой сравнительные примеры (a) Концентрация тимола (b) Концентрация указанного бициклического спирта (c) ΔΟϋ (450 нм) = Οϋ₄₅ο (время =16 час) - Οϋ₄₅₀ (время = 0 час) (ά) ΔΟϋ (590 нм) = Οϋ59ο (время =16 час) - Οϋ59ο (время = 0 час) (е) Νποβτ. - Число повторов, показавших рост (из 4) (ί) С.О. = стандартное отклонение

- 19 027678

Таблица 10

Значения противобактериальной эффективности нопола отдельно и в комбинации с тимолом в растворе модельного ПАВ

Пр.	7-(5Г '-'ТИМОЛ (% вес/об)	г (»> '--спирт (% вес/об)	ΔΟϋ (450 нм)^(с)	ΔΟϋ (590 нм)^(<1)	N ^<е) 1'повт. из 3
			Среднее	С.О.^(и	Среднее	с.о.⁽¹⁾
3:22	0	0,5% (-)-нопол	-0,93	0,02	0,16	0,05	3
3:23*	0	0,3125% (-)-нопол	-1,09	0,10	-0,06	0,05	3
3:24*	0	0,15625% (-)-нопол	-1,12	0,07	-0,05	0,04	3
3:25*	0,2%	0,5% (-)-нопол	-0,05	0,11	-0,07	0,26	0
3:26*	0,16%	0,4% (-)-нопол	-0,21	0,16	-0,24	0,18	0
3:27*	0,12%	0,3% (-)-нопол	-1,00	0,02	0,05	0,06	3
3:28	0,1%	0,25% (-)-нопол	-1,08	0,08	0,00	0,05	3
’ Примеры со звездочкой (*) представляют собой сравнительные примеры (a) Концентрация тимола (b) Концентрация (-)-нопола (c) ΔΟϋ (450 нм) = Οϋ45ο (время =16 час) - ООд5о (время = 0 час) (ά) ΔΟϋ (590 нм) = Οϋ59ο (время = 16 час) - Οϋ₅9₀ (время = 0 час) (е) Νποβτ. ⁼ Число повторов, показавших рост (из 3) (ί) С.О. = стандартное отклонение

Таблица 11

Минимальные биоцидные концентрации противомикробных компонентов в растворе с 2,85% натрия кокоилглицината+1,85% натрия лауроамфоацетата при рН 10

Компонент	МБК (% вес/об)
Тимол	>0,2
(-)-нопол	>0,5
гщс-миртанол	>0,5

Результаты.

Применяемые поверхностно-активные вещества сами по себе не проявляют противомикробной активности в отношении Е. сой в применяемых концентрациях, как показывают результаты примера (3:1) в табл. 9. Таким образом, вся противомикробная эффективность может быть приписана бициклическим спиртам и/или тимолу. В табл. 11 представлены значения МБК, определенные аналогично описанному для примера 1. Тимол, (-)-нопол и цис-миртанол имеют значения МБК выше, чем наивысшая из протестированных концентраций в присутствии указанных поверхностно-активных веществ.

Результаты в табл.10, 11 и 12 показывают, что демонстрируют бактерицидную эффективность после 15 с контакта (полная гибель во всех 4 или 3 повторах соответственно) в отношении Е. сой при тестировании в комбинации с тимолом при концентрациях ниже их МБК в таком же растворе ПАВ (содержащем кокоилглицинат и лауроамфоацетат).

Таким образом, было обнаружено, что бициклические спирты по настоящему изобретению, в частности нопол и миртанол, демонстрируют усиленное противомикробное действие в комбинации с тимолом в присутствии поверхностно-активного вещества, в частности кокоилглицината и лауроамфоацетата.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Противомикробная композиция, содержащая: ι) от 0,001 до 5 вес.% тимола,

й) от 0,01 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов и ΐΐΐ) носитель;

где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола;

указанный носитель содержит воду, этанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, диэтиленгликоль или их смесь.
2. Противомикробная композиция по п.1, где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола и дигидромиртенола.
3. Противомикробная композиция по п.2, где бициклический спирт представляет собой нопол.
4. Противомикробная композиция по п.3, где бициклический спирт представляет собой (-)-нопол.
5. Противомикробная композиция по любому из пп.1-4, где тимол содержится в концентрации от 0,01 до 0,4 вес.% и один или более бициклических спиртов содержится в концентрации от 0,05 до 1 вес.%.
6. Противомикробная композиция по любому из пп.1-5, дополнительно содержащая от 1 до 80 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ.
7. Противомикробная композиция по п.6, где одно или более поверхностно-активных веществ выбраны из анионогенных, неионогенных и комбинации анионогенных и неионогенных поверхностноактивных веществ.
8. Твердая противомикробная композиция по п.6 или 7, содержащая:

a) от 0,05 до 5 вес.% тимола,

b) от 0,05 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов,

- 20 027678

с) от 5 до 30 вес.% воды и

ά) от 30 до 80 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ.
9. Способ дезинфекции поверхности, включающий стадии:

a) нанесения на поверхность композиции, содержащей: ί) от 0,001 до 5 вес.% тимола, ίί) от 0,001 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов и ίίί) носитель, где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола; и

b) удаления композиции с поверхности.
10. Способ по п.9, где композиция представляет собой композицию по любому из пп.1-8.
11. Способ по п.9 или 10, где поверхность представляет собой поверхность кожи.
12. Способ по любому из пп.9-11, где стадию Ь) начинают по истечении от 2 мин до 5 с, более предпочтительно от 1 мин до 10 с, еще более предпочтительно от 30 до 10 с и более предпочтительно от 20 до 15 с после осуществления стадии а).
13. Способ по любому из пп.9-12, где время дезинфекции Т согласно указанному способу составляет менее 300 с, предпочтительно менее 60 с и более предпочтительно менее 15 с; где Т определено как время, которое проходит с момента добавления композиции в микробную культуру до снижения количества микробов на единицу объема данной культуры в 100000 раз; и где изначальное количество микробов предпочтительно превышает значение около 100000000 микробов на 1 мл, и где композиция предпочтительно представляет собой жидкую композицию.
14. Применение композиции для гигиены рук, где композиция содержит: ί) от 0,001 до 5 вес.% тимола, ίί) от 0,001 до 5 вес.% одного или более бициклических спиртов и ίίί) носитель, где один или более бициклических спиртов выбраны из группы, состоящей из нопола, дигидронопола, миртенола, дигидромиртенола и нопинола.
15. Применение композиции по п.14 для гигиены полости рта.