EA025645B1

EA025645B1 - Применение нифуратела для лечения инфекций, вызванных видами clostridium

Info

Publication number: EA025645B1
Application number: EA201370179A
Authority: EA
Inventors: Анна Булгерони; Федерико Майлланд; Джулиана Иоб
Original assignee: Полихем Са
Priority date: 2011-02-22
Filing date: 2012-01-19
Publication date: 2017-01-30
Also published as: EP2678015A1; UY33915A; PT2678015E; ME02056B; DK2678015T3; EA201370179A1; KR20140021525A; CN103384523A; BR112013015974A2; AR085266A1; CN103384523B; TWI536989B; MX2013009686A; HK1187553A1; WO2012113594A1; MX341213B; TW201309292A; UA113159C2; ES2529210T3; GEP20156264B

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекций, вызванных видами бактерий рода Clostridium. Изобретение также относится к применению нифуратела для лечения Clostridium difficile инфекции (CDI) и, в частности, Clostridium difficile ассоциированной диареи (CDAD).

Description

Настоящее изобретение относится к применению нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекций, вызванных видами Оокйтбшш. Изобретение также относится к применению нифуратела для лечения Шокйтбшш бЖсбе инфекции (ΟΌΙ) и, в частности, Шокйтбшт бЖсбе связанной диареи (СОЛО).

Предпосылки создания изобретения

СШкйтбшш бКйсйе представляют собой грамположительные спорообразующие анаэробные бациллы и являются основной причиной диареи, связанной с приемом антибиотиков, в больницах и учреждениях длительного ухода. Шокйтбшт бЖсбе инфекция (СО!) может возникнуть, когда пациенты получают антибиотики широкого спектра действия (основным является клиндамицин), которые изменяют экологический баланс нормальной кишечной флоры, приводя к пролиферации С. ШГйсйе и выработке токсинов. Симптомы ΟΌΙ могут варьироваться от умеренной диареи до опасных для жизни псевдомембранозного колита, молниеносного колита, токсического мегаколона и смерти. Эти симптомы обусловлены в основном цитотоксическими эффектами токсина А и токсина В, выработанных С. ШГйсйе. Диагностика ί','ΌΑΌ производится как по клиническим признакам и симптомам, так и при обнаружении токсина А и В в стуле посредством иммуноферментного анализа (Рагкек С.С. е! а1., Ьаисе! 1пГес1 Όίδ 2009, 9:237-44; Сойеи δ.Η. е! а1., 1пГес! соийо1 Нокр Ер1бешю1 2010, 31(5): 431-455).

Мало что известно о степени заражения ОокМбшт бЖсбе в Европе. С 2003 года рост заболеваемости инфекцией С. бгГйсйе был зарегистрирован в Канаде и США с большей, чем сообщалось ранее, долей тяжелых и рецидивирующих случаев, происходящих в этих странах.

Повышенная заболеваемость и вирулентность такой инфекции были частично объяснены неизбирательным применением антибиотиков, принадлежащих к классу фторхинолонов, что привело к селекции и распространению фторхинолонорезистентных штаммов, принадлежащих к риботипу ПЦР 027. Риботип 027 впервые был зарегистрирован в Англии в 2005 году, впоследствии эпидемии данного риботипа были зарегистрированы во многих других европейских больницах (Ваиег МР е! а1., Ьаисе! 2011, 377:6373).

В данной области, лечение ΟΌΙ в основном ограничивается пероральным применением в течение 7 14 дней метронидазола или ванкомицина. Оба вида лечения являются весьма эффективными против С. ШГПсПе и эквивалентными с точки зрения общего ответа, хотя терапия ванкомицином связана с более короткой средней продолжительностью симптомов. Симптоматические рецидивы являются общими после лечения метронидазолом или ванкомицином.

Многие органы здравоохранения в настоящее время рекомендуют метронидазол в качестве первого средства лечения, потому что он значительно дешевле, чем ванкомицин, и для того, чтобы уменьшить селективное давление на устойчивые к ванкомицину энтерококки (УКЕ) (Сойеи δ.Η. е! а1., !пГес! соийо1 Нокр Ер1бетю1 2010, 31:431-455; Ртеетаи 1 е! а1., 1АС 2005, 56:717-725).

Тяжесть последствий, связанных с существующими терапевтическими средствами, требует адекватного лечения ΟΌΙ и ΟΌΑΌ. Несколько молекул в настоящее время разрабатываются для лечения ΟΌΙ, но они находятся на самой ранней стадии. (1ойпкоп А.Р. Ехрей Орш Тйег Ра1еШ5 2010, 20:1389-1399). Таким образом, до сих пор существует неудовлетворенная медицинская потребность с точки зрения эффективности и предотвращения рецидивов.

Нифурател представляет собой производное нитрофурана и является эффективным при лечении вагинальных инфекций, вызванных простейшими (Тйсйошопак уащпайк) и бактериями, такими как Оагбпеге11а уащпайк (Мепбйпд V. е! а1., Аг/пеип Рогксй Όπΐβ Кек 2002, 52(1):8-13) или АЮроЪшт уащпае (АО 2010/121980).

В настоящее время неожиданно обнаружено, что нифурател активен не только на вагинальные патогены, но также и в отношении различных видов Скэкйтбшш.

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли в лечении любой инфекции, вызванной видами Шокйтбшш, такими как Шокйтбшш бййсйе, С1о8йтбшт ЬШупсит и СШкйгбшт Ъеуегтскп. Более конкретно, представлено использование нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекции С1о8йтбшш бййсйе (ΟΌΙ) и, в частности, С1о8йтбшш бЖсйе связанной диареи (ί',’ΌΑΌ).

Твердые, полутвердые или жидкие препараты нифуратела, или его физиологически приемлемой соли, в виде оральных таблеток, покрытых оболочкой таблеток, капсул, драже или сиропа, с содержанием нифуратела от 10 до 1000 мг на одну дозу, более предпочтительно от 50 до 800 мг на одну дозу, наиболее предпочтительно от 100 до 600 мг на одну дозу, являются подходящими для лечения инфекций, вызванных С1о8йтбшш крр.; такие препараты могут быть введены инфицированным пациентам в соответствии со стандартными методами; согласно предпочтительному варианту осуществления их вводят на регулярной основе, предпочтительно три раза в день.

Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии со стандартными методами, могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества и/или носители, а также могут содержать, в сочетании, один или более активных ингредиента с дополнительной или, в любом случае, полезной активностью.

- 1 025645

Активные средства, которые могут быть использованы в сочетании с нифурателом, согласно настоящему изобретению включают, но ими не ограничиваются, антибиотики, антидиарейные средства и пробиотики; такие активные ингредиенты могут быть введены вместе с нифурателом (то есть они могут, например, содержаться в той же композиции, что и нифурател), или они могут быть введены отдельно или приблизительно в одно и то же время, что и нифурател.

Примерами антибиотиков являются метронидазол, ванкомицин, бацитрацин, рифаксимин, аминогликозиды, такие как неомицин, гентамицин, амикацин, канамицин и их соли.

Примерами антидиарейных средств являются субсалицилат висмута, силикат алюминия, каолин, активированный уголь, лоперамид, аттапульгит, цинк. Примерами пробиотиков являются виды рода ЬасюЬасШик. ВасШик с1аи8и и §ассйаготусек ЪоиШаМп.

Примерами композиций, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, являются таблетки, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, драже или сироп для перорального введения.

Фармацевтические композиции и применения настоящего изобретения теперь будут более подробно описаны с помощью следующих примеров. Однако следует отметить, что такие примеры приведены в качестве иллюстрации, но не ограничения.

Пример 1

Исследование ίη νίίτο было проведено с целью изучения восприимчивости 3 штаммов С1ок1гШшт ШГйсйе (1 эталонный штамм АТСС 17858 и 2 клинических изолятов), 1 эталонного штамма С. ЬШупсит (АТСС 17791) и 2 эталонных штаммов С. Ъеуегшски (АТСС 8260 и АТСС 17795) к нифурателу по сравнению с метронидазолом и ванкомицином. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) были определены методом разведения бульоном в бульоне Вгисе11а (ВВ) с добавлением гемина (5 мкг/мл), витамина К1 (1мкг/мл), лаковой лошадиной крови (5%) и оксидазы (1:25 ν/ν) в соответствии с СЬ81 М11А7. Нифурател, ванкомицин, метронидазол (предварительно растворенного в диметилсульфоксиде) добавляли к среде. Диапазоны тестируемых концентраций составляли 0.125-128 мкг/мл для всех соединений.

Активность нифуратела ίη уйго в отношении тестируемых штаммов ОоЧпШит ШГПсйе (диапазон МИК: < 0,125-0,25 мкг/мл) была сопоставима или лучше, чем метронидазола (диапазон МИК: 0,06-0,25 мкг/мл) и ванкомицина (диапазон МИК: 0,25-0,5 мкг/мл).

Неплохая активность наблюдалась также с С. ЬШупсит и С. Ъеуегшски.

Таблица 1. Сравнение МИК для различных штаммов СйоЧпШит крр._

Штамм	Нифурател мкг/мл	Метронидазол мкг/мл	Ванкомицин мкг/мл
С. сйЫеАТСС 17858	0.25	0.25	0.5
С. (ЯМсИе	0.25	0.06	0.25
С. сНЫсИе	<0.125	0.125	0.25
С. Ьи(упсит АТСС 17791	1	1	1
С. ЬеуеппскН АТСС 8260	0.5	0.125	0.5
С. Ьеуеппски АТСС 17795	4	0.5	0.5

Пример 2

Пероральные таблетки изготовлены по следующей качественно-количественный формуле:

Ингредиенты	Количество (мг / таблетка)
1. Нифурател	200.00
2. Кукурузный крахмал	65.00
3. Тальк	30.00
4. Полиэтиленгликоль 6000	14.00
5. Стеарат магния	2.00

Процесс состоит в подготовке (защищая от света) связующего раствора с водой и полиэтиленгликолем при нагревании 45°С и непрерывном перемешивании; затем проводят гранулирование на установке О1ай путем смешивания нифуратела и крахмала до получения однородной массы, перед опрыскиванием связующим раствором, потом просушивают при температуре воздуха на входе 60°С и затем добавляют тальк и стеарат магния.

Изготовление таблеток проводят в роторной таблетирующей машине при соответствующей мощности.

Полученная таблетка имеет гладкую поверхность желтого цвета.

- 2 025645

Пример 3

Сироп следующей композиции ^!./^!.% готовят

Ингредиенты	Количество (г /100 мл сиропа)
1. Нифуратеп	4.0
2 Полисорбат 80	0.04
3. Сорбитол 70%	20.0
4. Глицерин	10.0
5. Сахароза	30.0
6. Лимонная кислота, моногидрат	0.1
7. Метил-парагидроксибензоат	0.07
8. Пропил-парагидроксибензоат	0.03
9. Хлорид натрия	0.04
10. Карбоксиметилцеллюлоза	0.6
11 Диоксид кремния	2.0
12. Деионизированная вода ц.з.	100 мл

Приготовление

Композицию готовят (защищая от света) следующим образом:

1) гель готовят посредством деионизированной воды и карбоксиметилцеллюлозы (3,75% в воде). Гель оставляют на ночь для набухания;

2) отдельно готовят водный раствор сахарозы (50%) и хлорида натрия (0,5%);

3) смесь нифуратела (0,4%) и полисорбата 80 (1%) получают в воде. Смесь перемешивают до получения однородной массы;

4) в закрытый сосуд с мешалкой добавляют деионизированную воду, сорбитол и глицерин, раствор 2) и сахарозу. Смесь непрерывно перемешивают. Затем добавляют метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и диоксид кремния. Нагревают при 100°С при перемешивании в течение 30 мин. Охлаждая до 80°С, добавляют лимонную кислоту. Затем, охлаждая до 40°С, добавляют гель 1) и композицию 3) при непрерывном перемешивании.

Полученный сироп является однородной суспензией.

Пример 4

Пероральные гастро-резистентные таблетки, ядра которых получают по примеру 2, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии со следующим качественно-количественным составом:

Ингредиенты

Сополимер метакриловой кислоты	10,0%
Триэтилцитрат	5,5%
Тальк	4,5%
Диоксид титана	0,2%
1Ν ЫаОН	5,5%
Вода	74,3%

Процедура: медленно добавляют сополимер метакриловой кислоты в 2/3 воды и перемешивают до полного намокания порошка. Последовательно добавляют 1Ν раствор ΝαΟΗ и триэтилцитрат в суспензию полимера и перемешивают после каждого добавления в течение примерно 60 мин. В отдельном сосуде, тальк и диоксид титана гомогенизируют в оставшемся количестве 1/3 воды в течение примерно 10 мин и выливают при перемешивании полученную суспензию в полимерную дисперсию. Поддерживают полученную суспензию для распыления при постоянном перемешивании.

Таблетки, приготовленные по примеру 2, помещают в подходящую оборудованную емкость. Температуру устанавливают около 40°С и начинают распыление заранее полученной суспензии при умеренной скорости вращения. В конце процесса нанесения покрытия начинают сушить, перемешивая, и охлаждают до 25-30°С.

Пример 5

Ингредиенты

Ацетат фталат целлюлозы	12,0%
Диэтиловый фталат	4,0%
ПЭГ-6000	1,5%
Вода	82,5%

- 3 025645

Процедура: добавляют ацетат фталат целлюлозы в 1/3 воды и перемешивают до получения гомогенной дисперсии. Добавляют диэтиловый фталат и перемешивают в течение примерно 30 мин. В отдельной емкости растворяют ПЭГ -6000 в оставшемся количестве 2/3 воды и добавляют полученный раствор к фталат целлюлозной дисперсии. Перемешивают в течение примерно 10 мин. Нанесение покрытия на таблетки происходит тем же образом, что и в примере 4, устанавливая температуру на 70-80°С.

Пример 6

Пероральные гастро-резистентные капсулы, заполненные внутри гранулами, полученными, как в примере 2, без процесса таблетирования, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии, что описано в примере 4 или 5.

Пример 7

Пероральные гастро-резистентные драже, ядра которых получают по примеру 2, имеют пленочное покрытие посредством распыления суспензии, что описано в примере 4 или 5, и в конце покрытых сахаром следующего состава с помощью соответствующего устройства для нанесения покрытия:

1. Сахароза	54.00%
2.Кукурузный крахмал	3,50%
З.Диоксид титана	0,30%
4 Карбонат магния	11,00%
5. Желатин	0,75%
6. Гуммиарабик	0,75%
7. Воск	0,10%
8. Вода	29,60%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли для лечения инфекции, вызванной одним или более видами рода С1о81пФит.
2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что вид, вызывающий инфекцию, выбран из С1окБтФит Фйтсйе, ОоЯгШшт Ьи1у11сит и ОоЯпШит Ъеуегшскн.
3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что указанный вид представляет собой С1о51пШит Фйюйе.
4. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что указанная инфекция выбрана из кишечных токс-инфекций.
5. Применение по п.4, характеризующееся тем, что указанная кишечная токс-инфекция представляет собой диарею, вызванную ОоЯпШит Фйтсйе.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в твердом, полутвердом или жидком виде.
7. Применение по п.6, характеризующееся тем, что нифурател или его соль представлены в лекарственной форме, представляющей собой таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, капсулы, драже или сироп для перорального введения.
8. Применение по п.7, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 10 до 1000 мг на одну дозу лекарственной формы.
9. Применение по п.8, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 50 до 800 мг на одну дозу лекарственной формы.
10. Применение по п.9, характеризующееся тем, что содержание нифуратела или его соли составляет от 100 до 600 мг на одну дозу лекарственной формы.
11. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател представлен в сочетании или при одновременном введении по меньшей мере с одним активным веществом, выбранным из антибиотиков, пробиотиков, антидиарейных средств.
12. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный антибиотик выбран из метронидазола, ванкомицина, бацитрацина, рифаксимина, аминогликозидов, таких как неомицин, гентамицин, амикацин, канамицин и их соли.
13. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере одно указанное антидиарейное средство выбрано из висмута субсалицилата, силиката алюминия, каолина, активированного угля, лоперамида, аттапульгита и цинка.
14. Применение по п.11, характеризующееся тем, что по меньшей мере один указанный пробиотик выбран из видов рода Ьас1оЬасШи8, ВасШик с1аи8и и Зассйатотусек ЪоиШатФк