KR20140021525A - 클로스트리디윰(Clostridium) 종(species)에 의한 감염을 치료하기 위한 니푸라텔(Nifuratel)의 용도 - Google Patents

클로스트리디윰(Clostridium) 종(species)에 의한 감염을 치료하기 위한 니푸라텔(Nifuratel)의 용도 Download PDF

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clostridium
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폴리켐 에스.에이.
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Abstract

클로스트리디윰 속(屬)(genus Clostridium)의 하나 이상의 종(species)에 의해 유발되는 임의의 감염의 치료용도인 니푸라텔(Nifuratel) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염이 개시된다.

Description

클로스트리디윰(Clostridium) 종(species)에 의한 감염을 치료하기 위한 니푸라텔(Nifuratel)의 용도{USE OF NIFURATEL TO TREAT INFECTIONS CAUSED BY CLOSTRIDIUM SPECIES}
본 발명에 따른 실시 예들은 니푸라텔(Nifuratel) 또는 생리학적으로 허용 가능한 니푸라텔의 염의 사용과 관련되고, 클로스트리디윰(Clostridium) 종(species)에 의한 감염을 치료하는 것과 관련된다. 본 발명에 따른 실시 예들은 나아가 클로스트리디윰 디피실 감염(Clostridium difficile infection;CDI)과 연관되고, 특히 클로스트리디윰 디피실이 연관된 설사(Clostridium difficile associated diarrhoea;CDAD)와 연관된다.
클로스트리디윰 디피실(그람 양성(Gram-positive), 홀씨형성(spore forming), 혐기성 세균)은 병원 및 장기 요양소에서의 항생제가 연관된 설사의 원인이다. 클로스트리디윰 디피실 감염(CDI)은, 정상적인 장내미생물상(intestinal flora)의 생태적 균형을 바꾸는(클로스트리디윰 디피실의 증식 및 독소 생산) 광범위항생제(특히 클린다마이신(clindamycin)이 주범임)를 투여받은 환자들에게서 발병할 수 있다. CDI의 증상은 가벼운 설사부터 생명을 위협하는 위막성대장염(Pseudomembranous colitis), 전격성 장염(fulminant colitis), 독성 거대결장증(toxin megacolon) 및 사망까지 다양하다. 이러한 증상들은 클로스트리디윰 디피실에 의해 생산된 독소A 및 독소B의 세포 독성 효과에 의해 주로 발생한다. CDAD의 진단은 임상징후 및 증상 둘 다에 근거하여 이루어지고, 효소면역측정법을 사용하여 대변에 있는 독소A 및 B의 검출에 근거하여 이루어진다(Parkes G.C. et al. Lancet Infect Dis 2009, 9:237-44; Cohen S.H. et al. Infect control Hosp epidemiol 2010,31(5):431-455).
유럽에서 클로스트리디윰 디피실 감염의 범위에 대해선 거의 알려지지 않았다. 2003년 이래로, 이전에 알려진, 캐나다와 미국에서 발생한 중증 및 재발 경우의 비율보다 큰 비율로, 클로스트리디윰 디피실 감염의 증가율이 캐나다와 미국에서 보고되어져 왔다.
이러한 감염의 증가하는 발생빈도 및 발병력은 플루오로퀴놀론계(fluoroquinolone class)에 속하는 항생제(PCR ribotype 027에 속하는 플루오로퀴놀론 저항성 주(株,strains)의 선택과 확산을 유발시켰던)의 무차별적 사용에 의해 부분적으로 설명되어져 왔다. Ribotype 027은 2005년 영국에서 처음 보고되었고고, 그 뒤에, 이 ribotype의 유행(epicemic)이 다른 유럽 국가의 많은 병원에서 보고되었다(Bauer MP et al. Lancet 2011, 377:63-73).
이 분야에서, CDI의 치료는, 7-14일 동안 주어지는 경구 메트로니다졸(oral metronidazole) 또는 반코마이신(vancomycin)에 주로 국한되었다. 비록 반코마이신 치료가 더 짧은 증상의 평균 기간과 관련돼 왔지만, 두 치료 모두 클로스트리디윰 디피실에 대항하여 높은 효과가 있고, 전체적인 반응에 있어서 같다. 메트로니다졸또는 반코마이신을 이용하는 치료에 있어서 증상의 재발은 흔하다. 많은 보건 당국들은 현재 최선치료제로서 메트로니다졸을 추천한다. 왜냐하면 메트로니다졸은 반코마이신에 비해 꽤 저렴하고, VRE(Vancomycin resistant enterococci)에 대한 도태압력(selective pressure)을 줄이기 위해서이다(Cohen S.H. et al. Infect control Hosp Epidemiol 2010,31:431-455;Freeman J et al. JAC 2005, 56,717-725).
현재, 그 치료의 선택에 따른 결과의 심각성 때문에, CDI 및 CDAD의 적절한 치료법이 요구된다. 몇몇의 분자들은 현재 CDI의 치료를 위해 개발중에 있지만, 매우 초기단계에 있을 뿐이다(Johnson A.P.Expert Opin Ther Patents 2010, 20:1389-1399). 따라서 효능 및 재발예방과 관련된 여전히 불만족스러운 요구가 존재한다.
니푸라텔(Nifuratel)은 니트로푸란 유도체(nitrofurane derivative)로서 원생동물(protozoa)(Trichomonas vaginalis) 및 박테리아(예를 들어, Gardnerella vaginalis(Mendling W. et al. Arzneim Forsch Drug Res 2002, 52(1):8-13) 또는 Atopobium vaginae(WO2010/121980))에 의해 유발된 질(vaginal)감염 치료에 효능이 있다.
놀랍게도, 니푸라텔은 질 병원체(vaginal pathogens)에 대한 효능 외에도, 다른 클로스트리디윰 종에 대해서도 효능이 있다고 알려져 오고 있다.
본 발명의 목적은 클로스트리디윰 디피실(Clostridium difficile), 클로스트리디윰 부티리쿰(Clostridium butyricum), 클로스트리디윰 베이예린키이(clostridium beijerinckii)와 같은 클로스트리디윰 종에 의해 유발된 어떠한 감염의 치료에 있어서도 사용될 수 있는 니푸라텔 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 사용에 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 목적은 '클로스트리디윰 디피실 감염(CDI)' 및 특히, '클로스트리디윰 디피실이 연관된 설사(CDAD)'의 치료를 위한 니푸라텔 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 사용에 있다.
이상과 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 니푸라텔(Nifuratel) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 클로스트리디윰 속(屬)(genus Clostridium)의 하나 이상의 종(species)에 의해 유발되는 임의의 감염의 치료용도이다.
이 경우, 상기 종은 클로스트리디윰 디피실(Clostridium difficile), 클로스트리디윰 부티리쿰(Clostridium butyricum) 및 클로스트리디윰 베이예린키이(clostridium beijerinckii)로부터 선택될 수 있다.
이 경우, 상기 종은 클로스트리디윰 디피실일 수 있다.
한편, 상기 감염은 장의 독소-감염들(intestinal tox-infections)로부터 선택될 수 있다.
이 경우, 상기 장의 독소-감염은 '클로스트리디윰 디피실이 연관된 설사(Clostridium difficile associated diarrhoea;CDAD)'일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 니푸라텔은 고체, 반고체(semi solid) 또는 액체 상태의 약학적 제형의 형태로 투여될 수 있다.
이 경우, 상기 약학적 제형은, 경구 투여에 적합한 알약, 필름코팅정(film-coated tablet), 캡슐, 드라제(dragee) 또는 시럽으로부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 제형은 일회량당 10 내지 1000mg의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 가질 수 있다.
한편, 상기 제형은 일회량당 50 내지 800mg의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 가질 수 있다.
한편, 상기 제형은 일회량당 100 내지 600mg의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 가질 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 니푸라텔은 항생제, 프로바이오틱(probiotic), 지사제로부터 선택된 적어도 하나의 유효성분과 함께 혹은 시간적으로 근접하여두고 투여될 수 있다.
한편, 상기 적어도 하나의 항생제는 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin), 바시트라신(bacitracine), 리팍시민(rifaximine), '네오마이신(neomycin), 젠타마이신(gentamycin), 아미카신(amikacin), 카나마이신(kanamycin) 및 이들의 염과 같은' 아미노글리코사이드계(aminoglycosides)로 부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 적어도 하나의 지사제는, 차살리실산 비스무트(bismuth subsalicylate), 규산 알루미늄(aluminium silicate), 카올린(kaolin), 활성탄(activated charcoal), 로페라마이드(loperamide), 애터펄자이트(attapulgite) 및 아연으로부터 선택될 수 있다.
한편, 상기 적어도 하나의 프로바이오틱은 유산균 속(屬)의 종(species of the genus Lactobacillus), 바실러스 클라우시이(Bacillus clausii) 및 사카로마이세스보울라디(Saccharomyces bouillardii)로부터 선택될 수 있다.
니푸라텔의 함량이 일회량당 10 내지 1000mg, 더 바람직하게는 50 내지 800mg, 가장 바람직하게는 100 내지 600mg인 경구용 알약, 필름제 피정, 캡슐, 드라제(dragee) 또는 시럽의 형태인, 니푸라텔 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 고체, 반고체, 또는 액체 조제들은 클로스트리디윰 종에 의한 감염을 치료하는데 적합하다.; 이 같은 약제들은 감염된 환자들에게 기존의 방식에 따라 투여될 수 있다.; 바람직한 실시 예에 의하면, 상기 약제들은 규칙적으로, 바람직하게는 하루에 세 번 투여된다.
약학적 조성물은 기존의 방식에 따라 제조될 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 보강제 및/또는 운반체를 포함할 수 있고, 또한 보충적이거나 또는 어떠한 경우 유용한 작용으로 하나 이상의 혼합된 유효성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 니푸라텔과 복합적으로 사용될 수 있는 활성제에는 항생제, 지사제 및 프로바이오틱(probiotic) 등이 있을 수 있다. 이 같은 활성 성분들은 니푸라텔과 같이(즉, 활성 성분들은 예컨대 니푸라텔과 같은 비율로 포함될 수 있다.) 혹은 개별적으로, 또는 시간적으로 근접하여두고 니푸라텔과 함께 투여될 수 있다.
항생제의 예들로는 메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin), 바시트라신(bacitracine), 리팍시민(rifaximine), 아미노글리코사이드계(aminoglycosides)(예를 들어, 네오마이신(neomycin), 젠타마이신(gentamycin), 아미카신(amikacin), 카나마이신(kanamycin) 및 이들의 염)이 있다.
지사제의 예들로는 차살리실산 비스무트(bismuth subsalicylate), 규산 알루미늄(aluminium silicate), 카올린(kaolin), 활성탄(activated charcoal), 로페라마이드(loperamide), 애터펄자이트(attapulgite), 아연이 있다. 프로바이오틱의 예들로는 유산균 속(屬)의 종(species of the genus Lactobacillus), 바실러스 클라우시이(Bacillus clausii) 및 사카로마이세스보울라디(Saccharomyces bouillardii)가 있다.
본 발명에 따라 제조된 조성물의 예로는 경구 투여에 적합한 알약, 필름코팅정(film-coated tablet), 캡슐, 드라제(dragee) 또는 시럽이 있다.
약학적 조성 및 본 발명의 용도는 아래의 예들에서 더욱 상세하게 설명될 것이다. 하지만 그러한 예들은 본 발명을 설명하기 위함이지 본 발명을 제한하고자 함이 아님을 명심해야 할 것이다.
클로스트리디윰 디피실의 3 주(株,strain)(1 표준주, ATCC 17858 및 2 임상 분리주), '클로스트리디윰 부티리쿰의 1 표준주((ATCC 17791)' 및 '클로스트리디윰 베이예린키이의 2 표준주(ATCC 8260 및 ATCC 17795)'의 니푸라텔에 대한 민감성(susceptibility)을 메트로니다졸 및 반코마이신에 대한 민감성과 비교하여 연구하기 위해 체외(in vitro) 실험이 수행되었다.
헤민(Hemin) (5㎍/mL), 비타민 K1 (1 ㎍/mL), 용혈된 말(馬) 혈액(5%) 및 산화효소(1:25 v/v)로 보강된 브루셀라균 액체배지(Brucella broth;BB)에서, 최소저지농도(minimal inhibitory concentration;MIC)가 액체배지희석법(broth dilution method)에 의해 밝혀졌다(CLSI M1 1-A7에 의함). 니푸라텔, 반코마이신, 메트로니다졸(사전에 디메틸 술폭시드에 용해된)가 배지에 더해졌다. 검사된 농도 범위는 모든 화합물에 대해서 0.125-128 ㎍/ml 였다.
검사된 클로스트리디윰 디피실 주(MIC 범위: ≤0.125 - 0.25 ㎍/ml)에 대한 니푸라텔의 체외 활성은 메트로니다졸(MIC 범위: 0.06 - 0.25 ㎍/ml) 및 반코마이신(MIC range: 0.25 - 0.5 ㎍/ml)과 비교하여 비슷하거나 더 나았다.
꽤 우수한 활성은 또한 클로스트리디윰 부티리쿰 및 클로스트리디윰 베이예린키이에서 관찰되었다.
다른 주클로스트리디윰 종의 다른 주(strain)에 대한 MIC의 비교
주(strain) 니푸라텔
㎍/ml		 메트로니다졸
㎍/ml		 반코마이신
㎍/ml
클로스트리디윰 디피실
ATCC 17858		 0.25 0.25 0.5
클로스트리디윰 디피실 0.25 0.06 0.25
클로스트리디윰 디피실 ＜0.125 0.125 0.25
클로스트리디윰 부티리쿰
ATCC 17791		 1 1 1
클로스트리디윰 베이예린키이
ATCC 8260		 0.5 0.125 0.5
클로스트리디윰 베이예린키이
ATCC 17795		 4 0.5 0.5
아래의 quali-quantitative 조제법에 의해 경구용 알약이 생산되었다.
성분 양(mg/tablet)
1. 니푸라텔 200.00
2. 옥수수 전분(Maize starch) 65.00
3. 활석(Talc) 30.00
4. 폴리에틸렌 글리콜 6000 14.00
5. 스테아린산마그네슘(Magnesium stearate) 2.00
연속 교반, 45℃ 열처리에서, 물 및 폴리에틸렌 글리콜과 바인더 용액의 준비(빛으로 부터 방어) 로 프로세스가 이루어진다; 그리고는, 니푸라텔과 전분을 균질해질때까지 혼합하여 Glatt fluid bed basket에서 알갱이로 만들고, 바인더 용액과 함께 분사하기 전에, 그리고는 60℃의 유입구 공기 온도에서 건조한다; 그리고는, 활석과 스테아린산마그네슘을 첨가한다. 정제화(tabletting)는 로우터리 정제기에서 적절한 펀치(punch)와 함께 완료된다.
얻어진 알약은 황색의 매끈한 표면을 지닌다.
아래의 조성wt./wt.%을 가진 시럽이 제조된다.
성분 양(mg/100ml syrup)
1. 니푸라텔 4.0
2. 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 0.04
3. 소르비톨(Sorbitol) 70% 20.0
4. 글리세롤(Glycerol) 10.0
5. 수크로오스(Sucrose) 30.0
6. 구연산,일수화물(Citric acid, monohydrate) 0.1
7. 메틸-파라하이드록시벤조에이트 0.07
(Methyl-parahydroxybenzoate)
8. 프로필-파라하이드록시벤조에이트 0.03
(Propyl-parahydroxybenzoate)
9. 염화나트륨(Sodium chloride) 0.04
10. 카르복시메틸셀룰로오스 0.6
(Carboxymethyl cellulose)
11. 이산화 규소(Silicon dioxide) 2.0
12. 탈염수 q.s(Deionised water q.s.) ml 100
제조
제형(formulation)은 아래와 같이 제조된다(빛으로 부터 방어).
1) 겔(gel)이 탈염수 및 카르복시메틸셀룰로오스(물에서 3.75%)와 함께 제조된다. 겔이 하룻밤 동안 스왈로우(swallow) 되도록 둔다.
2) 물, 수크로오스(50%) 및 염화나트륨(0.5%)의 용액이 따로 조제된다.
3) 니푸라텔(0.4%) 및 폴리소르베이트 80(1%)의 혼합물이 물에서 조제된다. 그 혼합물은 균질해질 때까지 교반되어진다.
4) 교반기가 있는 폐관(closed vessel) 안으로 탈염수, 소르비톨 및 글리세롤, 용액2) 및 수크로오스가 첨가된다. 그 혼합물은 연속적인 교반 하에서 유지된다. 그리고나서 메틸-파라하이드록시벤조에이트, 프로필-파라하이드록시벤조에이트 및 이산화 규소를 첨가한다. 30분 동안 교반 하에서 100℃로 가열한다. 80℃로 식히고 구연산이 첨가된다. 그리고 40℃로 식히고, 겔1) 및 조제3)을 연속 교반하에서 첨가한다.
결과적으로 초래된 시럽은 균질의 서스펜션(suspension)이다.
코어(core)가 실시예 2에 의해 생산된, 위장내성(gastro-resistant) 경구용 알약은 아래의 quali-quantitative 조성을 가진 분사-서스펜션(spry-suspension)으로 필름코팅된다.
성분
1. 메타크릴산 공중합체(Methacrylic Acid Copolymer) 10.0%
2. 트리에틸 구연산염(Triethyl Citrate) 5.5%
3. 활석(Talc) 4.5%
4. 이산화티탄(Titanium Dioxide) 0.2%
5. 1N NaOH 5.5%
6. 물 74.3%
과정: 메타크릴산 공중합체을 천천히 2/3의 물에 첨가하고 파우더가 완전히 젖을때까지 교반한다. 순차적으로, 1N NaOH 용액 및 트리에틸 구연산염을 중합체 서스펜션에 첨가하고, 약 60분 동안 각각의 첨가 후에 교반한다. 별도의 관 안에서, 활석과 이산화티탄을 남은 1/3의 물에 약 10분동안 균질화하고, 얻어진 서스펜션을 고분자 분산체(polymer dispersion)에 저으면서 붓는다. 얻어진 분사-서스펜션을 교반상태로 유지한다.
실시예 2에서 제조된 알약들을 적절한 장비를 갖춘 팬(pan)에 옮긴다. 약 40℃로 온도를 맞추고, 이전에 얻어진 서스펜션으로 중간(moderate)의 회전 속도하에서 분사를 시작한다. 코팅단계의 마지막에서, 교반하며 건조를 시작하고 25-30℃로 식힌다.
코어(core)가 실시예 2에 의해 생산된, 위장내성 경구용 알약은 아래의 quali-quantitative 조성을 가진 분사-서스펜션(spry-suspension)으로 필름코팅된다.
성분
1. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 12.0%
(Cellulose Acetate Pthalate)
2. 디에틸 프탈레이트(Diethyl Pthalate) 4.0%
3. Peg-6000 1.5%
4. 물 82.5%
과정: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 1/3의 물에 첨가하고 균질한 분산체를 얻을 때까지 교반한다. 디에틸 프탈레이트를 첨가하고 약 30분동안 섞는다. 별도의 관에서 Peg-6000을 남아있는 2/3의 물에 용해시키고 그 얻어진 용액을 셀룰로오스 프탈레이트 분산체에 첨가한다. 약 10분 동안 섞는다. 70-80℃ 온도로 맞추고, 실시예 4에서와 같이 알약 코팅을 진행한다.
정제화 과정 없이 실시예 2에서 생성된 과립제로 채워진 위장내성 경구용 캡슐은 실시예 4 또는 실시예 5에서 설명된 분사-서스펜션으로 필름코팅된다.
코어(core)가 실시예 2에 의해 생산된, 위장내성 경구용 드라제(dragee)가 실시예 4 또는 실시예 5에서 설명된 분사-서스펜션으로 필름코팅되고, 마지막으로 적절한 코팅 팬을 사용하여 아래의 조성으로 설탕코팅된다:
1. 수크로오스(Sucrose) 54.00%
2. 옥수수 전분(Corn Starch) 3.50%
3. 이산화티탄(Titanium Dioxide) 0.30%
4. 탄산마그네슘(Magnesium carbonate) 11.00%
5. 젤라틴(Gelatine) 0.75%
6. 아라비아 고무(Arabic Gum) 0.75%
7. 왁스(Wax) 0.10%
8. 물 29.60%

Claims (14)

  1. 클로스트리디윰 속(屬)(genus Clostridium)의 하나 이상의 종(species)에 의해 유발되는 임의의 감염의 치료용도인, 니푸라텔(Nifuratel) 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 종은 클로스트리디윰 디피실(Clostridium difficile), 클로스트리디윰 부티리쿰(Clostridium butyricum) 및 클로스트리디윰 베이예린키이(clostridium beijerinckii)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 종은 클로스트리디윰 디피실인 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 감염은 장의 독소-감염들(intestinal tox-infections)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 장의 독소-감염은,
    '클로스트리디윰 디피실이 연관된 설사(Clostridium difficile associated diarrhoea;CDAD)'인 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체, 반고체(semi solid) 또는 액체 상태의 약학적 제형의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 제형은,
    경구 투여에 적합한 알약, 필름코팅정(film-coated tablet), 캡슐, 드라제(dragee) 또는 시럽으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 제형은 일회량당 10 내지 1000mg의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 가지는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 제형은 일회량당 50 내지 800mg의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 가지는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 제형은 일회량당 100 내지 600mg의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 가지는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    항생제, 프로바이오틱(probiotic), 지사제로부터 선택된 적어도 하나의 유효성분과 함께 혹은 시간적으로 근접하여두고 투여되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 항생제는,
    메트로니다졸(metronidazole), 반코마이신(vancomycin), 바시트라신(bacitracine), 리팍시민(rifaximine), '네오마이신(neomycin), 젠타마이신(gentamycin), 아미카신(amikacin), 카나마이신(kanamycin) 및 이들의 염과 같은' 아미노글리코사이드계(aminoglycosides)로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 지사제는,
    차살리실산 비스무트(bismuth subsalicylate), 규산 알루미늄(aluminium silicate), 카올린(kaolin), 활성탄(activated charcoal), 로페라마이드(loperamide), 애터펄자이트(attapulgite) 및 아연으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 프로바이오틱은,
    유산균 속(屬)의 종(species of the genus Lactobacillus), 바실러스 클라우시이(Bacillus clausii) 및 사카로마이세스보울라디(Saccharomyces bouillardii)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 치료용도인 니푸라텔.
KR1020137017417A 2011-02-22 2012-01-19 클로스트리디윰(Clostridium) 종(species)에 의한 감염을 치료하기 위한 니푸라텔(Nifuratel)의 용도 KR20140021525A (ko)

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