KR20110098565A - 일라프라졸, 항생물질 및/또는 유산균을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물 - Google Patents

일라프라졸, 항생물질 및/또는 유산균을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항궤양물질, 항생물질 및/또는 유산균을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 물질 중 일종 이상이 속/서방형 제제의 형태로 제형된 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 헬리코박터 파일로리의 예방 또는 치료 및 기타 목적을 위하여 사용될 수 있다.

Description

일라프라졸, 항생물질 및/또는 유산균을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물{Oral pharmaceutical composition for preventing or treating a gastroenteric disease comprising Ilaprazole, antibiotics and/or lactic acid bacteria}
본 발명은 항궤양물질, 항생물질 및/또는 유산균을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 물질 중 일종 이상이 속/서방형 제제의 형태로 제형된 제제에 관한 것이다.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter Pylori: 하기 'HP'라고도 함)는 그람음성 간균으로 만성 위염 및 소화성 궤양의 주요 원인인자로 주목받고 있다. HP 감염의 성공적 치료는 소화성 궤양의 치유를 유도하며 재발을 억제한다. 이러한 HP 감염은 단독으로 치료할 수 있는 약제는 아직 개발되지 않았다. HP치료방법으로 과거에는 비스무스(bismuth) 제제 포함 병합요법이 이용되었으나 근래에는 프로톤펌프억제제(PPI)와 두 가지 항생제를 병용하는 삼제병합요법이 HP 감염의 치료로 추천되고 있다. 삼제병합요법에 주로 사용되는 항생제는 아목시실린, 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 테트라사이클린 등이다.
위와 같은 항균물질이 단독으로 또는 조합하여 HP 에 대하여 사용되어 왔으나; 이들의 투여는 상당한 투여량(예를 들면; 1 일에 3 회 투여되는 750 mg 의 아목시실린 또는 500 mg 의 메트로니다졸)으로 인하여, 설사, 구역 및 욕지기와 같은 부작용을 종종 야기시킨다. 마크로라이드계를 포함한 거의 모든 항생물질은 경증에서 중증에 이르는 범위의 위막성대장염을 일으킨다는 보고가 있다. 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)-관련 설사(CDAD)는 거의 모든 항생제의 사용에서 보고되었으며, 경증설사에서부터 치명적인 대장염에 걸쳐 나타난다. 항생물질 사용에 의해 장내세균총이 변화를 일으켜 클로스트리듐의 과잉번식을 일으킬 수 있다. 연구에 의하면 클로스트리듐 다이피셀에 의해 생산되는 독소가 항생물질관련 대장염의 주원인으로 알려졌다. 위막성 대장염의 치료는 간단하게는 복용약의 중단이 치료의 한 방편이 된다. 그러나 이 경우 HP에 대한 제균이 완벽히 되지 않아 내성을 가진 HP가 생성되어 HP 치료에 어려움을 줄 수 있다. 결국 HP 치료에 항생제를 장기간 사용하게 됨으로써 위막성 대장염을 부작용으로 가지게 되는 확률이 올라가는 것이다.
유산균은 병원균에 직접 작용하여 감염하여 증식하려는 병원균을 체외로 배설시키고, 유산균이 만들어내는 젖산, 초산 등 유기산이 살균작용을 나타내며, 장관 면역력을 증강시킨다. 이러한 결과 유산균은 항생제 기인성 대장염 원인 균주인 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)등 병원성미생물의 감염을 억제한다.
유산균의 장용 제제는 유산균을 위산으로부터 보호함으로써 유산균의 장내 도달률을 높이며 유산균이 장에 도달하기 까지 항생제로부터 받는 악영향을 줄인다.
본 발명자들은 보다 강한 항 HP 활성으로 항궤양 효과를 나타내며 보다 안전한 제제를 얻기 위하여 계속하여 연구를 수행하던 중, 일라프라졸, 항생물질 및/또는 유산균의 병용 제제가 위장관 질환 치료능이 현저히 우수함을 놀랍게도 발견하였다. 또한 상기 활성성분 중 일종 이상을 서방성/장용 제제로서 제조된 형태의 제제를 설계함으로서 항 HP 활성을 상승적으로 증진시키고, 부작용이 적은 제제를 제공하고자 하였다.
본 발명은 양성자 펌프 저해제(PPI)와 항생물질을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 치료에 있어서 안전한 상태에서 우수한 효과를 보이는 경구용 약제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 양성자 펌프 저해제(PPI), 항생물질 및 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 기타 목적들은 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명의 양성자 펌프 저해제(PPI)인 일라프라졸과 항생물질 및/또는 유산균을 포함하는 약제 조성물은 위장질환의 예방 또는 치료에 있어서 안전한 상태에서 우수한 효과를 나타낸다. 또한 본 발명의 일라프라졸과 항생물질 및/또는 유산균 중 일종 이상이 속/서방형 제제의 형태로 제형된 제제는, 상기 항생물질은 투여 후 신속하거나 지속적으로 방출될 수 있도록 하여 헬리코박터 파일로리에 대한 항생제의 제약학적 효과를 상승적으로 증가시킨다. 또한 항생물질의 일반적인 부작용인 설사 및 복통의 예방을 위하여 유산균을 제제학적으로 복합함으로써 HP의 치료 중 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 일라프라졸 및 항생물질을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 일라프라졸, 항생물질 및 유산균을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물을 제공한다
본 발명은 또한 신속한 방출형의 항생물질과 지연 방출형의 유산균, 지연/지속적인 방출형의 양성자 펌프 저해제(PPI)를 포함하는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.
상기 경구용 약제 조성물은 위장질환을 신속하고 지속적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 있어, 위장질환은 위산과다증, 위식도역류질환(GERD), 소화성 궤양, 미란성 식도염, 위산과다증 등을 포함한다.
본 발명에 따른 "위산과다증"은 위액에서 비정상적으로 높은 산도로 특징지어지는 이상으로 정의한다.
본 발명에 따른 "위식도역류질환(GERD)"은 위 내용물의 식도 역류로 특징지어지는 질환으로 정의한다.
본 발명에 따른 "소화성 궤양"은 염증을 동반한 조직의 표재성 손실에 의한 위장관 내벽 표면의 병소로 특징지어지는 질환으로 정의한다. 소화성 궤양에는 십이지장궤양과 위궤양이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
본 발명에 따른 "미란성 식도염"은 하부식도괄약근의 기능장애에 따른 위 내용물의 역류로 인한 하부식도 염증으로 특징지어지는 질환으로 정의한다.
본 발명에 따른 "위산과다증"은 위액에서 비정상적으로 높은 산도로 특징지어지는 이상으로 정의한다.
본 발명에 따른 바람직한 일 구체예에 있어, 약제 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 양성자 펌프 저해제(PPI)로 일라프라졸 0.01 내지 10중량%; 항생물질 30 내지 80중량%; 유산균 0.1 내지 30중량%; 및 제약상 허용되는 보조제 1 내지 70중량%;를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 양성자 펌프 저해제(PPI)는 일라프라졸이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 항생물질은 아목시실린일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구용 약제 조성물이 정제 형태일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구용 약제 조성물이 캡슐제 형태일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구용 약제 조성물이 과립제 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 항생물질은 아목시실린, 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 테트라사이클린 등이 있으며, 1종 이상의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 항생물질에 적합한 일일 용량 범위는 아목시실린의 경우 200mg 내지 2000mg, 바람직하게는 500mg 내지 2000mg, 좀 더 바람직하게는 500mg 내지 1500mg를 경구 일일 용량으로 투여할 수 있다. 클레리스로마이신의 경우 100mg 내지 1000mg, 바람직하게는 250mg 내지 1000mg, 좀 더 바람직하게는 250mg 내지 800mg이 된다. 메트로니다졸의 경우 100mg 내지 1500mg, 바람직하게는 250mg 내지 1500mg, 좀 더 바람직하게는 250mg 내지 1250mg이 된다. 테트라사이클린의 경우 100mg 내지 2000mg, 바람직하게는 500mg 내지 2000mg, 좀 더 바람직하게는 500mg 내지 1500mg이 된다.
본 발명에 따른 항생물질은 조성물 전체 중량에 대하여 30 내지 80중량% 포함되며, 더욱 바람직한 양은 40 내지 70중량%이다.
본 발명에 있어 유산균은 비피도박테리움 속 미생물, 락토바실러스 속 미생물, 엔테로코커스 속 미생물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 비피도박테리움 론검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비리듐(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 퍼멘튬(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 플랜타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 및 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 중 선택 될 수 있다. 유산균의 양은 구체적으로 한정하지 않으나, 환자의 치료목적에 따라 조성물 전체중량에 대하여 0.1 내지 30중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 항궤양제 일라프라졸은 라세메이트형태, 거울상이성질체의 어느 한 형태 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염형태일 수 있다. 일라프라졸의 양은 구체적으로 한정하지 않으나, 환자의 치료목적에 따라 조성물 전체중량에 대하여 0.01 내지 10중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명에 따른 항궤양제 일라프라졸은 제조방법에 따라 정제, 캡슐제, 및 액제의 형태로 제조될 수 있으며, 이에 따른 제약상 허용되는 보조제의 양은 활성성분의 양에 의해 조절되고, 그의 양은 구체적으로 한정되지 않으나, 조성물 전체 중량에 대하여 1 내지 70중량%의 양으로 함유될 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸, 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸 장용피층화펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸, 유산균 장용피층화 펠렛과 제약상 허용되는 보조제를 함유하는 한 층 및 하나 이상의 항생물질을 함유하는 나머지 층의 두 개의 별도의 층으로 이루어지는 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸 장용피층화 펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛과 제약상 허용되는 보조제를 함유하는 한 층 및 하나 이상의 항생물질을 함유하는 나머지 층의 두 개의 별도의 층으로 이루어지는 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 지연 및/방출 코팅층으로 감싸인 코어 내에 일라프라졸, 유산균을 포함하며 하나 이상의 항생물질을 함유하는 나머지 층을 포함하는 다층 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸, 유산균 장용피층화 펠렛들과 항생물질을 함유하는 과립으로 이루어지며, 이들이 항생물질을 포함하는 코팅층으로 둘러싸여진 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸 장용피층화 펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛들과 항생물질을 함유하는 과립으로 이루어지며, 이들이 항생물질을 포함하는 코팅층으로 둘러싸여진 정제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸, 유산균을 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고 이 펠렛들을 제조된 항생물질 과립들과 함께 캡슐 내로 충전시키고, 임의로는 펠렛들 또는 과립들의 혼합물을 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여 캡슐내에 충진시킴을 특징으로 하는 캡슐 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸 장용피층화 펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고 이 펠렛들을 제조된 항생물질 과립들과 함께 캡슐 내로 충전시키고, 임의로는 펠렛들 또는 과립들의 혼합물을 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여 캡슐내에 충진시킴을 특징으로 하는 캡슐 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸, 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 과립제 제형일 수 있다.
상기 경구용 약제 조성물이 일라프라졸 장용피층화펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 과립제 제형일 수 있다.
장용피층화 펠렛을 위한 코어 재료는 여러 가지 산화물, 세룰로오스, 유기 중합체 및 기타 재료 단독 또는 혼합물을 포함하는 수불용성 시이드(seed) 또는 여러 가지 무기염, 당 및 기타 재료 단독 또는 혼합물을 포함하는 수용성 시이드일 수 있다. 또한 시이드에 일라프라졸 층을 도포하기 전에 결합제, 계면활성제, 붕해제, 알칼리 첨가제 및 제약상 허용되는 성분을 혼합할 수 있다.
일라프라졸이 도포된 코어 재료 위에 하나 이상의 장용피층이 적절한 코팅 기술을 사용하여 가해질 수 있다. 장용피층 중합체로는 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 기타 적절한 장용피 중합체 등에서 1종 이상을 사용할 수 있으며 가소제로서 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 등이 사용될 수 있다.
장용피층화 펠렛이 응집되는 것을 방지하고 타정시 균열되는 것을 방지하기 위하여 장용피층화 펠렛을 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐파일로리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등으로 한 층 더 피복시킬 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 제약상 허용되는 보조제는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 제피제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 부형제는 미경정셀룰로오스(Avicel pH101,102), 유당, 전분, 인산일수소칼슘, 경질무수규산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.
상기 결합제는 포비돈(K-30, K-90, 크로스포비돈), 전분호액, 히드록시프로필셀룰로오스, (HPC-SL, HPC-M, HPC-LF), 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.
상기 붕해제는 전분클리콜산나트륨, 크로스카라멜로오스, 칼슘카르복실메칠셀룰로오스(Ca- CMC), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.
상기 활택제는 스테아린산마그네슘, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.
상기 제피제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜, 유드라짓, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐파일로리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있으나 본원 발명이 이에 한정되지 않는다.
이하 본 발명을 하기 실시예 및 비교예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예 및 비교예는 하나의 예시일 뿐, 이들에 의해서 본 발명의 범위가 한정되는 것은 의도하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 일라프라졸, 유산균 장용펠렛 및 항생물질을 포함하는 속방성 다단위(multi-unit) 정제 제형 (표 1 내지 4)
코어 재료 단위(g)
일라프라졸 100
수산화마그네슘 100
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20
유산균 2,000
정제수 2,500
분리층 단위(g)
코어재료 2420
스테아린산마그네슘 30
히드록시프로필셀룰로오스 240
정제수 3,000
장용 펠렛 단위(g)
상기 코어 재료 2,690
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 2,000
트리에틸 시트레이트 200
모노- 및 디글리세리드 50
폴리소르베이트 80 10
정제수 2,000
정제 단위(g)
상기 장용 펠렛 3,620
항생물질 4,000
직타용 유당 1,000
미결정셀룰로오스 1,000
전분글리콜산나트륨 1,000
스테아르산마그네슘 500
유동층 과립기를 통하여 펠렛을 제조하고 체로 걸렀다. 정제의 제조 방식에 있어서는 일라프라졸 펠렛에 항생제(아목시실린 또는 클래리스로마이신), 직타용 유당, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨을 혼합 후 스테아르산마그네슘으로 활택하였다. 이렇게 제조한 정제의 경도는 3 내지 5kP이며, 대한 약전 기준으로 붕해 시간은 10 내지 15분이었다.
실시예 2 지연 및/방출 코팅층으로 감싸인 코어 내에 일라프라졸, 유산균을 포함하며 항생물질(아목실린 또는 클래리스로마이신)을 함유하는 나머지 층을 포함하는 다층 정제 (표 5 내지 8)
코어 재료 단위(g)
일라프라졸 100
수산화마그네슘 100
직타용 유당 2,000
유산균 2,000
스테아린산마그네슘 30
분리층 단위(g)
코어재료 4,230
히드록시프로필메칠셀룰로오스 240
정제수 4,500
장용피층 단위(g)
상기 분리층 포함 코어 4,470
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 1,340
트리에틸 시트레이트 400
모노- 및 디글리세리드 100
폴리소르베이트 80 20
정제수 4,000
정제 단위(g)
상기 장용피층 코어 6,330
항생물질 4,000
직타용 유당 1,000
미결정셀룰로오스 1,000
전분글리콜산나트륨 1,000
스테아르산마그네슘 500
일라프라졸, 수산화마그네슘, 직타용 유당, 유산균, 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정하고 히드록시프로필메칠셀룰로오스로 분리층을 코팅한 뒤 장용피층 코팅을 실시하고, 이 장용정에 항생물질 및 부형제를 혼합하여 다층정을 제조하였다.
실시예 3 일라프라졸, 유산균 장용펠렛 및 항생물질(아목실린 또는 클래리스로마이신)을 포함하는 속방성 캡슐 제형 (표 9)
캡슐 단위(g)
장용피층화 일라프라졸 펠렛
(실시예 1의 장용펠렛 같은 조성 및 제법)		 3,620
항생물질 4,000
인산일수소칼슘 1,000
스테아르산마그네슘 500
제조된 펠렛과 과립의 혼합물을 스테아르산마그네슘을 첨가하여 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
시험예
1. HP 제균 인비트로(in vitro) 시험
아가-희석 방법(Agar-dilution method)를 이용한 MIC(minimal inhibitory concentration)측정을 통하여 항균력을 측정하였다. HP 균주는 위내시경을 시행하여 CLO 테스트 (rapid urease test)를 통하여 HP 양성으로 판정받은 십이지장궤양 및 위염, 위궤양 환자들에서 추출한 것으로 우레아제(urease) 테스트, 카탈라제(catalase) 테스트, 옥시다제(oxidase) 테스트를 통하여 HP로 확인된 것을 사용하였다. 일라프라졸, 아목시실린, 클래리스로마이신의 농도별로 시험 플레이트를 제조하여 시험에 사용하였다.
1) 일라프라졸, 항생제의 단독투여시 MIC 측정
적용농도 : 일라프라졸 - 12.5, 6.25, 3.13, 1.57, 0.79 ㎍/㎖
아목시실린 - 0.1, 0.05, 0.025, 0.013, 0.007 ㎍/㎖
클래리스로마이신 -0.2, 0.1, 0.05, 0.025, 0.013 ㎍/㎖
시험방법 : 각 약물의 최종 농도를 위와 같도록 시험 플레이트를 제조하였다. 이후 미리 배양한 HP 시험균주들을 멸균된 생리식염수를 이용하여 약 108 CFU/㎖ 농도가 되도록 현탁액을 만들고 200 ㎕씩 취하여 각 플레이트에 접종한 후 37℃, 10% CO2 인큐베이터에서 72시간 배양하였다. MIC 측정은 플레이트 표면에 콜로니가 나타나지 않은 가장 낮은 농도를 MIC 수치로 결정하였다.
2) 일라프라졸, 아목시실린 병용 투여시 MIC 측정
적용농도 : 일라프라졸 - 3.13, 1.57, 0.79 ㎍/㎖
아목시실린 - 0.05, 0.025, 0.013, 0.007 ㎍/㎖
시험방법 : 일라프라졸, 아목시실린의 최종 농도가 위와 같도록 2가지를 조합하여 시험 플레이트를 제조하였다. 이후는 1) 일라프라졸의 단독투여시 MIC 측정 방법과 동일하게 시험하였다.
3) 일라프라졸, 클래리스로마이신 병용 투여시 MIC 측정
적용농도 : 일라프라졸 - 3.13, 1.57, 0.79 ㎍/㎖
클래리스로마이신 - 0.1, 0.05, 0.025, 0.013 ㎍/㎖
시험방법 : 일라프라졸, 클래리스로마이신의 최종 농도가 위와 같도록 2가지를 조합하여 시험 플레이트를 제조하였다. 이후는 1) 일라프라졸의 단독투여시 MIC 측정 방법과 동일하게 시험하였다.
상기 MIC 측정의 시험예1은 일라프라졸 1.57, 아목시실린 0.013 ㎍/㎖, 시험예2는 일라프라졸 1.57, 클래리스로마이신 0.025 ㎍/㎖로 혼합 제조되었다. 비교예 1은 일라프라졸 6.25 ㎍/㎖, 비교예2는 아목시실린 0.05 ㎍/㎖, 비교예 3은 클래리스로마이신 0.1 ㎍/㎖를 적용하였으며, MIC 결과는 아래 표 10과 같다.
투여군 MIC (㎍/㎖)
일라프라졸 아목시실린 클래리스로마이신
시험예1 1.57 0.013 -
시험예2 1.57 - 0.025
비교예1 6.25 - -
비교예2 - 0.05 -
비교예3 - - 0.1
실시예 1의 일라프라졸, 아목시실린, 실시예2의 일라프라졸, 클래리스로마이신을 병용 처리했을 때의 MIC가 각 약물을 단일 처리했을 때 보다 훨씬 작아지는 것을 알 수 있다. 이 데이터를 각각의 비교예를 기준으로 시험예의 상대적 MIC 수치의 비율을 아래 표 11로 표시하였다.
투여군 비교예에 대한 실시예의 MIC 비율 (%)
일라프라졸 아목시실린 클래리스로마이신
시험예1 25.12 26 -
시험예2 25.12 - 25
비교예1 100 - -
비교예2 - 100 -
비교예3 - - 100
2. HP 제균 인비보(in vivo) 시험
육안으로 HP의 검출 유무를 판단할 수 있는 우레아제 테스트를 이용하여 제균력을 측정하였다. 검체 중에 HP가 존재하면, HP 유래의 우레아제에 의해 기질 시약에 있는 요소가 가수분해되어 암모니아를 생성하고, 암모니아에 의해 반응컵 중의 pH 지시액으로 들어있는 페놀 레드(phenol red)의 색조가 황색에서 적색으로 변화하는 원리를 이용하였다. C57/BL6 마우스에 HP 를 접종하여 감염시킨후 마우스 20마리를 1군으로 하여 물과 사료를 자유로이 공급하면서 시험예 및 비교예를 1일 1회 2주간 경구투여한 뒤 동물을 경추 탈골로 치사 시킨 후 위 및 십이지장 점막 조직을 4부위씩 분리하여 기질 시약과 반응시킨다. 2시간 이내에 색조의 변화를 육안으로 보고 적색으로 변화한 경우를 HP를 제균하지 못한 것으로 판정하였다.
상기 우레아제 측정의 시험예 3은 일라프라졸 3 mg/kg, 아목시실린 40 mg/kg을, 시험예 4는 일라프라졸 3 mg/kg, 클래리스로마이신 40 mg/kg로 혼합 제조되었다. 비교예 4는 일라프라졸 3 mg/kg, 비교예 5는 40mg/kg, 비교예 6은 40mg/kg 적용하였다. 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
투여군 제균율 (%)
시험예3(일라프라졸 3 mg/kg + 아목시실린 40 mg/kg) 85.42
시험예4(일라프라졸 3 mg/kg + 클래리스로마이신 40 mg/kg) 83.15
비교예4(일라프라졸 3mg/kg) 23.75
비교예5(아목시실린 40mg/kg) 34.13
비교예6(클래리스로마이신 40mg/kg) 32.26
일라프라졸, 아목시시실린, 클래리스로마이신을 단독 처리한 비교예들의 제균율이 20~30% 대인 반면, 병용처리했을 때의 제균율이 80% 이상으로 상당히 높아지는 것을 볼 수 있다. 이는 일라프라졸과 항생제의 병용이 상승효과를 이끌어내어 HP에 대한 제균력을 높였으며, 위궤양의 치료 및 제발 방지를 극대화 시킬 수 있음을 나타낸다.
3. 장 이상 현상의 개선 효과 시험
8주령의 SD계 수컷 랫드 20마리를 1군으로 하여 물과 사료를 자유로이 공급하면서 약물을 1일 1회 2주간 경구투여한 뒤 동물을 경추 탈골로 치사 시킨 후 부검을 하여 장의 상태를 관찰하였다. 장 이상의 여부는 장 부피의 증가, 가스의 유무(장내 분변간의 간격이 부풀어 올라 있는 정도, 심할수록 점수 높음)및 장 내부에 존재하는 변의 굳기 상태(묽을수록 점수 높음)를 대조군과 비교 관찰하여 하기 표 13에 점수로 표시하였다.
증상 점수
장 팽대 0~5
가스 유무 0~5
분변의 굳기상태 0~10
총점 20점을 기준으로 10점 이상은 장 이상 개체로 판정하였으며 다음 식에 의해 나타내었다.
[장 정상 개체빈도(%)=(전체 실험군 수-장 이상 개체의 수) / 전체 실험군의 수 x 100]
상기 장 정상 개체 측정의 시험예5는 일라프라졸 2 mg/kg, 아목시실린 40 mg/kg, 유산간균균주가 표함된 유산균제제 40mg/kg을, 시험예6는 일라프라졸 2 mg/kg, 클래리스로마이신 40 mg/kg, 유산간균균주가 표함된 유산균제제 40mg/kg으로 혼합 제조되었다. 비교예7은 일라프라졸 3 mg/kg, 비교예8은 일라프라졸 2mg/kg과 아목시실린 40mg/kg, 비교예 9 일라프라졸 2mg/kg과 클래리스로마이신 40mg/kg을 혼합 제조하였다. 그 결과를 하기 표 14에 나타내었다.
투여군 장 정상 개체(%)
대조군 -
시험예5
(일라프라졸 2 mg/kg + 아목시실린 40 mg/kg + 유산균제제 40mg/kg)		 95
시험예6
(일라프라졸 2 mg/kg + 클래리스로마이신 40 mg/kg + 유산균제제 40mg/kg)		 100
비교예7 (일라프라졸 2mg/kg) 75
비교예8 (일라프라졸 2 mg/kg + 아목시실린 40 mg/kg) 15
비교예9 (일라프라졸 2 mg/kg + 클래리스로마이신 40 mg/kg) 30
항생제 복합제 실험군(비교예)에서는 장 이상현상을 보이는 개체수가 많았을 뿐 아니라 이상개체에 포함되지 않더라도 평균점수가 대체로 높았다. 이와 반대로 항생제 및 유산균 복합제의 실험군(실시예)에서는 장 환경이 비정상적인 개체가 적었게 나타났다.
4. 항생제 속방성 시험
항생제의 속방성을 알아보기 위해 실시예 1을 가지고 용출액을 pH1.2완충액으로 하여 대한약전 일반시험법 용출시험법 제 2법에 따라 시험하였으며, 항생제 별로 수득한 결과는 다음 표 15와 같다.
시간/성분 아목시실린 클래리스로마이신
5분 5.2% 4.5%
10분 40.1% 35.3%
15분 85.7% 75.1%
30분 96.8% 98.8%
45분 98.1% 98.8%
60분 98.5% 99.1%
유산균의 산저항성을 알아보기 위해 위 방법에 따라 2시간 용출 후, 용출기 내에 남은 과립을 세척하여 분석하였다. 수득한 유산균 잔존율 결과는 다음 표 16과 같다.
시간/성분 아목시실린 클래리스로마이신
120분 98.7% 99.1%
상기 제제에서 항생제는 위 내에서 15분 이내에 75% 이상이 용출 되는 것으로 나타났다. 반면 유산균은 같은 용출액에서 2시간이 지나도 장용코팅이 건재함을 알 수 있었다. 이것으로 항생제와 유산균의 직접적인 작용을 회피할 수 있는 가능성을 확인했다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체적인 예들을 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (23)

  1. 일라프라졸 및 항생물질을 포함하는 위장질환을 예방 또는 치료하기 위한 경구용 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 항생물질은 아목시실린, 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 테트라사이클린 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체 및 이성질체 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인 경구용 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 유산균을 추가로 포함하는 경구용 약제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 유산균은 비피도박테리움 론검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비리듐(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 퍼멘튬(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 플랜타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 및 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 경구용 약제 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 항생물질 또는 그 염 100-1000mg, 상기 유산균 1.0X105~ 1.0X1010(생균 또는 사균으로서)을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약제 조성물.
  6. 제 3항에 있어서, 경구용 약제 조성물 전체중량에 대하여,
    상기 일라프라졸 0.01 내지 10중량%;
    상기 항생물질 30 내지 80중량%;
    상기 유산균 0.1 내지 30중량%; 및
    제약상 허용되는 보조제 1 내지 70중량%;를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 약제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 보조제가 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 경구용 약제 조성물.
  8. 일라프라졸, 항생물질 또는 그 염, 및 유산균중 하나 이상이 속방형, 서방형, 또는 속방 및 서방형의 형태로 제형된, 일라프라졸, 항생물질 및 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 및 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 정제 제형.
  10. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 및 유산균 장용피층화 펠렛과 제약상 허용되는 보조제를 함유하는 한 층 및 하나 이상의 항생물질을 함유하는 나머지 층의 두 개의 별도의 층으로 이루어지는 정제 제형.
  11. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 장용피층화 펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛과 제약상 허용되는 보조제를 함유하는 한 층 및 하나 이상의 항생물질을 함유하는 나머지 층의 두 개의 별도의 층으로 이루어지는 정제 제형.
  12. 제 8항에 있어서, 지연 및/또는 방출 코팅층으로 감싸인 코어 내에 일라프라졸 및 유산균을 포함하며 하나 이상의 항생물질을 함유하는 나머지 층을 포함하는 다층 정제 제형.
  13. 제 8항에 있어서, 일라프라졸, 유산균 장용피층화 펠렛들과 항생물질을 함유하는 과립으로 이루어지며, 이들이 항생물질을 포함하는 코팅층으로 둘러싸여진 정제 제형.
  14. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 장용피층화 펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛들과 항생물질을 함유하는 과립으로 이루어지며, 이들이 항생물질을 포함하는 코팅층으로 둘러싸여진 정제 제형.
  15. 제 8항에 있어서, 일라프라졸, 유산균을 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고 이 펠렛들을 제조된 항생물질 과립들과 함께 캡슐 내로 충전시키고, 임의로는 펠렛들 또는 과립들의 혼합물을 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여 캡슐내에 충진시킴을 특징으로 하는 캡슐 제형.
  16. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 장용피층화 펠렛, 유산균 장용피층화 펠렛들의 형태로 제조하고 이 펠렛들을 제조된 항생물질 과립들과 함께 캡슐 내로 충전시키고, 임의로는 펠렛들 또는 과립들의 혼합물을 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여 캡슐내에 충진시킴을 특징으로 하는 캡슐 제형.
  17. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 및 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 과립제 제형.
  18. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 장용피층화 펠렛 및 유산균 장용피층화 펠렛이 속방성 항생물질을 혼합되어 이루어진 과립제 제형.
  19. 제 8항에 있어서, 일라프라졸 및 약학적으로 허용 가능한 염, 일라프라졸의 이성질체 및 이성질체의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항궤양제 및 항생물질, 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물.
  20. 제 8항에 있어서, 항생물질은 아목시실린, 클래리스로마이신, 메트로니다졸, 테트라사이클린 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 이성질체 및 이성질체 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인 항궤양제 및 항생물질, 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물.
  21. 제 8항에 있어서, 유산균은 비피도박테리움 론검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비리듐(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 퍼멘튬(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 플랜타륨(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis) 및 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것인 항궤양제 및 항생물질, 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물.
  22. 헬리코박터 파일로리(HP)로부터 고통받는 환자에 치료 유효량 또는 그 이상의 항생제와 함께 투여하여 헬리코박터 파일로리에 의한 감염을 치료하는 항궤양제, 항생물질 및 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 경구용 약제 조성물은 일라프라졸 및 그 염을 포함하며, 다른 하나는 약학적으로 유효한 양의 상기 항생물질 또는 그 염을 포함하고 추가적으로 유산균을 포함하는, 세 가지 별도의 경구 투여제로서 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 항궤양제 및 항생물질, 유산균을 포함하는 경구용 약제 조성물.
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KR101961028B1 (ko) * 2017-10-12 2019-03-21 중앙대학교 산학협력단 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 급성 위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물

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