EA024100B1 - Метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1h-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1h-бензимидазол-2-ил}пирролидин-2-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат, фармацевтическая композиция, включающая его, и способ лечения инфекции гепатита c - Google Patents

Метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1h-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1h-бензимидазол-2-ил}пирролидин-2-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат, фармацевтическая композиция, включающая его, и способ лечения инфекции гепатита c Download PDF

Info

Publication number
EA024100B1
EA024100B1 EA201390538A EA201390538A EA024100B1 EA 024100 B1 EA024100 B1 EA 024100B1 EA 201390538 A EA201390538 A EA 201390538A EA 201390538 A EA201390538 A EA 201390538A EA 024100 B1 EA024100 B1 EA 024100B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compounds
mmol
bis
pyrrolidin
mixture
Prior art date
Application number
EA201390538A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390538A1 (ru
Inventor
Дэвид А. Дегой
Уоррен М. Кати
Чарльз У. Хатчинс
Памела Л. Доннер
Аллан К. Крюгер
Джон Т. Рандолф
Кристофер Э. Моттер
Лисса Т. Нельсон
Сачел В. Пател
Марк А. Матуленко
Райан Дж. Кедди
Тамми К. Джинкерсон
И Гао
Дачунь Лю
Джон К. Пратт
Тодд В. Рокуэй
Кларенс Дж. Маринг
Дуглас К. Хатчинсон
Чарльз А. Флентге
Рольф Вагнер
Майкл Д. Тьюфано
Дэвид А. Бетебеннер
Кэти Саррис
Кевин Р. Воллер
Сибил Х. Уэгоу
Джин К. Калифано
Вэнькэ Ли
Дэниел Д. Каспи
Мэри Э. Беллиззи
Вилльям А. Кэрролл
Original Assignee
Эббви Бахамаз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44860553&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024100(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/903,822 external-priority patent/US20110092415A1/en
Application filed by Эббви Бахамаз Лтд. filed Critical Эббви Бахамаз Лтд.
Publication of EA201390538A1 publication Critical patent/EA201390538A1/ru
Publication of EA024100B1 publication Critical patent/EA024100B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

В изобретении описано соединение, а именно метил {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[{2R,5R)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2S)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-L-треонил]пирролидин-2-ил}-1H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1H-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат или его фармацевтически приемлемая соль, эффективное при ингибировании репликации вируса гепатита С ("ВГС"). Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, а также к способу лечения инфекции гепатита С.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению, эффективному для ингибирования репликации вируса гепатита С (ВГС). Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим указанное соединение и способы применения этих соединений для лечения инфекции гепатита С.
Предпосылки изобретения
ВГС является РНК-вирусом, принадлежащим роду НераеМгш семейства ИауМпбае. Окруженный ВГС вирион содержит положительно скрученный геном РНК, кодирующей все известные вирусспецифические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания включает около 9500 нуклеотидов и кодирует один большой полипротеин из около 3000 аминокислот. Полипротеин включает капсидный белок, окруженный белками Е1 и Е2, белок р7, связанный с мембраной, и неструктурные белки N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β.
Неструктурный белок Ν85Α представляет собой ассоциированный с мембраной фосфопротеин, представленный в базально фосфорилированной и гиперфосфорилированной формах. Это важнейший компонент репликации ВГС, и, как полагают, проявляет множество функций на различных стадиях цикла жизни вируса. Первичный продукт трансляции Ν85Α включает три домена, а именно - домен I, домен II и домен III. Домен I (остатки 1-213) содержит цинксвязывающий мотив и амфипатическую Νконцевую спираль, которые могут способствовать ассоциации с мембраной. Домен II (остатки 259-342) имеет функции регулирования, такие как взаимодействие с протеинкиназой РКК и РНК, а также Ν85Β, и также содержит область определения чувствительности к интерферону. Домен III (остатки от 356 до 447) играет важную роль в инфекционной сборке вирионов и может быть модулирован с помощью фосфорилирования в домен. Ν85Α был определен в качестве перспективной терапевтической мишени для лечения ВГС.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении описан метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(28)-1-|Л-(метоксикарбонил)-О-метил-Е-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат и его фармацевтически приемлемые соли. Указанное соединение и соли могут ингибировать репликацию ВГС и поэтому могут быть использованы для лечения инфекции ВГС. В настоящем изобретении описаны также композиции, содержащие соединение или соли по настоящему изобретению. Композиции также могут включать дополнительные терапевтические агенты, такие как ингибиторы геликазы ВГС, ингибиторы полимеразы ВГС, ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы Ν85Α ВГС, ингибиторы СЭ81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы внутреннего сайта посадки рибосомы (ШЕ8).
Соединения настоящего изобретения пригодны для ингибирования репликации ВГС посредством контактирования клеток с вирусом ВГС и соединения или соли по настоящему изобретению, ингибируя таким образом репликацию вируса ВГС в клетках.
Кроме того, в настоящем изобретение описаны способы применения соединения или соли по настоящему изобретению или содержащих их композиций для лечения ВГС инфекции. Способы включают введение соединения или соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции пациенту, при необходимости этого, тем самым снижая уровень вируса ВГС в крови или тканях пациента. Соединение или его соли по настоящему изобретению могут быть полезны при получении лекарственных средств для лечения инфекции ВГС.
Должно быть понятно, однако, что подробное описание с указанием предпочтительных вариантов осуществления изобретения приведено только в качестве иллюстрации, а не для его ограничения. Различные изменения и модификации в пределах объема изобретения будут очевидны специалистам в данной области из подробного описания.
- 1 024100
Подробное описание
ТеШпдфшкеп с1 а1., ΝΑΤυΚΕ 435:374-379 (2005) описали кристаллическую структуру белка Ν85Α, в котором два мономера Ν85Α упакованы в димер посредством связей рядом с Ν-концами молекул. В ν020060938 67 установлена возможность использования кристаллической структуры белка Ν85Α в связи с компьютерным моделированием для проектирования или выбора ингибиторов Ν85Α. Для улучшения взаимодействия белка Ν85Α было разработано много ингибиторов Ν85Α, имеющих димерную или подобную димерной структуру. Например, в ^02006133326 (ВМ§) описаны соединения формулы
в \νθ2008144380 (ВМ§) изображены соединения формулы
в ν02008021927 (ВМ§) показаны соединения формулы
в ν02008021927 (ВМ§) описаны соединения формулы
и в υ§20100068176 (ВМ§) показаны соединения формулы
т б ( ( ΑΥ ф где Ь выбран из арилов (например, '' гетероарилов (например, или ), алифати), или их сочетания (например,
ческих групп (например, ’ ‘ ' ' ’ ' или или ).
Были также предложены некоторые модификации вышеуказанных формул. Например, в ν02010065681 (РгеАбю) представлена формула
где В представляет собой О или 0-0, и каждый О независимо выбран из циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикла, арила или гетероарила, при условии, что только один О представляет собой шестичленное ароматическое кольцо, когда В представляет собой 0-0, и при условии, что, если В представляет собой 0-0, любой О является таким полициклом, который связан с остальной частью молекулы через только один цикл полицикла; в ν02010096777 (РтекМю) описана подобная формула
- 2 024100
где В представляет собой А-А или А-Х''-А и где каждый А необязательно замещен арилом или гетероарилом, и X'' выбран из -О-, -З(0)к, -Ν(ΚΝ)- и -СВ'2-; в А02010091413 (Еиайа) и И820100266543 (Еиаи1а) показана формула
где А представляет собой замещенный арил, гетероарил, гетероцикл, С3-С8циклоалкил или С3С8циклоалкенил и необязательно замещен выбранными заместителями; и в И820100221215 (Еиайа) представлена формула
где А выбран из арила, гетероарила, гетероцикла, С3-С8циклоалкила или С3-С8циклоалкенила, каждый необязательно замещен, Ό отсутствует или представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, Т отсутствует или представляет собой необязательно замещенную линейную алифатическую группу, содержащую от нуля до восьми атомов углерода, Е отсутствует или независимо выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила и где один или два из Ό, Е и Т отсутствуют.
В табл. 1-4 сравнивается противовирусная активность различных соединений Ν85Α. Как показано в этих таблицах, некоторые соединения, которые в целом представлены в А02010065681 (Ргезйю) А02010096777 (Ргезйю), А02010096462 (ЕпаПа), И820100266543 (Еиайа), А02010096462 (Еиайа) и И820100266543 (Еиайа), по всей видимости, имеют сопоставимую или хуже противо-ВГС активность, чем соответствующие соединения, описанные в заявках ВМЗ. В А02010065681 (Ргезйю), А02010096777 (Ρίβδΐάΐο), А02010096462 (ЕпаИа), И820100266543 (Еиайа), А02010096462 (Еиайа) и И820100266543 (Еиайа), по всей видимости, имеют сопоставимую или хуже противо-ВГС активность, чем соответствующие соединения, описанные в заявках ВМЗ. В А02010065681 (Ргезйю), А02010096777 (Ргезйю), А02010096462 (Еиайа), И820100266543 (Еиайа), А02010096462 (Еиайа) и И820100266543 (Еиаи1а) также не удалось определить какое-либо преимущество этих соединений над теми, которые описаны в заявках ВМЗ.
В соединении
(ВМЗ-790052) используется бифенильный линкер между имидазольными группами; см. А02008021927(ВМЗ). Значение ЕС50 У ВМЗ-790052 в отношении различных генотипов ВГС было показано №й1е8 е1 а1., ВМ8-790052 ίδ а ΕίΓδΙ-πκΕίδδ Ро1ей Нераййз С У1ги5 (ВГС) Ν85Α 1ийЫ1ог Гог Райейз νίΐΐι СЬгойс НСУ 1иГес11ои: Везий Ггот а РгооГ-оГ-соисер1 §йбу, 591Й Аиииа1 Меейид οί 1йе Атег1саи А55ос1а11ои Гог 1йе §йбу оГ Ьйег Э|5еа5е5 (0с1. 31-№у. 1 2008, Заи Егаиазсо, СА;
№№№.иа1ар.огд/2008/АА§ЕП/АА§ЕП_06.Йт). В частности, №й1е8 е1 а1., отмечали, что значения ЕС50 у ВМЗ-790052 в отношении ВГС генотипов 1а 1Ь, 3а, 4а и 5а были 0,05, 0,009, 0,127, 0,012 и 0,033 нМ соответственно; см. также Сао е1 а1., NΑΤυΚЕ 465:96-100 (2010). В соединениях в табл. 1 используются различные линкеры между имидазольными группами. В табл. 1 представлены значения ЕС50 указанных соединений при тестировании с помощью соответствующих анализов репликонов в присутствии 5% (об./об.) эмбриональной телячьей сыворотки (ЕВЗ). Как показывает сравнение с ВМЗ-790052, замена бифенильного линкера другими линкерами может существенно понизить активность соединений в отношении различных генотипов ВГС.
- 3 024100
Таблица 1
Бифенильный линкер в сравнении с другими линкерами
ЕС}о (нМ)
1а 1Ь 2а 2Ь За 4а 5а 6а
Н—_ \ Α Λ г Λ--Η-, <· / +=О -/· И'- '/ м N - .7 Ν. О О X'- β (ВМ8-790052) см. ΝϋΙ 11еь е1 а!., выше
N 7 1-' ΐ ' ы ; Ν-1 0 к N. О. -о Г ° ..I ι ' 0,12 0,03 16 0,09 1,5 0,03 0,05 0,5
>· И л НУ' (изомер 1, в котором циклогексанильная группа имеет иную цис/транс-конфигурацию, чем изомер 2) 0,71 0,06 9,0 0,4 2,3 0,04 0,08 0,5
Нг ну (изомер 2, в котором циклогексанильная группа имеет иную цис/транс-конфигурацию, чем изомер 1) >10 8,5 >10 0 >10 >10 4,0 >10 >10
В табл. 2 сравниваются соединения, содержащие незамещенный бензимидазол, с соединениями, содержащими галогензамещенный бензимидазол. Противовирусную активность оценивали, используя репликоны дикого типа (например, 1Ь \УТ или 1а ^Т), а также репликоны, содержащие специфические мутации Ν85Ά (например, 1Ь Ь28Т, 1Ь Υ93Η, 1а Ь31У, 1а Υ93Ο, 1а М28У или 1а р30Е) в отсутствие РВ§. По сравнению со ссылкой, соединение, которое содержит незамещенный бензимидазол, соединения, содержащие замещенный бензимидазол, обычно показывают сопоставимую активность или хуже в отношении многих из этих вирусов ВГС.
- 4 024100
Таблица 2
Незамещенный бензимидазол в сравнении с галогензамещенным бензимидазолом
ЕСи(пМ)
1Ь \ντ 1Ь Ь28Т 1Ь Υ93Η 1а \УТ 1а Ь31У 1а У93С 1а М28У 1а ОЗОЕ
? ч-,_ , . V 1 г N О ' / υ 1 о о Ί + 0 (ссылочное соединение) 0,01 2,7 0,9 0,09 36 40 1,0 40
р г ' У* Ν Ν'* ' ! А ' а \ \ о. ы \ ° у < 0,003 1,8 0,5 0,14 109 26 2,4 119
г Р N < ч ) * у к ν ' < ; Ν Ν- υ ° \ \ о ,м \ о С Ή 0,004 4,3 2,4 0,26 5,5 34 1,8 59
Ρ * ν_/ н Ν . , '<-** Ν Р - Ν ( N * С \ у и ,Ν . О .· ч 0,005 >10 5,7 0,28 33 юз 11,6 306
ν Т_'· /— 1 7 . Ά к 4 / Ч ' < ; Ν ϊ- У» °Ч ч о/ \о 0 0,007 >10 3,6 0,1 80 141 5,8 52
Было неожиданно обнаружено, что соединения с галогензамещенным бензимидазолом (например,
могут иметь лучшую активность в отношении некоторых вариантов ВГС, содержащих мутации Ν85Ά (например, 1а Ь31У). Подобное исследование также показало, что
в сравнении со ссылочным соединением в табл. 2 проявляли значительно улучшенную активность в отношении варианта ВГС 1а, содержащего Ν85Ά мутацию М28Т. Эти улучшения не были описаны или
- 5 024100 предположены в каких-либо из указанных заявок ΒΜδ, Ргембю или Еиаи!а. Соответственно в настоящем описании описываются способы применения соединений, содержащих галогензамещенный бензимидазол (например,
или для лечения вариантов ВГС (например, 1а Μ28Τ или 1а Ь31У). Указанные способы включают введение эффективного количества такого соединения пациенту, инфицированному таким вариантом ВГС (например, 1а Μ28Τ или 1а Ь31У). Было также обнаружено, что, когда фенильный линкер между бензиб ( А* й мидазольными группами был заменен пирролидинильным звеном (например, химический метод введения галогензаместителей в бензимидазольные группы становился крайне сложным. В вышеуказанных заявках ΒΜδ, РгекМю и Еиаи!а не дается никаких указаний, которые позволяли бы осуществить замещение галогенами в бензимидазольных группах в соединении, в котором фенильный линкер заменен на Схема XXIV и различные примеры по настоящей заявке (например, примеры 2.16, 3.35-3.41,3.463.53, 4.26-4.31, 4.37-4.40, 4.42-4.46 и 4.51-4.57) представляют возможное описание того, как можно осуществить такие замещения в соединениях с замещенными пирролидинильными линкерами.
В табл. 3 дано сравнение соединений с различными линкерами между бензимидазольными группами. Противовирусную активность определяли, используя анализ репликонов 1а и 1Ь. НР относится к плазме человека. Соединение, содержащее пирролидинильный линкер, показывало значительно худшую противо-ВГС активность, чем соединения, содержащие пиридинильный линкер. В сравнении с фениль-
ным линкером ' '' используемым в υδ20100068176 (ΒΜδ), пиридинильный линкер <
или подобные 6-членные ароматические линкеры, как полагают, обеспечивают подобную или сравнимую противо-ВГС активность.
- 6 024100
Таблица 3
Неароматический гетероциклический линкер в сравнении с ароматическим гетероциклическим линкером
ЕС}0 (нМ, в присутствии 5% РВ8) ЕС 5о (нМ, в присутствии 5% РВ8 и 40% НР)
1а | 1Ь 1а 1Ь
-о \ о _ λ « N , „ — О Μ , Ν о > 4 ' >250 >250 2500-8000 >4500
N N ’ О N 1.1 но NN О о Ν о <0,32 <0,32 <3,2 <3,2
1 || 1 1 1 -% V NN О о ζ О 6,8 2,9 83 190
г Λΐ> Ό 1,7 1,7 <3,2 6
ч, ΐ > < ] 1 / -н С / 82 73 166 548
Далее, в табл. 4 показано, что, когда фенильный линкер заменен на пирролидинильный линкер, активность соединений в отношении ВГС может быть значительно уменьшена. Соединение в табл. 4 содержит пирролидинильный линкер и имеет значение ЕС50 выше 200 нМ. Для сравнения, ΒΜδ-790052, который содержит бифенильный линкер, имеет значение ЕС50 не более чем 0,2 нМ, см. №п1с5 с1 а1., выше. Таким образом, табл. 3 и 4 ясно демонстрируют, что применение незамещенного пирролидинильного линкера в димерном или подобном димерному ингибиторе Νδ5Ά может приводить к слабой противоВГС активности.
Таблица 4
Неароматический гетероциклический линкер в сравнении с ароматическим гетероциклическим линкером
ЕС50 (нМ, в присутствии 5% РВ8) ЕС;о (нМ, в присутствии 5% РВЗ и 40% НР)
1а 1Ь 1а 1Ь
С-ν' чу ό'·;') , 'МО -Ζ Ύ 1 о N О г 290 320 1200 2400
г А сч) о .у- >1000 10 >10000 60
Дг Ад
Было неожиданно обнаружено, что, когда атом азота в пирролидинильном линкере замещен карбоциклом или гетероциклом, противовирусная активность соединения может быть значительно улучшена. В табл. 5 показана противо-ВГС активность соединения, в котором пирролидинильный линкер замещен замещенным карбоциклом или гетероциклом.
- 7 024100
Замешенный пирролидинильный линкер
Таблица 5
ЕС50 (нМ, в присутствии 40% НР) ЕС50 (нМ, в отсутствие НР)
1а 16 2а 2Ь За 4а
1 о _ ΗΝ·(Χ ]. Χί-ΝΗ , Ν- Ν X / Ο” %-< ' ΝΗ ΗΝ ' Ο< >0 ο 0 0,1 0,3 0,2 <0,05 <0,05 <0,05
(Пример 109 публикации патентной заявки США №2010/0317568)
>х х< > ИН НИ \ С (Пример 163 публикации патентной заявки США №2010/0317568) 0,1 0,3 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
- 8 024100
. $ >=О 0—ζ НМ—( >-ΝΗ Н г ~л}л (Пример 236 публикации патентной заявки США №2010/0317568) 0,3 0,8
О И >< “> с (Пример 245 публикации патентной заявки США № 2010/0317568) 0,2 0,4 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
,э-° -с, /Ч х Дм (Пример 251 публикации патентной заявки США №2010/0317563) 0,1 0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
£ ά Н7 !-< °ч / \ (Пример 256 публикации патентной заявки США № 2010/0317568) 0,2 0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
- 9 024100
0 ζ ΝΗ ΗΝ ' Ρ Ρ (Пример 257 публикации патентной заявки США № 2010/0317568) 0,6 0,3 0,5 <0,05 <0,05 <0,05
9 ψ ΗΝ—Τ ΝΗ Ή ° Ч-< ' ΝΗ ΗΝ \ °5 (Пример 258 публикации патентной заявки США № 2010/0317568) 0,4 0,5 0,07 <0,05 <0,05 <0,05
£ ν ΗΝ-Ф0 'ХЛ’ЧО °у >- Л (Пример 271 публикации патентной заявки США №2010/0317568) 0,1 0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
- 10 024100
ά Ή “X (Пример 302 публикации патентной заявки США Хе 2010/0317568) од ОД <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
9
''Ν'' X х
У /Ул . СгЛз···' < г*· -7 <' У _о о=Х. Ν / > -« ,° Ч г 0,5 0,6 <0,05 <0,05 <0,05 <,05
(Пример 3.20, описанный выше)
χ
У
ρΊ':'ί
, . γ - Ν -</ ί, 1 ί \ -Ν ,. ’ \ '· Ν. > \ χ·. X , ζ ; - Ν *· ' Ν *-^Ο О-Ч. Ν -7 > -Ν ο-< г Λ > ο - χ ο ОД 0,2
(Пример 4.3, описанный выше)
- 11 024100
ί Ϊ и к I ί 4 \ ЛУ'И ί · ΊΝ · λ 7=0 1--! Ο='< у ,·' \ О -( О О О / ‘ (Пример 4.25, описанный выше) 1,5 1,5 0,5 0,5 0,5 0,2
с )
г: ъг Ю/к. -р
N - -Л ' У 1 N Н :>.....< 7 N N \ 0,1 0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
о=/ > 7
(Пример 5.1, описанный выше)
0,2 0,1 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
(Пример 37 публикации патентной заявки США
Ха 2010/0317568)
Следует учесть, что противо-ВГС активность
была показана как не лучше, чем активность
.к.Х'-'О
О- ΝΗ О
В табл. 5 также показано, что дополнительный(ые) галоген-заместитель (и) у карбоцикл/гетероцикл заместителей на пирролидинильном линкере может(могут) значительно улучшить противо-ВГС активность соединения (например, сравнить пример 4.25 с примером 3.20 или примером 5.1).
Настоящее изобретение относится к метил {(2§,3К)-1-[(2§)-2-{5-[{2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(б-фтор-2-{(2§)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамату или его фармацевтически приемлемой соли, который содержит галогензамещенный бензимидазол (например,
. Данное соединение неожи- 12 024100 данно показало значительно улучшенные фармакокинетические свойства в сравнении с соединениями с незамещенным бензимидазолом. Улучшения фармакокинетики можно наблюдать, например, в качестве проявления более высокого общего уровня плазмы, измеренного как площадь под кривой (ЛИС) в течение 24-часового периода после перорального приема у мышей (примеры см. ниже). Было также неожиданно обнаружено, что указанные соединения с галогензамещенным бензимидазолом неожиданно проявляли улучшенную ингибирующую активность в отношении некоторых вариантов ВГС генотипа 1а (например, варианты, содержащие Νδ5Α мутации Ь31М, Υ93Η или Υ93Ν). Соответственно настоящее изобретение предусматривает способы применения таких соединений для лечения вариантов инфекции ВГС генотипа 1а (например, вариант инфекции Ь31М, Υ93Η или Υ93Ν 1а). Указанные способы включают введение такого соединения пациенту, имеющему вариант ВГС генотипа 1а (например, вариант Ь31М, Υ93Η или Υ93Ν 1а). Настоящее соединение может быть пригодно при получении лекарственного средства для лечения варианта инфекции генотипа 1а (например, вариант инфекции Ь31М, Υ93Η или Υ93Ν 1а).
Настоящее изобретение предусматривает способы применения указанного соединения для лечения инфекций ВГС генотипа 2а, 2Ь, 3а или 4а. Указанные способы включают введение такого соединения пациенту, имеющему ВГС генотипа 2а, 2Ь, 3а или 4а. Настоящее изобретение также предусматривает применение таких соединений при получении лекарственного средства для лечения ВГС генотипов 2а, 2Ь, 3а или 4а. Когда проводили исследования в отношении репликонов ВГС различных генотипов на соответствующих клеточных линиях (в присутствии 5% ΡΒδ), и в сравнении с примером 37 в публикации патентной заявки США № 2010/0317568, значения ЕС50 для настоящего соединения (пример 3.52) был по меньшей мере приблизительно в 6 раз меньше, чем по примеру 37 в отношении генотипа 1а, по меньшей мере приблизительно в 3 раза меньше в отношении генотипа 3а, по меньшей мере приблизительно в 50 раз меньше в отношении генотипа ба и значительно меньше в отношении генотипа 2а. Кроме того, когда проводили исследования в отношении репликонов ВГС генотипа 1а, содержащих некоторые мутации Νδ5Α в анализах переходных процессов, и в сравнении с примером 37 в публикации патентной заявки США № 2010/0317568, значения ЕС50 для соединений по примерам 3.48, 3.52, 4.38 и 5.1 были по меньшей мере приблизительно в 130 раз меньше, чем по примеру 37 в отношении варианта Ь31У, по меньшей мере приблизительно в 7500 раз меньше, чем в отношении варианта М28Т, по меньшей мере приблизительно в 80 раз меньше, чем в отношении варианта М28У, по меньшей мере приблизительно в 500 раз меньше, чем в отношении варианта О30Е. по меньшей мере приблизительно в 300 раз меньше, чем в отношении варианта О30К по меньшей мере приблизительно в 800 раз меньше, чем в отношении варианта Υ93^ по меньшей мере приблизительно в 1500 раз меньше, чем в отношении варианта Υ93Η, и значительно меньше, чем в отношении варианта Ο30Η.
Соответственно в настоящем изобретении описаны способы лечения инфекции ВГС различного генотипа или варианта. Способы включают введение соединения настоящего изобретения, а именно, метил {{2Б,3К)-1-[{2Б)-2-{5-[{2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2{(2δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-^-треонил]пирролидин-2-ил}-1Η-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Η-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамата, или ее фармацевтически приемлемой соли пациенту, инфицированному ВГС генотипа 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3а, 4а, 5а или 6а, или инфицированному одним из вариантов, описанных выше. В одном варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 1, такого как 1а. В другом варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 2, такого как 2а. В еще другом варианте осуществления изобретения пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 3, такого как 3 а. В другом варианте осуществления пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 4, такого как 4а. В последующем варианте осуществления изобретения пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 5, такого как 5а. В еще другом варианте осуществления изобретения пациент, подвергаемый лечению, был инфицирован ВГС генотипа 6, такого как 6а.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде солей. Соль настоящего соединения является удобной благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как повышенная фармацевтическая стабильность в определенных условиях или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения может быть использована для выделения или очистки соединения.
Когда предполагается, что пациенту будет вводиться соль, такая соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли включают, но этим не ограничиваются, кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли и соли щелочных металлов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены исходя из неорганических или органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают, но этим не ограничиваются, хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты. Примеры подходящих органических кислот включают, но этим не ограничиваются, алифатический, циклоалифатический, ароматический, аралифатический, гетероциклический, карбоновый и серный классы органических кислот. Конкретные примеры подходящих органиче- 13 024100 ских кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, виннокаменную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, β-гидроксибутановую кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают, но этим не ограничиваются, соли металлов и органические соли. Неограничивающие примеры подходящих солей металлов включают соли щелочных металлов (группа 1а), соли щелочно-земельных металлов (группа 11а) и другие фармацевтически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены, без ограничений, с алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием или цинком. Неограничивающие примеры подходящих органических солей могут быть получены из третичных аминов и четвертичного амина, таких как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью агентов, таких как алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил-, бутил-, децил-, лаурил-, миристил- и стеарил- хлориды/бромиды/йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.
Соединения или соли по настоящему изобретению могут существовать в виде сольватов, таких как с водой (то есть гидраты), или с органическими растворителями (например, с метанолом, этанолом или ацетонитрилом, с образованием соответственно метанолата, этанолата или ацетонитрилата).
Соединение по изобретению может включать асимметрически замещенные атомы углерода, известные как хиральные центры. Соединение может существовать, без ограничений, в виде отдельных стереоизомеров (например, отдельные энантиомеры или отдельный диастереомер), смеси стереоизомеров (например, смесь энантиомеров или диастереомеров) или рацемические смеси. Соединение, если оно находится в форме стереоизомера, считается, по существу, свободно от других стереоизомеров (например, по существу, свободные от других энантиомеров или диастереомеров). Под по существу, свободные подразумевается, что по меньшей мере 80% соединения в композиции составляет описанный стереоизомер; предпочтительно по меньшей мере 90% соединения в композиции составляет описанный стереоизомер; и более предпочтительно по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99% соединения в композиции составляет описанный стереоизомер. Когда стереохимия хирального атома углерода не определена конкретно в химической структуре соединения, химическая структура предназначена для включения соединения, содержащего любой стереоизомер хирального центра.
Отдельные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут быть получены с использованием разнообразных способов, известных из уровня техники. Указанные способы включают, но этим не ограничиваются, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое разделение энантиомеров, преобразование энантиомеров в энантиомерной смеси в диастереомеры с последующим хроматографическим отделением диастереомеров и регенерацией энантиомеров и ферментативное разделение.
Стереоспецифический синтез обычно включает использование подходящих оптически чистых (энантиомерно чистых) или, по существу, оптически чистых веществ и синтетических реакций, которые не вызывают рацемизацию или инверсию стереохимии на хиральных центрах. Смеси стереоизомерных соединений, включая рацемические смеси, полученные в результате синтетической реакции, могут быть разделены, например, с помощью хроматографических методов, как понятно специалисту в данной области. Хроматографическое разделение энантиомеров может быть осуществлено с использованием хиральных хроматографических смол, многие из которых являются коммерчески доступными. В неограничивающем примере, рацемат растворяют и помещают на колонку, содержащую хиральную стационарную фазу. Затем энантиомеры могут быть разделены с помощью ВЭЖХ.
Разделение энантиомеров также может быть осуществлено путем преобразования энантиомеров в смеси в диастереомеры путем взаимодействия с хиральными вспомогательными средствами. Полученные диастереомеры могут быть разделены хроматографией на колонке или кристаллизацией/перекристаллизацией. Этот метод может использоваться, когда соединение, подвергаемое разделению, содержит карбоксильную, амино или гидроксильную группу, которые будут образовывать соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным веществом. Неограничивающие примеры подходящих хиральных вспомогательных веществ включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или сульфоорганические кислоты. После того, как диастереомеры разделены хроматографией, отдельные энантиомеры могут быть регенерированы. Зачастую хиральное вспомогательное вещество может быть регенерировано и использовано вновь.
Ферменты, такие как эстеразы, фосфотазы или липазы, могут быть использованы для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси. Например, сложноэфирное производное карбок- 14 024100 сильной группы в соединениях, которые необходимо разделить, может быть обработано с использованием фермента, который избирательно гидролизует только один из энантиомеров в смеси. Полученная энантиомерно чистая кислота может быть затем отделена от негидролизовавшегося сложного эфира.
Альтернативно, соли энантиомеров в смеси могут быть получены с использованием подходящего спосо6а, известного в данной области, включая обработку карбоновой кислоты подходящим оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенетиламин, с последующим высаживанием или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, подходящие для разделения/отделения смесей стереоизомеров, включая рацемические смеси, могут быть найдены в Епап11отег5, Расета1е5, апб Ке8о1ийоп Пассцкх е1 а1., 1981, 1о1т \νίΚ\· и 3оп§, Νον Уогк, ΝΥ).
Соединение по изобретению может существовать в различных соответствующих конформационных формах, которые могут быть разделяемы. Асимметрия вращения из-за ограниченного вращения вокруг асимметрической простой связи, например из-за стерических препятствий или напряжения кольца, может позволить осуществить разделение различных конформеров. Изобретение охватывает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смесей. Соединение по изобретению может также существовать в виде цвиттерионов.
Для указанного соединения, имеющего асимметрический(ие) центр(ы), следует учесть, что все стереоизомеры соединений и их смеси охватываются настоящим изобретением, если не указано иного. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цис-трансизомеры. Когда указанное соединение существует в виде различных таутомерных форм, соединение охватывает все таутомерные формы.
Термин фармацевтически приемлемый используется в качестве прилагательного для обозначения того, что указанное модифицированное существительное подходит для использования в качестве фармацевтического продукта или как часть фармацевтического продукта.
Термин терапевтически эффективное количество относится к общему количеству каждого активного вещества, которое достаточно для проявления значимой пользы для пациента, например, уменьшение вирусной нагрузки.
Аббревиатуры, использованные в описании схем, промежуточных соединений и примеров, являются следующими: Αс - ацетил; ЛРС1 -химическая ионизация при атмосферном давлении; вод. или водн. водный; атм. - атмосфера; Вос -трет-бутоксикарбонил; Ви бутил; трет-Ви или трет-бутил -третичныйбутил; СЬ/ бензилоксикарбонил; бЬа - дибензилиденацетон; ИС1 десорбционная химическая ионизация; ΌΌΟ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон; ИБРВТ - 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин4(3Н)-он; Π^ΑΕ - диизобутилалюминийгидрид; □ΉΑ - Ν,Ν-диметилацетамид; ИМИ - 1,2диметоксиэтан; ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид; ДМСО - диметилсульфоксид; ИМРи - 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон; άρρΓ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; БИС, Ε^ΑС или БИС1 - гидрохлорид ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида; э.и. - энантиомерный избыток; ЕБ§И - испарительный детектор светорассеяния; ΕδΙ - ионизация электрораспылением; ΕΙ - этил; Εΐ3Ν триэтиламин; Εΐ0Αс - этилацетат; ΕΙ0Η - этанол; Εΐ20 - диэтиловый эфир; экв. или эквив. - эквиваленты; Ртос - 9-флуоренилметоксикарбонил; ΗΑΤυ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ЛД,№,№тетраметилурония; Н0В1 - 1-гидроксибензотриазол; ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография; Н0В1 - 1-гидроксибензотриазол; БСМ3 - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; тСРВΑ - м-хлорпероксибензойная кислота; Ме метил; МеОН - метанол; 0Αс - ацетат; М§ - метансульфонил; 0ТР -трифлат или трифторметансульфонат; РИС - пиридиний дихромат; ί-Рг - изопропил; Р1 фенил; РР13 - трифенилфосфин; ρδί или рЬд -фунты на квадратный дюйм (газ); РΤРΕ - политетрафторэтилен; РХРб [(трет-Ви)2РС1]2Р0С12, РуВ0Р - (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат; δΕМ - 2-(триметилсилил)этоксиметил; Т3Р - ангидрид пропанфосфоновой кислоты; ΤΓ - трифторсульфонил; ТФУ - трифторуксусная кислота; ТГФ - тетрагидрофуран; ТСХ - тонкослойная хроматография; Тгос -2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; об./об. - объем/объем; мас.% - массовый процент; мас./об. - масса/объем; мас./мас. - масса/масса; ХайРЬок - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Соединение по настоящему изобретению может быть получено с использованием различных способов. В качестве неограничивающего примера, соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии с одной из общих схем, приведенных ниже, которые являются иллюстративными, в частности, схемой I, исходя из соединений формулы II (например, п=0-8), формулы V (Х4 может представлять собой, например, О или ΝΚΑ, где ΚΑ имеет значения, описанные выше, и представляет собой предпочтительно Н или ΚΕ, как указано выше, такой как С1-С6алкил, 3-12-членный карбоцикл или гетероцикл, -С(0)К3, -С(0)0К3, -С(О)К(К3К8 |), -302Ν(Κ3Κδ'), -δ(0)20Κ3, -δ(0)0Κ3, -δ (0)Ν(Κ3Κ3') или подходящую защитную группу, такую как Вос или Ртос), или формулы VIII (Е может представлять собой, например, 3-7-членный карбоцикл или гетероцикл и необязательно замещен одним или несколькими ΚΑ), где А, В, И, Υ, Ζ и ΚΑ имеют значения, указанные выше. 1,4-дикетоны II, V и VIII могут быть восстановлены до 1,4-диолов с использованием способов, описанных выше, и полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы могут быть преобразованы в димезилаты III, VI или IX, или, альтернативно, в дитрифлаты, дитозилаты или дигалогениды способами, описанными выше. Диме- 15 024100 зилаты III, VI и IX, дитрифлаты, дитозилаты или дигалогениды могут быть подвергнуты взаимодействию с амином, включая, но этим не ограничиваясь, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, описанных выше, с получением соединения по изобретению, а также его аналогов, которые не являются предметом настоящего изобретения. Д и Ь2 могут быть легко введены в соединения формулы II, V и VIII, как понятно специалистам в данной области в свете настоящего изобретения. Подобным же образом, вместо Ό-ΝΗ2 может быть использован Ό-Ε3-ΝΗ2, как понятно специалистам в данной области.
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме II. 1,4-дикетоны, такие как формулы IV, могут быть получены с использованием известных способов (см. Νβνατ, е! а1., 8уп111С515:1259-1262 (2000)), такие как взаимодействие а-бромкетонов, таких как формулы II, с метилкетонами, такими как формулы III, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как ΖηΟ12 или Τϊ(ΟϊΡγ)4. Например, взаимодействие II (1 экв.) с III (1,5 экв.) в присутствии Ζηί'.'12 (2 экв.), диэтиламина (1,5 экв.) и трет-бутанола (1,5 экв.) в растворителе, таком как бензол, при комнатной температуре может дать дикетоны IV. 1,4-дикетоны IV могут быть восстановлены до 1,4-диолов, таких как V, путем воздействия ΝαΒΗ·|. ЫАШд или ПШАЬ. Альтернативно, энантиоселективное восстановление 1,4-дикетонов, таких как формулы IV, может быть осуществлено по аналогии с описанными способами (см. СЬопд, е! а1., ТеТраЬебгоп: Акушшейу 6:409-418 (1995), Ы, е! а1., ТеТраЬебгоп 63:8046-8053 (2007), А1бои8, е! а1., ТеТраЬебгоп: Акушшейу 11:2455-2462 (2000), Макш, е! а1., 8уп1е!!: 273-274 (1997), Лп§, е! а1., Αάν. 8уп11г Са!а1. 347:1193-1197 (2005), 8а!о, е! а1., 8уп!Ье818:1434-1438 (2004)), такими как восстановление с (-) или (+)-диизопинокамхеилхлорбораном (ОР-хлориду с бораном и оксазаборолидиновым катализатором или путем асимметричного гидрирования в присутствии подходящего рутениевого(П) катализатора, такого как [КиС12{(К)-ВШАР}{(К,К)-ПРЕ^] (ВШАР=2,2'-бис-(диарилфосфино)-1,1'-бинафтил; ΌΡΕΝ=1,2дифенилэтилендиамин). Дикетоны IV (1 экв.) могут быть восстановлены с помощью ΝηΒΗ4 (3 экв.) в растворителях, таких как тетрагидрофуран, с нагреванием при температуре около 50°С. Дикетоны IV (1 экв.) могут быть энантиоселективно восстановлены при добавлении к смеси, полученной из Ν,Νдиэтиланилин борана (около 2 экв.), триметилбората (около 0,2 экв.) и либо (8), либо (К) а,а-дифенил-2пирролидинметанола (около 0,17 экв.) в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от около 10°С до около 30°С (8уп!Ье818 2507-2510 (2003)). Полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы V могут быть подвергнуты взаимодействию с метансульфонилхлоридом или ангидридом метансульфоновой кислоты с получением димезилата формулы VI. Например, диолы V (1 экв.) могут быть подвергнуты взаимодействию с ангидридом метансульфоновой кислоты (около 2,5 экв.) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (около 4 экв.), в растворителе, таком как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, при температуре начиная от около -15 до -25°С, и повышая до около комнатной температуры. Альтернативно, соединение формулы V может быть преобразовано в дитрифлат или дитозилат путем воздействия хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты или ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, или дигалогенида, такого как дибромид или дихлорид, путем воздействия РРЬ3 в присутствии СС14 или СВг4, или путем воздействия 8ОС12, РОС13 или РВг3. Димезилат, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию с амином, таким как 4фторанилин (как показано для иллюстрации на схеме II), вместе с сорастворителем, таким как ДМФ, или без него, при температуре от комнатной до 100°С, с получением пирролидинов, таких как формулы VII. Димезилат VI (1 экв.) (или, альтернативно, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид) могут быть подвергнуты взаимодействию с 1-20 экв. амина Ό-ΝΗ2, такого как, например, замещенный анилин, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, вместе с сорастворителем, таким как ДМФ, или без него, при температуре от около комнатной до 100°С, с получением пирролидинов, таких
- 16 024100 как формулы VII. Когда используют меньшее количество эквивалентов амина Ό-ΝΗ2 (то есть 1-2 экв.), для ускорения реакции может быть добавлено основание, такое как диизопропилэтиламин. В некоторых случаях амины могут быть использованы в большом избытке (то есть в качестве реакционного растворителя). Например, взаимодействие димезилата (1 экв.) с избытком анилина (около 6,5 экв.) может быть осуществлено путем нагревания при 65°С в 2-метилтетрагидрофуране до полного завершения реакции. Многие замещенные анилины могут быть подвергнуты взаимодействию с димезилатом формулы VI, включая, но этим не ограничиваясь, 3-фтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин, 3-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин, 4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин, 4-циклопропиланилин, 4-циклопропил-2-фторанилин, 4циклопропил-3,5-дифторанилин, 4-циклогексил-3-фторанилин, бифенил-4-амин, 4-(пиридин-2ил)анилин, 3,5-дихлор-4-(пиперидин-1-ил)анилин, 4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 4(4,4 -фторпиперидин-1 -ил) -3,5 -дифторанилин, 3 -метил-4-(пиперидин-1 -ил)анилин, 2,5 -дифтор-4 (пиперидин-1-ил)анилин, 4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 4-(2,6-диметилпиперидин1-ил)-3,5-дифторанилин, 2,3,5-трифтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(4изопропилпиперидин-1 -ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(4-метилпиперидин-1 -ил)анилин, 3,5-дифтор-4-(4(трифторметил)пиперидин-1 -ил)анилин, 4-(4-трет-бутилпиперидин-1 -ил) -3,5 -дифторанилин, 3,5-дифтор4-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)анилин, 4-(2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)-3,5-дифторанилин, 4-(3,3диметилазетидин-1-ил)-3,5-дифторанилин, 4-трет-бутиланилин, 4-этоксианилин, 4-феноксианилин, 1-(4аминофенил)пиперидин-2-он, 4-(циклопентилокси)-3 -фторанилин, 3 -хлор-4-(трифторметокси)анилин, 2,5-дифтор-4-(трифторметил)анилин, 4-(2,2-дифторэтокси)анилин, 4-хлоранилин, 4-(2метоксиэтокси)анилин, 4-(оксазол-2-ил)анилин, 4-(2-фторпиридин-4-ил)анилин, 3,4-дифторанилин, 4хлор-3-фторанилин, 3-фтор-4-(метилсульфонил)анилин, 4-(3-азабицикло[3,2,0]гептан-3-ил)-3,5дифторанилин, 4-((3-этилоксетан-3-ил)метокси)анилин, 4-циклопропил-3,5-дифторанилин, 4-(1,3диоксан-5-илокси)анилин, 3,5-дифтор-4-(октагидроизоиндол-2-ил)анилин, 4-((1,3-диоксолан-4ил)метокси)анилин, 4-((3-этилоксетан-3-ил)метокси)-3,5-дифторанилин, 4-(пентафторсульфанил) анилин, №-трет-бутил-2-фторбензол-1, 4-диамин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины, аллиламин или анилины, которые перечислены или которые могут быть получены с использованием общих способов 1, 1.1 или 1.2. Динитросоединение формулы VII может быть восстановлено до диаминосоединения формулы VIII с использованием Ре в присутствии ΝΗ4Ο, НС1 или уксусной кислоты, или путем обработки гидридным восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия (с добавлением или без добавления соли переходного металла, такой как ΒίΟ3,. 8ЬС13, №С12, Си2С12 или СоС12) в растворителе, таком как этанол или ТГФ. Например, соединения VII (1 экв.) могут быть восстановлены до VIII путем взаимодействия с порошком железа (около 6 экв.) и хлоридом аммония в смеси 1:1 ТГФ и этанола с нагреванием при температуре около 60-80°С. Альтернативно, соединение формулы VII может быть восстановлено до продукта формулы VIII с помощью гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Например, восстановление VII до VIII может быть осуществлено воздействием газообразным водородом при давлении 30 фунт/кв.дюйм в присутствии никеля Ренея Огасе 2800 в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при встряхивании. Диамин формулы VIII может быть подвергнут взаимодействию с подходящим образом защищенной пролиновой кислотой (показан Вос, хотя могут быть замещены и СЬ/, Тгос или Ртос) в присутствии пептидного конденсирующего агента, такого как ЕОЛС/НОВТ, РуВОР, ΗΑΤυ, Т3Р или ΌΕΡΒΤ, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан, этилацетат или ДМСО, с добавлением или без добавления основания амина, такого как \У-метилморфолин, основание Ханига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, с получением соединения формулы IX. Например, взаимодействие VIII (1 экв.) с 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (2,5 экв.) и ΗΑТи (2,5 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (3 экв.) в ДМСО приблизительно при комнатной температуре может привести к получению продукта IX. Удаление Βос защитных групп с получением X может быть осуществлено путем обработки кислотой, такой как ТФУ, НС1 или муравьиная кислота. Например, взаимодействие IX (1 экв.) с ТФУ:СН2С12 (1:1) при комнатной температуре может давать соединения X. Соединения XI могут быть получены путем конденсации соединения формулы X с выбранной кислотой с помощью стандартных реагентов пептидной конденсации и условий, описанных выше. Например, X,(1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию с кислотой (2 экв.), такой как, но этим не ограничиваясь, 2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота, 2-(метоксикарбониламино)-3,3диметилбутановая кислота, 2-циклогексил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота, 2(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусная кислота или кислоты, перечисленные в общем способе 19. Альтернативно, диамин VIII может быть подвергнут взаимодействию непосредственно с подходящим образом Ν-замещенным пролином в присутствии агента пелтидной конденсации, таким как Ε^ΑС/ΗОΒΤ, РуВОР, ΗΑΤυ, Т3Р или ΌΕΡΒΤ, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан или ДМСО, с добавлением или без добавления основания амина, такого как Ν-метилморфолин, основание Ханига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, напрямую получая соединения XI. Например, VIII (1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию напрямую с 1-(2-(метоксикарбониламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (около 2 экв.) и Т3Р (около 2,8 экв.) в присутствии
- 17 024100 диизопропилэтиламина (около 5,5 экв.) в растворителе, таком как этилацетат, при температуре от около 0°С до около комнатной температуры с получением XI. Указанная выше последовательность иллюстрирует синтез конкретных соединений по изобретению XI, имеющих замещенную пролиновую группу у Υ и Ζ (то есть К2 и К5, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, и К9 и К12, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, каждые, образуют 5-членный гетероцикл). Понятно, что аналогичные способы синтеза могут быть использованы для получения соединений по изобретению, где Υ, Ζ, К2, К5, К9 и К12 являются другими, чем показаны и описаны схемой II.
в каждой формуле по схеме II может быть заменен на
где Ό определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом, описываемым схемой II (включая получение соединения XI непосредственно из соединения VIII). Подобным же образом соединения формулы XII могут быть получены из соединений формулы X, либо напрямую, исходя из соединений формулы VIII.
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме III, где А, В, Ό, Υ и Ζ имеют значения, указанные выше, используя условия, подобные тем, которые описаны для получения IV на схеме II. Подобным образом, полученный 1,4-дикетон IV может быть восстановлен до 1,4диолов V с использованием описанных выше способов схемы II. Полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы V могут быть преобразованы в димезилат VI или, альтернативно, в дитрифлат, дитозилат или дигалогенид способами, описанными выше. Димезилат VI, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию с амином, включая, но этим не ограничиваясь, анилин, 3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4трифторметиланилин, 4-хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, описанных выше, с получением соединений по изобретению. Альтернативно, соединения, такие как VIII, где К представляет собой группу, такую как аллил, 4- 18 024100 метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, могут быть обработаны, используя агенты, используемые для удаления группы К (родиевый катализатор, такой как КБ(РБ3Р)3С1 для К = аллил, обработка кислотой, такой как ТФУ или НС1 для К = 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, гидрирование с помощью Ρά катализатора для К = замещенный бензил) с образованием соединений, таких как IX. Амин IX может быть подвергнут взаимодействию с арилгалогенидом или трифлатом, таким как X (йодид показан для иллюстрации), используя реакцию Бухвальда-Хартвига (Вис11\уай-Наг1\ущ) в присутствии палладиевого катализатора (такого как Рб(ОАс)2 или Рб2(бЪа)3) и фосфинового лиганда (такого как трифенилфосфин или Хап1Р1ю5) и основания (такого как бис-(триметилсилил)амид натрия, трет-бутоксид калия или К3РО4) с получением соединения по настоящему изобретению. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем взаимодействия IX с альдегидом или кетоном посредством восстановительного аминирования в присутствии восстанавливающего гидридного агента, такого как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия (с добавлением или без добавления кислоты, такой как уксусная кислота) в растворителе, таком как этанол, толуол, ТГФ или дихлорметан. Альтернативно, восстановительное аминирование может быть осуществлено путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея.
Альтернативно, амин IX может быть подвергнут взаимодействию с электрофильными реагентами, такими как алкилгалогениды, или с арилэлектрофилами (арил- и гетероарилгалогениды и -трифлаты с соответствующим недостатком электронов) с помощью реакций ароматического замещения с получением соединений по настоящему изобретению.
В качестве следующего неограничивающего примера соединения формулы XIII могут быть получены, исходя из соединений формулы II и формулы III, как показано на схеме IV, где Х5 в формуле II и формуле III представляет собой галоген (например, С1, Вг или Р) или нитрогруппу. Дополнительно каждое фенильное кольцо может быть замещено X13, где Х13 представляет собой Х5, Н, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси. 1,4-дикетоны, такие как IV, могут быть получены, используя известные способы, описанные выше для получения IV по схеме II. 1,4-дикетоны IV могут быть восстановлены до
1,4-диолов, таких как V, путем воздействия ЫаВН4, ЫЛ1Н4 или □[ВЛБ. Альтернативно, энантиоселективное восстановление 1,4-дикетона, такого как IV, может быть осуществлено способами, описанными выше для получения V на схеме II. Как описано для промежуточного соединения 20Ό, хиральное восстановление может проходить с низкой стереоселективностью с дополнительным заместителем Х13 на фенильном кольце. Полученные рацемические, энантиомерно обогащенные или мезо 1,4-диолы V могут быть подвергнуты взаимодействию с метансульфонилхлоридом или ангидридом метансульфоновой кислоты с получением димезилата VI. Альтернативно, V может быть преобразован в дитрифлат или дитозилат способами, описанными выше для схемы II. Димезилат, дитрифлат, дитозилат или дигалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию, аналогично схеме II, с амином Ό-ΝΗ2, включая, но этим не ограничиваясь, те амины, которые описаны или на которые ссылаются на схеме II, с получением VII. Когда Х5 в формуле VII представляет собой нитро, нитрогруппы могут быть восстановлены до тетрааминопродукта IX с использованием Ре в присутствии ΝΗ4Ο, НС1 или уксусной кислоты, или гидридного восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия (с добавлением или без добавления соли пере- 19 024100 ходного металла, такой как В1С13, 8ЬС13, №С12, Си2С12 или СоС12) в растворителе, таком как этанол или ТГФ. Альтернативно, VII (Х5 = нитро) может быть восстановлен до продукта IX путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый или платиновый катализатор или никель Ренея. Альтернативно, соединения VII, где Х5 = галоген, могут быть подвергнуты взаимодействию с аммиаком (К = Н) или амином, несущим подходящую защитную группу (К = замещенный бензил, такой как 4-метоксибензил, или 2,4-диметоксибензил, или К = аллил). Полученные продукты VIII могут быть обработаны, используя реагент, применяемый для удаления защитной группы К (родиевый катализатор, такой как КЬ(РЬ3Р)3С1 для К = аллил, обработка кислотой, такой как ТФУ или НС1, для К = 4метоксибензил или 2,4-диметоксибензил, гидрирование Рб катализатором для К = замещенный бензил) с получением продукта IX. Соединения формулы IX могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящей защищенной пролиновой кислотой (показан Вос, хотя может быть замещена и С'Ь/. Тгос или Ртос) в присутствии реагента пептидной конденсации, такого как ЕБАС/НОВТ, РуВОР, НАТИ, Т3Р или БЕРВТ, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан или ДМСО, с добавлением или без добавления аминового основания, такого как Ν-метилморфолин, основание Ханига, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, с получением X в виде смеси амидных продуктов. Хотя формула X изображает взаимодействие, происходящее с конкретной группой ΝΗ2, реакция может протекать на любом ΝΗ2. Преобразование в бензимидазольное соединение XI может быть осуществлено путем нагревания X в уксусной кислоте (50100°С). Альтернативно, XI может быть получен путем взаимодействия IX с альдегидом, с последующей обработкой окислителем, таким как Си(ОАс)2 или МпО2 (см. Рептпд, е! а1., Вюогд. Меб. СЬега. 2008, 16,6965-6975). После удаления Вос защитных групп из XI (осуществлено путем обработки кислотой, такого как ТФУ, НС1 или муравьиная кислота) соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем конденсации полученного диамина XII выбранной кислотой с использованием стандартных конденсирующих агентов пептидного синтеза и условий, описанных выше для схемы II с получением XIII.
в каждой формуле по схеме IV может быть заменен на где Ό определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом, описываемым схемой IV. Соединения формулы XIV могут быть получены подобным образом, исходя из соединений формулы XII. Когда осуществляют способы синтеза по схеме IV, энантиомерно обогащенные диолы V могут давать смеси, содержащие различные количества стереоизомерных цис- и транспирролидинов VII. Стереоизомерные пирролидины могут быть разделены в соответствии со стандартными методами хроматографии. Альтернативно, такие разделения могут быть осуществлены на позднем этапе способа синтеза, включая стадии XIII и XIV на схемах, или после конечной стадии.
- 20 024100
Альтернативно, IX на схеме IV может быть получен исходя из соединения формулы II, как показано на схеме V. Соединение VIII на схеме II может быть обработано, используя ацилирующий агент, такой как ацетилхлорид или уксусный ангидрид, с получением соединения II (схема V). Нитрование соединения II с получением III может быть осуществлено с использованием известных способов, таких как обработка азотной кислотой или нитратом калия в присутствии кислоты, такой как серная кислота, или обработка ΝΟ2ΒΡ4. Удаление ацетамидной защитной группы может быть осуществлено путем обработки Вое ангидридом в присутствии ΌΜΑΡ с получением IV, затем путем последовательной обработки IV гидроксидом (таким как ΝηΘΗ. ΚΟΗ или ЫОН) для удаления ацетильной группы, и сильной кислотой, такой как ТФУ или НС1 для удаления Вое защитной группы, с получением V. Нитрогруппы в V могут быть восстановлены до аминогрупп с использованием эписанных выше способов схемы IV с получением IX.
г
в каждой формуле по схеме V может быть заменен на
где Ό определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом, описываемым схемой V.
- 21 024100
В качестве еще другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединений формулы II, как показано на схеме VI, где А, В, Ό, Υ и Ζ имеют значения, указанные выше. 1,4-дикетоновое соединение формулы II (полученное, как описано на схеме III) может быть подвергнуто взаимодействию с амином, включая, но этим не ограничиваясь, анилин,
3,5-дифторанилин, 3,4-дифторанилин, 4-фторанилин, 3-фторанилин, 4-трифторметиланилин, 4хлоранилин, гетероариламины, алкиламины, циклоалкиламины, замещенные бензиламины или аллиламин, в условиях, катализируемых кислотой, такой как уксусная кислота, ТФУ, муравьиная кислота или НС1, с получением соединения по изобретению.
Схема VI
В качестве следующего неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены, исходя из соединения формулы II, как показано на схеме VII. Соединение формулы II, где Кх представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, или трифлат или нонафлат, могут быть преобразованы в бороновую кислоту или сложный эфир, такой как соединение формулы III, используя методы химического синтеза, аналогичные методам по схеме II, с получением VII (на схеме II); например, исходя из 1-(4-бромфенил)этанона и 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона. Соединение формулы II, где Кх представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, или трифлат или нонафлат, может быть преобразовано в бороновую кислоту или сложный эфир, такой как формулы III (например, циклический пинаколатный сложный эфир), где К представляет собой водород, метил, этил или циклический пинаколатный сложный эфир. Например, соединение формулы II может быть преобразовано в соединение III путем обработки пинакол-бораном в присутствии катализатора, такого как, например, трис(дибензилидинацетон)палладий(0), и лиганда, такого как, например, три-трет-бутилфосфин, в растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан или толуол, при температуре от комнатной до около 130°С. Альтернативно, соединение II может быть подвергнуто взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном в присутствии катализатора, такого как, например, СотЫрЬок-Рйб (СотЫРЬок Са1а1у818, Шс. (N1, υδΑ), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном), или ацетат палладия, в присутствии лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино2',4',б'-триизопропилбифенил (ΥΡ^δ), и основания, такого как, например, ацетат калия, в растворителях, таких как, например, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре от около 60 до около 130°С с получением соединения III. Альтернативно, соединение формулы II может быть подвергнуто взаимодействию с литийорганическим реагентом, таким как Н-ВиЫ, втор-ВиЫ или трет-ВиЫ, с последующим взаимодействием с триметилборатом или триэтилборатом, с получением соединения формулы III. Соединение формулы III на схеме VII может быть конденсировано с соединением формулы IV, где ΚΥ представляет собой галоген, такой как бром, хлор или йод, в условиях реакции Сузуки с получением соединения формулы V. Такие условия включают, например, использование палладиевого катализатора, такого как, например, трис-(дибензилидинацетон)палладий(0), ацетат палладия, хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий или аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном; основания, такого как, на- 22 024100 пример, карбонат калия, фосфат калия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия, карбонат цезия или фторид цезия; и растворителя, такого как, например, толуол, этанол, вода или тетрагидрофуран или их смеси, нагреваемые в интервале температур от около 40 до около 130°С.
Удаление Вое защитных групп у V может быть осуществлено путем обработки кислотой, такой как ТФУ, НС1 или муравьиная кислота. Некоторые соединения по настоящему изобретению, такие как VI, могут быть получены путем конденсации полученного аминосоединения с выбранной кислотой с использованием стандартного конденсирующего агента пептидного синтеза, такого как ГОАС/НОВТ, РуВОР, НАТи или ΌΕΡΒΤ, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан или ДМСО, с добавлением или без добавления аминового основания, такого как Ν-метилморфолин, основание Ханига, пиридин,
2,6-лутидин или триэтиламин. Каждый Κζ независимо представляет собой -Ьу'-М'-Кв (например, -ЬуЖРВ)С(О)-Ц-К.|·) и Ό, Ь3, К1, К2, К5, Ьу, КВ, Ь8, КЕ, Ьу', М' и Кв имеют значения, указанные выше. Альтернативно, функциональная группа Τ-ΚΌ подобным образом может быть введена с последующим удалением Вое защитных групп в V, давая соединения формулы VII.
В качестве другого неограничивающего примера соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой VIII, исходя из соединения формулы II, сначала отщепляя диол окислительным методом с последующим кислотным гидролизом ацетонида. Указанное диальдегидное промежуточное соединение затем обрабатывали, используя арилборонат или арилбороновую кислоту (соединение IV, где А и Υ такие, как описаны ранее, или соединение VII) и анилин III (где представляет собой КМ или I, и КМ и I имеют значения, указанные выше), что приводит к образованию соединения формулы V или формулы VIII соответственно. Соединение формулы V может быть модифицировано путем депротонирования гидроксильных групп с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, бутиллитий или гидрид калия, с последующим алкилированием К8-галогеном. Альтернативно, соединение формулы VIII может быть депротонировано с помощью сильного основания (например, гидрида натрия) и алкилировано с помощью также К^-галогена с последующим кислотным гидролизом фенольных защитных групп. Сульфонилирование фенолов нонафторбутилсульфонилфторидом в присутствии агента нейтрализации, такого как карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, с последующим нагреванием соединения формулы IX. Боронат формулы X получают путем нагревания соединения формулы IX с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии Х-рйо5 и палладиевого катализатора, такого как Рб2(бЬа)3, и основания, такого как ацетат калия, в органическом растворителе, таком как диоксан. Соединение формулы X далее модифицируют до конечного продукта путем нагревания подходящего замещенного гетероарилгалогенида в присутствии палладиевого катализатора, такого как РДС12(бррЕ), в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в смеси толуола и этанола. определен выше.
- 23 024100
в каждой формуле по схеме VIII может быть заменен на
где Ό определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом, описываемым схемой VIII.
В качестве другого неограничивающего примера, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой IX, исходя из соединений формулы II и формулы III. Карбоновую кислоту формулы III активировали для конденсации, используя реагенты, такие как изобутилхлороформиат, ЭСС, ЕЭАС или НАТИ, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин. После активации дианилин формулы II добавляли в реакционную смесь с выделением промежуточного соединения амида, которое нагревали в уксусной кислоте, предпочтительно при 60°С, с получением соединения формулы IV. Бензимидазол формулы IV обрабатывали, используя ЗЕМ-С1 в присутствии основания в апротонном растворителе, таком как ТГФ, получая два защищенных бензимидазольных региоизомера V. Боронатные сложные эфиры VI получали путем нагревания соединения формулы V с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора, такого как РбСЕ(бррГ), Х-Р1ю5, и основания, такого как ацетат калия, в органическом растворителе, таком как диоксан. Нагревание давало оба бензимидазольных региоизомера VI. Диол VII расщепляли методом окисления с последующим кислотным гидролизом ацетонида. Указанное диальдегидное промежуточное соединение затем обрабатывали, используя арилборонат VI и анилин VIII (где А представляет собой ВМ или I, и ВМ и I имеют значения, указанные выше), приводя к получению 3 бензимидазольных региоизомеров формулы IX. Соединение формулы X получали путем депротонирования гидроксильных групп с помощью сильного основания, такого как гидрид натрия, бутиллитий или гидрид калия, с последующим алкилированием ВЗгалогеном, затем кислотным гидролизом пирролидина и бензимидазольных защитных групп, предпочтительно путем обработки минеральной кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол. Карбоновую кислоту В2-С00Н активировали для конденсации, используя реагенты, такие как изобутилхлорформиат, ЭСС, ЕЭАС или НАТИ, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин. После активации соединение формулы X добавляли в реакционную смесь, с выделением соединения формулы XI.
в каждой формуле по схеме IX может быть заменен на
где Ό определен выше, и такие соединения могут быть легко получены в соответствии со способом, описываемым схемой IX.
- 24 024100
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (8), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы X. Бромалкилкетон (1) может быть подвергнут взаимодействию с арилалкилкетоном (2), используя условия, опосредованные кислотой Льюиса, описываемые выше схемой II, с получением диарилдикетона (3). Дикетон (3) может быть преобразован в бисборонат (4) путем взаимодействия с бис-(пинаколато)дибораном в присутствии основания, такого как ацетат калия, катализатора, такого как РбС12(брр1)-СН2С12, в растворителе, таком как ДМСО, диметоксиэтан или диоксан, с нагреванием при температуре в интервале 60100°С. Бисборонат (4) может быть преобразован в промежуточное соединение (5) путем использования реакции Сузуки, аналогичным образом, в условиях реакции Сузуки, описываемых схемой VII. Промежуточное соединение (5) может быть преобразовано в (6) путем взаимодействия с амином Ό-ΝΗ2 в аналогичных условиях, описываемых схемой VI. Например, взаимодействие (5) с Ό-ΝΗ2 в присутствии кислоты, такой как, но этим не ограничиваясь, ТФУ, в растворителе, таком как, но этим не ограничиваясь, толуол, и нагревание при 110°С может давать промежуточные соединения общей структуры (6). Соединения (6) могут быть преобразованы в соединения общих формул (7) и далее (8), используя, аналогичным образом, способы, описываемые схемой VII. Альтернативно, функциональная группа Т-ΚΌ может быть подобным образом введена в соединения формулы (7) с получением соединений формулы (Х-1).
Промежуточные соединения (6) также может быть получены с использованием пути, описанным на схеме XI. Промежуточное соединение (3) может быть подвергнуто взаимодействию с амином Ό-ΝΗ2, используя аналогичным образом условия, описываемые схемами VI и X, с получением промежуточных соединений (9), которые могут быть преобразованы в (10), используя, аналогично, условия, как описано выше, по схеме X; и (10), в свою очередь, могут быть преобразованы в соединения (6) с использованием
- 25 024100 условий реакции Сузуки, описываемых схемой VII.
В качестве еще другого неограничивающего примера, соединения по изобретению общей формулы (15), где К20 представляет собой -Ц'-М'-Ь/'-Кд и Ό такой, как описано выше, могут быть получены, как показано на схеме XII. 1,4-дикетоновое соединение (3) может быть подвергнуто взаимодействию с амином Ό-ΝΗ2, в катализируемых кислотой условиях, такой как уксусная кислота, ТФУ, муравьиная кислота или НС1, с получением соединения (11). Например, дикетон (3) (1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию с анилином (1,2 экв.) и ТФУ (2 экв.) в растворителе, таком как толуол, с нагреванием при температуре в интервале в области 80 и 120°С с получением соединения (11). Альтернативно, дикетон (3) может быть подвергнут взаимодействию с анилином (около 10 экв.) при нагревании в уксусной кислоте в области около 70°С с получением соединения (11). Амины, которые могут быть подвергнуты взаимодействию в соответствии с вышеуказанным описанием, включают, но этим не ограничиваются, те амины, которые описаны или на которые ссылаются на схеме II в качестве подходящих для взаимодействия с промежуточным соединением (5). Соединения формулы (11) могут быть преобразованы в соединения формулы (12) путем восстановления железом в присутствии хлорида аммония. Например, взаимодействие соединений (11) (1 экв.) с порошком железа (около 6 экв.) в присутствии хлорида аммония (около 3 экв.) в смешанном растворителе этанол:ТГФ:вода (1:1:0,25) при кипячении с обратным холодильником может давать соединения (12). Преобразование (11) в (12) может быть осуществлено также другими способами, описываемыми выше схемой 49 II для преобразования VII в VIII, например, путем каталитического гидрирования. Соединения (12) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (13) с использованием условий пептидной конденсации, описанных для преобразования VIII в IX на схеме II, например, используя ЕЭАС/НОВ1 (2 экв.) и соответствующей кислоты в растворителях, таких как ДМФ, при комнатной температуре. Соединения (13) могут быть преобразованы в соединения (14) с использованием ТФУ/СН2С12, как описано выше, для преобразования IX в X на схеме II. Соединения (14) могут быть преобразованы в соединения (15) с использованием способов, аналогичных тем, которые приведены на схеме II для преобразования X в XI, таких как метод конденсации для преобразования (12) в (13). Альтернативно, функциональная группа Τ-КЭ может быть подобным образом введена в соединения формулы (14) с получением соединений формулы (XII-1).
Соединения общей формулы (19), где Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XIII. Соединения общей формулы (16) могут быть преобразованы в соединения общей формулы (17), используя реакцию Бухвальда с трет-бутил-2-карбамоилпирролидин-1карбоксилатом. Указанная реакции Бухвальда может быть осуществлена в присутствии основания (например, карбоната цезия), палладиевого катализатора (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), фосфинового лиганда (например, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена) в растворителе, таком как диоксан, с нагреванием при температуре около 80-120°С. Промежуточное соединение (17) может быть восстановлено до (18) и циклизовано до (19) с использова- 26 024100 нием, аналогичным образом, условий, описанных, в основном, на схеме ГУ. Соединения (19) затем могут быть подвергнуты взаимодействию, как проиллюстрировано на схеме ГУ, с получением соединения по изобретению. Каждое фенильное кольцо в вышеуказанных структурах может быть замещено Х13, где Х13 представляет собой Н, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси. Смеси цис- и трансстереоизомерных пирролидинов на схеме ХГГГ могут быть разделены на цис и транс изомеры с использованием сиандартных хроматографических методов.
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (23), где Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы ХГУ. Соединения (16) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением (20) с использованием реакции Бухвальда, как описано главным образом на схеме ХГГГ, с получением соединения (21). Соединения (21) могут быть восстановлены до соединения (22) и циклизованы до (23) с использованием, аналогичным образом, условий, в основном описанных в вышеприведенных схемах.
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (29), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы
ХУ. Соединения формулы (24) могут быть преобразованы в соединения формулы (25) (реакция Соногашира (ЗоподакЫга)) путем взаимодействия с триметилсилилацетиленом, палладиевым катализатором (например, бис-(трифенилфосфин)палладий(ГГ)хлорид), медным катализатором (например, йодид меди(Г)), и основания (например, триэтиламин), где аминовое основание также может быть использовано в качестве растворителя. Соединения (25) могут быть десилилированы до соединений (26) путем взаимодействия с источником фторида (например, тетрабутиламмоний фторида) в растворителе, таком как ТГФ. Соединения (26) могут быть преобразованы в соединения (27) путем образования дианиона (26) с н-бутиллитием и последующей реакции с амидом Вайнреба (например, ^(трет-бутоксикарбонил)-Ьпролин-№-метокси-№-метиламид). Указанная реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как ТГФ или диметоксиэтан.
Соединения (27) могут быть преобразованы в соединения (28) путем взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как этанол. Соединения (28) могут быть преобразованы в соединения (29) с использованием способов, в основном описанных в вышеуказанных схемах. Альтернативно, функциональная группа Τ-ΚΌ может быть подобным образом введена в соединения формулы (28) с получением соединений формулы (ХУ-1).
Схема ХУ
- 27 024100
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (34), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы
XVI. Соединения (24) могут быть преобразованы в соединения (30) путем взаимодействия (24) с СО(газ) под давление (приблизительно 60 фунт/кв.дюйм) в присутствии палладиевого катализатора (например, РбС12(йрр!)) в метаноле в качестве растворителя и с нагреванием при температуре около 100°С. Соединения (30) могут быть преобразованы в соединения (31) путем взаимодействия с гидразином в растворителе, таком как метанол, с нагреванием при температуре около 60-80°С. Соединения (31) могут быть преобразованы в соединения (32) путем взаимодействия с Ы-Вос-2-цианопирролидином в присутствии основания (например, карбонат калия) в растворителе, таком как бутанол, и с нагреванием при температуре около 150°С при воздействии излучения в микроволновом реакторе. Соединения (32) могут быть подвергнуты удалению защитных групп до соединений (33) и ацилированы до (34), используя аналогичным образом условия, в основном описанные в вышеуказанных схемах. Альтернативно, функциональная группа Т-КН может быть подобным образом введена в соединения формулы (33) с получением соединений формулы (Χνΐ-1).
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (38), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы
XVII. Соединения формулы (24) могут быть преобразованы в соединения (35) путем взаимодействия с СиСЫ в растворителе, таком как ДМФ, и с нагреванием при температуре около 160°С с воздействием микроволнового излучения. Соединения (35) могут быть преобразованы в соединения (36) путем взаимодействия с НС1 (газ) в безводном метаноле при температуре 0°С с нагреванием до комнатной температуры. Соединения (36) могут быть преобразованы в соединения (37) путем взаимодействия с ΝΗ3 (газ) в безводном метаноле при температуре 0°С с нагреванием до комнатной температуры. Соединения (37) могут быть преобразованы в соединения (38) путем взаимодействия с (41) в ТГФ в присутствии основания (например, карбоната калия). Альтернативно, функциональная группа Т-КЭ может быть подобным образом введена в соединения формулы (33) с получением соединений формулы (ΧνΐΙ-1).
- 28 024100
Соединения формулы (41), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кв, могут быть получены с использованием способов по схеме XVIII. Соединения (39) могут быть преобразованы в соединения (40) последовательным взаимодействием (39) с изобутилхлорформиатом в ТГФ при температуре 0°С и затем с диазометаном. Соединения (40) могут быть преобразованы в соединения (41) путем взаимодействия с НВг в уксусной кислоте. Подобным образом, соединения формулы ^^41-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (XVIII-2) и затем ^^11-3), где Т-КЭ имеет значения, указанные выше
Схема XVIII
сЛ К2О (Η-Ν, -»- Ν «20 μ
(39) (40) (41)
*—N - Т ре/ -► *—Ν Τ Η/ _ сАвг ύ
(XVIII·!) (ΧνΐΙΙ-2) (ΧνΐΙΙ‘3)
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (48), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XIX. Соединение (42) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением (43) с использованием, аналогичным образом, условий, опосредованных кислотой Льюиса, описываемых выше схемой II, с получением соединения (44). Соединение (44) может быть преобразовано последовательно до диола (45), мезилата (46) и циклического промежуточного соединения (47), с использованием аналогичным образом условий по схеме II. Соединения (47) могут быть преобразованы в соединения (48) путем взаимодействия с (20) в условиях реакции Бухвальда, таких как те, на которые ссылаются в схеме XIV, и описываемые схемой XIII. Альтернативно, функциональная группа Т-КЭ, где Т и Кс такие, как указаны выше, может быть подобным образом введена в соединения формулы (47) с получением соединений формулы (ЖД).
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (55), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XX. Диэтил мезо-2,5-дибромадипат (49) может быть подвергнут взаимодействию с амином БЧН2 в растворителе, таком как ТГФ, диоксан или диметоксиэтан, при нагревании при 50-100°С с получением со- 29 024100 единения (50). Соединения (50) могут быть преобразованы в (51) путем щелочного гидролиза с основанием (например, ΝηΟΗ, ΚΟΗ) в спирте (например, метаноле, этаноле) и водной смеси в качестве растворителя. Соединения (51) могут быть преобразованы в (52) путем взаимодействия сначала с оксалилхлоридом и обработкой промежуточного соединения хлорангидридом кислоты с диазометаном при температуре 0°С. Соединения (52) могут быть преобразованы в (53) путем взаимодействия с водной ΗΒγ. Соединения (53) могут быть преобразованы в соединения (54) путем взаимодействия с тиомочевиной в этаноле или подобном растворителе. Соединения (54) могут быть преобразованы в соединения (55) с использованием аналогичным образом условий, описываемых выше схемой II. Подобным образом функциональная группа Т-ΚΌ, где Т и такие, как указаны выше, может быть введена в соединения формулы (54) с получением соединенийя формулы (XX-1).
Схема XX
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (60), где К20 представляет собой -Ц'-М'-Ь/'К.[; и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XXI. Соединение (56) может быть подвергнуто взаимодействию с соединением (57) в пиридине с нагреванием при температуре около 135°С с образованием соединения (58). Соединение (58) может быть преобразовано в соединения (59) путем взаимодействия амина Ό-ΝΗ2 с РОС13 с последующим добавлением (58) и нагреванием при около 200°С в 1,2-дихлорбензоле. Соединения (59) могут быть преобразованы в соединения (60) с использованием аналогичным образом условий, описываемых выше схемой VII. Подобным образом функциональная группа Т-ΚΌ, где Т и такие, как указаны выше, может быть введена в соединения формулы (59) с получением соединений формулы (XXI-1).
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (66), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό имеют значения, указанные выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XXII. Соединения общей формулы (61) могут быть подвергнуты взаимодействию с боронтрибромидом в дихлорметане при температуре 0°С с получением соединения (62), которое может быть подвергнуто условиям гидрирования с использованием оксида платины(П) с получением соединения (63). Конденсация соединений (63) и пролиновых производных (64) может быть осуществлена с использованием стандартных условий конденсации, описанных выше, с получением соединений (65), которые могут быть преобразованы в (66) путем воздействия диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в ТГФ.
- 30 024100
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (74), где К20 представляет собой -Ь8'-М'-Ь8''-Кс и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XXIII. Соединение (67) может быть преобразовано в (68) путем восстановления нитрогруппы с использованием хлорида олова(П) в этаноле. Соединение (69) может быть получено, исходя из (68), путем пептидной конденсации с Вос-пролином, с последующим нагреванием полученного амида в уксусной кислоте при 80°С. Соединение (69) может быть подвергнуто взаимодействию с 8ЕМ-С1 и диизопропилэтиламином в дихлорметане с получением (70), которое может быть конденсировано с (71) с использованием палладиевого катализатора, такого как РКРА с использованием основания, такого как фторид цезия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при 100°С с получением (72). Соединение (72) может быть преобразовано в (73) путем взаимодействия с 5с1сс1Пиог в смеси ТГФ и воды с последующим гидрированием с использованием 3% Ρΐ-на-углероде в этилацетате и затем восстановлением с использованием боргидрида натрия в метаноле. Соединение (73) может быть подвергнуто взаимодействию с метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане при температуре -10°С с последующим добавлением амина (Η2Ν-Ό) с получением промежуточного соединения, которое может быть преобразовано в (74) путем удаления защитной группы с использованием 4н. НС1 в 1,4-диоксане и затем конденсации с К20СО2Н с использованием способов пептидной конденсации, описанных выше. Подобным образом функциональная группа Т-ΚΌ, где Т и такие, как указано выше, может быть введена в соединения формулы (73) с получением соединений формулы (XXIII-1).
- 31 024100
Схема XXIII
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (81), где К20 представляет собой -Ц'-М'-Ь/'-Кэ и Ό такой, как описано выше, могут быть получены в соответствии со способами схемы XXIV. Соединение (75) может быть преобразовано в (76) с использованием §пС12 в этаноле. Дополнительно, фенильное кольцо соединения (75) может быть замещено X13 в любом положении, замещенном водородом или фтором, где Х13 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, алкокси или галогеналкокси, и указанные соединения подвергали далее последовательным преобразованиям. Конденсация (76) и (64) с использованием методов пептидной конденсации, описанных выше, с получением амида, который может быть нагрет в уксусной кислоте при температуре 100°С с получением (77). Соединение (77) может быть подвергнуто взаимодействию с 8ЕМ-С1 и диизопропилэтиламином в дихлорметане с получением (78) . Для удобства иллюстрации §ЕМ защитные группы на бензимидазолах показаны присоединенными к конкретным атомам азота бензимидазола. Фактически положениями замещения §ЕМ групп может быть любой азот (то есть (78) может представлять собой смесь региоизомеров). В следующих соединениях (79) -(80) изомерия положений §ЕМ группы приводит к получению смеси §ЕМ региоизомеров, которые могут или не могут быть разделяемыми. На практике 8ЕМ региоизомеры могут быть подвергнуты взаимодействию в виде смесей. Соединение (78) может быть подвергнуто взаимодействию с (71), как описано выше, с получением (7 9). Соединение (7 9) может быть преобразовано в (80) с использованием 8е1ес1йиог в смеси ТГФ и воды, с последующим гидрированием РСна-углероде в этилацетате и восстановлением боргидридом натрия в метаноле или в хиральных условиях восстановления с (5) или (К) α,α-дифенил2-пирролидинметанолом, диэтиланилинбораном и триметилбораном. Соединение (80) может быть преобразовано в соединения (81) путем мезилирования с метансульфонилхлоридом и триэтиламином при температуре ниже 0°С, затем путем взаимодействия с первичным амином Н^-Э и удалением защитных групп с использованием 4н. НС1 в 1,4-диоксане. Подобным образом функциональная группа Т-КЭ, где Т и Кс такие, как указаны выше, может быть введена в соединения формулы (77) с получением соединения формулы (XXIV-1) в конце синтетической последовательности.
- 32 024100
Некоторые амины, Ό-ΝΉ2, в вышеуказанных схемах представлены формулой (84) и могут быть получены в соответствии с общим способом, показанным на схеме XXV, где ΒΝ определен выше (например, галоген, алкил, галогеналкил) и ВМ представляет собой -Ν(Β3Β3) (например, -ΝΈ^), гетероциклил (например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, и т.д., где О3 определен выше, х представляет
Θ собой содержащий азот гетероцикл, замещенный О3, и к представляет собой содержащий азот мостиковый, бициклический гетероцикл), или -0Βδ (например, -О-трет-бутил, -0-изопропил и т.д.). Фторнитробензолы (82) могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующим амином в присутствии двухосновного фосфата калия в растворителе, таком как ДМСО, необязательно, при нагревании с получением промежуточного соединения (83), где ВМ представляет собой -Ν(Β3Β3'-) (например, -ΝΞΐ2) или гетероциклил (например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, * , * и т.д.). Фторнитробензолы (82) также могут быть подвергнуты взаимодействию с алкоксидами щелочных металлов (например, третбутоксид калия) с получением промежуточных соединений (83), где ВМ представляет собой -0Βδ (например, -0-трет-бутил, -0-изопропил и т.д.). Промежуточные соединения (83) могут быть преобразованы в (84) с использованием хорошо известных условий нитровосстановления. Например, (83) может быть преобразован в (84) путем каталитического гидрирования с использованием палладия-на-углероде. Альтернативно, (83) может быть преобразован в (84) путем взаимодействия с железом/хлоридом аммония в смеси ТГФ/метанол/вода в качестве растворителя. Другие условия осуществления нитровосстановления включают такие, которые описаны в вышеуказанных схемах, и такие, которые в целом известны специалистам в данной области.
- 33 024100
Некоторые соединения по настоящему изобретению (ΧΧνΐ-10) могут быть получены, как показано в основном на схеме XXVI, где Ό, Т, и имеют значения, указанные выше. Взаимодействие соединений (1) с соединениями (III) с использованием условий, описанных в основном на схеме II для получения соединений (IV), может давать дикетон соединения (ΧΧν-1). Соединения (XXVI-!) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-2) с использованием, главным образом, условий по схеме II для преобразования (IV) в (V). Соединения (XXVI-2) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-3) с использованием, главным образом, условий по схеме II для преобразования (V) в (VI). Соединения (XXVI-3) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-4) с использованием, главным образом, условий по схеме II для преобразования (VI) в (VII). Соединения формулы (XXVI-4) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-5) с использованием, главным образом, условий по схеме VII для преобразования (II) в (III). Соединения (XXVI-5) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-6) с использованием, главным образом, условий по схеме VII для преобразования (III) в (IV). Соединения (XXVI-6) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-7) с использованием, главным образом, условий по схеме II для преобразования (VII) в (VIII). Например, соединения (XXVI-6) (1 экв.) могут быть восстановлены газообразным водородом (1 атм.) в присутствии ΡΐΟ2 (около 0,2 экв.) в растворителе, таком как этанол:ТГФ (1:1). Соединения (XXVI-7) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-8) с использованием способов, в основном описанных на схеме II для преобразования (VIII) в (IX). Например, взаимодействие (XXVI-7) (1 экв.) с 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (1,5-3 экв.) и НАТИ (около 1,6 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (3 экв.) в ДМСО при около комнатной температуре может давать соединения (XXVI-8). Соединения (XXVI-8) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-9) с использованием способов, в основном описанных на схеме II для преобразования (IX) в (X). Например, взаимодействие (XXVI-8) (1 экв.) с НС1 в диоксане при около комнатной температуре может давать соединения (XXVI-9). Соединения (XXVI-9) могут быть преобразованы в соединения (XXVI-10) путем взаимодействия с соответствующей кислотой с использованием способов, в основном описанных на схеме II для преобразования (X) в (XI). Например, взаимодействие (XXVI-9) (1 экв.) с 2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислотой (около 2-3 экв.), НАТИ (около 2,5-3,5 экв.) и диизопропилэтиламина (около 10 экв.) в растворителе, таком как ДМСО, может давать продукты (XXVI-10).
Некоторые соединения по настоящему изобретению (XXVII-7) могут быть получены, как показано в основном на схеме XXVII, где Ό, Т и имеют значения, указанные выше. Соединения (XXVI-1) могут быть преобразованы в соединения (XXVII-1) с использованием, главным образом, условий по схеме XII для преобразования (3) в (11). Соединения (XXVII-1) могут быть преобразованы в соединения (XXVII-2)
- 34 024100 путем восстановления с использованием условий, в основном описанных выше на схеме II. Например, (ХХУП-1) (1 экв.) может быть восстановлен порошком железа (около 6 экв.) и хлоридом аммония (около 3 экв.) в смеси этанол:ТГФ:вода (1:1:0,25) при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником с получением (ХХУП-2). Соединения (ХХУН-2) могут быть преобразованы в соединения (ХХУН-3) с использованием условий, описанных выше для преобразования VIII в IX на схеме II, (12) в (13) на схеме XII, или (ХХ'^) в (ХХ'^) на схеме XXVI. Соединения (ΧΧ^Μ) могут быть преобразованы последовательно в соединения (ХХ^^) и (ХХ'!^) с использованием способов и условий, в основном описанных на схеме VII, для преобразования (II) в (III) в (V). Соединения (ХХ'!^) могут быть преобразованы последовательно в соединения (ХХ^^) и (ХХ'!^) с использованием способов и условий, в основном описанных выше, например, с использованием способов для преобразования (IX) в (X) в (XI) на схеме II.
Некоторые соединения по изобретению общей формулы (ХХ'^?), где Ό, Т и имеют значения, указанные выше, могут быть получены в соответствии с последовательностью на схеме XXVIII. Соединения (ХК^М) могут быть получены, исходя из 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанона, 1-(4-хлор-3нитрофенил)этанона и амина Ό-ΝΗ2 в соответствии со способами, описанными выше, с получением соединений (VII) на схеме II, (ХХ^М) на схеме XXVI и (VII) на схеме IV. Соединения (XXVIII-!) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (ХХ^'^^) путем взаимодействия с неразбавленным 4метоксибензиламином (около 4-6 экв.) с нагреванием при температуре около 140-150°С. Соединения (XXVIII-2) могут быть преобразованы в соединения (ХХ'Ш-3) путем восстановления в соответствии с условиями, в основном описанными на схеме II, с получением соединений (VIII). Например, взаимодействие (ХХ'Ш-2) (1 экв.) с Р!О2 (около 0,4-0,5 экв.) в растворителе, таком как этанол:ТГФ (1:1) в атмосфере водорода (1-4 атм.) может давать соединения (ХХ'Ш-3). Соединения (ХХ'Ш-3) могут быть преобразованы в соединения (XXVIII-4) в соответствии с условиями, в основном описанными на схеме II с получением соединений (IX). Например, взаимодействие (ХХ'Ш-3) (1 экв.) с 1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (около 2-3 экв.), НАТи (около 2-3 экв.) и диизопропилэтиламином (около 3 экв.) в растворителе, таком как ДМСО, при комнатной температуре может давать соединения (XXVIII-4). Соединения (XXVIII-4) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (ХХ'Ш-5) путем взаимодействия с ЭЭО (около 1,2 экв.) в смеси растворителей СН2С12:вода (20:1) при комнатной температуре. Соединения (ХХ'!^) могут быть преобразованы в соединения (ХХ'Ш-6) в соответствии с общими способами, описываемыми схемой IV, с получением соединений (XI) (например, нагреванием в уксусной кислоте в области 60-70°С). Соединения (ХХ'Ш-6) могут быть далее преобразованы в соединения (ХХ'Ш-7) с использованием стандартных методов удаления защитных групп и способов конденсации, указанных на схеме IV, с получением соединений (XIII) или (XIV).
- 35 024100
Схема XXVIII
(ΧΧνΐ11·7)
Некоторые соединения по изобретению (ΧΧΙΧ-9), где Ό, Т и имеют значения, указанные выше, могут быть получены в соответствии с последовательностью на схеме XXIX. Соединения (ΧΧΙΧ-1) могут быть получены, исходя из 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона, 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанона и амина Ό-ΝΗ2 в соответствии со способами, описанными выше, с получением соединений (VII) на схеме II, (ΧΧΥΜ) на схеме XXVI и (VII) на схеме IV. Соединения (ΧΧΕΧ-1) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (ΧΧΓΧ-2) путем взаимодействия с неразбавленным 3,4-диметоксибензиламином (около 10 экв.) при нагревании в области 140-150°С. Соединения (ΧΧΕΧ-2) могут быть преобразованы в соединения (ΧΧΓΧ-3) путем восстановления в соответствии с условиями, в основном описанными на схеме II с получением соединений (VIII). Например, взаимодействие (ΧΧΕΧ-2) (1 экв.) с РЮ2 (около 0,1 экв.) в растворителе, таком как этанол:ТГФ:Е1ОЛс (1:1) в атмосфере водорода (например, 1 атм.) может давать соединения (ΧΧΕΧ-3). Соединения (ΧΧΕΧ-3) могут быть преобразованы в соединения (ΧΧΕΧ-4) в соответствии с условиями, в основном описанными на схеме II с получением соединений (IX). Например, взаимодействие (ΧΧΓΧ-3) (1 экв.) с замещенным пролином, таким как (§)-1-((§)-2-(метоксикарбониламино)3-метилбутаноил)пирролидин-2 -карбоновая кислота (около 1,2-1,5 экв.), НОВ! (около 1,2-1,5 экв.), ЕОЛС (около 1,2-1,5 экв.) и Ν-метилморфолина (около 5-6 экв.), в растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре может давать соединения (ΧΧΓΧ-4). Соединения (ΧΧΓΧ-4) могут быть подвергнуты удалению защитных групп до соединений (ΧΧΓΧ-5) путем взаимодействия с избытком ТФУ в растворителях, таких как метиленхлорид, приблизительно при комнатной температуре. Соединения (XXIX5) могут быть преобразованы в соединения (ΧΧΓΧ-6) в соответствии с общими способами, описываемыми схемой IV, с получением соединений (XI) (например, нагреванием в уксусной кислоте в области 6080°С). Соединения (ΧΧΓΧ-6) могут быть преобразованы в соединения (XXIX-?) в соответствии, главным образом, с условиями по схеме VII с получением соединений (III). Например, взаимодействие (ΧΧΓΧ-6) (1 экв.) с РйС12(йрр1) (около 0,1 экв.), ацетатом калия (около 3-5 экв.) и бис-(пинаколато)дибороном (около 3 экв.) в растворителе, таком как толуол, с нагреванием при температуре 80-100°С может давать соединения (XXIX-?). Соединения (XXIX-?) могут быть преобразованы в соединения (ΧΧΕΧ-8) в соответствии, главным образом, с условиями по схеме VII с получением соединений (V). Например, взаимодействие соединений (XXIX-?) (1 экв.) с промежуточным соединением 1Ό (около 2 экв.), 1 М карбонатом натрия (около 3 экв.) и РйС12(йрр1) (около 0,1 экв.) в растворителе, таком как толуол, при температуре около 80-100°С может давать соединения (ΧΧΕΧ-8). Соединения (ΧΧΕΧ-8) могут быть далее преобразованы в соединения (ΧΧΓΧ-9) с использованием стандартных методов удаления защитных групп (например, НС1/диоксан) и способов конденсации (например, карбоновая кислота, НОВ!, ЕЭЛС и Νметилморфолин), указанных на схеме IV с получением соединений (XIV).
- 36 024100
Некоторые соединения по настоящему изобретению (XXX-8) могут быть получены, как показано на схеме XXX. Сложный эфир (XXX-1) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим восстанавливающим агентом, таким как ОГВАЬ-Н, в растворителе, таком как ТГФ, дихлорметан или диэтиловый эфир, до соответствующего спирта, далее окисляемым до альдегида (ХХХ-2) путем использования подходящего окисляющего агента, такого как РОС в растворителе, таком как дихлорметан, ТГФ или диэтиловый эфир. Пиррол формулы (XXX-4) может быть получен путем взаимодействия (XXX-3) (получаемый из анилина, альдегида и Κί'.'Ν с использованием реакции Стрекера) вместе с альдегидом (ХХХ-2) с основанием, таким как гидроксид калия, в растворителе, таком как этанол (8уи1ей, 2003, р. 1427-1430). Атомы брома в пиррольных соединениях (XXX-4) могут быть преобразованы в бис-борановое соединение (XXX-5) путем использования палладиевого катализатора, как описано выше, на схеме VII. Пиррольные соединения (XXX-5) могут быть подвергнуты взаимодействию с бромимидазолами, подобными промежуточному соединению 1Ό, с использованием условий реакции Сузуки с получением фенилимидазола (ХХХ-6). Разнообразные реакционные условия, которые эффективны при осуществлении реакции Сузуки, хорошо известны специалистам в данной области. В частности, реакция получения (XXX-6) может быть осуществлена с катализатором Рй(йррГ)С12 и карбонатом калия в смеси толуола и воды и с нагреванием при температуре около 100°С. Удаление Вое защитных групп с получением (ХХХ-7) может быть осуществлено путем обработки кислотой, такой как ТФУ, НС1 или муравьиная кислота. Некоторые соединения по настоящему изобретению (ХХХ-8), где Т, и Ό имеют значения, указанные выше, могут быть получены путем конденсации (ХХХ-7) с выбранной кислотой с использованием стандартного конденсирующего агента пептидного синтеза и условий, описанных выше.
- 37 024100
Настоящее изобретение также предусматривает схемы XXXI-XXXIII получений соединения по изобретению. Например, соединения по изобретению (XXXI-5) могут быть получены с использованием последовательности стадий, приведенных в основном на схеме XXXI. Указанная последовательность параллельна указанной на схеме XXX. Соединение (XXXI-1) может быть преобразовано в соединение (XXXI-2) путем последовательной реакции Хека с этилакрилатом с последующим восстановлением до альдегида (XXXI-2). Альдегид, подобный (XXXI-2), может быть подвергнут взаимодействию с соединением (XXX-3) в аналогичных условиях схемы XXX с получением соединения (XXXI-3). Соединения (XXXI-3), в свою очередь, могут быть преобразованы в боронатные соединения (XXXI-4) с использованием условий, описанных в основном выше на схеме VII. Соединения (XXXI-4) могут быть преобразованы в соединения (XXXI-5) в несколько стадий, включая реакцию Сузуки, удаление защитных групп и конденсацию, как описано главным образом в вышеуказанных схемах.
Как описано в Μеуе^ е! а1. δνηΐΉδίδ. 2005, р. 945-956, и Μеуе^ е! а1. δуη1еΐΐ, 2003, р. 1427-1430, замещенные α-аминонитрилы могут быть подвергнуты взаимодействию с α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями с получением замещенных гидрокси-цианопирролидинов. Аналогичным образом, соединение (XXXII-1) может быть подвергнуто взаимодействию с α,β-ненасыщенным альдегидом (XXXII-2) с получением пирролидина (XXXII-3). Гидрокси- и цианогруппы соединений, таких как (XXXII-3), могут быть восстановлены с использованием реагентов, таких как NаΒНзСN или NаΒНзСN с ΡеδО4, как описано в δνηΐΉδίδ. 2005, р. 945-956. Нитрогруппа соединений, таких как (XXXII-3), может быть восстановлена с использованием стандартных условий, таких как каталитическое гидрирование или восстановление с помощью порошка железа и хлорида аммония. Типичные условия нитровосстановления описаны в данном документе. Вое группа соединений, таких как (XXXII-3), может быть удалена с использованием стандартных условий, таких как ТФУ/СН2С12 или НС1 в диоксане. Соединения, такие как (XXXII-4), могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующей Ν-защищенной пролиновой кислотой в стандартных условиях, как описано в данном документе, с получением соединений (XXXII5). Соединения, такие как (XXXII-5), могут быть подвергнуты удалению защитных групп и конденсированы с выбранной кислотой, как здесь описано, с получением соединения (XXXII-6), где Т, Кд и Ό имеют описанные здесь значения.
- 38 024100
Дальнейшие соединения по изобретению могут быть получены, как в целом описано на схеме XXXIII. Соединения, такие как (ΧΧΧΙΙΙ-1), могут быть получены, исходя из 4-нитро-о-фенилендиамина путем ацилирования с защищенной пролиновой кислотой (см. ТейаНеНгоп 2003, рр 2701-2712), циклизации (см. Те!. Ье!!. 2003,5807-5810), 8ЕМ защиты и нитро восстановления. Соединения, такие как (ΧΧΧΙΠ-1), могут быть преобразованы в продукт Стрекера (ΧΧΧΙΠ-2) путем взаимодействия с альдегидом Ό-СНО и КСЫ, по аналогии со способом, указанным на схеме XXX. Соединения, такие как (XXXIII2), могут быть конденсированы с соединениями, такими как (ΧΧΧΙ-2), затем восстановлены с получением соединений, таких как (ΧΧΧΠΕ3) (см., например, Меуег е! а1. 8уп1Не818, 2005, р. 945-956 и Меуег е! а1. 8уп1е!!, 2003, р. 1427-1430). Соединения, такие как (ΧΧΧΙΠ-3), могут быть подвергнуты удалению защитных групп с использованием стандартных условий для удаления Вое и 8ЕМ групп (см. общий способ 23), и полученное аминосоединение подвергнуто взаимодействию с соответствующей кислотой в общеизвестных условиях образования амидной связи с получением соединений (ΧΧΧΠΜ), где Т, и Ό имеют описанные здесь значения.
Некоторые соединения по изобретению также могут быть получены с использованием способов, в основном показанных на схеме XXXIV. Кетон XXXIV-! (ссылка: И820090076076; р19, [0146]) может быть гомологирован в две стадии до альдегида ΧΧΧ^Υ На первой стадии кетон может быть подвергнут взаимодействию с диметилсульфонийметилидом в диметилсульфоксиде с получением эпоксида XXXIV-2. Эпоксид может быть подвергнут перегруппировке в альдегид путем обработки кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, при нагревании в толуоле при температуре в интервале около 80110°С (ссылки: I. Ат. СНет. 8ое. (1965) 1353, 1358; I. Огд. СНет. (1972) 4075, 4076, 4077; Вюогд. Мей. СНет. Ьей. (2009) 5684, 5686). Альдегид ΧΥΧ^^ может быть преобразован в диол ΧΧΧ^^ с карбонатом калия и формальдегидом в этаноле, как описано главным образом в I. Ат. СНет. 8ос, 1951, 73, р. 5171 и И85095153, пример 3а. Диол может быть преобразован в бисмезилат ΧΧΧ^^ путем взаимодействия с избытком метансульфонилхлорида и триэтиламина в дихлорметане при температуре от 0°С до комнатной температуры. Бисмезилат может быть преобразован в азид XXXIV-/) путем взаимодействия с азидом натрия (около 1 экв.) в ЭМРИ и нагреванием в области 110°С. Азид может быть преобразован в фосфоримидат XXXIV-7 путем взаимодействия со свежеотогнанным триэтилфосфитом (около 1 экв.) в смеси безводный толуол/тетрагидрофуран при комнатной температуре. Фосфоримидат может быть преобразован в азетидин-фосфонат ΧΧΧ^Ή путем нагревания в о-ксилоле при температуре приблизительно 150°С. Азетидин-фосфонат может быть преобразован в азетидин XXXIV-*/ путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре. Азетидин может быть подвергнут взаимодействию с соответствующим арилгалогенидом (например, йодидом) с использованием реакции Бухвальда с получением Ν-арилазетидина XXXIV-10. Подходящие условия включают взаимодействие с арилйодидом (около 2 экв.), Рй2(йЬа)3 (около 0,025 экв.), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантеном (Xаη!рНо8; около 0,1 экв.) и трет-бутоксидом натрия (около 1,2 экв.) при нагревании в растворителе, таком как диоксан, при температуре 80-100°С, необязательно с воздействием микроволнового излучения. Бисбромид может быть преобразован в бисборонат XXXIV-11 путем взаимодействия с бис-(пинаколато)дибораном, ацетатом калия и РйС12(йрр£) в растворителе, таком как ЭМЕ, диоксан или ДМСО, при нагревании в области 85°С. Бисборонат может быть преобразован в соединения по изобрете- 39 024100 нию ХХХГУ-12 путем взаимодействия с соответствующим галогенидом (то есть реакция Сузуки), таким как метил (8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
Некоторые соединения по изобретению также могут быть получены с использованием способов, в основном показанных на схеме ХХХУ. Соединения, такие как ХХХУ-1, могут быть получены с использованием известных способов путем алкилирования эфира малоновой кислоты с бензилгалогенидом. Соединение ХХХУ-1 может быть преобразовано в соединение ХХХУ-2 путем восстановления с литийалюминийгидридом. Соединение ХХХУ-2 может быть преобразовано в соединение ХХХУ-3 путем взаимодействия с М§20 и основанием, таким как диизопропилэтиламин. Соединение ХХХУ-3 может быть преобразовано в соединение ХХХУ-4 с использованием способов, аналогичных способам преобразования ХХХГУ-5 в ХХХГУ-9 (см. схему ХХХГУ). Подобным образом соединение ХХХУ-4 может быть преобразовано в соединение ХХХУ-5 с использованием реакции Бухвальда, аналогично той, которая приведена на схеме ХХХГУ. Соединения ХХХУ-5, в свою очередь, могут быть преобразованы в ХХХУ-6 путем деметилирования (например, с ВВг3) и образования трифлата с ΤΓ20. Соединения ХХХУ-6 могут быть преобразованы в соединения ХХХУ-7 по аналогии с преобразованием ХХХГУ-10 в ХХХГУ-11. Наконец, соединения ХХХУ-7 могут быть преобразованы в соединения ХХХУ-8 с использованием конденсации по Сузуки по схеме ХХХГУ.
- 40 024100
На вышеуказанных схемах (схемы I-XXXV) показаны соединения, в которых ароматическое кольцо (например, фенил) замещено группами с конкретной стереохимией положения (например, пара). Исходное вещество или промежуточное соединение с пара-замещением обеспечивают конечный продукт с пара-замещением по вышеуказанным схемам. Специалисту в данной области понятно, что замещение в вышеуказанных схемах исходного вещества или промежуточного соединения с различной региохимией (например, мета) могло бы обеспечить конечный продукт с различной региохимией. Например, замена пара-замещенного исходного вещества или промежуточного соединения в вышеуказанных схемах на мета-замещенное исходное вещество или промежуточное соединение могло привести к метазамещенному продукту.
Когда радикал, описанный здесь (например, -ΝΗ2 или -ОН), несовместим со способами синтеза, радикал может быть защищен подходящей защитной группой, которая соответствует реакционным условиям, используемым в способах. Защитная группа может быть удалена в подходящей точке реакционной последовательности с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы введения защитных или удаления защитных групп хорошо известны в данной области, примеры которых могут быть найдены в Отеепе апй ХУиК выше. Оптимальные реакционные условия и время реакции для каждой отдельной стадии могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и заместителей, имеющихся в используемых реагентах. Растворители, температуры и другие реакционные условия могут быть легко выбраны специалистом в данной области на основе настоящего изобретения.
Другие соединения по изобретению могут быть получены подобным образом в соответствии с вышеописанными схемами, а также способами, описанными в следующих промежуточных соединениях, общих способах и примерах, как понятно специалистам в данной области. Следует учесть, что вышеописанные варианты осуществления изобретения и схемы и следующие промежуточные соединения, общие способы и примеры даны с целью иллюстрации, не для ограничения. Различные изменения и модификации в объеме настоящего изобретения будет ясны специалистам в данной области из представленного описания.
Соединения по примерам далее будут названы с использованием Αί',Ό Анне тегаоп 12 (АС’Э Анне ν12). Другие соединения были названы с использованием версии СЬетЭтате 9.0 (ν9), если не указано другого, также были названы с использованием Αί',Ό №ппе ν12. Обе программы наименований могут давать химическое название, которое зависит от таутомерной структуры, выбранной для присвоения названия. Структуры могут быть показаны или названы как и любой химически различный таутомер. Например, таутомерной структуре
(8)-6,6'-((2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((§)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол)
- 41 024100 (Сйетйгау ν9);
6,6'-[(2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил]-бис-{2-[(23)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол} (ΑΟΌ Кате ν12).
даны следующие названия:
(3)-5,5'-({2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Нбензо[б]имидазол) (Сйетйгау ν9);
5,5'-[{2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил]-бис-{2-[(23)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол} (ΑΟΌ Хате ν12).
Таутомерной структуре:
(3)-5,5'-((2К,5К)-1-фенилпирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) (Сйетйгау ν9);
5-[(2К,5К)-1-фенил-5-{2-[(23)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-2[(23)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол (ΑΟΌ №ιηκ ν12).
Некоторые соединения по примерам далее могут быть очищены с использованием обращеннофазовой ВЭЖХ. Очистка может быть осуществлена с использованием либо С18, либо С8 обращеннофазовой колонки. Соединения могут быть элюированы с использованием градиента около 10-100% ацетонитрила в 0,1%-ный водной ТФУ; около 60-100% метанола в 10 мм водного ацетата аммония; или около 10-95% метанола в 10 мм водного ацетата аммония. Для очистки, осуществляемой с ТФУ, полученный таким образом продукт может быть в виде соли с ТФУ. Соединения могут быть охарактеризованы в виде соли с ТФУ или в виде свободного основания с последующей нейтрализацией, экстракцией и выделением.
Некоторые соединения по примерам далее могут быть очищены с использованием нормальной фазовой хроматографии на силикагеле, включая традиционную флэш-хроматографию или автоматическую систему очистки (например, Бсо СотЫ-Р1а8Ь, Α^^^ίχ ШеШЯазй), с использованием предварительно набитых силикагелем колонок (55 или 35 мкм силикагеля, Бсо до1б колонки). Соединения также могут быть очищены путем препаративной ТСХ.
Типичные растворители для хроматографии на силикагеле включают этилацетат в гексанах, диэтиловый эфир в гексанах, ТГФ в гексане, этилацетат в метиленхлориде, метанол в метиленхлориде, метанол в метиленхлориде с ИН40Н, ацетон в гексане и метиленхлорид в гексанах.
Ниже приведен синтез промежуточных соединений, а также иллюстративные примеры синтеза аналогов метил {(23,3К)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5(6-фтор-2-{(2δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-^-треонил]пирролидин-2-ил}-1Η-бензимидазол-5ил)пирролидин-2-ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2 -ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метокси-1 -оксобутан-2 -ил} карбаматам.
Получение соединения по изобретению, а именно метил {{2δ,3Κ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-{3,5дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метилЬ-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамата, приведено в примере 3.52.
Синтез промежуточных соединений
>сГ°
Промежуточное соединение 1. (3)-трет-Бутил 2-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.
Промежуточное соединение 1А. (3)-трет-Бутил 2-формилпирролидин-1-карбоксилат.
В высушенную в печи 500-миллилитровую 3-горлую колбу, наполненную азотом, добавляли оксалилхлорид (5,32 мл, 60,8 ммоль) и безводный дихлорметан (125 мл) и раствор охлаждали до -78°С. До- 42 024100 бавляли по каплям раствор безводного ДМСО (7,30 мл, 103 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) из воронки при постоянном давлении в течение 20-минутного периода. Раствор (8)-трет-бутил 2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (9,41 г, 46,8 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям из воронки при постоянном давлении в течение 20-минутного периода, и затем реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям через шприц триэтиламин (32,6 мл, 234 ммоль) в течение 5-минутного периода, и густую белую смесь перемешивали на бане лед-вода в течение 30 мин. Реакцию гасили 10%-ный (мас./об.) водной лимонной кислотой (30 мл). Смесь распределяли в делительной воронке между Εΐ2Ο (550 мл) и 10%-ный (мас./об.) водной лимонной кислотой. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением масла желтого цвета (9,4 г), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
Промежуточное соединение 1В. (8)-трет-Бутил 2-(1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Продукт промежуточного соединения 1А (20 г, 100 ммоль) растворяли в метаноле (50,2 мл) и добавляли гидроксид аммония (50,2 мл). К этому раствору добавляли глиоксаль (40% в воде; 24,08 мл, 211 ммоль), по каплям, в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 50 мл воды, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ν;·ι2δΟ.·ι) и концентрировали до твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Твердое вещество обрабатывали эфиром и концентрировали. Твердое вещество затем растирали в смеси 2:1 диэтиловый эфир:гексаны (150 мл) с получением 17 г твердого вещества, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,14/1,40 (с, 9Н), 1,81-2,12 (м, 4Н), 3,32-3,33 (м, 1Н), 3,35-3,50 (м, 1Н), 4,72-4,81 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 1С. (8)-трет-Бутил 2-(4,5-дибром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.
Ν-Бромсукцинимид (108 ммоль) добавляли в холодный (0°С) раствор продукта промежуточного соединения 1В (12,05 г, 50,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 2 ч и затем концентрировали, растворяли в этилацетате (250 мл), промывали водой (3x150 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали до очень темного остатка. Остаток смешивали со смесью и упаривали из смеси дихлорметан/гексаны (1:1) с получением твердого вещества коричневого цвета (~19 г). Твердое вещество растирали в эфире (~100 мл) и фильтровали с выделением твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (13,23 г, 65%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,49 (с, 9Н), 1,86-2,17 (м, 3Н), 2,80-2,95 (м, 1Н), 3,30-3,44 (м, 2Н), 4,85 (дд, 1=7,54, 2,55 Гц, 1Н), 10,82 (с, 1Н); Μδ (ΌΠ+) т/ζ 394/396/398 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 1Ό. ^-трет-Бутил 2-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.
Продукт промежуточного соединения 1С (6,25 г, 15,82 ммоль) растворяли в диоксане (200 мл) и воде (200 мл) в 1-литровой круглодонной колбе, снабженной холодильником и стеклянной пробкой. Добавляли раствор сульфита натрия (22,38 г, 174 ммоль) в воде (200 мл), и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и диоксан и немного воды удаляли упариванием на роторном испарителе. Остаток экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Να2δΟ.4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе, упаривая вместе со смесью 2:1 гексаны/дихлорметан (100 мл) с получением пены бежевого цвета (4,38 г). Пену растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли гексан (2 мл), и полученный раствор помещали на колонку и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью смеси 30%80% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,48 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 1,83-2,33 (м, 3Н), 2,79-3,02 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1=7,10, 5,37 Гц, 2Н), 4,88 (дд, 1=7,59, 2,49 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 316/318 (М+Н)+.
Н ?Н о
Промежуточное соединение 2. (δ)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота.
К (δ)-2-амино-3-метилбутановой кислоте (57 г, 487 ммоль), растворенной в диоксане (277 мл), добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (803 мл, 1606 ммоль) и далее добавляли по каплям метилхлорформиат (75 мл, 973 ммоль) в течение 1 ч, что вызывало разогрев раствора. После добавления, смесь нагревали при температуре 60°С в течение 22 ч, затем охлаждали и экстрагировали дихлорметаном (400 мл). Полученный водный слой охлаждали на ледяной бане, и затем по каплям добавляли 12н. соля- 43 024100 ную кислоту до установления рН равным 2. Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч, и затем полученное твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации, и сушили в вакуумной печи с получением 80 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,50 (ушир.с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=8,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,03 (м, 1Н), 0,86 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
О
Промежуточное соединение 3. Метил (8)-1-((8)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамат.
Промежуточное соединение 3А. Гидрохлоридная соль (8)-пирролидин-2-карбоксамида.
К (8)-трет-бутил 2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилату (29,8 г, 139 ммоль) добавляли раствор 4н. НС1 в диоксане (209 мл, 836 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали и растирали в диэтиловом эфире, затем фильтровали в вакууме и сушили в вакууме с получением 21,6 г (104%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного твердого вещества.
Промежуточное соединение 3В. Метил (8)-1-((8)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамат.
Промежуточное соединение 3А (21,6 г, 144 ммоль), промежуточное соединение 2 (29,1 г, 166 ммоль), гидрат 1Н-бензо[а][1,2, 3]триазол-1-ола (27,6 г, 180 ммоль), гидрохлорид ^-((этилимино) метилен)-^Д3-диметилпропан-1,3-диамина (34,6 г, 180 ммоль) и 4-метилморфолин (63,5 мл, 57 8 ммоль) растворяли в дихлорметане (960 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный раствор затем концентрировали с получением остатка, затем добавляли воду и раствор экстрагировали 25%-ным изопропанолом в растворе хлороформа (2x2000 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем органический экстракт сушили над М§8О4, затем концентрировали до масла желтого цвета, которое очищали хроматографией на колонке, элюируя с помощью градиента 0-10% метанола в дихлорметане с получением 25 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,28 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,24 (дд, 1=8,1, 4,4 Гц, 1Н), 4,00 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 0,92 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,86 (д, 1=8,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 4. Метил (8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
Промежуточное соединение 4А. Гидрохлорид (8)-5-бром-2-(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазола.
Смесь промежуточного соединения 1Ό (5,0 г, 15,8 ммоль) в смеси 4 М НС1/диоксан (40 мл) оставляли перемешиваться в течение одного часа. Смесь концентрировали с получением 3,99 г (100%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е80 т/ζ 217 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4В. Метил (8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
Смесь промежуточного соединения 4А (3,99 г, 15,8 ммоль), промежуточного соединения 2 (2,77 г, 15,8 ммоль), гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (3,63 г, 19,0 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (2,90 г, 19,0 ммоль) и Ν-метилморфолина (12,2 мл, 111,0 ммоль) в ДМФ (150 мл) оставляли перемешиваться в течение ночи. Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3x300 мл). Органический слой промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу затем сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией (силикагелем, 75% ЕЮАс в гексанах) давала 5,2 г (88%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,79 (дд, 1=6,67, 3,63 Гц, 6Н), 1,84-1,96 (м, 3Н), 2,02-2,14 (м, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 3,66-3,80 (м, 2Н), 3,96-4,03 (м, 1Н), 4,91-4,99 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 12,01 (с, 1Н); М3 (Е8Т) т/ζ 373 (М+Н)+.
- 44 024100
Промежуточное соединение 5. (18,4§)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
Промежуточное соединение 5А. 2-Бром-1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанон.
Способ А.
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в атмосфере Ν2 добавляли 4'-хлор-3'нитроацетофенон (10,0 г, 50,1 ммоль) и ТГФ (100 мл). К указанной перемешиваемой смеси порциями добавляли трибромид фенилтриметиламмония (19,78 г, 52,6 ммоль) в течение 15 минного периода времени. Полученную смесь затем перемешивали с отслеживанием с помощью ЬСМ8 каждый час. Спустя 3 часа смесь затем фильтровали, и полученные твердые вещества промывали ЕЮАс. Органический раствор затем концентрировали, добавляли Н2О и 10% водный NаΗСΟз и смесь промывали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Оставшееся вещество затем подвергали очистке с помощью кристаллизации. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и медленно добавляли гексаны, в процессе чего смесь становилась мутной. После отстаивания в течение нескольких часов собирали 2-бром-1-(4-хлор-3нитрофенил)этанон (9,81 г, 70%) в виде твердого продукта не совсем белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 5,00 (с, 2Н), 7,98 (д, 1=8,54 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=8,54, 2,14 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=1,98 Гц, 1Н).
Способ В. В 500-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанон (11,98 г, 60 ммоль) в бензоле (75 мл) с получением суспензии белого цвета. Добавляли по каплям бром (9,59 г, 60,0 ммоль) в течение 5 мин с получением раствора темно-красного цвета. Смесь перемешивали в течение 1 ч с получением желтого раствора, который концентрировали в вакууме до твердого вещества желтого цвета. Перекристаллизация из смеси 9:1 гексан/этилацетат давала 2-бром-1-(4-хлор-3нитрофенил)этанон в виде желтых игл.
Промежуточное соединение 5В. 1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-дион.
К толуолу (81 мл) добавляли хлорид цинка (II) (14,68 г, 108 ммоль), затем диэтиламин (8,35 мл, 81 ммоль) и трет-бутанол (7,73 мл, 81 ммоль). Полученный гетерогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. После этого промежуточное соединение 5А (15,0 г, 53,9 ммоль) и 4'-хлор-3'-нитроацетофенон (16,13 г, 81 ммоль) одной порцией добавляли к раствору, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Реакционную смесь затем гасили 5%-ный водной серной кислотой (500 мл) и энергично перемешивали, что вызывало образование твердого вещества. Полученное твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации, затем последовательно промывали толуолом, водой и метанолом. Далее твердое вещество добавляли к раствору горячего этилацетата, и полученный гетерогенный раствор перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество затем собирали и сушили в течение ночи в вакуумной печи с получением 16,6 г (78%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,61 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 8,27 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,48 (с, 4Н).
Промежуточное соединение 5С. (18,48)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол.
В 70 мл ТГФ растворяли (К)-(+)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанол (1,08 г, 4,28 ммоль) при температуре окружающей среды в сухой колбе в атмосфере азота и добавляли по каплям триметилборат (650 мкл, 5,54 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор охлаждали на охлаждающей бане до температуры ~10°С и добавляли по каплям Ν, Ν-диэтиланилин боран (9,18 мл, 51,6 ммоль) с небольшим выделением пузырьков. Спустя 15 мин указанный раствор переносили в капельную воронку и добавляли по каплям к 1,4-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диону (промежуточное соединение 5В) (10,0 г, 25,2 ммоль), суспендированному в 200 мл ТГФ, и охлаждали до температуры ~10°С. Наблюдалось образование пузырьков. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям 30 мл метанола до прекращения выделения пузырьков, затем смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь фильтровали, чтобы избавиться от следов нерастворимого непрореагировавшего исходного вещества. Фильтрат концентрировали, выливали в 1 М ΗΟ и экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,9 г, 99%) в виде желтого воскообразного твердого вещества. Хиральную ВЭЖХ э.и. >99,9% (КК диол неопределяемый).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 1, 62 (м, 4Н).
- 45 024100
Промежуточное соединение 5Ό. (18,48)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
В 1-литровую круглодонную колбу, содержащую промежуточное соединение 5С (20,0 г, 49,9 ммоль), добавляли 310 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении на ледяной бане. Во взвесь добавляли триэтиламин (20,84 мл, 150 ммоль) и после 10 мин перемешивания на ледяной бане в реакционную смесь добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (8,5 мл, 110 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После завершения добавления колбу отставляли с ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду (400 мл) при энергичном перемешивании в течение 20 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и тщательно промывали водой, дихлорметаном и диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумной сушильной печи при температуре 60°С с получением твердого вещества белого цвета (20,49 г, 73,7%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,81-1,91 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 3,18 (с, 6Н), 5,73-5,84 (м, 2Н), 7,71-7,77 (м, 2Н), 7,80-7,85 (м, 2Н), 8,13 (д, 1=1,74 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 5.1. (1К,4К)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол. (1К,4К)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол может быть получен с использованием (8)-()-а,а-дифенил-2-пирролидинметанола и способом промежуточного соединения 5С.
Промежуточное соединение 5.2. (1К,4К)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
(1К,4К)-1,4-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диол может быть преобразован в (1К,4К)-1,4-бис(4-хлор-3-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат, как описано в промежуточном соединении 5Ό.
Промежуточное соединение 6 (1К,4К)-1,4-бис-(4-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
Промежуточное соединение 6А. 1,4-бис-(4-Нитрофенил)бутан-1,4-дион.
Безводный хлорид цинка(11) (2,73 г, 20,00 ммоль) перемешивали в сухом бензоле (15 мл), добавляя при этом диэтиламин (1,558 мл, 15,00 ммоль) и трет-бутанол (1,435 мл, 15,00 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин с получением мутного раствора. К указанной смеси добавляли 2-бром-1-(4-нитрофенил)этанон (2,44 г, 10,00 ммоль) и 1-(4-нитрофенил)этанон (2,477 г, 15,00 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растирали в дихлорметане с получением твердого вещества оранжевого цвета, которое собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 61%-ный выход).
Промежуточное соединение 6В. (1К,4К)-1,4-бис-(4-Нитрофенил)бутан-1,4-диол.
К (8)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанолу (2,71 г, 10,70 ммоль) добавляли ТГФ (80 мл) при температуре 23°С. Очень тонкую суспензию обрабатывали триметилборатом (1,44 г, 13,86 ммоль) в течение 30 секунд, и полученный раствор смешивали при температуре 23°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до температуры 16-19°С, и с помощью шприца в течение 3-5 мин добавляли по каплям Ν, Ν-диэтиланилин боран (21,45 г, 132 ммоль) (осторожно: сильное выделение Н2), поддерживая внутреннюю температуру равной 16-19°С. Через 15 мин выделение Н2 прекращалось. В отдельный сосуд помещали продукт примера 6А (22,04 г, 95 мас.% 63,8 ммоль), затем ТГФ (80 мл) с получением взвеси оранжевого цвета. После охлаждения взвеси до температуры 11°С, раствор борана переносили с помощью канюли во взвесь диона в течение 3-5 мин. В течение этого периода внутренняя температура смеси повышалась до 16°С. После завершения добавления реакционную смесь выдерживали при температуре 20-27°С в течение дополнительных 2,5 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до температуры 5°С и добавляли по каплям метанол (16,7 г, 521 ммоль) в течение 5-10 мин, поддерживая внутреннюю температуру <20°С (внимание: сильное выделение Н2). После прекращения разогревания (приблизительно 10 мин), температуру устанавливали равной 23°С, и реакционную смесь перемешивали до полного растворения твердых продуктов. Добавляли этилацетат (300 мл) и 1 М НС1 (120 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу затем промывали последовательно 1 М НС1 (2х 120 мл), Н2О (65 мл) и 10% водным ΝαΟ (65 мл). Органическую
- 46 024100 фракцию сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. В процессе концентрирования происходила кристаллизация продукта. Взвесь нагревали до температуры 50°С, и в течение 15 мин добавляли гептан (250 мл). Взвесь затем оставляли перемешиваться при температуре 23°С в течение 30 мин и фильтровали. Влажный слой на фильтре промывали смесью 3:1 гептан:этилацетат (75 мл), и кристаллические твердые вещества оранжевого цвета сушили при температуре 45°С в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения (15,35 г, 99,3% эи, 61%-ный выход), которое было загрязнено 11% мезо-изомера (в сравнении с 61 изомером).
Промежуточное соединение 6С. (1В,4В)-1,4-бис-(4-Нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат. Продукт промежуточного соединения 6В (5,01 г, 13,39 ммоль) объединяли с 2метилтетрагидрофураном (70 мл) и охлаждали до температуры -5°С, и в течение 30 с добавляли Ν, Νдиизопропилэтиламин (6,81 г, 52,7 ммоль). Отдельно готовили раствор ангидрида метансульфоновой кислоты (6,01 г, 34,5 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (30 мл) и добавляли во взвесь диола в течение 3 мин, поддерживая внутреннюю температуру между -15°С и -25°С. После перемешивания в течение 5 мин при температуре -15°С охлаждающую баню отставляли и реакционной смеси давали медленно нагреться до температуры 23°С и перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции мутную взвесь использовали без очистки или выделения.
Промежуточное соединение 7. ((1В,4В)-1,4-бис-(4-Бромфенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
Промежуточное соединение 7А. 1,4-бис-(4-Бромфенил)бутан-1,4-дион.
К раствору хлорида цинка(П) (19,62 г, 144 ммоль) в бензоле (108 мл) добавляли диэтиламин (11,16 мл, 108 ммоль) и 2-метилпропан-2-ол (10,32 мл, 108 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Одной порцией добавляли 2-бром-1-(4-бромфенил)этанон (20,0 г, (72 ммоль) и 1(4-бромфенил)этанон (21,48 г, 108 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи (18 ч). Реакционную смесь гасили 5%-ный Н2З04 (500 мл) и энергично перемешивали, что вызывало высаживание продукта, который собирали путем вакуумной фильтрации, и промывали бензолом, водой, метанолом и затем дихлорметаном, последовательно. Продукт сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (11,15 г, 39,1%-ный выход).
Промежуточное соединение 7В. (1В,4В)-1,4-бис-(4-Бромфенил)бутан-1,4-диол.
К (З)-(-)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанолу (3,81 г, 15,04 ммоль) добавляли ТГФ (140 мл) при температуре 23°С. Тонкую взвесь обрабатывали триметилборатом (2,189 мл, 19,63 ммоль) с образованием прозрачного раствора. После перемешивания в течение 1,5 ч раствор охлаждали до температуры 1015°С, и в течение 5-10 мин с помощью шприца добавляли Ν,Ν-диэтиланилинборан (33,1 мл, 186 ммоль). Наблюдались небольшое разогревание и выделение Н2. В отдельный сосуд помещали промежуточное соединение 7А (35,045 г, 88 ммоль), затем ТГФ (140 мл) с образованием взвеси. Взвесь охлаждали до температуры 10°С. Охлажденный борановый раствор переносили с помощью канюли во взвесь диона приблизительно в течение 5 мин, поддерживая внутреннюю температуру <25°С. После того как перенесение было полностью проведено, взвесь выдерживали при температуре 15°С в течение 5 мин, и затем температуру поддерживали при 23°С в течение 3 ч. После завершения реакции раствор охлаждали до температуры 5°С, и медленно добавляли метанол (31,6 мл, 780 ммоль), поддерживая температуру <20°С (внимание: энергичное выделение водорода). Мутный раствор перемешивали еще 1 час с целью обеспечения полноты гашения. Мутный раствор разбавляли ЕЮАс (500 мл) и 1 М НС1 (220 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали последовательно 1 М НС1 (2x220 мл), Н2О (110 мл) и 25% водным №С1 (110 мл). Органический слой концентрировали в вакууме; затем остаток растворяли в ЕЮАс, фильтровали, концентрировали и кристаллизовали из смеси ЕЮАс/гексан с получением указанного в заголовке соединения (16,92 г; 100% эи; 47%-ный выход выделенного).
Промежуточное соединение 7С. (1В,4В)-1,4-бис-(4-Бромфенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
К промежуточному соединению 7В (0,60 г, 1,500 ммоль) в безводном СН2С12 (15 мл) при температуре 0°С добавляли ЕΐзN (0,627 мл, 4,50 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 10 мин до получения гомогенного раствора. К охлажденному раствору добавляли по каплям метансульфонил хлорид (0,292 мл, 3,75 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,5 ч до окончания реакции, что определялось с помощью ТСХ (1:1 ЕЮАс:гексаны). Растворитель удаляли в вакууме с получением твердого продукта, который высушивали в вакууме.
юг со2н
- 47 024100
Промежуточное соединение 8. (28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-карбоновая кислота.
(28,48)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (5,31 г, 22,96 ммоль) и имидазол (7,82 г, 115 ммоль) объединяли в дихлорметане (106 мл) и диметилформамиде (22 мл) при температуре окружающей среды и обрабатывали, используя добавление по частям третбутилхлордиметилсилана (7,61 г, 50,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
о
Промежуточное соединение 9. (8)-1-((8)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин2-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение 2 (150 г, 856 ммоль), гидрат НОВ! (138 г, 899 ммоль) и ДМФ (1500 мл) помещали в колбу. Смесь перемешивали в течение 15 мин с получением прозрачного раствора. Добавляли гидрохлорид ЕЭС (172 г, 899 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь охлаждали до температуры 13°С и добавляли гидрохлорид бензилового эфира (Ь)-пролина (207 г, 856 ммоль). Затем добавляли триэтиламин (109 г, 1079 ммоль) в течение 30 мин. Полученную суспензию смешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 15°С и добавляли 1500 мл 6,7% NаНСОз в течение 1,5 ч, с последующим добавлением 1200 мл воды в течение 60 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали смесью вода/ДМФ (1:2, 250 мл) и затем водой (1500 мл). Влажный слой на фильтре сушили при температуре 55°С в течение 24 ч с получением 282 г продукта (8)-бензил 1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (90%).
(8)-Бензил 1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-карбоксилат (40 г) и 5% Рб/алюминий помещали в аппарат Парра, затем добавляли ТГФ (160 мл). Реактор герметически закрывали и продували азотом (6x20 фунт/кв.дюйм) с последующей продувкой водородом (6x30 фунт/кв.дюйм). В реакторе создавали давление водорода в 30 фунт/кв.дюйм и встряхивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 ч. Полученную взвесь фильтровали через фильтр ОР/Р и концентрировали приблизительно до 135 г раствора. Добавляли гептан (120 мл), и раствор перемешивали до образования твердых веществ. Спустя дополнительных 2-3 ч, добавляли по каплям еще гептан (240 мл), взвесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч, затем фильтровали. Твердые вещества сушили с получением указанного в заголовке соединения (8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 10. 4-Циклогексил-3-фторанилин гидрохлорид.
Промежуточное соединение 10А. 3-Фтор-4-йоданилин.
В суспензию 3-фторанилина (1,0 мл, 1,16 г, 10,39 ммоль) и твердого бикарбоната натрия (1,75 г, 20,79 ммоль) в смеси 1:1 метанол-дихлорметан (20 мл) при температуре 0°С добавляли раствор дихлорйодата бензил триметиламмония (3,62 г, 10,39 ммоль) в дихлорметане (15 мл) в течение 30 мин. Смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь гасили путем добавления воды, и органический слой экстрагировали водой (2х). Сушка Ща28О4) и концентрирование в вакууме давали масло, которое подвергали хроматографии на 100 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью 10-100% этилацетата в гексанах. Эти способы давали указанное в заголовке соединение (2,20 г, 89%) в виде твердого вещества розового цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,41 (дд, 1=8,3, 7,3 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=9,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,27 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н); М8+Ε8I т/ζ (относительная распространенность) 238 (100, М+Н).
Промежуточное соединение 10В. 4-(Циклогексен-1-ил)-3-фторанилин.
Спопоб получения указанного в заголовке соединения описан в общем способе 1.2А.
Промежуточное соединение 10С. Гидрохлорид 4-циклогексил-3-фторанилина.
Раствор 4-(циклогексен-1-ил)-3-фторанилина (общий способ 1.2А) (1,16 г, 6,07 ммоль) в этаноле (30 мл) обрабатывали 10%-ным палладием-на-углероде (300 мг) с последующим гидрированием при давлении в одну атмосферу в течение 18 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до около одной четверти объема и обрабатывали, используя раствор хлористого водорода в диоксане (4н., 10 мл). Смесь затем частично концентрировали в вакууме до около одной четверти объема и разбавляли эфиром (приблизительно 100 мл), и твердые вещества собирали путем фильтрации. После высушивания в вакуумной печи при температуре 50°С в течение 3 ч, эти способы давали указанное в заголовке соединение (1,13 г, 81%) в виде твердого вещества светло-серого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,35 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 2,76 (дд, 1=15,6, 6,9 Гц, 1Н), 1,74 (м, 5Н), 1,40 (м, 4Н), 1,21 (м, 1Н). М8 (Όί'.Ί+) т/ζ (относительная распространенность) 194 (100, М+Н), 211 (67, М+NН4).
- 48 024100
Промежуточное соединение 11Α. ^(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамид.
В колбу, содержащую трифторуксусный ангидрид (10,0 мл, 70,5 ммоль) при температуре 0°С добавляли 4-бром-3-фторанилин (2,0 г, 10,5 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 30 мин (СНапЕоп, Ρ.δ.; е! а1. I. Мей. СЬет. 2008, 51, 5243-5263). Добавляли нитрат калия (1,3 г, 12,6 ммоль), и раствору давали нагреться до температуры 25°С. Раствор концентрировали, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 10% NаΗС0з, насыщенным солевым раствором, сушили (№2δ04) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 10,5 ммоль, 100%).
Промежуточное соединение 11В. 4-Бром-5-фтор-2-нитроанилин.
К ^(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамиду (3,5 г, 10,5 ммоль) добавляли СН3ОН (30 мл), затем 1,0 М К2С03 (10,5 мл, 10,5 ммоль), и раствор перемешивали в течение 30 мин (СЬагйьоп, Ρ.δ.; е! а1. I. Мей. СЬет. 2008, 51, 5243-5263). Раствор разбавляли Η20 и перемешивали в течение 1 ч. Полученный продукт оранжевого цвета собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 8,8 ммоль, 84%).
Промежуточное соединение 11С. 4-Бром-5-фторбензол-1,2-диамин.
К раствору 4-бром-5-фтор-2-нитроанилина (1,0 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (9,0 мл), Εΐ0Η (9,0 мл) и Η20 (3 мл) добавляли порошок железа (1,2 г, 21,3 ммоль) и хлорид аммония (0,34 г, 6,4 ммоль), и смесь нагревали при температуре 95°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь разбавляли Εΐ0Η, фильтровали через диатомовую землю до тех пор, пока отфильтрованный раствор больше не был окрашен, и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали Η20, насыщенным солевым раствором, сушили (№2δ04), фильтровали и концентрировали. Добавляли гексан, и полученный твердый продукт собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 3,5 ммоль, 81%).
Промежуточное соединение 12. 4-Бром-3-хлорбензол-1,2-диамин.
Промежуточное соединение 12А. 4-Бром-3-хлор-2-нитроанилин.
3- Хлор-2-нитроанилин (5,00 г, 29,0 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (258 мл). Добавляли Ν-бромсукцинимид (5,06 г, 28,4 ммоль), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду с получением осадка, который фильтровали, промывали водой и сушили до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения (4,78 г, 67%). 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,46 (д, 1=9,0, 1Η), 6,64 (д, 1=9,0, 1Н), 4,74 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 12В. 4-Бром-3-хлорбензол-1,2-диамин.
4- Бром-3-хлор-2-нитроанилин (4,78 г, 19,01 ммоль) растворяли в этаноле (112 мл). Добавляли хлорид олова(ГГ) (14,42 г, 76 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, и устанавливали ρΗ 5 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество фильтровали и хорошо промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №2δ04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке на силикагеле, используя градиентный растворитель 0-50% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (3,32 г, 79%). 'Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 6,94 (д, 1Н), 6,51 (д, 1=7,0, 1Н), 3,87 (ушир.с, 2Н), 3,46 (ушир.с, 2Н).
Промежуточное соединение 13. 4-Бром-3-метилбензол-1,2-диамин.
Промежуточное соединение 13А. ^(3-бром-2-метил-6-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору 3-бром-2-метиланилина (1,0 г, 5,37 ммоль) в СДС12 (4,0 мл) при температуре 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (2,0 мл, 14,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и добавляли твердый нитрат калия (0,679 г, 6,72 ммоль). Охлаждающую баню отставляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЬСМ§ показывала образование индивидуального продукта. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и СИ2С12 (2х). Органические слои объединяли и сушили над №2δ04. Осушитель отфильтровывали, и сырой продукт очищали путем кристаллизации из водного Εΐ0Η с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 74%).
Промежуточное соединение 13В. 3-Бром-2-метил-6-нитроанилин.
Раствор ^(3-бром-2-метил-6-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамида (1,3 г, 3,97 ммоль) в СН3ОН (30 мл) обрабатывали карбонатом калия (1,099 г, 7,95 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, добавляли 1н. водн. ИС1 для установления ρΗ 6, и смесь экстрагировали СИ2С12 (3х). Объединенные экстракты сушили над ΝΗ2δ0.·ι и осушитель отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,57 г, 62%).
Промежуточное соединение 13С. 4-Бром-3-метилбензол-1,2-диамин.
К раствору 3-бром-2-метил-6-нитроанилина (0,45 г, 1,95 ммоль) в Εΐ0Η (6 мл) добавляли хлорид олова(ГГ) (1,48 г, 7,8 ммоль), и полученный раствор перемешивали при температуре 70°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, и добавляли 1 н водный Νη0Η для установления ρΗ>7. Полученную смесь экстрагировали СИ2С12 (2х), и объединенные экстракты сушили
- 49 024100 над Ν;·ι2δΟ4. Осушитель отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,34 г, 88%).
Промежуточное соединение 14. 5-Бром-3-фторбензол-1,2-диамин.
К раствору 4-бром-2-фтор-6-нитроанилина (0,5 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (4,6 мл), ЕЮН (4,6 мл) и Н2О (1,5 мл) добавляли порошок железа (0,6 г, 10,6 ммоль) и хлорид аммония (0,17 г, 3,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 95°С в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомовую землю. Твердое вещество промывали ЕЮН до тех пор, пока отфильтрованный раствор больше не был окрашен. Фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ4. фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 99%) в виде воскообразного твердого вещества коричневого цвета.
Промежуточное соединение 15. 4-Бром-3-фторбензол-1,2-диамин.
Промежуточное соединение 15А. 3-Фтор-2-нитроанилин.
В пробирку для работы под давлением помещали 1,3-дифтор-2-нитробензол (2,8 мл, 26,4 ммоль) и 7н ΝΠ3 в СН3ОН (10 мл, 70 ммоль). Пробирку запаивали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Раствор разбавляли Н2О, экстрагировали СН2С12 и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ν;·ι2δΟ.·|, фильтровали и концентрировали с получением масла. Масло растирали в гексане и полученное твердое вещество оранжевого цвета собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 51%).
Промежуточное соединение 15В. 4-Бром-3-фтор-2-нитроанилин.
К раствору 3-фтор-2-нитроанилина (2,1 г, 13,4 ммоль) в ДМФ (30 мл) при температуре 0°С добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (2,4 г, 13,4 ммоль) в ДМФ (20 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали НЮ и насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 97%).
Промежуточное соединение 15С. 4-Бром-3-фторбензол-1,2-диамин.
К раствору 4-бром-3-фтор-2-нитроанилина (3,0 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ЕЮН (30 мл) и Н2О (10 мл), затем порошок железа (3,6 г, 63,8 ммоль) и хлорид аммония (1,0 г, 19,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомовую землю. Твердое вещество промывали ЕЮН до тех пор, пока отфильтрованный раствор больше не был окрашен. Фильтрат концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали хроматографией на колонке на силикагеле с использованием градиентного растворителя 040% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 84%).
Промежуточное соединение 16. 4-Циклопропил-2-фторанилин.
4-Циклопропил-2-фтор-1-нитробензол (полученный, как описано в общем способе 1.2С) (2,2 г, 12,14 ммоль) растворяли в 7 мл смеси этанол:ТГФ:вода 3:3:1 (об./об.). К смеси добавляли хлорид аммония (1,02 г, 19,07 ммоль), затем порошок железа (3,50 г, 62,7 ммоль). Полученную смесь нагревали на масляной бане при 90°С в атмосфере азота при быстром перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали в вакууме через слой песка и диатомовой земли. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме с получением масла оранжевого цвета (1,90 г).
Промежуточное соединение 17. 2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбут-2-еновая кислота
Промежуточное соединение 17А. Этил 2-(метоксикарбониламино)-3-метилбут-2-еноат.
Бензольный раствор (90 мл) этил-3-метил-2-оксобутаноата (4,03 г, 28,0 ммоль), метил карбамата (2,098 г, 28,0 ммоль) и пиридин 4-метилбензолсульфоната (0,70 г, 2,80 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка и обратным холодильником. Спустя 44 ч нагревания смесь охлаждали и затем распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), затем сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества не совсем белого цвета (1,487 г, 26%).
- 50 024100
Промежуточное соединение 17В. 2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбут-2-еновая кислота.
Продукт промежуточного соединения 17А (0,373 г, 1,85 ммоль) растворяли в 2 мл смеси 1:1 (об./об.) этанол:вода при комнатной температуре. К этой смеси одной порцией добавляли гидроксид лития (0,095 г, 3,99 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и 1н. НС1 (5 мл), к которой добавляли твердый №С1. Водную фазу один раз экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором (3x5 мл), затем сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,289 г, 90%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета, по существу, чистого для использования в том виде, каком он был выделен.
18.
(2δ,3аδ,6аδ)-Ίрет-Бутил
2-карбамоилгексагидроПромежуточное соединение
Промежуточное соединение 18А. (2δ,3аδ,6Ьаδ)-2-Бензил 1-трет-бутил гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилат.
В суспензию гидрохлорида (2δ,3аδ,6аδ)-бензил октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоксилата (2,0 г, 7,10 ммоль) в дихлорметане (36 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,70 г, 7,81 ммоль), затем триэтиламин (2,18 мл, 15,62 ммоль). Раствор быстро становился гомогенным при энергичном выделении газа, которое быстро прекращалось. Спустя два часа смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором (3x60 мл), сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г, количественный) в виде прозрачного масла.
Промежуточное соединение 18В. (2δ,3аδ,6аδ)-1-(Ίрет-Бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновая кислота.
Продукт промежуточного соединения 18А (2,45 г, 7,1 ммоль) растворяли в метаноле (35 мл) при комнатной температуре. К нему добавляли катализатор Перлмана (Реаг1тап) (0,153 г) с последующим вакуумным дегазированием (3х) и добавлением водорода (баллон). Спустя один час, реакционную смесь фильтровали в вакууме через диатомовую землю, и фильтрат концентрировали с получением прозрачного густого масла (1,89 г, количественный), по существу, чистого для использования в том виде, каком он был выделен.
Промежуточное соединение 18С. (2δ,3аδ,6аδ)-трет-Бутил 2-карбамоилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1 (2Н)-карбоксилат.
Продукт промежуточного соединения 18В (1,81 г, 7,1 ммоль) растворяли в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К нему добавляли Ν-метилморфолин (1,0 мл, 9,09 ммоль), и полученный раствор охлаждали до температуры -15°С. В холодный раствор по каплям с помощью шприца добавляли изобутилхлороформиат (1,03 мл, 7,81 ммоль). Сразу образовывался осадок белого цвета. После окончания добавления смесь оставляли перемешиваться на холоде 20 мин. Затем вводили газообразный аммиак путем барботирования в смесь в течение 2 мин с дополнительным охлаждением. После окончания добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры ледяной бани в течение 1,5 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Через 15 мин выдерживания при комнатной температуре смесь выливали в насыщенный солевой раствор (450 мл) и экстрагировали дихлорметаном (6x50 мл). Объединенные экстракты сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, 93%) в виде липкой пены белого цвета.
- 51 024100
Промежуточное соединение 19. (8,Е)-трет-Бутил 2-(5-(3-оксопроп-1-енил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Промежуточное соединение 19А. (8,Е)-трет-Бутил 2-(5-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
В раствор (8)-трет-бутил 2-(5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,973 г, 5,99 ммоль), этилакрилата (0,714 мл, 6,59 ммоль), три-третбутилфосфонийтетрафторбората (0,104 г, 0,359 ммоль), Ν, Ν-дициклогексилметиламина (1,461 мл, 6,89 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,164 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (18 мл) барботировали азот в течение 15 мин для удаления кислорода и затем смесь нагревали при температуре 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор фильтровали через диатомовую землю и промывали Е!ОАс. Фильтрат затем концентрировали до остатка, и затем остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. Органический слой затем сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, гексаны в этилацетате) что давало 2,56 г (83%) указанного в заголовке соединения. М8 (Ε8Σ) т/ζ 516 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19В. (8,Е)-трет-Бутил 2-(5-(3-гидроксипроп-1-енил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Промежуточное соединение 19А (2,56 г, 4,97 ммоль) растворяли в ТГФ (17 мл) и смесь охлаждали до температуры -7 8°С на бане с сухим ацетоном. Затем добавляли по каплям раствор диизобутилалюминиигидрида (1,0н в ТГФ, 22,75 мл, 24,75 ммоль). Полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили 1н. водным раствором гидроксида натрия. Смесь затем добавляли в этилацетат и экстрагировали водным раствором соли Рошель (тартрат натрия, калия). Органические слои объединяли и сушили, и затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, гексаны в этилацетате), что давало 0,93 г, (40%) указанного в заголовке соединения. М8 (е8!) т/ζ 474 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19С. (8,Е)-трет-Бутил 2-(5-(3-оксопроп-1-енил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
Продукт промежуточного соединения 19В (0,93 г, 1,96 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,5 мл) и добавляли пиридиний дихромат (1,11 г, 2,95 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляли гексаны, и далее его фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат затем концентрировали до остатка, который потом растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. Органический слой затем сушили, концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, гексаны в этилацетате), что давало 0,3 г (32%) указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 9,65 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,82 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 6,87 (дд, 1=15,8, 7,8 Гц, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 5,14 (м, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 2,40 (м, 5Н), 1,30 (с, 4Н), 0,95 (с, 5Н), 0,80 (м, 2Н), -0,10 (с, 9Н); М8 (Ε8Ι) т/ζ 472 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20А. 1-(4-Хлор-2-фтор-5-нитрофенил)этанон.
К раствору 4-хлор-2-фтор-5-нитробензойной кислоты (16,0 г, 72,9 ммоль) в безводном СН2С12 (400 мл) добавляли оксалил хлорид (9,57 мл, 109 ммоль) и ДМФ (2 капли), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Смесь концентрировали и сушили в вакууме. В отдельной высушенной при нагревании реакционной колбе к смеси ΖηВ^2 (24,6 г, 109 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) при температуре -78°С добавляли по каплям раствор СН3М§Вг (29,1 мл, 3,0 М в Е!2О, 87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 15 мин, и затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры -78°С и добавляли по каплям раствор хлорангидрида кислоты в безводном ТГФ (100 мл), затем Рй(РРЬ3)4 (1,68 г, 1,46 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при температуре -78°С в течение 10 мин, и затем оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 16 ч. Смесь гасили добавлением водн. 1 М НС1, разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагелем, 5% Е!ОАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (11,79 г, 74%).
Промежуточное соединение 20А также может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения хлорангидрида кислоты с диметилмалонатом, МдС12 и триэтиламином в метиленхлориде, с последующим кислотным гидролизом и декарбоксилированием.
- 52 024100
Промежуточное соединение 20В. 2-Бром-1-(4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)этанон.
Продукт промежуточного соединения 20А (3,0 г, 13,79 291 ммоль), растворенный в ТГФ (100 мл), обрабатывали по частям пербромидом пиридиний бромида (4,63 г, 14,48 ммоль) в течение нескольких минут. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем фильтровали. Отфильтрованые твердые вещества промывали ЕЮАс, и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке (силикагелем, 20% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 93%).
Промежуточное соединение 20С. 1,4-бис-(4-Хлор-2-фтор-5-нитрофенил)бутан-1,4-дион. Промежуточное соединение 20А (4,92 г, 22,62 ммоль) и промежуточное соединение 20В (4,47 г,
15,08 ммоль) подвергали обработке с использованием способа, описанного в промежуточном соединении 5В, с получением указанного в заголовке соединения (4,74 г, 73%).
Промежуточное соединение 20Ό. (13,43)-1,4-бис-(4-Хлор-2-фтор-5-нитрофенил)бутан-1,4-диол. Продукт промежуточного соединения 20С (1,0 г, 2,309 ммоль) подвергали обработке с использованием способа, описанного в промежуточном соединении 5С, с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, 95%). При хиральном восстановлении с образованием промежуточного соединения 20Ό, реакция протекает с более низкой стереоселективностью, чем в случае промежуточного соединения
5С.
Промежуточное соединение 20Е. (13,43)-1,4-бис-(4-Хлор-2-фтор-5-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
К раствору промежуточного соединения 20Ό (0,95 г, 2,17 ммоль) в безводном СН2С12 (20 мл) при температуре 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,42 мл, 5,43 ммоль), затем по каплям добавляли триэтиламин (0,91 мл, 6,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, и затем концентрировали в вакууме. Добавляли гексаны, и полученные твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали Н2О и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 100%).
Промежуточное соединение 21. (13,43)-1-(4-Хлор-2-фтор-5-нитрофенил)-4-(4-хлор-3нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфонат.
Промежуточное соединение 21 может быть получено, исходя из промежуточного соединения 20В и 1-(4-хлор-3-нитрофенил)этанона (коммерчески доступного от фирмы АШпсЬ), следуя в общем способам получения промежуточного соединения 20Е.
- 53 024100
Промежуточное соединение 22А. 1-Бензил-4-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ол.
К холодному (0°С) раствору 1-бензилпиперидин-4-она (5,4 мл, 30,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) медленно (~25 мин) с помощью канюли добавляли бромид (4-метоксифенил)магния (0,5 М в ТГФ, 90 мл, 45,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным ΝΉ4α, затем разбавляли эфиром. Органическую фракцию промывали насыщенным водным ΝΉ4α (2х), насыщенным солевым раствором (1х) и концентрировали. Очистка с использованием флэш-хроматографии (5-100% ЕЮАс/гексан) давала 4,02 г (44%) указанного в заголовке соединения. М8 (БС!) т/ζ 298 (М+Н)+.
'Ό
Промежуточное соединение 22В. 1-Бензил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
К раствору 1-бензил-4-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола (12,31 г, 41,36 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли 6 М НС1 (100 мл, водный) и реакционную смесь нагревали при сильном кипении с обратным холодильником (110°С). Спустя 2 ч, реакция не была завершена. Нагревание повторяли и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Реакция продолжалась, но не завершалась, поэтому нагревали при температуре 110°С. Спустя 1 ч, реакционную смесь охлаждали и объем уменьшали приблизительно на одну треть. Раствор затем охлаждали на ледяной бане и нейтрализовали с помощью чешуек №ЮН. Густую суспезию фильтровали. Осадок промывали водой и затем сушили в вакууме при температуре 70°С с получением 6,2 г (47%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 2,74-2,62 (м, 1Н), 3,39-3,06 (м, 2Н), 3,50 (д, 1=18,5 Гц, 1Н), 3,673,56 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,03-3,90 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1=5,7, 13,0 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 1=5,1, 13,0 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,51-7,43 (м, 3Н), 7,71 (дд, 1=2,7 Гц, 6,3, 2Н), 12,85 (с, 1Н); М8 (Е8Т) т/ζ 280 (М+Н)+; М8 (БС) т/ζ 280 (М+Н)+.
''О
н
Промежуточное соединение 22С. 4-(4-Метоксифенил)пиперидин.
Продукт промежуточного соединения 22В (6,2 г) в трифторэтаноле (60 мл) добавляли к 20% Рб(ОН)2-С, влажному, (1,240 г, 8,83 ммоль) в 2 50-миллилитровом сосуде для работы под давлением из нержавеющей ткани. Смесь встряхивали при давлении водорода 30 фунт/кв.дюйм при температуре 50°С в течение 23 ч. Смесь фильтровали через мембрану РТРЕ, концентрировали и сушили в вакууме с получением 4,33 г желаемого продукта в виде НС1 соли. (НС1 соль).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ м.д. 2,03 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 2,28-2,11 (м, 2Н), 2,72 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,08-2,91 (м, 2Н), 3,62 (д, 1=8,3, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 6,86 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 9,65 (д, 1=83,1 Гц, 2Н); М8 (ОСТ) т/ζ 192 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 23-25 могут быть получены с использованием метода, используемого при получении промежуточного соединения 22С
Р
н
- 54 024100
Промежуточное соединение 23. 4-(4-Фторфенил)пиперидин
Промежуточное соединение 24. 4-(2,4-Дифторфенил)пиперидин
Промежуточное соединение 25. 4-(3,5-Дифторфенил)пиперидин
Промежуточное соединение 26А. трет-Бутил 4-фтор-4-фенилпиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трифторида диэтиламиносеры (4 мл, 32,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли к холодному (-78°С; баня сухой лед/ацетон) раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1карбоксилата (8,05 г, 29,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение ~1 ч. Реакционную смесь отставляли с бани и нагревали до температуры окружающей среды, затем перемешивали еще 30 мин. Реакцию гасили с помощью насыщенного водного ЫаНСОз (100 мл). Органическую фракцию промывали насыщенным солевым раствором (~50 мл). Затем в реакционную смесь добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1,0995 г, 6,37 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Эту стадию гасили насыщенным водным ЫаНСО3 (100 мл). Органическую фракцию промывали насыщенным водным ЫаНСО3 (1x100 мл), водой (1x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл), сушили (Мд8О4), анализировали на содержание пероксида (3-10 м.д.) и концентрировали до масла светло-желтого цвета. Масло сушили в вакууме с получением 8,27 г (100%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,42 (д, 1=5,7 Гц, 9Н), 1,96-1,85 (м, 3,5Н), 2,03 (ддд, 1=5,2, 13,3, 17,8 Гц, 1,5Н), 3,06 (с, 2Н), 3,98 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,46-7,36 (м, 4Н); М8 (ΌΟ) т/ζ 280 (М+Н+, 60%), 297 (М+ЫН4+, 100%).
Промежуточное соединение 26В. 4-Фтор-4-фенилпиперидин.
Хлористо-водородную кислоту (4 М в диоксане, 20 мл, 80 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-фтор-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата (8,27 г, 29,6 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали до масла. Добавляли эфир и полученный твердый продукт диспергировали с помощью ультразвука и затем энергично перемешивали в течение ночи с получением твердого продукта оранжево-коричневого цвета. Твердый продукт фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме при температуре 60°С в течение 3 ч с получением 5,56 г (87%) указанного в заголовке продукта. М8 (Όί',Ί) т/ζ 180 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 27А. трет-Бутил 4-(гидроксидифенилметил)пиперидин-1-карбоксилат. Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8,43 мл, 36,7 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли к раствору дифенил(пиперидин-4-ил)метанола (8,0721 г, 30,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл); добавляли три- 55 024100 этиламин (5,1 мл, 36,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и затем промывали насыщенным водным NаΗСОз (2х), водой (1х) и насыщенным солевым раствором (1х), сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением 11,63 г (105%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е§!) т/ζ 36? (М+Н)+, 366 (М-Н)'.
Промежуточное соединение 2?В. 4-(Фтордифенилметил)пиперидин.
Указанное в заголовке соединение получали, исходя из трет-бутил 4(гидроксидифенилметил)пиперидин-1-карбоксилата с использованием в общем способов промежуточных соединений 26А и 26В. 3,3? г (100%) в виде НС1 соли, М8 (ОС^ т/ζ 2?0 (М+Н)+.
Общие способы.
Общий способ 1. Синтез 4-аминозамещенных анилинов
Промежуточные анилины, содержащие аминогруппу в пара-положении относительно анилина, могут быть получены с использованием двухстадийного способа. Фторнитробензолы, фторнитропиридины или фторнитропиримидины могут быть подвергнуты взаимодействию на стадии 1 с соответствующим φ
амином н , где ““ представляет собой аминогруппы, которые могут быть представлены в КМ и присоединены через азот, в присутствии двухосновного фосфата калия (эквивалент) или карбоната калия в растворителе, таком как ДМСО, необязательно при нагревании и необязательном воздействии микроволнового излучения. Стадия 2 может быть осуществлена путем стандарного нитровосстановления, такого как каталитическое гидрирование, с использованием палладия-на-углероде или никеля Ренея. Альтернативно, восстановление может быть осуществлено смесью железо/хлорид аммония в смеси
ТГФ/метанол/вода в качестве растворителя. Когда группа необязательно замещена циклическим амином (например, пиперидин, пирролидин), могут быть получены необязательно замещенные циклические амины, как здесь описано или с использованием общеизвестных методов; см., например, способы, показанные в Ра!е1 е! а1. I. Мейюта1 СЬет18!гу 49(25) ?450 (2006).
Иллюстрация общего способа 1.
Общий способ 1А.
Стадия 1. 1-(2,6-Дифтор-4-нитрофенил)-4-фенилпиперидин.
В 100-миллилитровой круглодонной колбе смешивали 3,4,5-трифторнитробензол (1,?51 мл, 15 ммоль) и двухосновный фосфат калия (5,23 г, 30,0 ммоль) в ДМСО (15,00 мл) с образованием суспезии желтого цвета. В течение 10 мин порциями добавляли 4-фенилпиперидин (2,419 г, 15,00 ммоль) в виде твердого вещества с образованием суспезии более глубокого желтого цвета и с мягким разогреванием. Смесь перемешивали в течение 1 ч и распределяли между Е!ОАс и водой. Е!ОАс слой промывали 2х по 50 мл, каждый раз, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (4,53 г, 95%-ный выход).
Стадия 2. 3,5-Дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин.
В 500-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-4фенилпиперидин (4,53 г, 14,23 ммоль), железо (3,9? г, ?1,2 ммоль) и хлорид аммония (1,142 г, 21,35 ммоль) в смеси растворителей Е!ОН (60 мл)/ТГФ (60 мл)/вода (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при энергичном перемешивании, охлаждали, фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта желтого цвета (3,93 г, 96%-ный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,63-1,81 (м, 4Н), 2,54-2,64 (м, 1Н), 2,95-3,03 (м, 2Н), 3,09 (т, 1=10,5? Гц, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,10-6,21 (м, 2Н), ?,15-?,22 (м, 1Н), ?,25-?,34 (м, 4Н); М8 (Е8Н) т/ζ 289 (М+Н)+.
- 56 024100
Иллюстрация общего способа 1.
Общий способ 1В.
Стадия 1. 5-Нитро-2-(пирролидин-1-ил)пиридин.
Во взвесь 2-хлор-5-нитропиридина (10 г, 63,1 ммоль) в ЕЮН (100 мл) при комнатной температуре добавляли пирролидин (15,72 мл, 189 ммоль) и смесь нагревали при температуре 70°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрировали в вакууме и остаток распределяли между СН2С12 и 1 М №ЮН. Органический слой сушили (№23О4), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9,52 г, 78%). М3 (ЕЗП т/ζ 194 (М+Н)+.
Стадия 2. 6-(Пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин.
5-Нитро-2-(пирролидин-1-ил)пиридин (9,52 г, 49,3 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и ДМФ (40 мл) и помещали в сосуд для работы под давлением, содержащий никель Ренея 2800, взвесь в воде (45%) (9,52 г, 162 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при давлении газообразного Н2, равном 30 фунт/кв.дюйм. Раствор фильтровали через нейлоновую мембрану, промывали СН3ОН и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,78 г, 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,81-1,91 (м, 4Н), 3,17-3,29 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 6,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=2,8 Гц, 8,7, 1Н), 7,55 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); М3 (Е3Ц т/ζ 164 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 1, стадия 2.
Общий способ 1С. 4-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин.
1-(2,6-Дифтор-4-нитрофенил)-3,5-диметилпиперидин (14,01 г, 51,8 ммоль) и ТГФ (240 мл) добавляли к никелю Ренея 2800, взвесь в воде (14,01 г, 239 ммоль) в 500-миллилитровом сосуде для работы под давлением из нержавеющей стали. Смесь перемешивали в течение 8 ч при давлении 30 фунт/кв.дюйм и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстрация общего способа 1, стадия 2, общий способ 1И. 3-Метил-4-(пиперидин-1-ил)анилин.
К раствору 1-(2-метил-4-нитрофенил)пиперидина (6,75 г, 30,6 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляли 10% палладий-на-углероде (0,033 г, 0,306 ммоль) и смесь гидрировали (баллон с водородом) при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю и промывали этилацетатом; фильтрат затем концентрировали с получением 5,5 г (94%) указанного в заголовке соединения. М3 (Β3Σ) т/ζ 191 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 1, стадия 1.
Общий способ 1Е. 1-(4-Нитрофенил)-4-фенилпиперидин.
В высушенную в печи 20-миллилитровую пробирку для работы с микроволновым облучением помещали 4-фторнитробензол (0,752 мл, 7,02 ммоль), 4-фенилпиперидин (1,166 г, 7,02 ммоль) и карбонат калия (0,970 г, 7,02 ммоль) в атмосфере азота, добавляли безводный ДМСО (7 мл), пробирку запаивали алюминиевой крышкой с опрессовкой и нагревали в микроволновом реакторе (Рег8опа1 СНет151гу. 300В, 2,4 бар) при температуре 190°С в течение 10 мин. Анализ ТСХ (3Ю2, 5% ЕЮАс/гексаны) показывал завершение реакции. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), перемешивали в течение 5 мин и фильтровали в вакууме в воронке Бюхнера. Собранные твердые вещества желтого цвета промывали водой (2x10 мл) и ЕьО (5 мл) и твердое вещество светло-желтого цвета сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,712 г, 6,06 ммоль, 86%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 1,73-1,90 (м, 2Н), 2,00 (д, 1=13,34 Гц, 2Н), 2,73-2,86 (м, 1Н), 3,023,17 (м, 2Н), 4,10 (д, 1=13,23 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=9,43 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,75 Гц, 3Н), 7,33 (т, 1=7,43 Гц, 2Н), 8,14 (д, 1=9,33 Гц, 2Н); М3 (Е3Т+) т/ζ 283 (М+Н)+.
- 57 024100
Следующие амины могут быть получены с использованием методов, показанных в вышеприведенном общем способе 1:
4-(4, 4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
4-(2-азабицикло[2,2,2]октан-2-ил)-3,5-дифторанилин;
3.5- дифтор-4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(4- (трифторметил)пиперидин-1-ил)анилин;
4- (4-трет-бутилпиперидин-1-ил) - 3, 5-дифторанилин;
3.5- дифтор-4-(6-азаспиро[2,5]октан-б-ил)анилин;
4-(3, З-диметилазетидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
3.5- дифтор-4-(4-фторпиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
2,3,5,б-тетрафтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
З-метил-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-((ЗаД, Ίа5)-1Я-изоиндол- 58 024100 (ЗН, За Н, 4Н, 5Н, ен, ΊΗ, 1аН) -ил) анилин;
А^-трет-бутил-г-фторбензол-]., 4-диамин;
3.5- дифтор-4-(4-метилпиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дихлор-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
2.5- дифтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
4-((2К,65)-2, 6-диметилпиперидин-1-ил)-3, 5-дифторанилин;
2.3.5- трифтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
4-((1Е, 55)-3-азабицикло[3,2,0]гептан-3-ил)-3,5дифторанилин;
3- фтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(3-азаспиро[5,5]ундекан-3-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-(изоиндолин-2-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)анилин;
4- (4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н) -ил)анилин;
3- фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин;
4- (4,4-дифенилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин;
1-(1-(4-амино-2, 6-дифторфенил)-4-фенилпиперидин-4ил)этанон;
3.5- дифтор-4-(4-(3-фенилпропил)пиперидин-1-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-(8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4- (3-фенилпиперидинТ-ил) анилин;
3.5- дифтор-4-(З-фенилпирролидин-1-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)анилин;
4-(4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
3.5- дифтор-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(2-фенилморфолино)анилин;
(5)-3,5-дифтор-4-(2-фенилморфолино)анилин
3.5- дифтор-4-(2-фенилпиперидин-1-ил)анилин;
4-((23,6В.)-2, 6-диметилморфолино)-3,5-дифторанилин;
4-(4-циклогексилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
3, 5-дифтор-4-(4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)анилин;
- 59 024100
4-(4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин; 4-(4-(3,5-дифторфенил)пиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин;
3.5- дифтор-4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)анилин;
3, 5-дифтор-4-(4-(фтордифенилметил)пиперидин-1-ил)анилин; 4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(4-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(4-(нафталин-2-ил)пиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(4-(нафталин-1-ил)пиперидин-1-ил)анилин и
3.5- дифтор-4-(4-(4-(триметилсилил)фенил)пиперидин-1ил)анилин.
Общий способ 1.1. 4-Алкоксизамещенный анилин
Промежуточные анилины, содержащие алкоксизаместитель в пара-положении по отношению к анилину, могут быть получены посредством двухстадийного способа, где О10 представляет собой -ОК8 (например, -О-трет-бутил, -О-изопропил, -О-СН2-(3-этилоксетан-3-ил), -О-СН2-(1,3-диоксолан-4-ил), -Оциклопентил, -О-циклогексил, -О-(1,3-диоксан-5-ил)). На стадии 1 фторнитробензолы могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующим спиртом и основанием (например, С82СО3, трет-бутоксид калия) в ДМСО или подобном растворителе с нагреванием при температуре в интервале 50-100°С. Стадия 2 может быть осуществлена путем стандарного нитровосстановления, такого как каталитическое гидрирование, с использованием палладия-на-углероде или никеля Ренея, как описано в данном документе. Альтернативно, восстановление могут быть осуществлено смесью железо/хлорид аммония в смеси ТГФ/метанол/вода в качестве растворителя.
Иллюстрация общего способа 1.1.
Общий способ 1.1А.
Стадия 1. 3-Этил-3-((4-нитрофенокси)метил)оксетан.
К раствору 4-фторнитробензола (3,76 мл, 35,4 ммоль) в ДМСО (35 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (7,09 мл, 89,0 ммоль), затем 3-этил-3-оксетанметанол (4,48 мл, 42,5 ммоль). Смесь нагревали при температуре 70°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли воду и полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения (8,28 г, 98%-ный выход).
Стадия 2. 4-((3-Этилоксетан-3-ил)метокси)анилин.
К раствору 3-этил-3-((4-нитрофенокси)метил)оксетана (8,28 г, 34,9 ммоль) в смеси 3:3:1 ТГФ:Е1ОИ:вода (140 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (2,80 г, 52,3 ммоль), затем порошок железа (9,74 г, 174 ммоль). Смесь нагревали при температуре 90°С в течение 1 ч, затем фильтровали горячей через диатомовую землю с промывкой ТГФ для завершения преобразования. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали этилацетатом, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,12 г, 98%-ный выход) без дополнительной очистки.
Следующие амины могут быть получены с использованием методов, показанных в вышеуказанном в способе 1:
4-((3 -этилоксетан-3 -ил)метокси)-3,5-дифторанилин;
4-(( 1,3-диоксолан-4-ил)метокси)анилин;
4-( 1,3-диоксан-5-илокси)анилин.
Общий способ 1.2. Образование анилина посредством реакции типа Сузуки
Некоторые промежуточные анилины могут быть получены, исходя из бромида, йодида или трифлата (то есть У1.2 = Вг, I, или ОТЕ) путем реакции Сузуки, Стилла или другой подобной реакции по образованию углерод-углеродной связи, опосредованной переходным металлом, с получением продуктов, где КМ1.2 представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или циклоалкенил. Выше приведена иллюстрация способа, осуществляемая с анилином, однако способ может быть осуществлен также с использованием других функциональных групп, которые могут быть преобразованы в анилин (например, нитрогруппа).
- 60 024100
Иллюстрация общего способа 1.2.
Общий способ 1.2А. 4-(Циклогексен-1-ил)-3-фторанилин.
В пробирке для работы под давлением раствор 3-фтор-4-йоданилина (2,29 г, 9,66 ммоль) и карбоната калия (1,74 г, 12,58 ммоль) в смеси 4:1 диметоксиэтан-вода (33 мл) дегазировали барботированием азота в течение 40 мин, с последующим добавлением пинаколового эфира 1-циклогексенилбороновой кислоты (2,7 мл, 2,61 г, 12,56 ммоль). Затем добавляли комплекс хлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) с дихлорметаном (237 мг, 0,29 ммоль) с последующим дегазированием в течение еще 5 мин. Пробирку для работы под давлением запаивали и нагревали при температуре 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом, затем экстрагировали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили (№2304) и перемешивали с 3(меркаптопропил)силикагелем в течение 1 ч. Концентрирование в вакууме давало масло коричневого цвета, которое подвергали хроматографии на 340 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью 10-100% этилацетата в гексанах. Эти способы давали указанное в заголовке соединение (1,16 г, 63%) в виде масла светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ м.д. 7,00 (м, 1Н), 6,37 (м, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н); М3 (+ΌΟ) т/ζ (отн. содержание) 192 (100, М+Н).
Иллюстрация общего способа 1.2.
Общий способ 1.2В. 4-Циклопропил-3,5-дифторанилин.
В пробирку для работы под давлением добавляли 4-бром-3,5-дифторанилин (1,0 г, 4,8 ммоль), карбонат цезия (4,7 г, 14,4 ммоль), толуол (10 мл) и воду (1 мл). Раствор дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин, затем добавляли циклопропилтрифторборат, калиевую соль (0,8 г, 5,3 ммоль), гидройодид ди(1-адамантил)-н-бутилфосфина (0,07 г, 0,14 ммоль) и ацетат палладия(П) (0,02 г, 0,096 ммоль). Дегазирование продолжали в течение 5 мин, пробирку запаивали и нагревали при температуре 100°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор разбавляли Εΐ0Αα промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили (№2304) и фильтровали. Фильтрат обрабатывали 3-меркаптопропил силикагелем в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали флэшхроматографией (0-30% Εΐ0Αс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 4,0 ммоль, 82%).
Иллюстрация общего способа 1.2.
Общий способ 1.2С. 4-Циклопропил-2-фтор-1-нитробензол.
Раствор 4-бром-2-фторнитробензола (0,5 г, 2,27 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,293 г, 3,41 ммоль), трехосновного фосфата калия (0,965 г, 4,55 ммоль), тетрафторбората трициклогексилфосфония (0,021 г, 0,057 ммоль) и ацетата палладия(П) (6,12 мг, 0,027 ммоль) в 11 мл смеси толуол-вода 10:1 (об./об.) три раза вакуумно дегазировали азотом. Реакционную смесь затем нагревали на масляной бане при температуре 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом и органическую фазу промывали водой, затем сушили (Яа2304) и концентрировали. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили (№2304) и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,382 г, 88%) в виде масла желтого цвета.
Общий способ 1.3
Некоторые промежуточные анилины могут быть получены с использованием в общем последовательности, приведенной выше, и проиллюстрированы ниже. Последовательность включает взаимодействие фторнитробензола с группой циклического амина (стадия 1); преобразование в винильный связывающий реагент (стадии 2 и 3); конденсацию винильного связывающего реагента с другим подходящим агентом (стадия 4) и восстановление нитрогруппы и олефина (стадия 5). Альтернативно, данный путь может быть приспособлен для получения анилинов, где олефин остается неизменным посредством селективного восстановления нитрогруппы. Реакции образования углерод-углеродной связи, которые могут быть подходящими для стадии 4, включают, например, реакцию Сузуки, реакцию Стилла или реакцию Негиши.
Иллюстрация общего способа 1.3.
Общий способ 1.3А.
Стадия 1. 8-(2,6-Дифтор-4-нитрофенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан.
Смесь 1,2,3-трифтор-5-нитробензола (4,0 мл, 34,3 ммоль), 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (6,59
- 61 024100 мл, 51,4 ммоль) и карбоната калия (5,68 г, 41,1 ммоль) в ДМСО (35 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между водой и ЕЮАс и органический слой сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием градиентного растворителя из 0-20% ЕЮАс в гексане с получением масла желтого цвета.
Стадия 2
Р
Р
1-(2,6 - Дифтор-4 -нитро фенил)пиперидин-4 -он.
Сырой 8-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан по предыдущему способу растворяли в смеси 4:1 ацетон:вода (100 мл). Добавляли концентрированную НС1 (5 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 8 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме до приблизительно 20 мл, затем осторожно добавляли в концентрированный водный №-1НСО3, (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растирали в ЕьО и гексанах с получением твердого продукта ярко-коричневого цвета, который собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (7,13 г, 81%).
Стадия 3
1-(2,6-Дифтор-4-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфонат.
К раствору 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-она (5,0 г, 19,52 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при температуре -78°С в атмосфере сухого Ν2 добавляли 1 М раствор бис-(триэтилсилил)амида лития (29,3 мл, 29,3 ммоль) в ТГФ по каплям в течение 10 мин. Полученный раствор темно-красного цвета перемешивали при температуре -78°С в течение 5 мин и добавляли 1,1,1-трифтор-А-фенил-А(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (7,67 г, 21,47 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч и затем смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали 1н. водным №ЮН (50 мл) и водой (50 мл) и сушили над №23О4. Осушитель отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием градиентного растворителя из 040% ЕЮАс в гексанах. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла желтого цвета, которое кристаллизовали в вакууме (6,12 г, 81%).
Стадия 4 (реакция Сузуки)
1-(2,6-Дифтор-4-нитрофенил)-4-(3,4-дифторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Смесь 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфоната (1,18 г, 3,04 ммоль), 2-(3,4-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,02 г, 4,25 ммоль), хлорида лития (0,387 г, 9,12 ммоль) и 2,0 М водного раствора карбоната натрия (4,56 мл, 9,12 ммоль) в безводном ΌΜΞ (15 мл) энергично перемешивали при барботировании газообразным Ν2 в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,176 г, 0,152 ммоль) и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Реакционную колбу снабжали холодильником и помещали на масляную баню с температурой 100°С. Темную смесь перемешивали при температуре 100°С в атмосфере сухого Ν2 в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием градиентного растворителя из 0-40% ЕЮАс в гексанах с получением масла желтого цвета, которое становилось твердым при отстаивании. Твердый продукт растирали в ЕьО и гексанах, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 63%).
Стадия 5
Р
Р Р (4-(4-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-1-ил)-3,5-дифторанилин.
К раствору 1-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-4-(3,4-дифторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,67 г,
- 62 024100
1,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 10%-ный Рб-на-углероде (50 мг). Реакционную колбу продували газообразным Ν2 и полученную смесь энергично перемешивали при давлении газообразного Н2 в 1 атм. в течение 24 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта (0,62 г, 100%).
Следующие амины могут быть получены с использованием методов, показанных в вышеуказанном в способе 1.3:
3.5- дифтор-4-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)анилин;
3.5- дифтор-4-(4-(3-(триметилсилил)фенил)пиперидин-1-ил)анилин и
3.5- дифтор-4-(4-(5-метилтиофен-2-ил)пиперидин-1-ил)анилин.
Общий способ 2. Образование пирролидина из амина и димезилата (5)
Димезилат (5) (1 экв.) в виде индивидуального стереоизомера или смеси изомеров может быть подвергнут взаимодействию с 1-20 экв. амина, Ο-Ν^, либо без растворителя, либо в растворителях, таких как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, вместе или без сорастворителя, такого как ДМФ, при температуре от около комнатной до около 100°С с получением пирролидинов, таких как в формуле (6). Когда используют меньше эквивалентов амина, Ώ-ΝΉ2, (то есть 1-2 экв.), для ускорения реакции может быть добавлено основание, такое как диизопропилэтиламин. Например, взаимодействие димезилата (1 экв.) с избытком анилина, Ό-ΝΉ2 (около 5-10 экв.) может быть осуществлено нагреванием при температуре от 50 до 65°С в 2-метилтетрагидрофуране или ДМФ до завершения реакции. Либо димезилат (1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию без растворителя с избытком анилина, Ό-ΝΉ2 (около 15-20 экв.) при комнатной температуре или с нагреванием при температуре около 65°С. Реакционная смесь может быть распределена между органическим растворителем (например, этилацетатом) и разбавленной водной НС1 с последующим отделением органического слоя, необязательно промывкой органического слоя водой, высушиванием органического слоя осушителем (например, М§8О4, №28О4), фильтрацией и упариванием растворителя. Продукт может быть очищен хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя с помощью стандартных растворителей, таких как смеси этилацетата и гексана; или, альтернативно, продукт может быть очищен растиранием или перекристаллизацией.
Иллюстрация общего способа 2.
Общий способ 2А.
(2К,5К)-1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис-(4-нитрофенил)пирролидин.
К раствору сырого промежуточного соединения 6С (7,35 г, 13,39 ммоль) добавляли 4-третбутиланилин (13,4 г, 90 ммоль) при температуре 23°С в течение 1 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 65°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждали до температуры 23°С и разбавляли 2-метилтетрагидрофураном (100 мл) и 1 М НС1 (150 мл). После разделения фаз органическую фазу обрабатывали 1 М НС1 (140 мл), 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) и 25 мас.% водного №С1 (100 мл) и фазы распределяли. Органическую фазу промывали 25 мас.% водного №С1 (50 мл), сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме до приблизительно 20 мл. Добавляли гептан (30 мл) и еще 2-метилтетрагидрофуран для инициирования кристаллизации. Взвесь далее концентрировали, и медленно добавляли дополнительно гептан (40 мл), и взвесь фильтровали, промывая смесью 2метилтетрагидрофуран:гептан (1:4, 20 мл). Твердые продукты суспендировали в СН3ОН (46 мл) в течение 3 ч, фильтровали и влажный твердый продукт промывали дополнительным количеством СН3ОН (18 мл). Твердый продукт сушили при температуре 45°С в вакуумной печи в течение 16 ч с получением указанного в заголовке соединения (3,08 г).
Общий способ 3. Образование пирролидина из амина и бисбромфенилдимезилата
Общий способ 3 может быть осуществлен с использованием условий, по существу, подобных условиям общего способа 2.
Иллюстрация общего способа 3.
Общий способ 3А. (2К,5К)-2,5-бис-(4-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин. Промежуточное соединение 7С растворяли в безводном ДМФ (5 мл) и добавляли 4-третбутиланилин (2,39 мл, 15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 4 ч и затем распределяли между 1н. водн. НС1 (30 мл) и ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали Н2О и сушили над №28О4. Осушитель отфильтровывали, растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием градиентного растворителя из 0- 63 024100
20% ЕЮАс в гексанах. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,71 г, 92%). 'И ЯМР данные показывали, что продукт представлял собой смесь 87:13 транс:цис изомеров пирролидина.
Общий способ 4 может быть осуществлен с использованием условий, по существу, подобных условиям общего способа 2. Например, димезилат (52) (1 экв.) в виде индивидуального стереоизомера или смеси изомеров может быть подвергнут взаимодействию с 1-20 экв. амина Э^Н2, либо без растворителя, либо в растворителях или в смеси растворителей, включая этанол, ацетонитрил, метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ДМФ или ΌΜΑ, при температуре от около комнатной до около 100°С с получением пирролидинов, таких как формулы (53). Альтернативно, димезилат (52) (1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию с амином И-ИН2 (1-4 экв.) в присутствии основания, подобного диизопропилэтиламину (3-10 экв.) в растворителях или в смеси растворителей, включая метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ДМФ или ΌΜΑ при температуре от около комнатной температуры до около 70°С. Когда используют меньшее количество эквивалентов амина И-ИН2 (то есть 1-2 экв.), может быть добавлено большее количество основания (около 8-10 экв.), такого как диизопропилэтиламин, для ускорения реакции. Для менее реакционноспособных аминов (например, 2,5-дифтор-4(трифторметил)анилин, 2-фторпиридин-4-амин), может потребоваться время реакции в несколько дней. Реакционная смесь может быть распределена между органическим растворителем (например, этилацетат) и водой или разбавленной водной НС1, с последующим отделением органического слоя, необязательным промыванием органического слоя водой и/или насыщенным солевым раствором, высушиванием органического слоя осушителем (например, Μ§804, Να280.4), фильтрацией и упариванием растворителя. Продукт (53) может быть очищен хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя с помощью стандартных растворителей, таких как смеси этилацетата и гексана или метиленхлорида в гексане. Система метиленхлорид/гексан может быть использована для удаления остаточного амина, в случае, когда реакционную смесь гасили водой вместо водной НС1. В таких случаях может быть необходимой вторая хроматография с использованием системы этилацетат/гексан для отделения цис- от транс-пирролидиновых продуктов. Или, альтернативно, продукт может быть очищен растиранием или перекристаллизацией. Иллюстрация общего способа 4.
Общий способ 4А. (2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-(4-циклогексилфенил)пирролидин.
К промежуточному соединению 5И (4,99 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляли 4циклогексиланилин (5,24 г, 29,9 ммоль) и раствор нагревали при 65°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь затем выливали в 1 М НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью колонки с силикагелем СотЫИакЬ® 80 г, элюируя с помощью 0-20% этилацетата в гексанах с получением 1,38 г (51%) указанного в заголовке соединения.
Иллюстрация общего способа 4.
Общий способ 4В. 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6дифторфенил)-4-фенилпиперидин.
В 250-миллилитровую колбу помещали 3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин (3,1 г, 10,76 ммоль), промежуточное соединение 5И (5,0 г, 8,97 ммоль), ДМФ (15 мл) и диизопропилэтиламин (15,7 мл, 90 ммоль). Полученную взвесь помещали на масляную баню 60°С и нагревали в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Раствор янтарного цвета охлаждали, разбавляли 300 мл этилацетата, промывали 2x100 мл водой, 2x100 мл 1н. НС1, насыщенным солевым раствором, сушили (Να280.4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт подвергали флэш-хроматографии на 330 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью 50-80% дихлорметана в гексане для удаления непрореагировавшего анилина. Фракции с колонки, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением твердого продукта оранжевого цвета, который растворяли в 20 мл горячего этилацетата, обрабатывали, используя 15 мл гексана, и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи, что давало осадок (циспирролидин), который удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали и опять хроматографировали на 330 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью 40-70% метиленхлорида в гексане с получением 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4фенилпиперидина в виде пены оранжевого цвета (2,26 г, 36%). Μ8 (Е81+) т/ζ 653 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 4.
Общий способ 4С. 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2-фторфенил)-4фенилпиперидин.
Промежуточное соединение 5И (6,0 г, 10,76 ммоль), 3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)анилин
- 64 024100 (4,37 г, 16,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (15,04 мл, 86 ммоль) объединяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (15 мл) и нагревали при температуре 60°С в течение 3 ч. Раствор разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном и промывали насыщенным солевым раствором. Органические фракции концентрировали и очищали хроматографией, элюируя с помощью 30-100% дихлорметана в гексане с получением 5,05 г (74%) твердого вещества желтого цвета.
Иллюстрация общего способа 4.
Общий способ 4Ό. (2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)пирролидин.
Промежуточное соединение 5Ό (2,5805 г, 4,63 ммоль) и 4-этоксианилин (2,4 мл, 18,60 ммоль) объединяли в ДМФ (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью Е!ОАс/эфир и промывали водой (2х), насыщенным солевым раствором (1х) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан/Е!ОАс) с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения (77%).
Иллюстрация общего способа 4.
Общий способ 4Е. 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-2-фтор-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6дифторфенил)пиперидин.
К раствору (18,48)-1,4-бис-(4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)бутан-1,4-диил диметансульфоната (500 мг, 0,843 ммоль) в СН3СЫ (4,5 мл) добавляли 3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)анилин (358 мг, 1,685 ммоль) и основание Ханига (0,736 мл, 4,21 ммоль). Суспезию нагревали при температуре 75°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли упариванием на роторном испарителе, и остаток растворяли в Е!ОАс, промывали 1н. НС1, Н2О, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на КСО 24 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью смеси 20-7 0% СН2С12/гексан с получением указанного в заголовке соединения с некоторым количеством соответствующего цис-пирролидинового изомера.
- 65 024100
Следующие замещенные пирролидины могут быть получены с использованием вышеописанных общих способов:
1- (4-((2К,5.К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4,4-диметилпиперидин;
2- (4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-2-азабицикло[2,2,2]октан;
1—(4—((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-изопропилпиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(трифторметил)пиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-трет-бутилпиперидин;
6-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2, 6-дифторфенил)-6-азаспиро[2,5]октан;
1—(4—((2К, 5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4,4-диметилпиперидин;
(2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-(3,3диметилазетидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин;
(2К, 5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4феноксифенил)пирролидин;
1- (4-((2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)пиридин-2(1Я) -он;
(2К, 5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(2,5-дифтор-4(трифторметил)фенил)пирролидин;
2- (4-((2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)оксазол;
4-((2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2фторпиридин;
(2К, 5К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин;
1-(4-((2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4,4-дифторпиперидин;
1-(4-((2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-фторпиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)пиперидин;
(2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4фторфенил)пирролидин;
- 66 024100 (2й,5й)-1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин;
(2й,5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-циклопропил-З,5дифторфенил)пирролидин;
(2й,5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-циклогексил-Зфторфенил)пирролидин;
(2А, 5й) -2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1- (3,4дифторфенил)пирролидин;
(2й,5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-(2,2дифторэтокси)фенил)пирролидин;
1- (4-((2й, 5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-3,5-диметилпиперидин;
(2й, 5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-[4-(пентафтор-λ6сульфанил)фенил]пирролидин (АСЭ Ыате ν12);
2- (4-( (2 А, 5 Д)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)пиридин;
(2Д, 5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(З-хлор-4(трифторметокси)фенил)пирролидин;
(2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1- (4 - (2метоксиэтокси)-3-метилфенил)пирролидин;
(2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4хлорфенил)пирролидин;
(2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-((3-этилоксетан·
3-ил)метокси)фенил)пирролидин;
(2А, 5 А) -1-(бифенил-4-ил)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин;
(2Д,5Д)-1-(4-(1,З-диоксан-5-илокси)фенил)-2,5-бис(4-хлорЗ-нитрофенил) пирролидин;
(2 А, 5Д )-1-(4-((1,З-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-2,5бис (4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин;
(2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-((3-этилоксетан
3-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пирролидин;
1-(4-((2Д,5Д)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,3,5,6-тетрафторфенил)пиперидин;
1-(4-((2А,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2-метилфенил)пиперидин;
- 67 024100 (ЗаД, 7а5)-2-(4-((2Д,51?)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)октагидро-1Яизоиндол;
4- ( (2К, 51?) -2, 5-бис (4-хлор-З-нитрофенил) пирролидин-1-ил) -Νтрет-бутил-2-фторанилин;
1-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-метилпиперидин;
(21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4(циклопентилокси)-3-фторфенил)пирролидин;
(21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(З-фтор-4(метилтио)фенил)пирролидин;
1-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дихлорфенил)пиперидин;
1-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,5-дифторфенил)пиперидин;
(21?,65)-1-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин-Мил)-2,б-дифторфенил)-2,6диметилпиперидин;
1-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,3,б-трифторфенил)пиперидин;
(21?, 51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4циклопропилфенил)пирролидин;
(11?,55)-3-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-3азабицикло[3,2,0]гептан;
(2К,5 К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-циклопропил-2фторфенил)пирролидин;
1-(4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2-фторфенил)пиперидин;
1- (4-((21?,51?)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)-4-фенилпиперидин;
3-(4-( (21?, 51?) -2, 5-бис (4-хлор-З-нитрофенил) пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-3-азаспиро[5,5]ундекан;
2- (4-( (21?, 51?) -2, 5-бис (4-хлор-З-нитрофенил) пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)изоиндолин;
8-(4-( (21?, 51?) -2, 5-бис (4-хлор-З-нитрофенил) пирролидин-1- 68 024100 ил)-2,б-дифторфенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан;
1-(4-((2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-фенил-1,2,3,б-тетрагидропиридин;
1-(4-((2Д,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4,4-дифенилпиперидин;
1-(1-(4-((2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1 ил)-2,б-дифторфенил)-4-фенилпиперидин-4-ил)этанон;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)пиперидин;
1-(4-(2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил) 2,б-дифторфенил)пиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(3-фенилпропил)пиперидин;
8-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-8-азаспиро[4,5]декан;
1- (4-((2К,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(нафталин-2-ил)пиперидин;
2- (1-(4-((2К,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1 ил)-2,б-дифторфенил)пиперидин-4-ил)пиридин;
1-(4-( (2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(4-(триметилсилил)фенил)пиперидин;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(нафталин-1-ил)пиперидин;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис (4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-(3фенилпропил)пиперидин;
6-(4-( (2К,5Е)-2,5-бис (4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-базаспиро [2,5]октан;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис (4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-третбутилпиперидин;
1-(4-((2К,5Е)-2,5-бис (4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-4-(нафталин-2ил)пиперидин;
1-(4-( (2Е,5Е)-2,5-бис (4-хлор-2-фтор-5- 69 024100 нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-3,5диметилпиперидин;
1(4- ((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-2,3дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин] ;
1- (4- ( (2К,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2, 6-дифторфенил)-3-фенилпиперидин;
(2Н, 5Н)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(3,5-дифтор-4- (3фенилпирролидин-1-ил)фенил)пирролидин;
1- (4- ( (2Н,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2, 6-дифторфенил)-4-(4-метоксифенил)пиперидин;
1-(4-((2К,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-фтор-4-фенилпиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)-4-фтор-4-фенилпиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4(фтордифенилметил)пиперидин;
1-(4-((2К, 5Н)-2, 5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-фенилпиперидин;
1- (4- ( (2Н,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(4-фторфенил)пиперидин;
1-(4-((2К,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(3,4-дифторфенил)пиперидин;
1-(4- ( (2Н,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(3,5-дифторфенил)пиперидин;
1-(4-((2К,5Н)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,6-дифторфенил)-4-(3-(триметилсилил)фенил)пиперидин;
(2Н, 5Н)-1-(4-(бензилокси)фенил)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин;
1-(4-( (2К,5Н)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-(4(трифторметил)фенил)пиперазин;
1-(4-((2К,5К)-2-(4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)-5-(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)пиперидин;
4-бензил-1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5- 70 024100 нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)пиперидин;
4- (4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-2-фенилморфолин;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-2-фенилпиперидин;
(25,6Е)-4-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-2,бдиметилморфолин;
3-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-3азаспиро[5,5]ундекан;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-4циклогексилпиперидин;
(5)-4-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин1-ил)-2,б-дифторфенил)-2-фенилморфолин;
1-(4-((2К,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-4-(2,4дифторфенил)пиперидин;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-4-(4фторфенил)пиперидин;
1-(4-((2К,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-фенилпиперазин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин;
1- (4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-4-(2,бдифторфенил)пиперазин;
2- (4-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)пиперазин-1ил)пиримидин;
5- ((25,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)пирролидин1-ил)-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиримидин;
5-((25,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)пирролидин1- ил)-2-(пиперидин-1-ил)пиримидин;
1-(4-((25, 55)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-(2,6дифторфенил)пиперазин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-(5-метилтиофен
2- ил)пиперидин и
1- (4 - ( (2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-фтор-4фенилпиперидин.
- 71 024100
Общий способ 5. Нитровосстановление
Соединения (6) (1 экв.) могут быть восстановлены до (7) путем взаимодействия с порошком железа (около 6 экв.) и хлоридом аммония (около 3 экв.) в растворителе ТГФ:этанол:вода (1:1:0,2) с нагреванием при температуре около 60-80°С. Реакционная смесь может быть обработана охлаждением, фильтрованием через диатомовую землю, промыванием этанолом и концентрированием в вакууме. Альтернативно, (6) (1 экв.) может быть восстановлен до (7) путем гидрирования (30 фунт/кв.дюйм Н2) в присутствии Р!О2 (около 0,4 экв.) в растворителе этанол:ТГФ (около 1:1). Реакционная смесь может быть обработана путем фильтрации и упаривания растворителя. Альтернативно, восстановление (6) (1 экв.) до (7) может быть осуществлено путем воздействия газообразного водорода при давлении 30 фунт/кв.дюйм в присутствии никеля Ренея Огасе 2800 (50 мас.% реагента) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при встряхивании. Реакционная смесь может быть обработана путем фильтрации и упаривания растворителя. Продукт (7) может быть очищен хроматографией на силикагеле с использованием обычных органических растворителей, включая смеси этилацетата и гексана.
Общий способ 5.1. Нитровосстановление пирролов
Соединения (11) могут быть преобразованы в (12) с использованием условий, главным образом подобных условиям общего способа 5, в частности, с помощью способа восстановления железом.
Иллюстрация общего способа 5.1.
Общий способ 5.1 А
4,4'-(1-(4-Фторфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)дианилин.
К раствору 1-(4-фторфенил)-2,5-бис-(4-нитрофенил)-1Н-пиррола (1,017 г, 2,496 ммоль) в этаноле (15 мл) и ТГФ (15 мл) добавляли порошок железа (0,836 г, 14,98 ммоль), затем хлорид аммония (0,401 г, 7,49 ммоль) и воду (3,75 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтровали в виде взвеси через диатомовую землю и промывали этанолом. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке (градиент элюирования от 30% до 50% Е!ОАс:гексаны) с получением 1,09 г (77%) указанного в заголовке соединения.
Общий способ 6. Амидная конденсация
Соединения (7) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (8) путем взаимодействия с 1(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (около 2,5 экв.) и НАТИ (около 2-3 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (3-4 экв.) в ДМСО при около комнатной температуре. Альтернативно использованию НАТИ, данная реакция может быть ускорена с использованием Т3Р или 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида/1-гидроксибензотриазола. Реакция также может быть проведена в растворителях, таких как тетрагидрофуран, этилацетат или ДМФ. Реакционная смесь может быть обработана путем распределения между органическим растворителем (например, этилацетатом) и водой или разбавленной водной НС1, с последующим отделением органического слоя, необязательного промывания органической фазы водой и/или насыщенным солевым раствором, высушиванием органического слоя осушителем (например, Мд8О4, №-ь8О4), фильтрацией и упариванием растворителя. Продукт (8) может быть очищен хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя с помощью стандартных органических растворителей, включая смеси этилацетата и гексана.
- 72 024100
Общий способ 6.1. Амидная конденсация пирролов
Анилиновые соединения (12) могут быть преобразованы в амиды (13) с использованием условий, в основном подобных условиям общего способа 6.
Иллюстрация общего способа 6.1.
Общий способ 6.1 А
(2§,2'§)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Η-пиррол-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен)-бис(азандиил)-бис-(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
К раствору 4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Η-пиррол-2,5-диил)дианилина (0,310 г, 0,813 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли (§)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,385 г, 1,79 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,274 г; 1,79 ммоль) и гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,343 г, 1,79 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали СИ2С12. Органический экстракт сушили (№2804), фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали растиранием в эфире с получением 325 мг (51%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,25 (с, 24Н), 1,83 (с, 6Н), 2,15 (с, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 6,40 (с, 2Н), 6,98 (с, 6Н), 7,37 (с, 6Н), 9,98 (с, 2Н).
Общий способ 7. Конденсация Сузуки
Дибромсоединения (34.1) (1 экв.) могут быть преобразованы в диборонатные соединения (35.1) смешиванием с бис-(пинаколато)дибораном (около 2-4 экв.), ацетатом калия (около 4-8 экв.) и комплексом хлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(ГГ) с дихлорметаном (РйС12(йррГ)) (около 0,10,2 экв.) в растворителе, таком как ИМЕ, диоксан или ДМСО, дегазированием смеси и нагреванием до около 85°С. Реакционная смесь может быть обработана путем охлаждения до комнатной температуры, разбавлением метиленхлоридом, необязательной промывкой органической фазы водой и/или насыщенным солевым раствором, высушиванием органической фазы осушителем (например, М§§04, №2804), фильтрацией и упариванием растворителя. Соединения (35.1) могут быть преобразованы в соединения (36.1) смешиванием с промежуточным соединением 1Ό (около 1-2 экв.), водным раствором карбоната натрия (около 1-3,5 экв.) и РйС12(йррГ) (около 0,03-0,2 экв.) в растворителе, подобном диметоксиэтану или смеси толуол:этанол (1:1), дегазированием и нагреванием реакционной смеси до 80-100°С. Реакционная смесь может быть обработана путем охлаждения до комнатной температуры, распределения между органическим растворителем (например, этилацетатом) и водой, необязательного промывания органической фазы водой и/или насыщенным солевым раствором, высушивания органической фазы осушителем (например, М§§04, №2804), фильтрации и упаривания растворителя. Альтернативно, реакционная смесь может быть обработана концентрированием в вакууме, распределением между 25% изопропилспирт/хлороформ, высушиванием органической фазы (например, №2804), фильтрацией и упариванием растворителя. Соединения (35.1) и (36.1) могут быть очищены хроматографией на колонке над силикагелем, элюируя с помощью стандартных органических растворителей, включая смеси этилацетата и гексана; или очищена растиранием или перекристаллизацией.
Иллюстрация общего способа 7.
Общий способ 7А
- 73 024100
Рацемический транс-1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пирролидин.
Рацемический транс-2,5-бис-(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин (3,88 г, 7,56 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (6,72 г, 26,5 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,617 г, 0,756 ммоль) и ацетат калия (3,34 г, 34,0 ммоль) объединяли в диметоксиэтане (70 мл) и в раствор в течение 10 мин барботировали газообразный азот. Реакционную смесь затем нагревали при температуре 85°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат сушили и концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя с помощью градиентного растворителя из 0-10% этилацетата в гексане с последующим растиранием полученного твердого вещества в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, 25%) в виде смеси 1/1 транс-стереоизомеров.
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Рацемический транс-1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пирролидин (0,915 г, 1,506 ммоль), промежуточное соединение 1Ό (1,429 г, 4,52 ммоль) и [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,123 г, 0,151 ммоль) растворяли в смеси толуола (7 мл), этанола (7 мл) и 2н. водного раствора бикарбоната натрия (2,64 мл, 5,28 ммоль). Газообразный азот барботировали в раствор в течение 10 мин и затем реакционную смесь нагревали при температуре 100°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя с помощью градиентного растворителя из 0-80% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,93 г, 75%) в виде смеси 1/1 транс-стереоизомеров.
Общий способ 7.1. Конденсация пирролов по Сузуки
Дибромсоединения (46) могут быть преобразованы последовательно в соединения (47) и (43) с использованием условий, в основном описанных выше в общем способе 7.
Иллюстрация общего способа 7.1.
Общий способ 7.1В
1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиррол. К раствору 2,5-бис-(4-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррола (2,32 г, 4,56 ммоль) в ДМСО (26 мл) при комнатной температуре добавляли бис-(пинаколато)диборан (2,54 г, 10,02 ммоль), ацетат калия (5,00 г, 36,4 ммоль) и РйС12(йрр£) (744 мг, 0,91 ммоль). Смесь дегазировали и нагревали до 85°С. Спустя 4 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (№23О4) и концентрировали. Остаток обрабатывали смесью 20% этилацетат/гексан и фильтровали через короткий слой силикагеля (элюирование смесью 20% этилацетат:гексан) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,62 г; 59%-ный выход).
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))бис-(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Смесь промежуточного соединения 1Ό (664 мг, 2,10 ммоль), 1-(4-трет-бутилфенил)-2,5-бис-(4- 74 024100 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиррола (1,48 г, 2,45 ммоль), 2 М карбоната натрия (1400 мкл, 2,80 ммоль) и Рй(йрр£)С12 (51,2 мг, 0,0?0 ммоль) в ИМЕ (2800 мкл) подвергали воздействию микроволнового излучения при температуре 140°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Продукт очищали на силикагеле, элюируя смесью от 30 до ? 0% этилацетат:гексаны с получением указанного в заголовке соединения (140 мг; 2 4%-ный выход).
Общий способ 8. Реакция Бухвальда
Соединения (64) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (65) смешиванием с трет-бутил 2карбамоилпирролидин-1-карбоксилатом (около 3 экв.), карбонатом цезия (около 3 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (от около 0,05 до 0,3 экв.) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (от около 0,05 до 0,2 экв.) в диоксане, дегазированием смеси и нагреванием до 100°С в течение интервала времени от около 1 до 8 ч. Альтернативно, реакция может быть осуществлена с использованием карбоната калия (около 3 экв.), Рй(ОАс)2 (около 0,02 экв.) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (около 0,04 экв.). Реакция может быть осуществлена в колбе с обратным холодильником в инертной атмосфере или в запаянной пробирке. Продукты (65) могут быть очищены хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью стандартных растворителей, включая этилацетат и метиленхлорид.
Иллюстрация общего способа 8.
Общий способ 8А
(28,2'8)-трет-Бутил 2, 2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-циклогексилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-нитро4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
(2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-(4-циклогексилфенил)пирролидин (общий способ 4А) (1,29 г, 2,39 ммоль), (8)-трет-бутил 2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилат (1,53 г, ?,16 ммоль), карбонат цезия (2,33 г, ?,16 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,33 г, 0,5?3 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,328 г, 0,358 ммоль) объединяли в диоксане (18 мл) и в раствор барботировали азот в течение 15 мин. Затем колбу закрывали обратным холодильником и раствор нагревали при температуре 100°С в течение 8 ч. После фильтрования через диатомовую землю и концентрирования остаток очищали на колонке с диоксидом кремния СотЫИакЬ® 80 г, элюируя с помощью 020% этилацетата в дихлорметане с получением 1,?1 г (80%) указанного в заголовке соединения.
Иллюстрация общего способа 8.
Общий способ 8В, пример 1А
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин2,5-диил)-бис-(2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-хлор-3нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-фенилпиперидин (2,26 г, 3,46 ммоль), (8)-трет-бутил 2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилат (2,223 г, 10,3? ммоль), карбонат цезия (3,38 г, 10,3? ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,190 г, 0,20? ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис(дифенилфосфин) (0,300 г, 0,519 ммоль) в диоксане (34,6 мл) с образованием суспензии пурпурного цвета. В смесь барботировали Ν2 в течение 20 мин, нагревали в атмосфере Ν2 при температуре 100°С в течение 3 ч, охлаждали и выливали в Е!ОАс. Е!ОАс слой промывали 2х50 мл Н2О и затем насыщенным раствором №С1. Одновременно Е!ОАс слой обрабатывали в течение 1 ч 3-меркаптопропил кремнием и №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка элюированием на 120 г картридже на основе диоксида кремния с помощью 1-3% метанола в метиленхлориде давала вещество, которое имело чистоту 90%, согласно данным ВЭЖХ. Элюирование на второй колонке на 120 г картридже на основе диоксида кремния
- ?5 024100 с помощью 15-50% ЕЮАс в гексане давало указанное в заголовке соединение в виде пены оранжевого цвета (2,6 г, 72%, 97%-ный чистоты, согласно данным ВЭЖХ). М8 (Е8^) т/ζ 1009 (М+Н)+.
Общий способ 8В, пример 1В (монозамещение). Метил (8)-1-((8)-2-(4-((2К,5К)-5-(4-хлор-3нитрофенил)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2-ил)-2-нитрофенилкарбамоил)пирролидин-1 -ил)-3 -метил-1 -оксобутан-2-илкарбамат.
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-фенилпиперидин (0,745 г, 1,14 ммоль) растворяли в диоксане (12 мл) в пробирке и обрабатывали, используя метил (8)1-((8)-2-карбамоилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (0,309 г, 1,14 ммоль), карбонат цезия (0,409 г, 1,25 ммоль), XаηΐрЬо5 (0,066 г, 0,11 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,052 г, 0,057 ммоль). В данную смесь барботировали азот в течение 15 мин, затем пробирку запаивали и нагревали при температуре 100°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали с помощью хроматографии, элюируя с помощью 0-5% метанола в дихлорметане с получением 0,44 г (43%) твердого вещества темно-желтого цвета.
Иллюстрация общего способа 8.
трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(5-фтор-2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
В круглодонной колбе объединяли 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис (4-хлор-2-фтор-5-нитрофенил)пирролидин1-ил)-2,6-дифторфенил)пиперидин (4,1 г, 6,68 ммоль), (8)-трет-бутил 2-карбамоилпирролидин-1карбоксилат (4,30 г, 20,05 ммоль), карбонат цезия (6,1 г, 18,72 ммоль) и XаηίΡЬо8 (0,696 г, 1,203 ммоль), затем диоксан (30 мл) и раствор дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин. Раствор энергично перемешивали для поддержания взвеси твердых продуктов, и поддерживая скорость подачи газообразного Ν2 такой высокой, чтобы обеспечить полную дегазацию смеси. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,367 г, 0,401 ммоль) и раствор нагревали при температуре 100°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного Ν2. Раствор охлаждали и разбавляли ЕЮАс, фильтровали через диатомовую землю, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили Ща28О4), фильтровали, обрабатывали в течение 30 мин 3-меркаптопропил-функционированным силикагелем, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Очистку проводили на картридже на основе силикагеля !8СО 120 г, элюируя с помощью смеси 0-40% ЕЮАс/гексан в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения (4,52 г, 4,66 ммоль, 69,8%).
Общий способ 8.1. Реакция Бухвальда с дипептидом
Диметил (2К,2'К)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3-фтор-4-морфолинофенил)пирролидин-2,5диил)-бис-(2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Суспензию 4-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2-фторфенил)морфолина (1,39 г, 2,48 ммоль), промежуточного соединения 3В (2,02 г, 7,43 ммоль), XаηίΡЬо8 (129 мг, 0,22 ммоль) и карбоната цезия (2,42 г, 7,43 ммоль) в диоксане (14 мл) в пробирке для работы с микроволновым излучением дегазировали барботированием азота в течение 30 мин. Смесь обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (68 мг, 0,074 ммоль), затем дегазировали еще 5 мин. Микроволновую пробирку запаивали и смесь нагревали при температуре 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и
- 76 024100 разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой (3х) и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор сушили (№2304) и перемешивали в течение ночи с 3-(меркаптопропил) силикагелем. Фильтрация и концентрирование в вакууме приводили к получению твердого вещества, которое подвергали хроматографии на 340 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью 0-10% метанола в дихлорметане. Эти способы давали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,80-0,90 (м, 12Н), 1,74 (ушир.с, 2Н), 1,82-2,03 (м,10Н), 2,082,20 (м, 2Н), 2,71-2,81 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,62 (м, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,50 (д, 1=4,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 6,04-6,19 (м, 2Н), 6,74-6,81 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,60 (м, 4Н),
7,80 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 10,41 (с, 2Н); М3 (Ε3Γ) т/ζ 1031 (М+Н)+.
Общий способ 9. Восстановление нитрогруппы
Соединения (65) (1 экв.) могут быть преобразованы в соединения (66) путем гидрирования газообразным водородом (1-4 атм.) над катализатором, таким как РЮ2 (от около 0,2 до 0,3 экв.) или никель Ренея (например, 50%-ный водный; 1 экв. по массе), в растворителях, таких как тетрагидрофуран, этанол или их смеси. Реакционная смесь может быть обработана путем фильтрации через диатомовую землю или силикагель, и фильтрат упарен с получением соединения (66). Восстановление (65) (1 экв.) также может быть осуществлено путем взаимодействия с порошком железа (около 6 экв.) и хлоридом аммония (около 3 экв.) в растворителе из смеси ТГФ:этанол:вода (1:1:0,2) с нагреванием при температуре около 60-100°С.
Иллюстрация общего способа 9.
Общий способ 9А, пример 1
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Раствор (23,2'3)-трет-бутил 2, 2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин2,5-диил)-бис-(2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилата (2,287 г, 2,350 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли к РЮ2 (0,457 г, 2,014 ммоль) в 250-миллилитровом сосуде для работы под давлением из нержавеющей стали и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре при давлении водорода 30 фунтов на дюйм. Смесь затем фильтровали через нейлоновую мембрану, и фильтрат концентрировали упариванием на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (2,02 г, 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,30-1,44 (м, 18Н), 1,53-1,98 (м, 11Н), 2,08-2,29 (м, 1Н), 2,432,60 (м, 3Н), 3,35-3,50 (м, 4Н), 4,16-4,29 (м, 2Н), 4,79 (д, 1=35,46 Гц, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 6,21 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,41 (дд, 1=20,66, 7,86 Гц, 2Н), 6,53-6,61 (м, 2Н), 6,66 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=6,89 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (м, 4Н), 9,18 (д, 1=39,25 Гц, 2Н); М3 (Ε3Η) т/ζ 913 (М+Н)+; М3 (Ε3Ε) т/ζ 911 (М-Н)-.
Иллюстрация общего способа 9.
Общий способ 9А, пример 2. трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-5-фтор-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(5-фтор-2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат (4,5 г, 4,64 ммоль) и ТГФ (100 мл) добавляли к РЮ2 (0,900 г, 3,96 ммоль) в 250-миллилитровом сосуде для работы под давлением из нержавеющей стали и перемешивали в течение 22 ч в атмосфере водорода (30 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали до пены желто-оранжевого цвета.
- 77 024100
Иллюстрация общего способа 9. Общий способ 9В
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
В 250-миллилитровом сосуде для работы под давлением объединяли (28,2'8)-трет-бутил 2,2'-(4,4'((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат (общий способ 8В) (2,6 г, 2,58 ммоль) и никель Ренея 2800 (45% мас./мас., в воде, 2,6 г, 44 ммоль) в ТГФ (40 мл). Сосуд герметически закрывали и перемешивали под давлением 30 фунт/кв.дюйм Н2 в течение 5 ч. Раствор фильтровали через нейлоновую мембрану и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены рыжевато-коричневого цвета (2,44 г, количественный выход), которое использовали без очистки. М8 (Е8Т+) т/ζ 949 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 9.
Общий способ 9С
Диметил ([(2К,5К)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{(2аминобензол-4,1 -диил)карбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(2§)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат (АСЭ Кате ν12)).
Диметил ([(2К,5К)-1-(4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-ил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{(2нитробензол-4,1 -диил)карбамоил(28)пирролидин-2,1 -диил[(2§)-3 -метил-1 -оксобутан-1,2-диил] })бискарбамат (АСЭ Хате ν12)) (0,59 г, 0,596 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и обрабатывали, используя взвесь никеля Ренея в воде (0,25 мл). Колбу откачивали и подсоединяли к баллону с водородом и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор фильтровали через слой из силикагеля и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Иллюстрация общего способа 9.
Общий способ 9Ό
Диметил (2§,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Диметил (2§,2'§)-1,1'-((2§,2'§)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (1,0 г, 1,02 ммоль) и тетрагидрофуран (25 мл) добавляли к оксиду платины (0,20 г, 0,88 ммоль) в сосуде для работы под давлением и перемешивали при температуре окружающей среды при давлении водорода 30 фунт/кв.дюйм в течение 1,5 ч. Раствор фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали досуха с получением 100% выхода остатка коричневого цвета, который использовали без очистки.
Иллюстрация общего способа 9.
Общий способ 9Е
- 78 024100
Диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенил-5,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат.
Диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенил-5,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-нитро-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (150 мг, 0,134 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (1 мл) и абсолютного Е!ОН (1 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор хлорида аммония (10,73 мг, 0,201 ммоль) в воде (0,333 мл), затем порошок железа (37,4 мг, 0,669 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником на масляной бане при температуре 90°С. Спустя 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали в вакууме через слой из Целита 545, и тщательно промывали Е!ОАс. Фильтрат концентрировали упариванием на роторном испарителе для удаления органических растворителей. Остаток растворяли в Е!ОАс (50 мл), промывали водой (2x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией на 8ιΟ2 (колонка АШесН Ех!гас!-С1еап, слой 10 г), элюируя с помощью ступенчатого градиента смеси от 3% до 4% метанола/СН2С12 с получением продукта в виде твердого продукта желтого цвета (77 мг, 0,073 ммоль, 54%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 0,92 (дд, 1=13,07, 6,56 Гц, 12Н), 1,58-1,75 (м, 2Н), 1,83-2,09 (м, 8Н), 2,13-2,28 (м, 1Н), 3,17 (с, 2Н), 3,38-3,68 (м, 8Н), 3,55 (с, 6Н), 3,84 (с, 2Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 4,374,47 (м, 2Н), 4,93 (с, 4Н), 5,01 (д, 1=5,10 Гц, 2Н), 5,85-6,00 (м, 2Н), 6,14 (с, 1Н), 6,44 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 6,55-6,66 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=7,81 Гц, 2Н), 7,21-7,49 (м, 8Н), 9,28 (с, 2Н); М8 (Ε8Σ+) т/ζ 1061 (М+Н)+; М8 (Ε8Σ-) т/ζ 1059 (М-Н)-.
Общий способ 10. Образование бензимидазольной группы
Соединения (66) могут быть преобразованы в соединения (57) путем простого нагревания с уксусной кислотой или с уксусной кислотой в толуоле или диоксане при температуре 50-80°С. Реакционная смесь может быть обработана концентрированием раствора, нейтрализации водным раствором бикарбоната натрия, экстракции органическим растворителем (например, дихлорметаном), сушкой смеси в органическом растворителе (например, Мд8О4, №28О4), фильтрацией и концентрированием в вакууме. Реакция также может быть проведена в толуоле в качестве растворителя с добавлением уксусной кислоты (приблизительно от 3 до 5 экв.), также с нагреванием при температуре 50-80°С. Обработка может состоять из простого упаривания растворителя и удаления остаточной уксусной кислоты путем добавления и упаривания толуола. Соединения (57) могут быть очищены хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью смеси этилацетат/дихлорметан или метанол/дихлорметан. Хотя циклизация, изображенная выше, показана с присоединенной трет-бутоксикарбонильной (Вос) группой, реакция также может быть проведена с присоединенными группами -Т-Кс, где Т и имеют указанные здесь значения.
Иллюстрация общего способа 10.
Общий способ 10А; пример 1
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Н-бензо[й]имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5, 5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-5,1фенилен)-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат (0,355 г) в виде смеси трансдиастереомеров растворяли в чистой уксусной кислоте (3 мл) и нагревали при температуре 72°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали и затем выливали в воду, рН которой был установлен равным ~7-8 с помощью бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 40 г, элюируя с помощью смеси 0-5% метанол/дихлорметан с получением 0,185 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
- 79 024100
Иллюстрация общего способа 10.
Общий способ 10А; пример 2
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин2,5-диил)-бис-(1Н-бензо[й]имидазол-6,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Раствор (23,2'3)-трет-бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилата (2,4 г, 2,57 ммоль) и уксусной кислоты (1,54 г, 25,7 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при температуре 70°С в течение 2 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной отгонке с 3x15 мл толуола и сушили в вакууме с получением пены желтого цвета (2,34 г, количественный выход), которую использовали без очистки. М3 (Е3Н) т/ζ 913 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 10.
Общий способ 10А; пример 3. (23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-6,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
К сырому трет-бутил 2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)-бис-(2-амино-5-фтор-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилату (из общего способа 9А, пример 2) добавляли толуол (45 мл), затем уксусную кислоту (2,66 мл, 46,4 ммоль) и раствор перемешивали при температуре 50°С в течение 16 ч. Охлажденный раствор концентрировали, дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом и сырой остаток очищали на 40 г картридже на основе силикагеля ШСО, элюируя с помощью смеси 0-5% СН3ОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г).
Иллюстрация общего способа 10.
Общий способ 10В, пример 1
Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-5-{2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат (АСЭ №ипе ν12).
Диметил (23,2'3)-1,1'-((23,2'3)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (общий способ 9Ό) (0,98 г, 1,01 ммоль) растворяли в толуоле (12 мл) и обрабатывали, используя ледяную уксусную кислоту (1,16 мл, 20,2 ммоль) и нагревали при температуре 65°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. Органическую реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией, элюируя с помощью 0-6% метанола в дихлорметане с получением 0,17 г (19%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта темно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й.) δ м.д. 0,77-0,90 (м, 12Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,79-3,86 (м, 4Н), 4,06 (т, ΐ=8,46 Гц, 2Н), 5,195,18 (м, 2Н), 5,37-5,45 (м, 2Н), 6,16 (дд, >9,49, 2,01 Гц, 1Н), 6,22 (дд, 1=13,55, 2,06 Гц, 1Н), 7,09-7,11 (м, 3Н), 7,22 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,07 (д, 1=2,93 Гц, 2Н); М3 (АРСТ+) т/ζ 884 (М+Н)+.
- 80 024100
Иллюстрация общего способа 10.
Общий способ 10В; пример 2
Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат (АСИ Кате ν12).
В суспензию диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамата (0,190 г, 0,197 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл, 17,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение ночи. Анализ ΕΟΜ8 показывал завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором №НСО3. Органический экстракт отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали на роторном испарителе и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием смеси 5-100% ацетонитрил/вода (ТФУ). Чистые фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным раствором КаНСО3 и концентрировали. Остаток экстрагировали СН2С12. Органический экстракт отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Общий способ 11. Способ удаления трет-бутоксикарбонильных защитных групп
Удаление трет-бутоксикарбонильной (Вос) защитной группы в соответствии с изображением выше может быть осуществлено с использованием стандартных условий, таких как обработка кислотой, такой как ТФУ, НС1 или муравьиная кислота. Например, взаимодействием с ТФУ/СН2С12 или НС1 в диоксане при комнатной температуре можно удалить Вос защитную группу. Соединения могут быть использованы или выделены в виде соли или свободного основания.
После удаления Вос-защитных групп и в случаях, когда соединения подвергались обоработке в ви|т Т и транс, - пирролидинов, цис- и транс-диастереомеры могут быть разделены с использованием стандартных хроматографических методов (например, нормально фазовая или обращенно-фазовая, на силикагеле). Например, соединения общего типа 11-1 и 11-2 могут быть разделены таким же образом.
Иллюстрация общего способа 11.
Общий способ 11А (НС1-диоксан), пример 1
(8)-5,5'-(1-(4-1рет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол). (28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Н-бензо[й]имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат (0,204 г, 0,264 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре и обрабатывали, используя 4 Μ НС1 в диоксане (2 мл). После завершения реакции смесь концентрировали досуха с получением сырого указанного в заголовке соединения.
- 81 024100
Иллюстрация общего способа 11.
Общий способ 11А (НС1-диоксан), пример 2.
(8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-Дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол).
Раствор (2§,2'§)-трет-бутил 2,2'-(6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(Ш-бензо[й]имидазол-6,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилата (2,34 г, 2,57 ммоль) в диоксане (25 мл) обрабатывали 4М хлористым водородом в диоксане (16,06 мл, 64,3 ммоль) с получением желтовато-коричневой суспезии. Смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 10 мин для дробления твердых продуктов в тонкие суспезии, перемешивали в течение 2 ч и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной отгонке 3х30 мл с толуолом и сушили с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде порошка желтовато-коричневого цвета, который использовали без очистки (предполагаемый количественный выход, 2,57 ммоль). М§ (Е8Г+) т/ζ 713 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 11.
Общий способ 11А (НС1-диоксан), пример 3.
6,6'-{(2К,5К)-1-[3,5-Дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}-бис-{5-фтор-2-[(2§)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол} (АСИ Nате ν12).
К раствору (2§,2'§)-трет-бутил 2,2'-(6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-6,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилата (2,85 г, 3,26 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли смесь 4М НС1/диоксан (10,0 мл, 40,0 ммоль) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, растворяли в минимальном количестве Н20 и наносили на Г8С0 130 г С18 картридж и элюировали смесью 0100% СН3С^(0,1% ТФУ/Н2О). Желаемые фракции объединяли, подщелачивали 10%-ным раствором NаΗС03 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили (М§§04), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (932,5 мг, 1,386 ммоль, 42,5%).
Иллюстрация общего способа 11.
Общий способ 11В (ТФУ-СН2С12)
(8)-5,5'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((§)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол).
(2§,2'§)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Н-бензо[й]имидазол-5,2диил))дипирролидин-1-карбоксилат (0,120 г, 0,163 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре и обрабатывали, используя ТФУ (1 мл). Смесь концентрировали досуха, растворяли в смеси 25% изопропанол/дихлорметан и промывали раствором бикарбоната натрия. Полученные твердые продукты отфильтровывали и сушили. Органический фильтрат концентрировали и сушили с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения.
Партии твердого продукта не совсем белого цвета объединяли с получением указанного в заголовке соединения (0,062 г, 72%-ный выход).
- 82 024100
Следующие соединения в виде свободного основания или соли могут быть получены с использованием общего способа 8, общего способа 9А (Р!О2), общего способа 10/10А и общего способа 11/11А:
(5)-6, 6'-((2й, 5й)-1-(4-(пиридин-2-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6'-((2й,5й)-1-(З-хлор-4(трифторметокси)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)пирролидин-2-ил)-ΙΗ-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2К, 5К}-1-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пирролидин2.5- диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -1Н-бензо [с/]имидазол) ;
(5)-6,6'-( (2й, 5й)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6, 6'-((2й,5й)-1-(З-метил-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ ά] имидазол) ;
(5)-6, 6'-((25, 55)-1-(4-циклопропил-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ ά] имидазол) ;
(5)-6,6'-((25,55)-1-(4-циклопропил-2-фторфенил)пирролидин2.5- диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2й, 5й)-1-(З-фтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2й, 5й)-1-(3,5-дифтор-4-(4(трифторметил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2, 5-диил)бис(2((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2й,5й)-1-(4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, б' -((2й, 5й)-1-(4-(4, 4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ ά] имидазол) ;
- 83 024100 {5)-6, 6’ - {(2Н, 5Я)-1-(3, 5-дифтор-4-(б-азаспиро[2,5]октан-6ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)-пирролидин-2-ил)-1Нбензо[ά]имидазол);
(5)-б, б ’ - ((2 К, 5К)-1-(3, 5-дифтор-4-(изоиндолин-2ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [Ф]имидазол);
2-(4-((2Л, 5Л)-2,5-бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-2азабицикло[2,2,2]октан;
(3) - б, б’ - ((2 К, 5К) -1- (3, 5-дифтор-4-(4-изопропилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-б, б'-((2й, 5Д)-1-(4-(3, З-диметилазетидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [οί] имидазол) ;
(5)-б, б'-((2К, 5Я)-1-(4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
6, 6'-{(2 К, 5К) -1- [3, 5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{5-фтор-2-[(23)-пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол} (АСБ Ыате ν12);
(3)-б,б'-((25,5К. )-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол) (3, 3, 5)-6, 6’-((2К, 5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((25, За5, баЗ) октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5,5,5)-6,6’-((2к,5Р. )-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((23,ЗаЗ,баз)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(2,3-дигидроспиро[инден-1,4’пиперидин]-1'-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-б, 6'- ( (2К, 5К.)-1-(3, 5-дифтор-4-(4-(4метоксифенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
- 84 024100 (5)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фтор-4фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
(5)-6,6'- ( (2Е, 5Е)-1-(3,5-дифтор-4- (4(фтордифенилметил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6,6'- ((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол) ;
(5) -6, 6'-((2Е, 5Н)-1-(3,5-дифтор-4- (4- (4фторфенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис (2-((5)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5) -6, 6'-((2К, 5К)-1-(3,5-дифтор-4- (4- (3(триметилсилил)фенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2К,5К)-1-(4-(4-(3,5-дифторфенил)пиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-( (5)-пирролидин2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4- (4(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
6-((2К,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)-5-(2( (5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)пирролидин-2ил)-5-фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол;
(5)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[6]имидазол) ;
(5)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
- 85 024100 (3)-6,6'- ( (23,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
4- (4- ( (2Е, 5К) -2,5-бис(2-((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-2фенилморфолин;
(3)-6,6'-((2Е, 5Е) -1- (3,5-дифтор-4-(2-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(23, 6Е) - 4-(4-((2К,5Е)-2,5-бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)
2,б-диметилморфолин;
(3)-6,6'-((2Е, 5Е) -1- (3,5-дифтор-4-(3-азаспиро[5, 5] ундекан3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-циклогексилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2 ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-4-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-2фенилморфолин;
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперазин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(с, К) -6, 61 - ((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((23,4Е)-4-фторпирролидин-2 ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор2- ( (3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6'- ((23,53)-1-(4-(4-(2, 6-дифторфенил)пиперазин-1ил)-3, 5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(5-метилтиофен-2ил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) и (3)-6, 6'-((2К, 5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фтор-4фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол).
- 86 024100
Следующие соединения в виде свободного основания или соль могут быть получены с использованием общего способа 8, общего способа 9В (никель Ренея), общего способа 10/10А и общего способа 11/11А:
(5)-6, 6'-((27?,57?)-1-(бифенил-4-ил)пирролидин-2,5диил)бис(2 — ((5)-пирролидин-2-ил)-1Я-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2К, 57?)-1-(4-(циклопентилокси)-3фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
(5)-6, 6 ' - ( (2 К, 57?) -1- (3, 5-дифтор-4- ( (ЗаН, 7а5) -1Я-изоиндол2(ЗЯ, ЗаЯ, 4Н, 5Н, 6Я, 7Я, 7аЯ)-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2( (5) -пирролидин-2-ил) -1Я-бензо [с!] имидазол) ;
(5) - б, б' - ( (27?, 57?) -1- (3, 5-дихлор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)-пирролидин-2-ил)-1Ябензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6 ' - ( (2 β, 571)-1-(2, 5-дифтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, б ’ — ( (27?, 57?)-1-(4-( (27?, 65)-2, б-диметилпиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин2-ил)-1Я-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6 ' - ( (27?, 57?)-1-(2,3, 5-трифтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, 6 ' - ( (27?, 57?) -1- (4-циклогексил-3-фторфенил) пирролидин2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Я-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, б ’ — ( (27?, 57?) -1- (3, 4-дифторфенил) пирролидин-2, 5- 8? 024100 диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -ΙΗ-бензо [οί] имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2Д,5Д)-1-(4-этоксифенил)пирролидин-2,5диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -1Н-бензо [οί] имидазол) ;
(5)-6, б'-((2Я,5Д)-1-(4-(2,2-дифторэтокси)фенил)пирролидин2, 5-диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -1Н-бензо [οί] имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2Д, 5Д)-1-(4-(3, 5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
6, 6'-{ (2Д,5Д)-1-[4-(пентафтор-λ6сульфанил)фенил]пирролидин-2,5-диил]бис{2-[(25)-пирролидин-2ил]-ΙΗ-бензимидазол] (АСР Ыате ν12);
(5)-6, 61 -((25, 55)-1-(4-циклопропилфенил)пирролидин-2,5диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -1Н-бензо [οί] имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2К, 5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -1Н-бензо [οί]имидазол) ;
(5,5)-6, 6’-((2К, 5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,45)-4метоксипирролидин-2-ил) -1Н-бензо [οί] имидазол) ;
(5, 5)-6, 6'-((2Д, 5Д)-1-(3, 5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,45)-4-фторпирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5,5)-6, 6’-((2К, 5Д)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((25,45)-4-фторпирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [οί] имидазол) ;
(5,5)-6, 6'-((2Д, 5Д)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((25,45)-4-метоксипирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, 6' -((2Д, 5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ οί] имидазол) ,ΐ 5, 5) -6, 61 — ((2Д, 5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((25,45)-4-фторпирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [οί]имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2К, 5К)-1-(3, 5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((35)-2азабицикло [2,2,1] гептан-3-ил) -1Н-бензо [οί] имидазол) ;
- 88 024100 (5) -6, 6'-((2К, 5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-Фил) фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-индолин-2-ил)-1Ябензо [Ф] имидазол) ;
(3, Я) - б, 6' - ( (2 Я, 51?) -1- ( 3, 5-дифтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25, 4К)-4метоксипирролидин-2-ил)-1Я-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2, 5диил)бис(2-((5)-4-метиленпирролидин-2-ил)-1Я-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6’-((2К, 5К)-1-(4-(4, 4-дифенилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Ябензо[Ф]имидазол);
1-(1-(4-( (21?, 51?)-2, 5-бис (2 - ( (5) -пирролидин-2-ил) - ΙΗбензо [Ф]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4фенилпиперидин-4-ил)зтанон;
(5) -6, 6' - ((2Я, 5Я)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
(5, 5, 5) -6, 6' - ( (2К, 51?) -1- (3, 5-дифтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,За5,6а5)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Я-бензо[Ф]имидазол);
(5,5, 5) -6, 6' - ( (2Я, 51?) -1- (4-трет-бутилфенил) пирролидин-2, 5диил)бис(2-((25,За5, 6а5)-октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-ΙΗбензо [Ф] имидазол) ;
(5) -6,6'- ( (2 Я, 51?) -1- (3, 5-дифтор-4- (3-азаспиро [5,5] ундекан3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ Ф] имидазол) ;
(5)-6, 6' -((2Я, 5Я)-1-(З-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ Ф] имидазол) ;
(3,5,5)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,ЗаЗ,6а5)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3)-6, 6' -((2Е, 5Е)-1-(3, 5-дифтор-4-(З-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(3)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(З-фенилпирролидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [Ф] имидазол) ;
(3)-6,6'-((2Н,5Н)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(пиримидин-2ил)пиперазин-Мил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((8)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[Ф]имидазол) ;
(3)-6,6'-((25,5К)-1-(2-(4-фенилпиперидин-Мил)пиримидин-5ил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [Ф] имидазол) и (8)-6,6'-((25,5Е)-1-(2-(пиперидин-Мил)пиримидин-5ил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [Ф] имидазол) .
- 89 024100
Следующие соединения в виде свободного основания или соли могут быть получены с использованием общего способа 8, общего способа 9Е (Ре/КН4С1), общего способа 10/10А и общего способа 11/11А:
(3)-6,6'- ( (2К,5К)-1-(3, 5-дифтор-4-(4-(3фенилпропил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3) - 6, 6' - ( (2Е, 5 К.) -1- (3, 5-дифтор-4- ( 6-азаспиро [ 2, 5]октан-6ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3)-6,6'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3) - 6, 6' - ( (2 В., 5 В.) -1- (3, 5-дифтор-4- ( 4- (нафталин-2ил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол) и (3)-6, 6'-((2К, 5К)-1-(4-(бензилокси)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол).
Иллюстрация общего способа 11.
Общий способ 11С (удаление монозащитной группы)
(23,3а3,6а3)-трет-Бутил 2-(5-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)-5-(2-((23,3а3,6а3)октагидроциклопента[Ъ]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-1(2Н)-карбоксилат.
Исходный ди-Вос-защищенный амин (1,24 г, 1,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) при температуре окружающей среды и обрабатывали, используя аликвоты трифторуксусной кислоты (0,10 мл, 1,35 ммоль) каждые 30 мин в течение 1,5 ч. Раствор концентрировали досуха, затем вновь растворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. После концентрирования остаток очищали хроматографией, элюируя с помощью 0-20% метанола в дихлорметане с получением 425 мг (38%) указанного в заголовке амина с удаленной монозащитной группой в виде порошка желтого цвета.
- 90 024100
Общий способ 12. Добавление концевой группы
Реакция аминокислоты с образованием амида, как изображено выше, может быть осуществлена, как описано главным образом на схеме 1 и других вышеуказанных схемах. Реакция может быть ускорена с помощью реагента пептидной конденсации, такого как Ε^ΑС/ΗΟΒΤ, ΡγΒΟΡ, ΗΑΤυ, Т3Р или ΌΕΡΒΤ, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, дихлорметан, этилацетат или ДМСО, с добавлением или без добавления основания амина, такого как основание Ханига, Ν-метилморфолин, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин, с получением амидных продуктов. Например, амин (1 экв.) может быть подвергнут взаимодействию с кислотой (2 экв.), такой как, но этим не ограничиваясь, 2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановая кислота, 2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановая кислота, 2-циклогексил-2(метоксикарбониламино)уксусная кислота, 2-(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)уксусная кислота, или те, которые перечислены далее в общем способе 19.
Конечные продукты конденсации могут содержать различные количества стереоизомеров, относящихся к пирролидиновому кольцу. В случае фторзамещенных бензимидазолсодержащих продуктов (например, пример 6.1, пример 6.12, пример 6.16), для окончательной очистки для удаления остаточных количеств другого стереоизомера может потребоваться хиральная хроматография, как описано выше в общем способе 12С.
Иллюстрация общего способа 12.
Общий способ 12 А
Диметил (2δ,2'δ)-1,1'-((2δ,2'δ)-2,2'-(5,5'-((2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил))-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат и диметил ^^^ИДХ^^Ъ^^'-^^Х^^Ш-^-трет-бутилфенил^ирролидин^^-диил)бис-(1Н-бензо [б]имидазол-5,2-диил))-бис-(пирролидин-2,1 -диил))-бис-(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
(δ)-5,5'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((δ)-пирролидин-2-ил)-1Η-бензо[б]имидазол) (0,150 г, 0,261 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,365 мл, 2,09 ммоль) растворяли в ДМСО (3 мл) при комнатной температуре и обрабатывали, используя ^^-(метоксикарбониламино)^метилбутановую кислоту (0,105 г, 0,601 ммоль), затем ΗΑΤυ (0,204 г, 0,536 ммоль).
Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой. Твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле на 12 г колонке, элюируя с помощью 0-8% метанола в дихлорметане с получением 0,143 г (60%) твердого вещества желтого цвета в виде смеси транс-диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,75-0,92 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 1,85-2,04 (м, 6Н), 2,12-2,26 (м, 4Н), 2,43 (дд, 1=7,75, 4,07 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 4,04 (дд, 1=11,49, 6,51 Гц, 2Н), 5,12 (т, 1=7,59 Гц, 2Н), 5,35 (д, 1=3,25 Гц, 2Н), 6,25 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,85-6,96 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=7,97 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,35 Гц, 3Н), 7,38 (дд, 1=8,19, 1,90 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 11,97-12,09 (м, 2Н).
Иллюстрация общего способа 12.
Общий способ 12В
Диметил (2δ,2'δ)-1,1'-((2δ,2'δ)-2,2'-(4,4'-((2δ,5δ)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис(4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан- 91 024100
2,1-диил)дикарбамат и диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (28,2'8)-Н,№-(4,4'-((28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид и (28,2'8)-Ν,Ν'-(4,4'((2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид (29,0 мг, 0,050 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (19,27 мг, 0,110 ммоль), ЕЭАС (21,09 мг, 0,110 ммоль), НОВТ (16,85 мг, 0,110 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,027 мл, 0,2 50 ммоль) объединяли в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили с сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата в гексане (50-80%) с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали в смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 29%) в виде смеси транс-диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, Д\1СО-сЕ) δ м.д. 0,85-0,95 (м, 12Н), 1,11 (с, 9Н), 1,59-1,65 (м, 2Н), 1,79-2,04 (м, 8Н), 2,19-2,18 (м, 2Н), 2,41-2,46 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,76-3,86 (м, 2Н), 4,00 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 4,39-4,46 (м, 2Н), 5,15 (д, 1=7,00 Гц, 2Н), 6,17 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,37 Гц, 4Н), 7,30 (д, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,24 Гц, 4Н), 9,98 (с, 2Н); М8 (Е8Г+) т/ζ 895 (М+Н)+.
Иллюстрация общего способа 12.
Общий способ 12С
Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{6-фтор-2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Η-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
К раствору (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (116 мг, 0,660 ммоль) в ΟΗ202 (1,0 мл) добавляли ЕЭС (127 мг, 0,660 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Указанный раствор затем добавляли с помощью канюли к раствору 6,6'-{(2К,5К)1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}-бис-{5-фтор-2-[(28)пирролидин-2-ил]Ш-бензимидазол} (АСЭ Еате ν12) (148 мг, 0,220 ммоль) и основания Ханига (0,231 мл, 1,320 ммоль) в ΟΗ202 (1,000 мл) с последующим добавлением НОВТ (101 мг, 0,660 ммоль) и раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли ΟΗ202, промывали Н2О, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Продукт может быть подвергнут дополнительной очистке.
В отдельном эксперименте с использованием вышеуказанного способа конденсации сырой продукт (около 4 ммоль) очищали на системе Те1ебупеЛ8СО СотЫИакк® КГ с использованием картриджа С18, элюируя с помощью смеси 0-30% СΗзСN/(0,1%ТФУ/Н2О) в течение 30 мин. Желаемые фракции подщелачивали с помощью 10%-ного раствора NаΗСΟз и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением твердого продукта белого цвета (545 мг). Данное вещество затем вновь очищали на системе \Уа1ег5 РгерагаЕуе ВЭЖХ с использованием колонки С18, элюируя с помощью смеси 0-95% СΗзСN/(0,1% ТФУ/Н2О) в течение 40 мин с получением вещества (195 мг), содержащего в основном указанное в заголовке соединение и остаточное количество диастереомерного продукта. Для удаления остаточного количества диастереомера хиральную хроматографию проводят на данном образце с использованием колонки СЫга1рак® !А (5x15 см, 20 мл/мин) и элюируя с помощью смеси 55/30/15 гексан/ТГФ/[СΗзΟΗ/ЕЮΗ 8:2] с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 0,118 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ м.д. 10,51-10,60 (м, 1Н), 10,33-10,41 (м, 1Н), 7,43-7,50 (м, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 5,82 (д, 2Н), 5,28-5,48 (м, 6Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 3,78-3,90 (м, 2Н), 3,70-3,71 (д, 6Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,44-3,57 (м, 1Н), 2,99-3,12 (м, 2Н), 2,79-2,98 (м, 4Н), 1,78-2,58 (м, 12Н), 1,411,51 (м, 2Н), 0,80-0,95 (м, 12Н); М8 (Е8Т) т/ζ 987 (М+Н)+.
- 92 024100
Общий способ 14. Хиральное разделение
Диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((28,58)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Нбензо [а]имидазол-5,2-диил))-бис-(пирролидин-2,1 -диил))-бис-(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
Смесь транс-диастереомеров подвергали хроматографии с помощью хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак ΙΑ, элюируя с помощью смеси гексан/ЕЮН/СН3ОН/1,2-дихлорэтан/диэтиламин (25/25/25/25/0,1) с получением двух отдельных изомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,75-0,89 (м, 12Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,85-2,03 (м, 6Н), 2,12-2,24 (м, 4Н), 2,81-2,90 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 4,01-4,09 (м, 2Н), 5,08-5,16 (м, 2Н), 5,34 (кв, 1=6,65 Гц, 2Н), 6,26 (дд, 1=9, 05, 4,50 Гц, 2Н), 6,67-6,78 (м, 2Н), 7,03 (т, 1=8,02 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,247,32 (м, 3Н), 7,36 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 12,01-12,07 (м, 2Н).
Диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(5,5'-((2К,5К)-1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Нбензо [а]имидазол-5,2-диил))-бис-(пирролидин-2,1 -диил))-бис-(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) х м.д. 0,74-0,93 (м, 12Н), 1,69 (т, 1=9,65 Гц, 2Н), 1,82-2,06 (м, 6Н), 2,09-2,26 (м, 4Н), 3,04-3,23 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,73-3,90 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,05-5,21 (м, 2Н), 5,29-5,44 (м, 2Н), 6,21-6,32 (м, 2Н), 6,67-6,86 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,23-7,33 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,04 (д, 1=14,96 Гц, 2Н).
Общий способ 15. Синтез бензимидазола путем замены метоксибензиламина Ι.
В основном показанный на схеме VIII, представлен способ получения некоторых соединений (57) и (59). Проиллюстрированный далее общий способ 15А является представительным синтезом (57), где Ό представляет собой 4-трет-бутилфенил.
Иллюстрация общего способа 15.
Общий способ 15 А
Пять стадий, проиллюстрированных выше, описаны в следующих экспериментальных способах. 4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(К-(4-метоксибензил)-2-нитроанилин). 1-(4-трет-Бутилфенил)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин (4,41 г, 8,57 ммоль) объединяли без растворителя с п-метоксибензиламином (8,93 мл, 68,6 ммоль) и нагревали при температуре 145°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали 0,5 М НС1, раствором №НСО3 и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 80 г, элюируя с помощью смеси 0-50% этилацетат/гексан с получением 4,13 г (67%) пенообразного твердого продукта оранжевого цвета.
4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(К1-(4-метоксибензил)бензол-1,2-диамин). 4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(К-(4-метоксибензил)-2-нитроанилин) (2 г,
- 93 024100
2,79 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (15 мл), этанола (15 мл) и этилацетата (5 мл). Затем добавляли оксид платины (0,254 г, 1,12 ммоль) в виде взвеси в ТГФ. Колбу дважды вакуумировали и наполняли азотом, затем вакуумировали и присоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем фильтровали через диатомовую землю, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле на колонке 80 г, элюируя с помощью смеси 0-40% этилацетат/дихлорметан с получением первого пика транс-продукта (0,508 г, 28%).
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-(4метоксибензиламино)-5,1-фенилен)-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
4,4'-(1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(№-(4-метоксибензил)бензол-1,2-диамин) (0,422 г, 0,643 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,674 мл, 3,8 6 ммоль) растворяли в ДМСО (6 мл) при комнатной температуре и обрабатывали, используя 8-Вос-пролин (0,319 г, 1,48 ммоль), затем НАТИ (0,514 г, 1,35 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляли водой. Твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 40 г, элюируя с помощью 0-50% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,565 г, 84%) в виде твердого продукта желтого цвета.
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-5,1фенилен)-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат.
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-(4метоксибензиламино)-5,1-фенилен)-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат (0,565 г, 0,538 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и воде (0,25 мл) при комнатной температуре и обрабатывали, используя ЭЭО (0,244 г, 1,076 ммоль) по частям в течение 2 мин. Смесь разбавляли раствором бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 40 г, элюируя с помощью смеси 0-15% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (0,355 г, 81%) в виде твердого продукта желтого цвета.
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Нбензо [ά] имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1 -карбоксилат.
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-5,1фенилен)-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен))дипирролидин-1-карбоксилат растворяли в неразбавленной уксусной кислоте (3 мл) и нагревали при температуре 72°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали и затем выливали в воду. Устанавливали рН равным ~7-8 с помощью бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 40 г, элюируя с помощью смеси 0-5% метанол/дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения (0,185 г, 55%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Общий способ 16. Синтез бензимидазола путем замены метоксибензиламина II.
В основном показанный на схеме VIII, представлен способ получения некоторых соединений (57) и (59). Проиллюстрированный далее общий способ 16А является представительным синтезом (57), где Ό представляет собой 4-фторфенил.
Иллюстрация общего способа 16.
Общий способ 16 А
региохимия добавления промежуточного тетра-амина неизвестна
Пять стадий, проиллюстрированные выше, описаны в следующих экспериментальных способах. 4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-^-(4-метоксибензил)-2-нитроанилин). 2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин (0,88 г, 1,86 ммоль) объединяли с 4метоксибензиламином (3,64 мл, 28,0 ммоль) и нагревали при температуре 145°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 330 г, элюируя с помощью смеси 0-60% этилацетат/гексан с получением 0,79 г (62%) пенообразного твердого продукта оранжевого цвета.
4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-нитроанилин).
4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-^-(4-метоксибензил)-2-нитроанилин) (0,78 г, 1,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре и обрабатывали, используя ТФУ
- 94 024100 (1,8 мл, 23,0 ммоль) в течение 3 ч. Остаток концентрировали и распределяли между дихлорметаном и раствором бикарбоната натрия. Органические фазы концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 40 г, элюируя с помощью дихлорметана с получением 0,218 г (43%) транс-изомера.
4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дибензол-1,2-диамин.
4,4'-(1-(4-Фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-нитроанилин) (0,218 г, 0,50 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл), затем добавляли оксид платины (0,226 г, 0,99 ммоль) в виде взвеси в ТГФ. Колбу дважды вакуумировали и наполняли азотом, затем вакуумировали и присоединяли к баллону с водородом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор подвергали обработке на следующей стадии без очистки.
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-5,1-фенилен))бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат.
Сырой раствор в ДМФ 4,4'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)дибензол-1,2-диамина обрабатывали диизопропилэтиламином (0,296 мл, 1,70 ммоль) и 3-Вос-пролином (0,192 г, 0,89 ммоль), затем НАТи (0,322 г, 0,85 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь разбавляли водой. Твердый продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 12 г, элюируя с помощью 0-3% метанола в дихлорметане с получением 0,235 г (72%) твердого вещества желтого цвета, для которого региохимия ацилирования была произвольно указана по мета-аминогруппе.
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(1Н-бензо[й]имидазол-5,2диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
(23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(1-(4-фторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-5,1-фенилен))бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1-карбоксилат растворяли в неразбавленной уксусной кислоте (2 мл) и нагревали при температуре 60°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, затем выливали в воду и устанавливали рН равным ~7-8 с помощью бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле на колонке 12 г, элюируя с помощью 0-20% этилацетата в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,124 г, 55%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Общий способ 11. Конденсация Сузуки по Ν-арильной группе
Промежуточное соединение, такое как 2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)-1-(4-йодфенил)пирролидин (или соответствующий трифлат, нонафлат или бромид), может быть далее подвергнуто реакции Сузуки, как показано, с соответствующей бороновой кислотой или сложным эфиром, где Κ8υζ представляет собой подходящую циклоалкильную, арильную, циклоалкенильную или гетероарильную группу. Подходящие условия для осуществления данной реакции Сузуки включают такие, как описываемые схемой V для синтеза соединений (37).
Иллюстрация общего способа 17.
Общий способ 17А
4-(5-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)фенил)пиридин-2-ил)морфолин. (2К,5К)-2,5-бис-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-(4-йодфенил)пирролидин (1,869 г, 3,2 ммоль), 4-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолин (0,929 г, 3,20 ммоль), фосфат калия (1,359 г, 6,40 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,029 г, 0,032 ммоль) и 1,3,5,7тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамант (0,028 г, 0,096 ммоль) объединяли в ТГФ (18 мл)/вода (6 мл). Смесь продували азотом в течение 15 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью смеси этилацетат/гексан (от 20 до 40%) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, 51%) в виде твердого вещества.
- 95 024100
Общий способ 18. Синтез амида пролина.
Конкретные замещенные амиды пролина могут быть получены с использованием способов, таких как те, что показаны в общих способах 18А-18С.
Иллюстрация общего способа 18.
Общий способ 18А
Метил (2§)-1-((3§)-3-карбамоил-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат.
(3§)-2-((§)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоновую кислоту (1,78 г, 5,97 ммоль), гексафторфосфат 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоурония (2,49 г, 5,56 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,61 мл, 14,92 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) при температуре окружающей среды и обрабатывали добавлением по каплям 28%ного раствора гидроксида аммония (2,49 г, 17,98 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил (2δ)-1 -((3 δ)-3 -карбамоил-2-азабицикло [2,2,1]гептан-2-ил)-3 -метил-1 -оксобутан-2-илкарбамата в виде воскообразного твердого продукта белого цвета.
Иллюстрация общего способа 18.
Общий способ 18В
(2§,4§)-трет-Бутил 2-карбамоил-4-метоксипирролидин-1-карбоксилат.
(2§,4§)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метоксипирролидин-2-карбоновую кислоту (2,9 г, 11,82 ммоль) растворяли в ацетонитриле (150 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли гидрохлорид Ν1((этилимино) метилен)-Ы3^3-диметилпропан-1,3-диамина (2,72 г, 14,19 ммоль) и гидрат 1Нбензо[й][1,2,3]триазол-1-ола (2,17 г, 14,19 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч, при этом она становилась прозрачной. Добавляли по каплям 28%-ный гидроксид аммония (4,93 мл, 35,5 ммоль), что приводило к образованию осадка. После перемешивания в течение 2 ч смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 100%-ного выхода (2§,4§)-трет-бутил 2-карбамоил-4-метоксипирролидин-1-карбоксилата в виде воскообразного твердого вещества белого цвета.
Другие амиды, которые могут быть получены с использованием общего способа 18В, включают (2§,4К)-трет-бутил 2-карбамоил-4-метоксипирролидин-1-карбоксилат;
(2§,4§)-трет-бутил 2-карбамоил-4-фторпирролидин-1-карбоксилат и (8)-трет-бутил5-карбамоил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат.
Иллюстрация общего способа 18.
Общий способ 18С
(8)-трет-Бутил 2-карбамоил-4-метиленпирролидин-1 -карбоксилат.
(8)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-метиленпирролидин-2-карбоновую кислоту (1,05 г, 4,48 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,64 мл, 5,83 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и охлаждали до -15°С на бане сухой лед/ацетон. Добавляли по каплям изобутил хлороформиат (0,65 мл, 4,93 ммоль) и раствор перемешивали в течение 15 мин. Внутреннюю температуру понижали до температуры -25°С и в раствор барботировали аммоний (газ) в течение 2 мин, затем колбу переносили на ледяную баню и перемешивали еще 20 мин. Раствор выливали в насыщенный солевой раствор и экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Этот остаток растирали в смеси эфир/гексан, фильтровали и сушили с получением 0,97 г (81%) (§)-трет-бутил 2-карбамоил-4-метиленпирролидин-1карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
- 96 024100
Общий способ 19
Промежуточные карбаматы аминокислот могут быть получены с использованием способа и основной иллюстрации, показанной выше, для получения промежуточного соединения 2.
Следующие соединения могут быть получены, следуя общему способу 19, исходя из соответствующей аминокислоты:
(5)-2-циклопентил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
(5)-2-циклобутил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота; (5)-2-циклопропил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановая кислота; (25,ЗК)-З-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота;
(25,35)-З-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-((К)-тетрагидрофуран-3ил)уксусная кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-((5)-тетрагидрофуран-3ил)уксусная кислота;
(5)-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
(5)-З-этил-2-(метоксикарбониламино)пентановая кислота и (Ξ)-2-(этоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота.
Общий способ 20
Как описано выше в основном на схеме XIII, диамины (79) могут быть преобразованы в бензимидазолы (81) в две стадии.
Иллюстрация общего способа 20.
Общий способ 20А. (§)-трет-Бутил 2-(6-бром-5-фтор-1Н-бензо[6]имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору 4-бром-5-фторбензол-1,2-диамина (1,7 г, 8,4 ммоль) в ДМСО (42 мл) добавляли (З)-1(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (1,8 г, 8,4 ммоль), затем НАТИ (3,5 г, 9,3 ммоль) и Ю^диизопропил-Ы-этиламин (3,7 мл, 21,1 ммоль) и раствор перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали Н20 и насыщенным солевым раствором, сушили (Ка2804), фильтровали и концентрировали. Добавляли уксусную кислоту (40 мл) и смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток подвергали азеотропной отгонке 2 раза толуолом с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 6,4 ммоль, 77%).
(8)-трет-Бутил 2-(5-бром-6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[6]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (З)-трет-бутил 2-(6-бром-5-фтор-1Н-бензо[6]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,5 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (32 мл) добавляли гидрид натрия (0,27 г, 6,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,2 мл, 6,8 ммоль) и переме- 97 024100 шивание продолжали в течение 30 мин. Для гашения реакции добавляли воду. Смесь разбавляли ΕΐΟΑρ промывали 1н. НС1, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали до масла. Масло очищали флэш-хроматографией (0-30% ΕΐΟΑс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 5,7 ммоль, 89%).
Следующие соединения общей формулы (81) могут быть получены, следуя общему способу 20, исходя из соответствующего диамина:
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Я-бензо[ά]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-4-метил-1-((2(триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [с?]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-4-хлор-1-((2(триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [ с!] имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-4-фтор-1-((2(триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [ с/] имид а зол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(б-бром-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-7-метил-1-((2(триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [с?] имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-6-метил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Я-бензо[ά]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-б-(трифторметил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)- 1Я-бензо[Я]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-7-(трифторметил)-1-((2(триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [с?] имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-6-метокси-1-((ΣΙ триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [ с/] имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат;
(5)-трет-бутил 2-(5-бром-7-метокси-1-((2(триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [с/] имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат и (5)-метил 5-бром-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2ил) -1- ( (2- (триметилсилил) этокси) метил) -1Я-бензо [ с?] имид азол-7карбоксилат.
Общий способ 21.
Как описано в основном выше на схеме XIII, соединения (81) могут быть преобразованы в соединения (82.2). Далее проиллюстрирован в общем способе 21А представительный синтез соединений (82.2), где Х13 представляет собой фтор в 6-положении бензимидазольной группы. Для удобства иллюстрации δΕΜ защитные группы бензимидазолов показаны присоединенными к конкретным атомам азота бензимидазола. В общих способах 21А и 22А, действительные положения замещений δΕΜ группой не были определены и могут быть также на атоме азота.
- 98 024100
(28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(5,5'-(фуран-2,5-диил)-бис-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нбензо [б] имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1 -карбоксилат.
В пробирке для работы под давлением объединяли (8)-трет-бутил 2-(5-бром-6-фтор-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (600 мг, 1,2 ммоль), 2,5-бис-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуран (186 мг, 0,6 ммоль), фторид цезия (353 мг, 2,3 ммоль) и ДМФ (4 мл) и смесь дегазировали газообразным Ν2 в течение 30 мин. К указанной смеси добавляли [(трет-Ви)2РС1]2РбС12 (ΡXΡб) (15,7 мг, 0,03 ммоль), и пробирку запаивали и нагревали при температуре 100°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор разбавляли ЕЮАс, фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и обрабатывали, используя 3-меркаптопропил силикагель в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией (050% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (269 мг, 0,29 ммоль, 50%).
ди-трет-Бутил (28,2'8)-2,2'-{ [(2Е)-1,4-диоксобут-2-ен-1,4-диил]-бис-(6-фтор-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)}дипирролидин-1-карбоксилат (АСЭ Кате ν12).
К раствору (28,2'8)-трет-бутил 2,2'-(5,5'-(фуран-2,5-диил)-бис-(6-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[б]имидазол-5,2-диил)дипирролидин-1-карбоксилата (340 мг,36 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли 8е1есШиог® (1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2,2,2]октан бис(тетрафторборат)) (258 мг, 0,73 ммоль), затем Н2О (1 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч, разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Ди-трет-бутил (28,2'8)-2,2'-[(1,4-диоксобутан-1,4-диил)-бис-(6-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)]дипирролидин-1-карбоксилат (АСЭ Кате ν12).
К раствору ди-трет-бутил (28,2'8)-2,2'-{[(2Е)-1,4-диоксобут-2-ен-1,4-диил]-бис-(6-фтор-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)}дипирролидин-1-карбоксилата (346 мг, 0,36 ммоль) в ЕЮАс (7 мл) добавляли платину (3%-я на углероде) (71 мг, 0,36 ммоль) и раствор перемешивали в атмосфере Н2 при давлении 1 атм. в течение 2 ч. Раствор фильтровали, промывали ЕЮАс и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (0-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (269 мг, 0,28 ммоль, 78%).
Общий способ 22.
Как описано в основном выше на схеме XIII, соединения (82.2) могут быть преобразованы в соединения (84). Далее проиллюстрирован в общем способе 22А представительный синтез соединений (84), где Ό представляет собой 4-трет-бутилфенил, стереохимия спиртов на бутан-1,4-диильной группе у обоих является (8), и X13 представляет собой 6-фтор. Циклизация для образования пирролидина может да- 99 024100 вать транс-пирролидин вместе с различными количествами цис-пирролидина. Цис-пирролидин может быть отделен после удаления защитных групп (см. общий способ 23) или после стадии, следующей после удаления защитных групп.
Иллюстрация общего способа 22.
Общий способ 22А
Ди-трет-бутил (23,2'3)-2,2'-{[(13,43)-1,4-дигидроксибутан-1,4-диил]-бис-(6-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)}дипирролидин-1-карбоксилат (АСЭ Ν;ιηιο ν12).
К раствору (К)-(+)-а,а-дифенил-2-пирролидинметанола (59,9 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) добавляли триметилборат (0,034 мл, 0,31 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 90 мин. Раствор охлаждали до температуры 0°С и по частям добавляли Ν, Ν-диэтиланилинборан (0,4 мл, 2,2 ммоль) в течение 30 мин при перемешивании, продолжающемся при температуре 0°С. Указанный раствор добавляли с помощью канюли к раствору с температурой 0°С ди-трет-бутил (23,2'3)-2,2'-[(1,4-диоксобутан1,4-диил)-бис-(6-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)]дипирролидин1-карбоксилата (265 мг, 28 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Раствор охлаждали до 0°С, и добавляли СН3ОН (0,09 мл, 2,2 ммоль), и раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1н. НС1 и водный раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№23О4), фильтровали и концентрировали. Очистку проводили флэш-хроматографией (0-3% СН3ОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения (248 мг, 0,26 ммоль, 93%).
Ди-трет-бутил (23,2'3)-2,2'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-(6-фтор-1{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил) }дипирролидин-1 -карбоксилат (АСЭ №те ν12).
К раствору ди-трет-бутил (23,2'3)-2,2'-{[(13,43)-1,4-дигидроксибутан-1,4-диил]-бис-(6-фтор-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)}дипирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 10 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при температуре -20°С добавляли триэтиламин (0,044 мл, 0,31 ммоль), затем мезилхлорид (0,018 мл, 0,23 ммоль) и раствор перемешивали при температуре -20°С в течение 1 ч. Одной порцией добавляли 4-трет-бутиланилин (0,083 мл, 0,52 ммоль) и раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Раствор разбавляли ЕЮАс, промывали 1н. НС1, Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили (№23О4), фильтровали и концентрировали. Очистка флэшхроматографией (0-50% ЕЮАс/гексан) давала указанное в заголовке соединение (46 мг, 0,04 ммоль, 41%).
Общий способ 23. Способ удаления Ьос/удаления 3ЕМ
Одновременное удаление Вос и 3ЕМ защитных групп в соответствии с вышеуказанным может быть осуществлено с использованием стандартных условий, таких как обработка кислотой, такой как НС1, в растворителях, таких как диоксан или метанол или их смеси, при температуре от около комнатной температуры до около 60°С. Соединения, полученные после удаления защитных групп, могут быть смесью стереоизомеров, которые могут быть разделены обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединения после удаления защитных групп могут быть выделены либо в виде соли непосредственно из реакционной смеси или с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, либо в виде свободного основания после нейтрализации, экстракции органическим растворителем и стандартным выделением.
- 100 024100
Иллюстрация общего способа 23. Общий способ 23А
6,6'-[(2К,5К)-1-(4-трет-Бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{5-фтор-2-[(28)пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол} (АСИ Кате ν12).
К раствору ди-трет-бутил (28,2'К)-2,2'-{[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис(6-фтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-5,2-диил)}дипирролидин-1-карбоксилата (44 мг, 0,04 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли ΑΜ НС1/диоксан (1 мл, 4,0 ммоль) и раствор перемешивали при температуре 50°С в течение 2 ч. Охлажденный раствор концентрировали и помещали в вакуум на 1 ч с получением сырого указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки.
Следующие диамины:
4-бром-3 -метилбензол-1,2-диамин;
-бром-3 -фторбензол- 1,2-диамин;
4-бром-3 -фторбензол-1,2-диамин;
4-бром-3-хлорбензол-1,2-диамин и
4-бром-5-фторбензол-1,2-диамин могут быть подвергнуты последовательности общих способов 20/20А, 21/21А, 22/22А, 23/23А с получением следующих соединений:
6,6'-[1 —(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]бис{4-фтор2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол} (АСЯ1 Ыате ν12);
6, 6'-[(25, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-фтор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол} (АСЯ Иаше ν12);
6,6’-[(25, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-фтор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол] (АСЫ Иаше ν12) ;
б, б'- [ (25, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-хлор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол] (АСЯ Ыате ν12);
б,б'-[(25, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-хлор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол] (АСЯ Ыате ν12);
б, б'-[(25, 55)-1-(4-трет-Оутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-метил-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол} (АСЯ Ыате ν12);
б, б'-[(25, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-метил-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол} (АСЫ Ыате ν12);
б,б'-{(25,55)-1-[З-фтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2, 5-диил}бис(5-фтор-2-[(25)-пирролидин-2ил]-1Я-бензимидазол} (АСЯ Ыате ν12);
б, б'-{(25,55)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2,5-диил]бис(5-фтор-2-[(25)-пирролидин-2ил]-1Я-бензимидазол] (АСЫ Ыате ν12) и
6,6'-{ (25, 55)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис(5-фтор-2-[ (25)-пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол} (АСЯ Ыате ν12),
- 101 024100
Примеры
Следующие соединения по примерам 1.1-1.8 могут быть получены, исходя из соответствующих перечисленных пирролидинов, следуя методам общего способа 8.1, общего способа 9С (никель Ренея) и общего способа 10В.
Пирролидины:
(27?, 57?)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4феноксифенил)пирролидин;
1-(4-( (2 К, 5 7?)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)пиридин-2(1Н)-он;
(27?, 57?)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(2,5-дифтор-4(трифторметил)фенил)пирролидин;
4-((27?, 57?)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2фторпиридин;
1-(4-( (2 7?, 5 7?)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4,4-дифторпиперидин;
1-(4-((2К, 5К)-2, 5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-фторпиперидин;
(27?, 57?) -2, 5-бис ( 4-хлор-З-нитрофенил) -1-(4-( ( 3-этилоксетан3-ил)метокси)фенил)пирролидин и (17?, 55) -3- (4- ( (27?, 57?) -2,5-бис (4-хлор-Знитрофенил) пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-3азабицикло[3,2,0]гептан.
465
Οί-
Пример 1.1. Метил {(28)-1-[(2§)-2-{5-[(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-(4-феноксифенил)пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,?8-0,91 (м, 12Н), 1,?0 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 1,99 (д, 1=2,1? Гц, 4Н), 2,15-2,25 (м, 4Н), 2,55-2,61 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,13 (т, 1=?,26 Гц, 2Н), 5,35-5,43 (м, 2Н), 6,35 (д, 1=9,11 Гц, 2Н), 6,62-6,69 (м, 2Н), 6,?1 (д, 1=8,02 Гц, 2Н), 6,93 (т, Э=?,43 Гц, 1Н), ?,08 (т, 1=9,43 Гц, 2Н), ?,18-?,25 (м, 3Н), ?,2?-?,34 (м, 3Н), ?,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), ?,4? (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,05 (д, 1=12,04 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 924,4 (М+Н)+.
Пример 1.2. Метил {(28)-1-[(2§)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2 -ил} -1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил} карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,?6-0,92 (м, 12Н), 1,66-1,?6 (м, 6Н), 1,91 (дд, 1=13,61, ?,54 Гц, 2Н), 1,95-2,04 (м, 4Н), 2,20 (дд, 1=16,26, 3,80 Гц, 6Н), 2,58-2,64 (м, 2Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,02-4,09 (м, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,35-5,43 (м, 2Н), 6,29 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,?9-6,?8 (м, 2Н), ?,0? (д, 1=8,13 Гц, 2Н), ?,22 (с, 1Н), ?,29 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), ?,33 (с, 1Н), ?,38 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), ?,4? (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,04 (с, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 929,5 (М+Н)+.
- 102 024100
Пример 1.3. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(28,5Я)-1-[2,5-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 0,76-0,94 (м, 12Н), 1,83-2,07 (м, 8Н), 2,14-2,28 (м, 4Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,75-3,94 (м, 4Н), 4,07 (дд, 1=8,19, 4,93 Гц, 2Н), 5,19 (дд, 1=31,50, 3,74 Гц, 4Н), 6,486,61 (м, 1Н), 7,29-7,35 (м, 5Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 12,12 (д, 1=4,66 Гц, 2Н); М8 (АРСТ+) т/ζ 936,24 (М+Н)+.
Пример 1.4. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(2-фторпиридин-4-ил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,77-0,91 (м, 12Н), 1,32 (тд, 1=14,99, 7,43 Гц, 1Н), 1,53 (дт, 1=21,23, 6,63 Гц, 1Н), 1,74 (дд, 1=11,93, 6,07 Гц, 2Н), 1,86-2,05 (м, 6Н), 2,14-2,23 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,773,86 (м, 4Н), 4,05-4,10 (м, 2Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 5,45-5,59 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,18-6,23 (м, 1Н), 7,03-7,13 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м,
2Н), 12,11 (с, 2Н); М8 (Ε8Σ+) т/ζ 851,3 (М+Н)+.
«Б
Е. р
Υί
Пример 1.5. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,74-0,93 (м, 12Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,85-2,06 (м, 12Н), 2,19 (дд, 1=9,49, 5,37 Гц, 4Н), 2,86-2,96 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,76-3,86 (м, 4Н), 4,07 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 5,09-5,20 (м, 2Н), 5,33-5,42 (м, 2Н), 5,92 (д, 1=12,90 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7,37 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,08 (д, 1=12,90 Гц, 2Н); М8 (Ε8Σ+) т/ζ 987,5 (М+Н)+.
Пример 1.6. Метил {1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фторпиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(28)-1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 0,74-0,91 (м, 12Н), 1,63-1,71 (м, 6Н), 1,76-1,97 (м, 4Н), 1,98-2,07 (м, 4Н), 2,14-2,23 (м, 4Н), 2,71-2,78 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,73 Гц, 2Н), 4,58-4,78 (м, 1Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 5,33-5,43 (м, 2Н), 5,90 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7,37 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,07 (д, 1=16,48 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 969,5 (М+Н)+.
- 103 024100
Пример 1.7. Метил {(2§)-1-[(2§)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[(3-этилоксетан-3-ил)метокси]фенил}-5-{2[(28)-1 -{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,26-11,98 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,33-7,18 (м, 4Н), 7,05 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,62-6,53 (м, 2Н), 6,26 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,49-5,30 (м, 2Н), 5,175,08 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,22 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, 1=8, 3 Гц, 2Н), 3,86-3,75 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 2,54 (с, 2Н), 2,24-2,12 (м, 4Н), 2,06-1,83 (м, 6Н), 1,75-1,62 (м, 4Н), 0,91-0,74 (м, 15Н); М8 (Е8Г+) т/ζ 946,5 (М+Н)+.
Пример 1.8. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[(1К,58)-3-азабицикло[3,2,0]гепт-3-ил]-3,5дифторфенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,82 (с, 12Н), 1,61 (с, 3Н), 1,71 (д, 2Н), 1,97 (м, 9Н), 2,20 (с, 2Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 2,85 (с, 5Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,37 (м, 6Н), 7,63 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 12,05 (с, 2Н); М8 (Е8Г+) т/ζ 963,5 (М+Н)+, (Е8Г-) т/ζ 961,4 (М-Н)-.
Следующие соединения по примерам 2.1-2.17 могут быть получены, исходя из соответствующих перечисленных пирролидинов, следуя методам общего способа 8.1, общего способа 9Ό (Р!02) и общего способа 10В.
- 104 024100
Пирролидины:
2-(4-((2й,5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)фенил)оксазол;
(2й,5Д)-1-(4-хлор-З-фторфенил)-2,5-бис(4-хлор-Знитрофенил) пирролидин;
(2Д,5Д)-1-(4-(1,З-диоксан-5-илокси)фенил)-2,5-бис(4-хлорЗ-нитрофенил) пирролидин;
(2К,5Λ)-1-(4-((1,З-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-2,5бис (4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин;
(2й,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(4-((3-этилоксетан3-ил)метокси)-3,5-дифторфенил)пирролидин;
1-(4-((2й,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,3,5,б-тетрафторфенил)пиперидин;
(2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(З-фтор-4(метилсульфонил)фенил)пирролидин (получен путем тСРВА окисления (2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)-1-(З-фтор-4(метилтио)фенил)пирролидина);
4-((2К,5й)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-Νтрет-бутил-2-фторанилин;
1-(4-((2Д,5Д)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-метилпиперидин;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(3-фенилпропил)пиперидин;
8-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-8-азаспиро[4,5]декан;
1- (4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(нафталин-2-ил)пиперидин;
2- (1-(4-((2К,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)пиперидин-4-ил)пиридин;
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(4-(триметилсилил)фенил)пиперидин;
1-(4-((2К,5К)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(нафталин-1-ил)пиперидин;
1-(4-((2Е,5К)-2,5-бис(4-хлор-2-фтор-5нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,б-дифторфенил)-3,5диметилпиперидин; и
1-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(4-хлор-З-нитрофенил)пирролидин-1ил)-2,б-дифторфенил)-4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин.
о, ζ,Ν
- 105 024100
Пример 2.1. Метил {(28)-1-[(28)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]пирролидин-2ил}-Ш-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,74-0,91 (м, 12Н), 1,70-1,79 (м, 2Н), 1,89 (ддд, 1=14,20, 7,05, 6,94 Гц, 2Н), 1,95-2,04 (м, 4Н), 2,13-2,23 (м, 4Н), 2,55-2,61 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,84 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,67 Гц, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 5,46-5,54 (м, 2Н), 6,45 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,08 (т, 1=7,75 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,45-7,56 (м, 3Н), 7,94 (с, 1Н), 12,06 (с, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 899,4 (М+Н)+.
Пример 2.2. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -Ш-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,77-0,90 (м, 12Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,79-3,86 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,195,18 (м, 2Н), 5,37-5,45 (м, 2Н), 6,16 (дд, 1=9,49, 2,01 Гц, 1Н), 6,22 (дд, 1=13,55, 2,06 Гц, 1Н), 7,00-7,11 (м, 3Н), 7,22 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,07 (д, 1=2,93 Гц, 2Н); М8 (АРСТ+) т/ζ 884 (М+Н)+.
Пример 2.3. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(1,3-диоксан-5-илокси)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,28-11,98 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 3Н), 7,21 (с, 1Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 6,62-6,51 (м, 2Н), 6,24 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 5,49-5,27 (м, 2Н), 5,18-5,09 (м, 2Н), 4,72 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,06 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,01-3,75 (м, 7Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,52 (д, 1=15,9 Гц, 6Н), 2,28-1,83 (м, 12Н), 1,74-1,62 (м, 2Н), 0,93-0,73 (м, 12Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 934,5 (М+Н)+.
Пример 2.4. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(1,3-диоксолан-4-илметокси)фенил]-5-{2-[(28)1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,27-11,95 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,32-7,22 (м, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 6,59-6,47 (м, 2Н), 6,23 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,39-5,27 (м, 2Н), 5,16-5,04 (м, 2Н), 4,83 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 4,04 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,88 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,83-3,67 (м, 6Н), 3,57-3,47 (м, 7Н), 2,29-1,80 (м, 12Н), 1,74-1,60 (м, 2Н), 0,93-0,71 (м, 12Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 934,4 (М+Н)+.
- 106 024100
Пример 2.5. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2В,5В)-1-{4-[(3-этилоксетан-3-ил)метокси]-3,5дифторфенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,30-12,02 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,34-7,16 (м, 4Н), 7,06 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 5,98 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 5,46-5,30 (м, 2Н), 5,24-5,05 (м, 2Н), 4,29 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,21 (д, 1=5, 8 Гц, 2Н), 4,05 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,99-3,72 (м, 6Н), 3,52 (с, 6Н), 2,27-1,81 (м, 12Н), 1,73-1,60 (м, 4Н), 0,91-0,69 (м, 15Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 982,4 (М+Н)+.
АВ5
ΓΊ ν'
Пример 2.6. Метил {(28)-1-[(28)-2-(6-{(2В,5В)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,10 (дд, 1=58,0, 37,7 Гц, 2Н), 7,52-7,21 (м, 6Н), 7,07 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,52-5,29 (м, 2Н), 5,17-5,03 (м, 2Н), 4,12-3,93 (м, 2Н), 3,88-3,66 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,87-2,71 (м, 4Н), 2,27-1,76 (м, 14Н), 1,59-1,32 (м, 6Н), 0,93-0,70 (м, 12Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 987,3 (М+Н)+.
О
Пример 2.7. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2В,5В)-1-[3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,81-0,97 (м, 12Н), 1,30 (с, 2Н), 1,82 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 1,99-2,35 (м, 12Н), 3,60 (с, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,13 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,20 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 6,26-6,40 (м, 1=9,5 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,32-7,45 (м, 4Н), 7,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,1 Гц,
1Н), 12,16 (с, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 928,4 (М+Н)+, (Е8Т-) т/ζ 926,3 (М-Н)-.
Пример 2.8. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2В,5В)-1-{4-[ацетил (трет-бутил)амино]-3-фторфенил}-5-{2[(28)-1 -{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Исходя из 4-((2В,5В)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-]-И-трет-бутил-2-фторанилина начальным продуктом последовательности, приведенной выше, был метил {(28)-1-[(28)-2-{6[(2В,5В)-1-[4-(трет-бутиламино)-3-фторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат (АСЭ Нате ν12). Ν-ацетильную группу вводили путем
- 107 024100 взаимодействия со смесью уксусный ангидрид/пиридин с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,73-0,90 (м, 12Н), 1,13 (д, 1=5,20 Гц, 9Н), 1,37-1,44 (м, 4Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 1,92-2,02 (м, 9Н), 2,19-2,26 (м, 5Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,73-3,85 (м, 4Н), 3,98-4,12 (м, 2Н), 5,09-5,17 (м, 2Н), 5,36-5,48 (м, 3Н), 6,08-6,18 (м, 3Н), 6,74-6,87 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1=13,72, 8,29 Гц, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,24-7,31 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,01 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н); М8 (Е8Н) т/ζ 964 (М+Н)+.
Пример 2.9. Метил{(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,75-0,90 (м, 12Н), 1,05-1,18 (м, 2Н), 1,24-1,37 (м, 2Н), 1,45-1,54 (м, 2Н), 1,62-1,73 (м, 2Н), 1,84-2,05 (м, 7Н), 2,12-2,25 (м, 5Н), 2,69-2,81 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,10-5,18 (м, 2Н), 5,35 (кв, 1=7,34 Гц, 2Н), 5,87 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,02-7,10 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,24-7,32 (м, 3Н), 7,39 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,06 (д, 1=20,93 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 966 (М+Н)+.
Пример 2.10. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(3-фенилпропил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,72-0,95 (м, 12Н), 1,00-1,31 (м, 9Н), 1,46-1,59 (м, 4Н), 1,61-1,79 (м, 2Н), 1,83-2,08 (м, 6Н), 2,11-2,27 (м, 4Н), 2,77 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,08-5,19 (м, 2Н), 5,28-5,46 (м, 2Н), 5,88 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 7,01-7,10 (м, 2Н), 7,10-7,33 (м, 9Н), 7,40 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 11,71-12,51 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1069 (М+Н)+; М8 (Е8Ь) т/ζ 1067 (М-Н)-.
Пример 2.11. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3,5-дифторфенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,73-0,93 (м, 12Н), 1,29-1,43 (м, 9Н), 1,52 (т, 1=6,83 Гц, 5Н), 1,68 (с, 2Н), 1,81-2,08 (м, 6Н), 2,10-2,26 (м, 4Н), 2,75 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,29-5,46 (м, 2Н), 5,88 (д, 1=12,58 Гц, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,25-7,33 (м,
- 108 024100
3Н), 7,40 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,63-12,57 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1005 (М+Н)+; М8 (Е8Ь) т/ζ 1003 (М-Н)-.
Пример 2.12. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(2-нафтил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,76-0,91 (м, 12Н), 1,24 (д, 1=2,28 Гц, 2Н), 1,63-2,08 (м, 12Н), 2,20 (с, 4Н), 2,86-3,19 (м, 5Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 5,10-5,22 (м, 2Н), 5,32-5,48 (м, 2Н), 5,93 (д, 1=12,90 Гц, 2Н), 7,03-7,16 (м, 2Н), 7,19-7,36 (м, 4Н), 7,39-7,55 (м, 5Н), 7,69-7,89 (м, 4Н), 11,71-12,63 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1077 (М+Н)+; М8 (Е8Ь) т/ζ 1075 (М-Н)-.
Пример 2.13. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(пиридин-2-ил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,71-1,02 (м, 12Н), 1,62-1,83 (м, 6Н), 1,81-2,08 (м, 7Н), 2,10-2,29 (м, 4Н), 2,47-2,63 (м, 2Н), 2,81-3,07 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,89 Гц, 2Н), 5,10-5,21 (м, 2Н), 5,31-5,47 (м, 2Н), 5,91 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,04-7,13 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 1Н), 7,20-7,34 (м, 5Н), 7,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 8,45 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 11,74-12,57 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1028 (М+Н)+; М8 (Е8Ь) т/ζ 1026 (М-Н)-.
Пример 2.14. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[4-(триметилсилил)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,20 (с, 9Н), 0,74-0,94 (м, 12Н), 1,59-1,75 (м, 6Н), 1,83-2,09 (м, 7Н), 2,13-2,29 (м, 4Н), 2,44-2,59 (м, 2Н), 2,84-3,15 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,46 Гц, 2Н),
- 109 024100
5,15 (д, >3,04 Гц, 2Н), 5,31-5,47 (м, 2Н), 5,92 (д, >12,79 Гц, 2Н), 7,04-7,14 (м, 2Н), 7,21 (д, >7,92 Гц, 3Н), 7,27-7,37 (м, 3Н), 7,37-7,45 (м, 3Н), 7,50 (д, >8,02 Гц, 1Н), 12,10 (д, >17,57 Гц, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1099 (М+Н)+; М3 (Е31-) т/ζ 1097 (М-Н)-.
Пример 2.15. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(1-нафтил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,74-0,94 (м, 12Н), 1,64-2,05 (м, 12Н), 2,13-2,29 (м, 3Н), 2,452,62 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, >11,06 Гц, 2Н), 3,08-3,25 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, >8,29 Гц, 2Н), 5,08-5,23 (м, 2Н), 5,32-5,52 (м, 2Н), 5,94 (д, >12,69 Гц, 2Н), 7,04-7,17 (м, 2Н), 7,20-7,37 (м, 4Н), 7,387,59 (м, 6Н), 7,75 (д, >8,35 Гц, 1Н), 7,86-7,95 (м, 1Н), 8,14 (д, >8,24 Гц, 1Н), 11,61-12,69 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1077 (М+Н)+; (Е31-) т/ζ 1075 (М-Н)-.
Пример 2.16. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(5К)-1-[4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]5-{6-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,64-0,94 (м, 18Н) 1,56-1,73 (м, 4Н) 1,75-1,93 (м, 6Н), 1,95-2,06 (м, 6Н), 2,12-2,26 (м, 4Н) 2,69-2,79 (м, 1Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,53 (с, 6Н), 3,74-3,89 (м, 4Н) 3,97-4,10 (м, 2Н), 5,05-5,19 (м, 2Н), 5,48-5,62 (м, 2Н), 5,87 (дд, >11,49, 7,92 Гц, 2Н), 7,02 (дд, >3,90, 1,95 Гц, 1Н), 7,12 (д, >6,83 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 3Н) 7,40 (дд, >11,11, 6,02 Гц, 1Н), 12,08-12,16 (м, 1Н), 12,23-12,31 (м, 1Н); М3 (АРС1+) т/ζ 1016 (М+Н)+.
Пример 2.17. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}фенил)-5-{2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,69-0,96 (м, 14Н) 1,19-1,29 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,99 (м, 4Н) 2,20 (м, 2Н), 2,99 (м, 6Н), 3,22-3,26 (м, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (м, 6Н), 5,15 (м, 2Н), 5,39 (м, 2Н), 5,95 (м, 2Н), 7,03 (д, >8,78 Гц, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,24-7,36 (м, 2Н), 7,40-7,56 (м, 4Н) 12,06 (с, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1096,4, (Е31-) т/ζ 1094,3.
Следующие соединения по примерам 3.1-3.51 могут быть получены, исходя из соответствующих перечисленных промежуточных соединений, следуя методам общих способов 12/12А.
- 110 024100
Промежуточные амины:
(5) -6, 6'- ((27?,57?)-1-(4-(пиридин-2-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[Э] имидазол) ;
(5)-6,6'- ((27?,57?)-1-(З-хлор-4(трифторметокси)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)пирролидин-2-ил) - 1Н-бензо [с/] имидазол) ;
(5) - 6, 6'- ( (2К, 57?) -1- (4- (2-метоксиэтокси) фенил) пирролидин2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ίίί-бензо[Э]имидазол);
(5) - 6, 6'- ( (2К, 57?) -1- (4-хлорфенил) пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ о]имидазол);
(5) -6, 6 ' - ( (27ϊ, 57?) -1- (бифенил-4-ил) пирролидин-2, 5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[Э]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,57?)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[Э]имидазол);
(5, 5) -6, 6'- ( (27?, 57?) -1- (3,5-дифтор-4- (пиперидин-Тил) фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,45)-4метоксипирролидин-2-ил) - ίίί-бензо [ с/] имидазол) ;
(5, 5) -6, 6'- ( (27?, 57?) -1- (3,5-дифтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,45)-4-фторпирролидин-2 ил)-1Я-бензо[ά]имидазол);
(5, 5) -6, 6'- ( (212, 57?) -1- (4-фторфенил) пирролидин-2,5диил)бис(2-((25,45)-4-фторпирролидин-2-ил)-177бензо [ о] имидазол) ;
(5, 5) - 6, 6 ' - ( (27?, 57?) -1- (4-фторфенил) пирролидин-2,5диил)бис(2-((25,45)-4-метоксипирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ Э] имидазол) ;
(5) -6, 6' - ( (27?, 57?) -1- (4-трет-бутилфенил) пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ с?] имидазол) ;
(5,5)-б,б'-((27?, 57?) -1- (4-трет-бутилфенил) пирролидин-2, 5диил)бис(2-((25,45)-4-фторпирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ с/] имидазол) ;
(5)-6,6'-((25,55)-1-(4-циклопропил-2-фторфенил)пирролидин 2, 5-диил) бис (2- ( (5) -пирролидин-2-ил) -1Я-бензо [ с(] имидазол) ;
(5) -6, 6'- ( (27?, 57?) -1- (З-фтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ с?] имидазол) ;
(5) -6, 6'- ( (27?, 57?) -1- (3,5-дифтор-4- (пиперидин-1- 111 024100 ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2К, 5К)-1-(З-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2Я,5Я)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2- ((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2К, 5Я)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((35)-2азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2Я, 5Я)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-индолин-2-ил)-ΙΗбензо [οί]имидазол);
(5)-6, 6'-((2Я, 5Я)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил) бис (2- ( (5) -4-метиленпирролидин-2-ил) -1Н-бензо [οί] имидазол) (3,5, 8)-6, 6’-((2Е, 5Е)-1-(3, 5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1 ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((23, ЗаЗ, 6аЗ)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3, 5, 3)-6, 6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((23, ЗаЗ, 6аЗ)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5) -6, 6'-((2Я, 5Я)-1-(3, 5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
б,б’-{(2К,5Я)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{5-фтор-2-[(25)-пирролидин-2ил]-ΙΗ-бензимидазол] (АСБ Иаше ν12);
(3,5, 5)-б,б’-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((23, ЗаЗ, 6аЗ)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3) -б, б' - ( (2К, 5Е)-1- (3, 5-дифтор-4-(4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3)-6, 6'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(3(триметилсилил)фенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5- 112 024100 диил)бис(2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6,б'- ((2К,5К)-1-(4-(4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин2-ил)-1Н-бензо[6]имидазол);
(5)-б,б'- ((2Н,5К)-1-(4-(4-(3,5-дифторфенил)пиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (2-((3)-пирролидин2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-б,б'- ( (23,5К)-1-(2-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиримидин-5 ил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(3)-б,б'-((23,5Е)-1-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5ил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(3)-б,б'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-(2,б-дифторфенил)пиперазин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б] имидазол);
(3)-б,б'- ( (23, 53)-1-(4-(4-(2, 6-дифторфенил)пиперазин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) и (5)-б,б'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(4фторфенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор2-( (3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) .
Промежуточные кислоты:
(£)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)уксусная кислота;
(5)-2-циклогексил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
(5)-2-циклопентил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановая кислота; (25, ЗН)-З-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота;
(23,33)-З-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-((Н)-тетрагидрофуран-3- 113 024100 ил)уксусная кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-((5)-тетрагидрофуран-3ил)уксусная кислота;
(5)-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусная кислота;
2-(метоксикарбониламино)-З-метилбут-2-еновая кислота;
(3)-тетрагидрофуран-2-карбоновая кислота;
(3)-З-этил-2-(метоксикарбониламино)пентановая кислота и (3)-2-(этоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота.
Пример 3.1. Метил {(2§)-1-[(2§)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(пиридин-2-ил)фенил]пирролидин-2-ил}1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,28-11,98 (м, 2Н), 8,42 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,79-7,56 (м, 4Н), 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 7,16-7,02 (м, 3Н), 6,42 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,56-5,42 (м, 2Н), 5,18-5,06 (м, 2Н), 4,03 (т, 1=9,3 Гц, 2Н), 3,88-3,73 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 2,25-1,62 (м, 14Н), 0,92-0,67 (м, 12Н); Μ8 (Е8Н) т/ζ 909,5 (М+Н)+.
О'' .1. С|
Пример 3.2. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-5-{2-[(2§)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,31-12,01 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,34-7,17 (м, 4Н), 7,15-6,99 (м, 3Н), 6,44 (с, 1Н), 6,30 (д, 1=8, 9 Гц, 1Н), 5,55-5,37 (м, 2Н), 5,19-5,04 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,89-3,73 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 2,28-1,79 (м, 12Н), 1,77-1,59 (м, 2Н), 0,92-0,64 (м, 12Н); Μ8 (ЕМ+) т/ζ 950,4 (М+Н)+.
У
о
Пример 3.3. Метил {(28)-1-[(2§)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]пирролидин-2ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,27-11,97 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (м, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,12-7,00 (м, 2Н), 6,58-6,47 (м, 2Н), 6,24 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,49-5,27 (м, 2Н), 5,19-5,08 (м, 2Н), 4,06 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,88-3,76 (м, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,261,83 (м, 12Н), 1,75-1,64 (м, 2Н), 0,93-0,74 (м, 12Н); Μ8 (ЕЗЬ) т/ζ 906,4 (М+Н)+.
- 114 024100
Пример 3.4. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-хлорфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,05 (с, 2Н), 7,44 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,317,22 (м, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,94-6,83 (м, 2Н), 6,29 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 5,42-5,32 (м, 2Н), 5,16-5,04 (м, 2Н), 4,04 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,85-3,75 (м, 4Н), 3,51 (с, 6Н), 2,25-1,58 (м, 14Н), 0,90-0,73 (м, 12Н); М8 (Е8Н) т/ζ 866,4 (М+Н)+.
Пример 3.5. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(бифенил-4-ил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,11-11,66 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,43-7,33 (м, 4Н), 7,327,19 (м, 7Н), 7,17-7,06 (м, 3Н), 6,43 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,52-5,41 (м, 2Н), 5,18-5,09 (м, 2Н), 4,05 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,87-3,76 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,25-2,11 (м, 4Н), 2,05-1,62 (м, 10Н), 0,91-0,74 (м, 12Н); М8 (Е8Н) т/ζ
908,5 (М+Н)+.
Пример 3.6. Диметил ([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{1Нбензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил[( 18)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,07 (с, 9Н), 1,22-1,32 (м, 2Н), 1,42-1,57 (м, 4Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 1,82 (дд, 1=21,90, 10,63 Гц, 4Н), 1,92-2,02 (м, 4Н), 2,10-2,25 (м, 4Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 3,04-3,19 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,56-3,63 (м, 1Н), 3,66-3,79 (м, 4Н), 3,83 (д, 1=3,04 Гц, 4Н), 4,14 (кв, 1=8,10 Гц, 2Н), 5,075,15 (м, 2Н), 5,33-5,40 (м, 2Н), 6,24 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 6,85-6,94 (м, 2Н), 7,09 (дд, 1=14,10, 8,46 Гц, 2Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,30-7,41 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=9,43 Гц, 1Н), 11,99-12,12 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 972,5 (М+Н)+.
Пример 3.7. Метил {(28)-1-[(28,48)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(28,48)-4-метокси-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}-4-метоксипирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 0,76-0,87 (м, 12Н), 1,35-1,40 (м, 2Н), 1,45 (с, 4Н), 1,66-1,72 (м,
- 115 024100
2Н), 1,95 (дд, 1=13,28, 7,17 Гц, 2Н), 2,14 (тд, 1=12,32, 5,87 Гц, 2Н), 2,41-2,46 (м, 2Н), 2,76 (с, 4Н), 3,03-3,18 (м, 2Н), 3,25 (д, 1=3,66 Гц, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,64 (тд, 1=11,14, 5,65 Гц, 2Н), 4,05-4,13 (м, 4Н), 4,19-4,27 (м, 2Н), 5,10-5,16 (м, 2Н), 5,31-5,39 (м, 2Н), 5,88 (д, 1=12,66 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=8,47 Гц, 2Н), 7,21-7,31 (м, 4Н), 7,41 (д, 1=8,09 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,39, 1,83 Гц, 1Н), 11,81-11,91 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1011,6 (М+Н)+.
Пример 3.8. Метил {(28)-1-[(28,48)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(28,48)-4-фтор-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -4-фторпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,80-0,99 (м, 12Н), 1,38 (д, 1=4,73 Гц, 2Н), 1,45 (с, 4Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,37-2,45 (м, 2Н), 2,76 (с, 4Н), 3,08-3,19 (м, 2Н), 3,55 (с, 6Н), 3,99-4,26 (м, 6Н), 5,30-5,39 (м, 4Н), 5,47 (д, 1=53,41 Гц, 4Н), 5,89 (д, 1=12,66 Гц, 2Н), 7,02-7,11 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=25,02 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,09 Гц, 3Н), 7,47 (д, 1=7,93 Гц, 1Н), 11,85 (д, 1=31,74 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 987,5 (М+Н)+.
Пример 3.9. Метил {(28)-1-[(28,48)-4-фтор-2-{5-[(2К,5К)-5-{2-[(28,48)-4-фтор-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}-1 -(4-фторфенил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,82-0,98 (м, 12Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 1,91-2,09 (м, 4Н), 2,36-2,44 (м, 2Н), 2,59-2,66 (м, 2Н), 3,52-3,57 (м, 6Н), 3,72-3,98 (м, 2Н), 4,07-4,18 (м, 4Н), 5,19 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,31-5,44 (м, 4Н), 5,48-5,57 (м, 1Н), 6,24-6,31 (м, 2Н), 6,70-6,78 (м, 2Н), 7,02-7,12 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,39 (т, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,47 (дд, 1=20,38, 8,35 Гц, 1Н), 11,78-12,06 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 886,4 (М+Н)+.
Пример 3.10. Метил {(28)-1-[(28,48)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-фторфенил)-5-{2-[(28,48)-4-метокси-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-метоксипирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,77-0,90 (м, 12Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 2Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 3,25 (д, 1=5,86 Гц, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,59-3,72 (м, 2Н), 3,97-4,14 (м, 6Н), 4,164,30 (м, 2Н), 5,05-5,19 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=3,25 Гц, 2Н), 6,28 (дд, 1=7,26, 4,34 Гц, 2Н), 6,69-6,79 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=8,57 Гц, 2Н), 7,22-7,33 (м, 4Н), 7,38 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,81 (с, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 910,4 (М+Н)+.
- 116 024100
Пример 3.11. Метил {(28)-1-[(58)-5-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}-5,5 -диметилпирролидин-2 -ил] -1Н-бензимидазол-5 -ил} пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}-2,2-диметилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,81 (д, 1=6,61 Гц, 6Н), 0,89 (д, 1=6,72 Гц, 6Н), 1,07 (с, 9Н), 1,38 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н), 1,68-1,77 (м, 4Н), 1,82 (с, 2Н), 1,94 (дд, 1=13,61, 6,78 Гц, 2Н), 2,10-2,18 (м, 2Н), 2,27 (дд, 1=4,12, 2,60 Гц, 2Н), 3,15 (д, 1=3,36 Гц, 6Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 5,30-5,43 (м, 6Н), 6,24-6,31 (м, 2Н), 6,70 (т, 1=6,67 Гц, 2Н), 6,84-6,91 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=1,08 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,59 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 12,16 (д, 1=29,28 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 944,5 (М+Н)+.
Пример 3.12. Метил {(28)-1-[(28,48)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28,48)-4-фтор-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}-4-фторпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,79-0,97 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,66-1,75 (м, 2Н), 1,99-2,08 (м, 2Н), 2,40 (дд, 1=17,02, 3,04 Гц, 2Н), 3,09-3,21 (м, 4Н), 3,55 (с, 6Н), 4,05-4,13 (м, 4Н), 4,16-4,27 (м, 2Н), 5,35 (дд, 1=8,51,3,09 Гц, 4Н), 5,46 (д, 1=53,24 Гц, 2Н), 6,23-6,29 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=8,89 Гц, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=3,47 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,08, 4,72 Гц, 3Н), 7,44 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 11,80 (д, 1=20,06 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 924,4 (М+Н)+.
Пример 3.13. Метил {(28,3Κ)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-(4-циклопропил-2-фторфенил)-5-(2-{(28)-1-[N(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,35-0,57 (м, 2Н), 0,66-0,85 (м, 2Н), 1,07-1,17 (м, 7Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 1,82 (с, 2Н), 1,95-2,12 (м, 5Н), 2,13-2,33 (м, 5Н), 3,17-3,35 (м, 6Н), 3,48-3,65 (м, 6Н), 3,85-3,95 (м, 4Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 5,11-5,25 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 6,44-6,57 (м, 2Н), 6,59-6,70 (м, 1Н), 7,07-7,19 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 12,05 (д, 1=16,63 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 922,4 (М+Н)+, (Е8Ь) т/ζ 920,3 (М-Н)-.
АВ5
О
С. ,.Ν—''ΤΙ'-'Ήςι
- 117 024100
Пример 3.14. трет-Бутил {2-[(28)-2-(5-{(28,58)-5-{2-[(28)-1-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]ацетил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}-1-[3-фтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил] пирролидин-2-ил}-Ш-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,16-1,43 (м, 18Н), 1,42-2,27 (м, 14Н), 2,58-2,70 (м, 5Н), 3,384,02 (м, 9Н), 5,14 (с, 2Н), 5,33 (с, 3Н), 6,04 (с, 2Н), 6,74 (с, 3Н), 7,04-7,60 (м, 7Н), 11,83-12,43 (м, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 933,4 (М+Н)+, (Е8Т-) т/ζ 931,4 (М-Н)-.
«5
Пример 3.15. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-[3-фтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,73-0,93 (м, 12Н), 1,32-1,57 (м, 6Н), 1,58-2,06 (м, 14Н), 2,18 (с, 4Н), 2,67 (дд, 1=3,69, 1,95 Гц, 4Н), 3,75-3,87 (м, 6Н), 4,07 (т, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,37 (дд, 1=6,02, 2,11 Гц, 2Н), 6,04 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,48 (м, 5Н), 12,01 (с, 2Н); М8 (Β8Σ+) т/ζ
933,5 (М+Н)+, (Е8Т-) т/ζ 931,4 (М-Н)-.
Пример 3.16. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-[3-фтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-(2-{(28)Ь^Дметоксикарбонил^О-метил-Ь-треонил^ирролидинХ-илДШ-бензимидазол^-ил^ирролидин^ил]-Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,00-1,14 (м, 6Н), 1,2 1,55 (м, 6Н), 1,59-2,28 (м, 14Н), 2,58-2,71 (м, 4Н), 3,10-3, (м, 6Н), 3,54 (д, 1=1,41 Гц, 6Н), 3,71-3,90 (м, 6Н), 4,21-4, (м, 2Н), 5,02-5,22 (м, 2Н), 5,37 (дд, 1=6,02, 2,01 Гц, 2¥. 6,04 (с, 2Н), 6,58-6,84 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=22,88 Гц, 2¥. 7,16-7,32 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 2Н), 11,90-12,34 (2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 965,5 (М+Н)+, (Е8Т-) т/ζ 963,3 (М-Н)-.
Пример 3.17. Диметил {[(28,58)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис[Шбензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил(3-метил-1-оксобут-2-ен-1,2-диил)]}бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,87-1,20 (м, 9Н), 1,60-1,77 (м, 14Н), 1,80-2,35 (м, 10Η), 3,163,79 (м, 10Η), 5,14 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 6,24 (д, 1=3,04 Гц, 2Н), 6,92 (дд, 1=8,57, 6,29 Гц, 2Н), 7,11 (с, 3Н),
7,31 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 8,89 (д, 2Н), 11,64-12,14 (м, 2Н); М8 (Е8Н·) т/ζ 884,5 (М+Н)+, 918,4 ^+^+^)+.
ν'
'-—о
118 024100
Пример 3.18. Диметил ({(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{1Н-бензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил[(18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этан2,1 -диил] })бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,13-1,33 (м, 4Н), 1,36-1,57 (м, 10Н), 1,65-1,71 (м, 2Н), 1,79-1,90 (м, 2Н), 1,96-2,03 (м, 4Н), 2,13-2,26 (м, 4Н), 2,76 (с, 4Н), 2,93-3,15 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,62 (дд, 1=10,03, 2,01 Гц, 2Н), 3,68-3,80 (м, 4Н), 3,81-3,88 (м, 4Н), 4,11-4,18 (м, 2Н), 5,10-5,18 (м, 2Н), 5,33-5,40 (м, 2Н), 5,82-5,92 (м, 2Н), 7,09 (дд, 1=12,52, 8,29 Гц, 2Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=6, 94 Гц, 1Н), 12,05 (д, 1=1,73 Гц, 1Н), 12,15 (д, 1=2,17 Гц, 1Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 1035,5 (М+Н)+.
Пример 3.19. Метил {(28)-1-[(38)-3-{5-[(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(38)-2-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-2-азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -2-азабицикло [2,2,1]гепт-2-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 6Н), 0,93 (т, 1=7,05 Гц, 6Н), 1,36-1,48 (м, 10Н), 1,49-1,57 (м, 2Н), 1,64-1,70 (м, 4Н), 1,72-1,79 (м, 4Н), 1,84-1,90 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 2,72-2,78 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 4,10-4,17 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,59 (д, 1=7,48 Гц, 2Н), 5,32-5,41 (м, 2Н), 5,89 (д, 1=12,58 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=7,70 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=9,65 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,01 (дд, 1=12,58, 1,08 Гц, 2Н); М8 (Е8Т+), т/ζ 1003,4 (М+Н)+.
П т ς,Ί ,λ -Р ¢::
ρχρ у , \ 'ίί λΝ_.ι'
0=/
--Лю
Пример 3.20. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2В,5В)-1-[3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(28)-1 -{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,77-0,90 (м, 12Н), 1,66-1,75 (м, 8Н), 1,86-1,95 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 4Н), 2,14-2,24 (м, 4Н), 3,04-3,14 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,115,17 (м, 2Н), 5,35 (кв, 1=6, 83 Гц, 2Н), 6,05-6,12 (м, 2Н), 6,71 (ддд, 1=13,99, 9,22, 4,34 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=7,05 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=6, 94 Гц, 2Н), 7,20-7,32 (м, 8Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 12,05 (д, 1=5,64 Гц, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 1009,4 (М+Н)+.
Пример 3.21. Метил [(18)-2-[(28)-2-{5-[(2В,5В)-1-[3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] - 1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил] - 1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 0,76-0,92 (м, 6Н), 1,47-1,57 (м, 2Н), 1,65-1,76 (м, 8Н), 1,81-1,94 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 4Н), 2,15-2,23 (м, 4Н), 3,03-3,15 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,57-3,67 (м, 2Н), 3,70-3,79 (м, 2Н), 3,79-3,89 (м, 4Н), 4,07-4,20 (м, 2Н), 5,19-5,19 (м, 2Н), 5,32-5,41 (м, 2Н), 6,04-6,11 (м, 2Н), 6,66-6,75 (м, 1Н), 7,03-7,36 (м, 12Н), 7,39 (дд, 1=8,78, 1,63 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=8,78 Гц, 1Н), 12,02-12,14 (м, 2Н); М8 (АРСТ+) т/ζ 1051 (М+Н)+.
- 119 024100
Пример 3.22. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил} -бис-{ 1Н-бензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил[( 18)-1 -циклогексил-2-оксоэтан-2,1 диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,81-1,14 (м, 11Н), 1,40-1,71 (м, 20Н), 1,94-2,05 (м, 4Н), 2,142,26 (м, 4Н), 2,83-2,91 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,52 (д, 1=3,80 Гц, 6Н), 3,76-3,87 (м, 4Н), 4,08 (кв, 1=8,53 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=5,86 Гц, 2Н), 5,33-5,45 (м, 2Н), 5,85-5,98 (м, 2Н), 7,05-7,31 (м, 11Н), 7,42 (д, 1=9,76 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 12,16 (д, 1=3,58 Гц, 1Н); М8 (Ε8Σ+) т/ζ 1107,5 (М+Н)+.
Пример 3.23. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}-бис-{1Н-бензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил[(18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,14-1,37 (м, 4Н), 1,43-1,57 (м, 4Н), 1,61-1,72 (м, 6Н), 1,77-1,91 (м, 2Н), 1,96-2,05 (м, 4Н), 2,14-2,25 (м, 4Н), 2,87-3,02 (м, 6Н), 3,06-3,22 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,68-3,79 (м, 5Н), 3,81-3,89 (м, 4Н), 4,11-4,19 (м, 2Н), 5,14 (дд, 1=7,32, 2,98 Гц, 2Н), 5,34-5,42 (м, 2Н), 5,85-5,95 (м, 2Н), 7,06-7,17 (м, 3Н), 7,19-7,29 (м, 6Н), 7,35 (т, 1=9,05 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 12,05 (с, 1Н), 12,16 (д, 1=1,41 Гц, 1Н); М8 (Ε8Σ+) т/ζ 1111,5 (М+Н)+.
Пример 3.24. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил} -бис-{ 1Н-бензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил[( 18)-1 -циклопентил-2-оксоэтан-2,1 диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,16-1,28 (м, 4Н), 1,31-1,54 (м, 10Н), 1,55-1,73 (м, 10Н), 1,952,06 (м, 4Н), 2,09-2,24 (м, 7Н), 2,85-3,07 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,15 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 5,34-5,43 (м, 2Н), 5,92 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,06-7,18 (м, 3Н), 7,19-7,31 (м, 6Н), 7,37-7,45 (м, 3Н), 7,50 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 12,01 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); М8 (Ε8Σ+) т/ζ 1079,4 (М+Н)+.
- 120 024100
Пример 3.25. Метил {(2К)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(23)-1 -{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-3-метил-1-оксобутан2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,90 (дд, 1=31,72,6,23 Гц, 12Н), 1,31-1,51 (м, 7Н), 1,52-1,70 (м, 2Н), 2,06-2,29 (м, 4Н), 2,74 (с, 6Н), 3,08 (д, 1=15,40 Гц, 6Н), 3,69-3,89 (м, 2Н), 4,27 (с, 1Н), 5,26-5,39 (м, 2Н), 5,77-6,01 (м, 4Н), 7,01-7,33 (м, 12Н), 7,37-7,53 (м, 2Н), 8,12-8,25 (м, 2Н), 12,34 (д, 1=42,07 Гц, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1047,4 (М+Н)+.
Пример 3.26. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(23)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метилиденпирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-метилиденпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,74-0,92 (м, 12Н), 1,07 (с, 9Н), 1,68 (с, 2Н), 1,91 (ддд, 1=14,64, 7,64, 7,43 Гц, 2Н), 2,61-2,75 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,13 (с, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 3,94-4,08 (м, 2Н), 4,46 (д, 1=12,36 Гц, 2Н), 4,60 (д, 1=14,20 Гц, 2Н), 5,02 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 5,31-5,45 (м, 4Н), 6,24 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,86-6,94 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,34-7,50 (м, 4Н), 12,05 (д, 1=15,72 Гц, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 912,4 (М+Н)+.
ΎΓ
Пример 3.27. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}-бис-{1Н-бензимидазол-5,2-диил(23)пирролидин-2,1-диил[(13)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2оксоэтан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,51-1,76 (м, 6Н), 1,94-2,06 (м, 4Н), 2,12-2,28 (м, 8Н), 2,69-2,89 (м, 12Н), 2,92-3,05 (м, 1Н), 3,55 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 4Н), 4,36-4,43 (м, 2Н), 5,16-5,24 (м, 2Н), 5,35-5,48 (м, 2Н), 5,97 (д, 1=12,90 Гц, 2Н), 7,01-7,30 (м, 17Н), 7,34 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 12,07 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н); М3 (Е31+) т/ζ 1175,5 (М+Н)+.
Пример 3.28. Метил {(23)-1-[(23,3а3,6а3)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил]-5-{2-[(23,3а3,6а3)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1 (2К)-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,72-0,92 (м, 12Н), 1,50-1,59 (м, 4Н), 1,62-1,72 (м, 8Н), 1,73-1,81 (м, 2Н), 1,83-1,92 (м, 4Н), 1,95-2,03 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 4Н), 2,38-2,46 (м, 2Н), 2,75-2,83 (м, 1Н), 2,863,01 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 4,01 (тд, 1=13,28, 6,83 Гц, 4Н), 4,78 (дд, 1=7,70, 4,23 Гц, 2Н), 5,13 (т, 1=8,24 Гц,
- 121 024100
2Н), 5,33-5,45 (м, 2Н), 5,92 (дд, 1=12,90, 2,82 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1=6,94 Гц, 1Н), 7,207,29 (м, 5Н), 7,34 (д, 1=4,01 Гц, 1Н), 7,39-7,47 (м, 3Н), 7,50 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 11,97 (с, 1Н), 12,06 (с, 1Н); М3 (Е8Т+) т/ζ 1107,4 (М+Н)+.
Пример 3.29. Метил {1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(23)-1-{3-этил-2-[(метоксикарбонил)амино]пентаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-этил-1-оксопентан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,16 (т, 1=6, 02 Гц, 1Н), 0,34 (т, 1=6,89 Гц, 1Н), 0,56-0,99 (м, 10Н), 1,16-1,36 (м, 4Н), 1,53-1,80 (м, 8Н), 1,93-2,09 (м, 4Н), 2,14-2,30 (м, 4Н), 2,80-3,13 (м, 11Н), 3,53 (с, 6Н), 3,73-3,95 (м, 4Н), 4,24-4,41 (м, 2Н), 5,09-5,20 (м, 2Н), 5,39-5,44 (м, 2Н), 5,83-5,96 (м, 2Н), 7,03-7,36 (м, 11Н), 7,39-7,62 (м, 2Н), 12,00 (с, 1Н), 12,13-12,20 (м, 1Н); М3 (Е8Т+) т/ζ 1083,5 (М+Н)+.
Пример 3.30. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{1Н-бензимидазол-5,2-диил(23,3а3,6а3)гексагидроциклопента[Ъ]пиррол-2,1(2Н)-диил[(13)-1циклопентил-2-оксоэтан-2,1-диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,17-1,32 (м, 10Н), 1,36-1,49 (м, 10Н), 1,51-1,79 (м, 10Н), 1,87 (дд, 1=15,83, 7,26 Гц, 2Н), 1,98 (дд, 1=13,07, 8,40 Гц, 2Н), 2,05-2,16 (м, 6Н), 2,36-2,46 (м, 4Н), 2,72-2,81 (м, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 4,11 (кв, 1=9,40 Гц, 2Н), 4,75-4,85 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 2Н), 5,36 (дт, 1=13,66, 6,83 Гц, 2Н), 5,88 (ддд, 1=12,69, 3,52, 3,42 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,35 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,31 (д, 1=4,01 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 11,88 (д, 1=2,49 Гц, 1Н), 12,01 (д, 1=3,36 Гц, 1Н); М3 (Е8Т+) т/ζ
1083,5 (М+Н)+.
Пример 3.31. ({(2К,5К)-1-[3,5-Дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}бис[1Н-бензимидазол-5,2-диил(23)пирролидин-2,1-диил])-бис[(23)-тетрагидрофуран-2-илметанон].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,36-1,49 (м, 1=15, 83 Гц, 2Н), 1,60-1,75 (м, 8Н), 1,77-1,91 (м, 6Н), 1,94-2,12 (м, 8Н), 2,16-2,27 (м, 2Н), 2,86-3,08 (м, 5Н), 3,74 (т, 1=6,99 Гц, 6Н), 4,57-4,63 (м, 2Н), 5,13 (дд, 1=9,00, 1,30 Гц, 2Н), 5,33-5,43 (м, 2Н), 5,93 (д, 1=13,34 Гц, 2Н), 7,06-7,16 (м, 3Н), 7,20-7,29 (м, 5Н),
7,32 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); М3 (Е3Т+) т/ζ 909,4 (М+Н)+.
- 122 024100
Пример 3.32. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{1Н-бензимидазол-5,2-диил(28,3а8,6а8)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2,1(2Н)-диил[(18)-2-оксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,10-1,2? (м, 4Н), 1,33-1,51 (м, 12Н), 1,51-1,65 (м, 6Н), 1,6?-1,80 (м, 4Н), 1,83-2,00 (м, 6Н), 2,08-2,1? (м, 4Н), 2,39-2,45 (м, 2Н), 2,?3-2,85 (м, 8Н), 3,03-3,12 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,?0-3,8? (м, 2Н), 4,04-4,1? (м, 2Н), 4,?4-4,83 (м, 2Н), 5,08-5,1? (м, 2Н), 5,31-5,42 (м, 2Н), 5,83-5,93 (м, 2Н), ?,04-?,11 (м, 2Н), ?,21 (д, 1=15, 83 Гц, 2Н), ?,41 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), ?,46-?,55 (м, 3Н), 11,96 (д, 1=4,12 Гц, 1Н), 12,11 (д, 1=4,55 Гц, 1Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1115,4 (М+Н)+.
Пример 3.33. Метил {(28,3К)-1-[(28,3а8,6а8)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]-5-(2-{(28,3а8,6а8)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1 (2Н)-ил] -3 -метокси-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,95 (д, 1=6,18 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=5,?5 Гц, 3Н), 1,35-1,49 (м, 8Н), 1,50-1,64 (м, 4Н), 1,66-1,81 (м, 6Н), 1,84-2,01 (м, 6Н), 2,0?-2,16 (м, 4Н), 2,?3-2,84 (м, 6Н), 3,13 (с, 3Н), 3,1? (с, 3Н), 3,54 (с, 6Н), 4,20-4,29 (м, 2Н), 4,?6-4,84 (м, 2Н), 5,12 (т, 1=8,19 Гц, 2Н), 5,3? (дд, 1=6,51, 4,88 Гц, 2Н), 5,88 (д, 1=13,45 Гц, 2Н), ?,05 (д, 1=8,13 Гц, 2Н), ?,20 (с, 1Н), ?,30 (с, 1Н), ?,40 (д, Э=?,81 Гц, 1Н), ?,4??,5? (м, 3Н), 11,98-12,15 (м, 2Н); М8 (АРСЕ) т/ζ 1063,4 (М+Н)+.
Пример 3.34. Этил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(этоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,?5-0,91 (м, 12Н), 1,15 (т, 1=?,43 Гц, 6Н), 1,60-1,?4 (м, 6Н), 1,85-2,0? (м, 8Н), 2,16-2,2? (м, 4Н), 2,86-3,04 (м, 4Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,?6-3,85 (м, 4Н), 3,98 (кв, 1=?,08 Гц, 4Н), 4,05 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 5,11-5,19 (м, 2Н), 5,34-5,44 (м, 2Н), 5,92 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), ?,05-?,11 (м, 2Н), ?,15 (т, 1=6,94 Гц, 1Н), ?,20-?,2? (м, ?Н), ?,31 (с, 1Н), ?,42 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), ?,50 (д, 1=?,92 Гц, 1Н), 12,0? (с, 1Н), 12,12 (с, 1Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1055,4 (М+Н)+.
- 123 024100
Пример 3.35. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{(6-фтор-1Н-бензимидазол-5,2-диил)(28)пирролидин-2,1-диил[(18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,12-1,33 (м, 4Н), 1,38-1,55 (м, 10Н), 1,66-1,90 (м, 6Н), 1,94-2,04 (м, 4Н), 2,11-2,24 (м, 2Н), 2,75-2,85 (м, 6Н), 3,01-3,19 (м, 2Н), 3,52 (с, 6Н), 3,63-3,77 (м, 4Н), 3,78-3,89 (м, 6Н), 4,08-4,18 (м, 2Н), 5,07-5,16 (м, 2Н), 5,46-5,63 (м, 2Н), 5,81-5,93 (м, 2Н), 6,99-7,12 (м, 2Н), 7,31-7,44 (м, 4Н), 12,04-12,15 (м, 1Н), 12,28-12,35 (м, 1Н); М8 (АРС1+) т/ζ 1071,2 (М+Н)+.
Пример 3.36. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-(6-фтор-2{(28)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]6-фтор- 1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,87-1,11 (м, 8Н), 1,35-1,52 (м, 6Н), 1,71-1,84 (м, 2Н), 1,91-2,07 (м, 4Н), 2,12-2,26 (м, 4Н), 2,79 (с, 4Н), 3,08 (д, 1=37,41 Гц, 6Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (д, 1=4,88 Гц, 4Н), 4,18-4,30 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,47-5,63 (м, 2Н), 5,81-5,97 (м, 2Н), 6,99-7,28 (м, 4Н), 7,37
Пример 3.37. Метил {(28)-1-[(28,3а8,6а8)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5{6-фтор-2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь] пиррол-1 (2Н)-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил} карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,80 (дд, 1=24,13, 6,45 Гц, 12Н), 1,36-1,67 (м,10Н), 1,69-1,87 (м, 8Н), 1,92-2,17 (м, 6Н), 2,37-2,47 (м, 2Н), 2,78 (с, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,92-4,07 (м, 2Н), 4,69-4,84 (м, 2Н), 5,08 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 5,36-5,68 (м, 4Н), 5,86 (дд, 1=11,71, 8,67 Гц, 2Н), 7,10 (дд, 1=31,39, 6,89 Гц, 2Н), 7,287,51 (м, 4Н), 12,02 (с, 1Н), 12,21 (д, 1=7,27 Гц, 1Н); М8 (Е81+) т/ζ 1067,4 (М+Н)+.
- 124 024100
Пример 3.38. Метил {(2δ,3Κ)-1-[(2δ,3аδ,6аδ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]-5-(6-фтор-2-{(2δ,3аδ,6аδ)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-^-треонил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,78-1,07 (м, 8Н), 1,36-1,51 (м, 8Н), 1,51-1,67 (м, 4Н), 1,75 (дд, 1=12,20, 6,56 Гц, 4Н), 1,90 (дд, 1=20,22, 8,95 Гц, 4Н), 2,09-2,14 (м, 4Н), 2,37-2,47 (м, 2Н), 2,79 (с, 6Н), 3,043,20 (м, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 4,14-4,29 (м, 2Н), 4,77 (дд, 1=18,00, 7,48 Гц, 2Н), 5,07 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 5,475,65 (м, 2Н), 5,80-5,94 (м, 2Н), 7,08 (дд, 1=27,27, 6,78 Гц, 2Н), 7,28-7,57 (м, 4Н), 12,04 (с, 1Н), 12,26 (с, 1Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 1099,4 (М+Н)+.
Пример 3.39. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{(6-фтор-1Η-бензимидазол-5,2-диил)(2δ)пирролидин-2,1-диил[(1δ)-1-циклопентил-2-оксоэтан-2,1диил] })бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,10-1,29 (м, 6Н), 1,34-1.62 (м, 18Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 1,94-2,10 (м, 4Н), 2,11-2,24 (м, 4Н), 2,74-2,84 (м, 4Н), 2,94-3,12 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,73-3,87 (м, 4Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 5,07-5,18 (м, 2Н), 5,47-5.63 (м, 2Н), 5,82-5,95 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6,40 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=7,37 Гц, 1Н), 7,30-7,46 (м, 4Н), 12,07 (с, 1Н), 12,23 (с, 1Н); Μδ (ΑΡΟ+) т/ζ 1040,3 (М+Н)+.
Пример 3.40. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{(6-фтор-1Η-бензимидазол-5,2-диил)(2δ,3аδ,6аδ)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2,1(2Η)-диил[(1δ)1 -циклопентил-2-оксоэтан-2,1 -диил] })бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,12-1,25 (м, 8Н), 1,35-1,64 (м, 18Н), 1,79-1,88 (м, 6Н), 1,92-2,15 (м, 8Н), 2,36-2,46 (м, 4Н), 2,78 (с, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 4,07 (дт, 1=18,38, 9,24 Гц, 2Н), 4,72-4,83 (м, 2Н), 5,07 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,46-5,65 (м, 2Н), 5,81-5,91 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=6, 07 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=10,63, 4,88 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=11,22, 7,21 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=13,99, 7,92 Гц, 2Н), 11,95 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 1119,4 (М+Н)+.
Пример 3.41. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{(6-фтор-1Η-бензимидазол-5,2-диил)(2δ,3аδ,6аδ)гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2,1(2Η)-диил[(1δ)2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этан-2,1-диил] })бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30-1,65 (м, 18Н) 1,69-1,94 (м, 12Н), 2,05-2,15 (м, 4Н), 2,37-2,45 (м, 4Н), 2,73-2,87 (м, 6Н), 2,97-3,11 (м, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,77 (дд, 1=27,65, 10,08 Гц, 4Н), 4,06-4,14 (м, 2Н), 4,71-4,81 (м, 2Н), 5,07 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,43-5,65 (м, 2Н), 5,78-5,92 (м, 2Н), 6,99-7,05 (м, 1Н), 7,09 (т, 1=6,94 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=10,03, 6,13 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=18,16, 7,86 Гц, 2Н), 11,99 (с, 1Н), 12,29 (д, 1=5,75 Гц, 1Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 1151,4 (М+Н)+.
- 125 024100 лез ρ
Г /ι τ ς,;ι
\ ,^Ο ’ N
О
Пример 3.42. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,08 (д, 1=18,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8, 3 Гц, 1Н), 7,33-7,18 (м, 6Н), 7,13-7,01 (м, 4Н), 5,91 (д, 1=13,1 Гц, 2Н), 5,42-5,33 (м, 2Н), 5,19-5,10 (м, 2Н), 4,06 (т, 1=8, 6 Гц, 2Н), 3,86-3,77 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,03-2,83 (м, 5Н), 2,28-1,54 (м, 18Н), 0,91-0,73 (м, 12Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1045,4 (М+Н)+.
Пример 3.43. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[3(триметилсилил)фенил]пиперидин-1-ил}фенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,31-12,04 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,34-7,17 (м, 8Н), 7,11-7,04 (м, 2Н), 5,95-5,86 (м, 2Н), 5,43-5,31 (м, 2Н), 5,18-5,09 (м, 2Н), 4,05 (т, 1=8, 3 Гц, 2Н), 3,86-3,76 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,12-2,82 (м, 4Н), 2,58-2,52 (м, 2Н), 2,26-1,83 (м, 11Н), 1,72-1,58 (м, 6Н), 0,90-0,73 (м, 12Н), 0,20 (с, 9Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1099,4 (М+Н)+.
Пример 3.44. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[4-(3,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,32-12,04 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,36-7,25 (м, 5Н), 7,21 (с, 1Н), 7,12-7,05 (м, 3Н), 5,91 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 5,37 (дд, 1=6,0, 2,1 Гц, 2Н), 5,185,11 (м, 2Н), 4,06 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,86-3,79 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,12-2,83 (м, 4Н), 2,27-2,10 (м, 4Н), 2,081,49 (м, 15Н), 0,93-0,67 (м, 12Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1063,3 (М+Н)+.
- 126 024100
Пример 3.45. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[4-(3,5-дифторфенил)пиперидин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 12,47-11,91 (м, 2Н), 7,52-7,40 (м, 2Н), 7,36-7,19 (м, 4Н), 7,10 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,04-6,92 (м, 3Н), 5,92 (д, 1=12,7 Гц, 2Н), 5,46-5,32 (м, 2Н), 5,29-5,10 (м, 2Н), 4,06 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,89-3,75 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,13-2,82 (м, 4Н), 2,63-2,54 (м, 3Н), 2,28-2,12 (м, 4Н), 2,08-1,84 (м, 6Н), 1,77-1,56 (м, 6Н), 0,91-0,71 (м, 12Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1063,4 (М+Н)+.
Пример 3.46. Метил {(28)-1-[(28)-2-(6-фтор-5-{(2К,58)-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[2-(4-фенилпиперидин-1 -ил)пиримидин-5-ил] пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,42-12,16 (м, 2Н), 7,81-7,55 (м, 4Н), 7,45-7,12 (м, 9Н), 5,23-5,06 (м, 2Н), 5,02-4,86 (м, 2Н), 4,57-4,45 (м, 2Н), 4,13-3,96 (м, 2Н), 3,92-3,70 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,75 (т, 1=12,8 Гц, 2Н), 2,62-2,54 (м, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,28-1,59 (м, 15Н), 1,53-1,36 (м, 2Н), 0,98-0,66 (м, 12Н). М8 (Ε8Σ; М+Н) т/ζ = 1029,4.
Пример 3.47. Метил {(28)-1-[(28)-2-(6-фтор-5-{(2К,58)-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5 -ил}-1-[2-(пиперидин-1 -ил)пиримидин-5-ил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41-12,15 (м, 2Н), 7,79-7,54 (м, 4Н), 7,45-7,24 (м, 4Н), 5,29-5,06 (м, 2Н), 5,01-4,85 (м, 2Н), 4,12-4,01 (м, 2Н), 3,88-3,73 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,50-3,42 (м, 4Н), 2,55 (с, 2Н), 2,271,77 (м, 12Н), 1,51 (с, 2Н), 1,38 (с, 4Н), 0,93-0,73 (м, 12Н). М8 (Е8ф М+Н) т/ζ = 953,4.
- 127 024100
Пример 3.48. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-(6-фтор-2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Нбензимидазол-5 -ил)пирролидин-2 -ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метокси-1 оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,37-12,08 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=11,2,6,3 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=10,4, 4,7 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,18-6,97 (м, 6Н), 5,90 (дд, 1=22,3, 9,7 Гц, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 5,16-5,06 (м, 2Н), 4,25 (дд, 1=15,5, 8,2 Гц, 2Н), 3,87-3,76 (м, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,59-3,40 (м, 2Н), 3,25 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 3,09 (с, 4Н), 3,04 (д, 1=2,6 Гц, 3Н), 2,96 (с, 4Н), 2,55-2,47 (м, 2Н), 2,26-1,71 (м, 10Н), 1,080,89 (м, 6Н). М8 (Е8С М+Н) т/ζ = 1132,4.
Пример 3.49. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-{4-[4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-(6-фтор-2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Нбензимидазол-5 -ил)пирролидин-2 -ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метокси-1 оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,33-12,04 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=11,3, 4,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=10,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,19-6,96 (м, 4Н), 5,92 (кв, 1=10,7 Гц, 2Н), 5,69-5,49 (м, 2Н), 5,12 (дд, 1=7,6, 4,1 Гц, 2Н), 4,27 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,53 (д, 1=3,1 Гц, 6Н), 3,47 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,24 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 3,09 (с, 4Н), 2,96 (с, 4Н), 2,46 (с, 2Н), 2,28-1,71 (м, 10Н), 1,09-1,00 (м, 6Н). М8 (Е8С М+Н) т/ζ = 1132,4.
- 128 024100
Пример 3.50. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-{4-[4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил] -Ш-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -6-фтор-Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47-11,97 (м, 2Н), 7,44-7,26 (м, 4Н), 7,19-6,96 (м, 5Н), 5,93 (кв, 1=12,0 Гц, 2Н), 5,67-5,48 (м, 2Н), 5,18-5,07 (м, 2Н), 4,05 (дд, 1=14,8, 8,3 Гц, 2Н), 3,87-3,71 (м, 4Н), 3,53 (д, 1=3,1 Гц, 6Н), 3,09 (с, 4Н), 2,96 (с, 4Н), 2,46 (с, 2Н), 2,25-1,70 (м, 12Н), 0,89-0,76 (м, 12Н). М8 (ΒδΣ; М+Η) т/ζ = 1100,4.
Пример 3.51. Диметил ([(2К,5К)-1-{4-[4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}пирролидин-2,5-диил]-бис-{(6-фтор-1Η-бензимидазол-5,2-диил)(28)пирролидин-2,1-диил[(18)-2оксо-1 -(тетрагидро-2Η-пиран-4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,37-12,08 (м, 2Н), 7,44-7,30 (м, 4Н), 7,12-6,95 (м, 5Н), 5,90 (кв, 1=11,6 Гц, 2Н), 5,66-5,47 (м, 2Н), 5,16-5,05 (м, 2Н), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,88-3,61 (м, 7Н), 3,52 (д, 1=3,1 Гц, 6Н), 3,23-2,80 (м, 13Н), 2,26-1,67 (м, 12Н), 1,55-1,05 (м, 10Η). М8 (Е8Т; М+Η) т/ζ = 1184,4.
Пример 3.52. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(28)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-^-треонил]пирролидин-2-ил}-1Η-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,36-12,06 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=11,2,6,3 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=10,4, 4,8 Гц, 1Н), 7,39-7,20 (м, 3Н), 7,17-6,98 (м, 5Н), 5,98-5,82 (м, 2Н), 5,65-5,47 (м, 2Н), 5,17-5,06 (м, 2Н), 4,25 (дд, 1=15, 6, 8,1 Гц, 2Н), 3,88-3,74 (м, 3Н), 3,53 (д, 1=1,3 Гц, 6Н), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,31 (д, 1Н), 3,25 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=1,3 Гц, 3Н), 3,03 (д, 1=2,3 Гц, 3Н), 3,00-2,84 (м, 3Н), 2,60-2,53 (м, 1=2,5 Гц, 2Н), 2,261,55 (м, 14Н), 1,28-1,13 (м, 1Н), 1,10-0,88 (м, 6Н). М8 (Е8Т; М+Η) т/ζ = 1113,4.
- 129 024100
Пример 3.53. Диметил ([(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}пирролидин-2,5-диил]-бис-{(6-фтор-1Н-бензимидазол-5,2-диил)(23)пирролидин-2,1-диил[(13)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,36-12,07 (м, 2Н), 7,44-7,22 (м, 6Н), 7,12-6,99 (м, 4Н), 5,88 (дд, 1=23,6, 11,2 Гц, 2Н), 5,64-5,47 (м, 2Н), 5,15-5,06 (м, 2Н), 4,17-4,06 (м, 2Н), 3,89-3,61 (м, 7Н), 3,52 (д, 1=3,3 Гц, 6Н), 3,25-2,82 (м, 9Н), 2,26-2,08 (м, 4Н), 2,05-1,92 (м, 4Н), 1,91-1,57 (м, 9Н), 1,54-1,38 (м, 4Н), 1,381,02 (м, 6Н). М3 (Е31; М+Н) т/ζ = 1165,5.
Следующие соединения по примерам 4.1-4.62 могут быть получены, исходя из соответствующих промежуточных соединений, следуя методам общих способов 12/12В.
Промежуточные амины:
(5)-6,б’ - ( (2Н, 5К)-1-(4-(циклопентилокси)-3фторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ίίίбензо [ ά] имидазол);
(5)-6,6'-((2Н, 5Я)-1-(З-метил-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5)-6,6' - ( (2Н, 5Я)-1-(3, 5-дифтор-4-((ЗаН, 7а5)-ΙΗ-изоиндол2(ЗН, ЗаН, 4Н, 5Н, 6Н, 7Н, 7аН)-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[Ф]имидазол);
- 130 024100 (5)-6, 6'-((2К, 5й)-1-(3, 5-дихлор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ίίίбензо [б]имидазол);
(5)-6, б' - ((2Я, 5Д)-1-(2,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
(5) -6, 6'- ((2К, 5й)-1-(4-((2К, 65)-2, б-диметилпиперидин-1ил)-3, 5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис (2-((5)-пирролидин2-ил) -1Н-бензо [с/] имидазол) ;
(5)-6,б'-((2Д, 5Д)-1-(2,3, 5-трифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(5) -6, 6'-((2К, 5й)-1-(4-циклогексил-З-фторфенил)пирролидин2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[с/]имидазол);
(5)-6, 6’—((2К, 5Д)-1-(3, 4-дифторфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[с/]имидазол);
(5)-6, 6' - ((2Я, 5Д)-1-(4-этоксифенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6, 6' - ( (2Д, 5Д)-1-(4-(2,2-дифторэтокси)фенил)пирролидин2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[с/]имидазол);
(5)-6,6'-((2Д, 5Д)-1-(4-(3, 5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2, 5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
6, 6' — {(2К, 5К)-1-[4-(пентафтор-λ6сульфанил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{2-[(25)-пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол} (АСР Ыате ν12) ;
(5)-6, 6'-((25,55)-1-(4-циклопропилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6, 6'-((25, 55)-1-(4-циклопропил-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2К, 5й)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2, 5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
1-(1-(4-((2К, 5К)-2,5-бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2, 6-дифторфенил)-4фенилпиперидин-4-ил)этанон;
- 131 024100 (3,3,3)-6,6’ — ((2А,5Я)-1-(3, 5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((23,ЗаЗ, баз)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5, 5, 5)-6, 6' — ((2К, 5А)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((25,ЗаЗ,6а5)-октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
2-(4-((2 А, 5А)-2,5-бис (2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-2азабицикло[2,2,2]октан;
(5)-6, 6’-((2К, 5К) -1- (3, 5-дифтор-4-(4-изопропилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б]имидазол);
(5)-6, 6'-((2А, 5А)-1-(4-(4, 4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б]имидазол);
(5)-б,б'-((2А, 5А)-1-(4-(3, З-диметилазетидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(5)-6, 6'-((2К, 5К)-1-(4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б]имидазол);
(8) -6, 6 ' - ( (2А,5А)-1-(3, 5-дифтор-4-(4-(3фенилпропил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5фтор-2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((8)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(3)-6,6'-((2А,5А)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(нафталин-2ил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((8)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(8)-6,6'- ( (2К,5К)-1-(4-(2,3-дигидроспиро[инден-1,4’пиперидин]-1'-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(8)-6, б’-((2А,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(З-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б]имидазол);
- 132 024100 (5)-6, б'-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(З-фенилпирролидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
(5) -6, 6' - ( (2К, 5Ю-1- (3,5-дифтор-4- (4- (4метоксифенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6’-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фтор-4фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис (2-((3)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(8)-6,6 ’ — ((2Е,5К)-1-(4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(5)-6,6’-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4(фтордифенилметил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5)-6,6’-((2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(3)-6,6' - ((2Е,5К)-1-(4-(бензилокси)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
(5) -6, 6' - ( (2К, 5Ю-1- (3,5-дифтор-4- (4-(4(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)бис(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол);
6- ( (2Е,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)-5-(2((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-ил)пирролидин-2ил)-5-фтор-2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол;
(3)-6,6 ’ — ((2Е,5Е)-1-(4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[б]имидазол) ;
(5)-б,б’-((2Е,5Е)-1-(4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((3)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
(3)-6,6’- ( (23,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [б] имидазол) ;
4-(4-((2Е,5Е)-2,5-бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н- 133 024100 бензо[ά]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-2фенилморфолин;
(5)-6,6'-((2Е, 5Е) -1- ( 3,5-дифтор-4-(2-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά] имидазол) ;
(25,6К)-4-(4-((2К,5К)-2,5-бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)
2,6-диметилморфолин;
(5)-6, 6'-( (2Е, 5Е) -1- ( 3, 5-дифтор-4- ( 3-азаспиро [5,5] ундекан3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил) -1Н-бензо [с1]имидазол) ;
(5)-6,6'-((2Е,5К)-1-(4-(4-циклогексилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2 ил) -1Н-бензо [с1]имидазол) ;
(5)-4-(4-((2Е,5К)-2,5-бис(5-фтор-2-( (5)-пирролидин-2-ил)1Н-бензо[ά]имидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-2фенилморфолин;
(5)-б,6'-((25,5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)-пирролидин-2ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,5К )-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперазин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис (2-((5)-пирролидин-2-ил)-ΙΗбензо [ά]имидазол);
(5,Е)-6, 6' - ( (2Е, 5Е) — 1 — (3, 5-дифтор-4- (пиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(2-((25,4К)-4-фторпирролидин-2 ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6,6'-((2К,5К )-1-(3,5-дифтор-4-(4-(пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол);
(5)-6, 6'-((2Е,5Е)-1-(4-(4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((Э)пирролидин-2-ил) -1Н-бензо [ά]имидазол) ;
(5)-6,6’-( (2Е, 5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4- (4фторфенил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор2-((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ό]имидазол);
(5)-6,6'-( (2Е, 5Е)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(5-метилтиофен-2ил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2-((5)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) и (5)-6,б'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фтор-4фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)бис(5-фтор-2((5)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[ά]имидазол).
- 134 024100
Промежуточные кислоты:
(5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)уксусная кислота;
(25,ЗЯ}-З-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота;
(5}-2-циклопропил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота;
(25,ЗК)-З-трет-бутокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота;
(5)-2-(метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Я-пиран-4ил)уксусная кислота;
(5)-2-циклопентил-2-(метоксикарбониламино)уксусная кислота (25,ЗК)-З-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановая кислота.
'0
Пример 4.1. Метил {(2§)-1-[(2§)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(циклопентилокси)-3-фторфенил]-5-{2-[(2§)-1{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,74-0,89 (м, 12Н), 1,37-1,77 (м, 12Н), 1,81-2,06 (м, 6Н), 2,112,29 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,72-3,92 (м, 4Н), 3,95-4,16 (м, 2Н), 4,40-4,52 (м, 1Н), 5,07-5,23 (м, 2Н), 5,26-5,44 (м, 2Н), 5,96-6,17 (м, 2Н), 6,63-6,98 (м, 2Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,16-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,54 (м, 1=31,23 Гц, 2Н), 11,93-12,32 (м, 2Н); Μδ (ΕδΓ) т/ζ = 934,5 (М+Н)+.
ΓΊ 'н'
ν' '' о'
Пример 4.2. Метил {^)-1-[^)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[3-метил-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,74-0,89 (м, 12Н), 1,35-1,41 (м, 2Н), 1,44-1,52 (м, 4Н), 1,62-1,67 (м, 2Н), 1,86-1,93 (м, 5Н), 1,94-2,03 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 4Н), 2,48-2,54 (м, 6Н), 3,52 (с, 6Н), 3,74-3,84 (м, 4Н), 4,00-4,09 (м, 2Н), 5,06-5,18 (м, 2Н), 5,28-5,37 (м, 2Н), 6,07-6,12 (м, 1Н), 6,17-6,21 (м, 1Н), 6,56-6,62 (м, 1Н), 6,99-7,30 (м, 6Н), 7,35 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,94-12,04 (м, 2Н); Μδ (Ε8Σ+) т/ζ 929,5 (М+Н)+.
Ή
/
- 135 024100
Пример 4.3. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[(3аК,7а3)-октагидро-2Н-изоиндол2-ил]фенил}-5-{2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,71-0,94 (м, 12Н), 1,22-1,31 (м, 2Н), 1,35-1,53 (м, 6Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,86-2,24 (м, 12Н), 2,90-2,97 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,36-3,42 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,77-3,86 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 5,09-5,20 (м, 2Н), 5,29-5,40 (м, 2Н), 5,89 (д, 1=12,25 Гц, 2Н), 7,03-7,13 (м, 2Н), 7,18-7,33 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,95-12,25 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 991,5 (М+Н)+.
Пример 4.4. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дихлор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(23)1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,68-0,94 (м, 12Н), 1,36-2,28 (м, 20Н), 2,84 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н),
3,82 (с, 4Н), 4,04-4,09 (м, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,33-5,50 (м, 2Н), 6,30 (т, 1=2,49 Гц, 2Н), 6,99-7,57 (м, 8Н), 12,04 (с, 1Н), 12,09 (с, 1Н); М3 (Е31+) т/ζ 983 (М+Н)+.
Пример 4.5. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[2,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2-[(23)1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,80 (с, 12Н), 1,08-2,71 (м, 24Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 3,974,11 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 6,34-6,70 (м, 2Н), 7,00-7,60 (м, 8Н), 11,87-12,30 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 952 (М+Н)+.
Пример 4.6. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[(2К, 63)-2,6-диметилпиперидин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-{2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,58 (с, 6Н), 0,73-0,92 (м, 12Н), 1,08-2,37 (м, 20Н), 3,53 (с, 6Н),
3,82 (с, 4Н), 4,06 (кв, 1=7,92 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 5,88 (д, 1=13,01 Гц, 2Н), 7,02-7,58 (м, 10Н), 12,01 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н); М3 (Е31+) т/ζ 979 (М+Н)+.
- 136 024100
Пример 4.7. Метил {(28)-1-[(28)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[2,3,5-трифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,72-0,93 (м, 12Н), 1,34-2,38 (м, 20Н), 2,77 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н),
3,82 (с, 4Н), 4,00-4,13 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 6,27-6,47 (м, 1Н), 6,97-7,49 (м, 8Н), 12,01 (с, 1Н),
12,08 (д, 1=1,84 Гц, 1Н); М8 (Е8Н) т/ζ 970 (М+Н)+.
< ) Л , 7 гг / А _
> ,
Пример 4.8. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-циклогексил-3-фторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 10,48 (м, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=5,5 Гц, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 6,03 (м, 2Н), 5,40 (м, 5Н), 5,26 (д, 1=1,7 Гц, 3Н), 4,34 (дд, 1=8, 7, 7,0 Гц, 2Н), 3,84 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,62 (м, 3Н), 3,09 (м, 2Н), 2,57 (м, 4Н), 2,33 (м, 2Н), 2,17 (м, 5Н), 1,97 (м, 3Н), 1,73 (м, 8Н), 1,17 (м, 8Н), 0,89 (т, 1=6,4, 12Н); М8 (Е8Н) т/ζ (относительная распространенность) 933 (100, М+Н), 934 (53).
Пример 4.9. Метил{(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,4-дифторфенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 10,49 (д, 1=9, 0 Гц, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=10,9, 6,3 Гц, 3Н), 6,69 (дд, 1=9,4, 5,7 Гц, 1Н), 6,13 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,41 (м, 4Н), 5,27 (м, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,06 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,73 (с, 6Н), 3,64 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,19 (м, 4Н), 1,96 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,64 (м, 4Н), 0,92 (м, 12Н); М8 (Е8^) т/ζ (относительная распространенность) 868 (100, М+Н), 869 (43).
су'
Пример 4.10. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-этоксифенил)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,92-0,75 (м, 12Н), 1,21-1,10 (м, 3Н), 1,33-1,21 (м, 1Н), 1,76-1,64 (м, 2Н), 2,06-1,85 (м, 7Н), 2,28-2,08 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,73 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, 4Н), 4,11-3,99 (м, 2Н), 5,18-5,06 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,24 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,51 (дт, 1=4,9, 9,4 Гц, 2Н), 7,04 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,34-7,18 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,02 (с, 2Н); М8 (Е8Ц т/ζ 876 (М+Н)+, 874 (М-Н)-.
- 137 024100
Пример 4.11. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ м.д. 0,85 (дд, 1=6,7, 20,0 Гц, 12Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 2,06-1,95 (м, 3Н), 2,22-2,06 (м, 3Н), 2,34-2,23 (м, 2Н), 2,49-2,34 (м, 2Н), 2,71-2,56 (м, 2Н), 3,64 (с, 6Н), 4,13-3,76 (м, 6Н), 4,22 (дд, 1=5,4, 10,3 Гц, 1Н), 5,28-5,17 (м, 2Н), 5,37 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 5,96 (тт, 1=3,9, 55,2 Гц, 1Н), 6,31 (т, 1=9,7 Гц, 2Н), 6,69-6,51 (м, 2Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=17,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); М8 (Е8Г) т/ζ 912 (М+Н)+, 910 (М-Н)-.
Пример 4.12. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,50 (кв, 1=11,9 Гц, 1Н), 0,97-0,64 (м, 18Н), 1,32-1,20 (м, 2Н), 1,81-1,46 (м, 5Н), 2,09-1,80 (м, 6Н), 2,32-2,13 (м, 5Н), 2,75 (дд, 1=10,0, 40,2 Гц, 2Н), 3,18-3,05 (м, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,14-3,95 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,36 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,88 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 7,14-7,02 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,33-7,23 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,37-11,98 (м, 2Н); М8 (Е8Ц т/ζ 979 (М+Н)+.
о'
Пример 4.13. Метил {(28)-1-[(28)-2-(6-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}-1-[4-(пентафтор-лямбда~6-сульфанил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,92-0,69 (м, 12Н), 2,08-1,61 (м, 8Н), 2,20 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н),
3,82 (с, 4Н), 4,05 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 5,13 (дт, 1=4,9, 9,8 Гц, 2Н), 5,49 (дд, 1=10,8, 15,8 Гц, 2Н), 6,37 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,13-6,81 (м, 3Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=4,6, 9,9 Гц, 3Н), 7,45-7,34 (м, 4Н), 7,48 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,16 (дд, 1=22,6, 68,2 Гц, 2Н); М8 (Е8Ц т/ζ 958 (М+Н)+, 956 (М-Н)-.
Пример 4.14. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(28,58)-1-(4-циклопропилфенил)-5-(2-{(28)-1-[Ы(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2 -ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метокси-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,37 (м, 2Н), 0,68 (с, 2Н), 1,08 (д, 6Н), 1,54-1,64 (м, 2Н), 1,69 (с, 2Н), 1,99 (с, 4Н), 2,17 (с, 7Н), 3,18 (с, 6Н), 3,42-3,53 (м, 2Н), 3,54 (с, 1=1,41 Гц, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,28 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 6,22 (с, 2Н), 6,61 (с, 2Н), 7,05 (с, 2Н), 7,16 (с, 2Н), 7,36 (с, 2Н), 11,97 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н); М8 (Е8Н), т/ζ 904,5 (М+Н)+, (Е8Ь), т/ζ 902,3 (М-Н)-.
- 138 024100
Пример 4.15. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-(4-циклопропил-3,5-дифторфенил)-5-{2-[(28)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 10,4? (ушир.с, 1Н), 10,30-10,41 (ушир.с, 1Н), ?,69 (ушир.с, 1Н), ?,49 (с, 1Н), ?,30-?,43 (ушир.с, 1Н), ?,04-?,20 (м, 3Н), 5,?5-5,89 (м, 2Н), 5,3? (м, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,?1 (с, 6Н), 3,56-3,6? (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,58 (ушир.с, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,08-2,2? (м, 4Н), 2,01 (м, 2Н), 1,?8 (ушир.с, 2Н), 0,82-0,96 (м, 12Н), 0,?1 (м, 4Н).
лез
Пример 4.16. Диметил ([(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{1Нбензимидазол-6,2-диил(28)пирролидин-2,1 -диил[( 18)-1 -циклопропил-2-оксоэтан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,48-0,24 (м, ?Н), 0,89-0,81 (м, 1Н), 1,01 (с, 3Н), 1,0? (с, 6Н), 1,14 (дд, 1=8,?, 16,б Гц, 1Н), 1,32-1,1? (м, 4Н), 1,?5-1,64 (м, 1Н), 2,05-1,?8 (м, 4Н), 2,24-2,09 (м, 3Н), 2,452,39 (м, 2Н), 3,21-3,12 (м, 1Н), 3,53 (с, 6Н), 3,?2-3,63 (м, 2Н), 3,?6 (с, 2Н), 4,03-3,85 (м, 2Н), 5,1?-5,04 (м, 1Н), 5,44-5,26 (м, 2Н), 6,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,95-6,81 (м, 2Н), ?,06-6,95 (м, 1Н), ?,09 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), ?,20 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), ?,35-?,25 (м, 1Н), ?,55-?,36 (м, 4Н), 12,28-11,84 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 884 (М+Н)+, (Е8Ь) т/ζ 882 (М-Н)-.
Пример 4.1?. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,?5-0,91 (м, 12Н), 1,68 (д, 1=4,66 Гц, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,8?-2,38 (м, 16Н), 2,?8-2,90 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,09-5,18 (м, 2Н), 5,2?-5,41 (м,
2Н), 5,88 (д, 1=12,90 Гц, 2Н), ?,02-?,51 (м, 13Н), 12,0? (д, 1=16,91 Гц, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 10?0 (М+Н)+.
О=ц··
О
Пример 4.18. Метил {(28)-1-[(28,3а8,6а8)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2ил] -1Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол1 (2Н)-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,64-0,96 (м, 13Н), 1,31-2,18 (м, 21Н), 3,50-3,5? (м, 6Н), 3,934,0? (м, 2Н), 4,?2-4,85 (м, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 5,3? (с, 2Н), 5,90 (дд, 2Н), ?,06 (д, 2Н), ?,21 (с, 1Н), ?,33 (д, 1Н), ?,36-?,56 (м, 1=8,13 Гц, 4Н), 11,96 (с, 1Н), 12,03-12,08 (м, 1Н), 12,24 (попе, 1Н); М8 (Е8Н), т/ζ
- 139 024100
1031,5 (М+Н)+, (Е8Ь) т/ζ 1029,4 (М-Н)-.
Пример 4.19. Метил {(28)-1-[(28,3а8,6а8)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(3а8,6а8)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1(2Н)-ил]-3-метил-1 -оксобутан-2 -ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,62-0,93 (м, 13Н), 1,42-2,16 (м, 25Н), 2,78 (с, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 4,01 (с, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 5,11 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 6,26 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,83-6,97 (м, 2Н), 7,05 (с, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,34-7,55 (м, 4Н), 11,92 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н); М8 (Е8М), т/ζ 968,5 (М+Н)+, (Е8Е) т/ζ 966,4 (М-Н)-, 1011,7 (М+СООН-Н).
Пример 4.20. Метил [(28)-1-(2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(28)пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил)-3 -метил-1 -оксобутан-2ил]карбамат.
Указанное в заголовке соединение может быть получено путем взаимодействия амина с 1 экв. кислоты вместо двух.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,67-0,90 (м, 6Н), 0,97-1,17 (м, 9Н), 1,53-2,46 (м, 13Н), 3,26-3,42 (м, 1=11,39 Гц, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 3,85 (д, 1=4,34 Гц, 2Н), 4,07-4,13 (м, 1Н), 4,88-4,98 (м, 1Н), 5,15-5,23 (м, 1Н), 5,45 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 5,50 (д, 1=6,94 Гц, 1Н), 6,26 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,197,77 (м, 7Н), 9,15 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н); М8 (Е8М), т/ζ 731 (М+Н)+.
' N
Ь
N '
О
Пример 4.21. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(2-азабицикло[2,2,2]окт-2-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,74-1,02 (м, 12Н), 1,41-2,27 (м, 26Н), 2,65 (с, 1Н), 3,05-3,26 (м, 3Н), 3,54 (с, 6Н), 4,06 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,07-5,20 (м, 2Н), 5,26-5,45 (м, 2Н), 5,89 (д, 1=12,36 Гц, 2Н), 7,007,14 (м, 2Н), 7,16-7,33 (м, 4Н), 7,44 (дд, 1=32,42, 8,24 Гц, 2Н), 12,06 (два с, 2Н); М8 (Е8М) т/ζ 977 (М+Н)+, (Е8Е) т/ζ 975 (М-Н)-.
- 140 024100
Пример 4.22. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,74-0,91 (м, 18Н), 0,91-1,05 (м, 1Н), 1,07-1,21 (м, 3Н), 1,31-1,43 (м, 1Н), 1,51 (д, 1=11,17 Гц, 2Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,84-2,26 (м, 11Н), 2,72-2,88 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (ушир.с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,07-5,23 (м, 2Н), 5,29-5,45 (м, 2Н), 5,88 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 7,02-7,12 (м, 2Н), 7,16-7,32 (м, 4Н), 7,41 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,07 (два с, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 994 (М+Н)+.
Пример 4.23. Диметил ({(2К,5К)-1-[4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]пирролидин2,5-диил}-бис-{1Η-бензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил[(18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,87 (с, 6Н), 1,18-1,34 (м, 9Н), 1,34-1,59 (м, 4Н), 1,61-1,93 (м, 5Н), 1,93-2,06 (м, 4Н), 2,09-2,27 (м, 4Н), 2,77 (с, 4Н), 2,90-3,27 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,62 (д, 1=11,71 Гц, 1Н), 3,67-3,89 (м, 7Н), 4,14 (кв, 1=8,10 Гц, 2Н), 5,08-5,20 (м, 2Н), 5,30-5,43 (м, 2Н), 5,81-5,94 (м, 2Н), 7,037,52 (м, 8Н), 12,10 (два с, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 1063 (М+Н)+, (Е8Т-) т/ζ 1061 (М-Н)-.
АЕС
Пример 4.24. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(3,3-диметилазетидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,76-0,94 (м, 12Н), 1,13 (с, 6Н), 1,61-1,74 (м, 2Н), 1,81-2,28 (м, 9Н), 3,07-3,18 (м, 1Н), 3,49 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (ушир.с, 4Н), 4,07 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 5,14 (т, 1=7,54 Гц, 2Н), 5,25-5,40 (м, 2Н), 5,79-5,94 (м, 2Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 7,08-7,34 (м, 4Н), 7,39 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,05 (два с, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 951 (М+Н)+.
п
Ϊ г; ί и- л
N ϋ
Пример 4.25. Метил {(28)-1-[(28)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}-1-[4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2-ил}-Ш-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,74-0,93 (м, 12Н), 1,61-1,79 (м, 6Н), 1,84-2,09 (м, 6Н), 2,11-2,27 (м, 4Н), 2,40-2,60 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 5,08-5,19 (м, 2Н), 5,28-5,46 (м, 2Н), 6,26 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 6,55-6,67 (м, 2Н), 7,06 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 7,13-7,32 (м, 9Н), 7,37 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,02 (с, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 991 (М+Н)+, (Е8Т-) т/ζ 989 (М-Н)-.
- 141 024100
Пример 4.26. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(3-фенилпропил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{6-фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,68-0,84 (м, 12Н), 0,98-1,30 (м, 8Н), 1,47-1,60 (м, 5Н), 1,63-2,07 (м, 9Н), 2,09-2,24 (м, 3Н), 2,78 (с, 4Н), 3,51 (с, 6Н), 3,71-3,87 (м, 4Н), 3,97-4,12 (м, 2Н), 5,03-5,17 (м, 2Н), 5,43-5,63 (м, 2Н), 5,78-5,96 (м, 2Н), 7,02 (дд, 1=6,78, 2,33 Гц, 1Н), 7,08-7,19 (м, 4Н), 7,19-7,35 (м, 5Н), 7,39 (дд, 1=11,28, 6,29 Гц, 1Н), 11,50-12,73 (м, 2Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 1105 (М+Н)+; Μδ (ΕδΡ) т/ζ 1103 (М-Н)-.
Пример 4.27. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{6-фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,69-0,76 (м, 4Н), 0,76-0,91 (м, 17Н), 1,13-1,27 (м, 3Н), 1,55 (д, 1=11,39 Гц, 2Н), 1,67-2,09 (м, 9Н), 2,11-2,26 (м, 4Н), 2,72-2,94 (м, 4Н), 3,50-3,57 (м, 6Н), 3,62-3,86 (м, 5Н), 3,99-4,11 (м, 2Н), 5,03-5,17 (м, 2Н), 5,46-5,63 (м, 2Н), 5,87 (дд, 1=12,52, 7,21 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=6,40 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=6,94 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (м, 3Н), 7,40 (дд, 1=11,17, 6,29 Гц, 1Н), 11,67-12,63 (м, 2Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 1043 (М+Н)+; Μδ (ΕδΡ) т/ζ 1041 (М-Н)-.
Пример 4.28. Диметил ({(2К,5К)-1-[4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]пирролидин2,5-диил}-бис-{(6-фтор-1Η-бензимидазол-5,2-диил)(2δ)пирролидин-2,1-диил[(1δ)-1-циклопентил-2-оксоэтан-2,1 -диил] })бискарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,80 (с, 9Н), 1,08-1,63 (м, 24Н), 1,65-1,87 (м, 3Н), 1,92-2,25 (м, 10Н), 2,37-2,45 (м, 1Н), 2,73-2,93 (м, 4Н), 3,60-3,91 (м, 4Н), 4,13 (т, 1=8,24 Гц, 2Н), 5,11 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 5,45-5,63 (м, 2Н), 5,80-5,97 (м, 2Н), 6,95-7,08 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=6,61 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=10,25, 3,74 Гц, 1Н), 7,37-7,46 (м, 3Н), 11,73-12,50 (м, 2Н); Μδ (ΕδΗ) т/ζ 1095 (М+Н)+; Μδ (ΕδΡ) т/ζ 1093 (М-Н)-.
- 142 024100
Пример 4.29. Метил {(23,3К)-3-трет-бутокси-1-[(23)-2-(5-{(2К,5К)-5-{2-[(23)-1-{(23,3К)-3-третбутокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[4(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]пирролидин-2-ил}-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,82 (д, 1=14,64 Гц, 13Н), 0,88-0,96 (м, 4Н), 1,02 (с, 7Н), 1,12 (д, 1=33,83 Гц, 11Н), 1,49-2,31 (м, 9Н), 2,69-2,93 (м, 4Н), 3,27 (с, 1Н), 3,50-3,57 (м, 6Н), 3,64-3,94 (м, 9Н), 4,03-4,31 (м, 3Н), 5,06-5,23 (м, 1Н), 5,38-5,69 (м, 2Н), 5,78-5,95 (м, 2Н), 6,46-6,63 (м, 1Н), 6,70-6,87 (м, 1Н), 6,92-7,04 (м, 1Н), 7,08-7,29 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1=10,63, 1,84 Гц, 1Н), 7,38-7,55 (м, 1Н), 11,40-12,88 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1159 (М+Н)+.
Пример 4.30. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(2-нафтил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{6-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,73 (д, 1=6,51 Гц, 4Н), 0,76-0,85 (м, 8Н), 1,19-1,32 (м, 2Н), 1,692,08 (м, 12Н), 2,11-2,25 (м, 3Н), 2,67-2,78 (м, 1Н), 2,92-3,18 (м, 5Н), 3,52 (д, 1=1,19 Гц, 6Н), 3,72-3,87 (м, 4Н), 3,99-4,11 (м, 2Н), 5,06-5,19 (м, 2Н), 5,49-5,67 (м, 2Н), 5,83-6,00 (м, 2Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,05 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (м, 3Н), 7,38-7,53 (м, 4Н), 7,68-7,93 (м, 4Н), 11,88-12,65 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1113 (М+Н)+; М3 (Е31-) т/ζ 1111 (М-Н)-.
Пример 4.31. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(2,3-дигидро-1'Н-спиро[инден-1,4'-пиперидин]1'-ил)-3,5-дифторфенил]-5-{6-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 10,53-10,63 (м, 1Н), 10,31-10,41 (м, 1Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 1Н), 7,10-7,25 (м, 5Н), 6,92-7,00 (м, 1Н), 5,86 (д, 2Н), 5,23-5,51 (м, 6Н), 4,26-4,40 (м, 2Н), 3,77-3,91 (м, 2Н), 3,68-3,72 (м, 6Н), 3,56-3,66 (м, 2Н), 2,83-3,26 (м, 8Н), 1,81-2,61 (м, 16Н), 0,71-1,10 (м, 12Н); М3 (Е31) т/ζ 1089 (М+Н)+.
- 143 024100
Пример 4.32. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(3-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,07 (с, 1Н), 12,01 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,20 (с, 8Н), 7,09 (м, 2Н), 5,90 (д, 1=12,9 Гц, 2Н), 5,36 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,05 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,81 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 2,85 (с, 4Н), 2,18 (с, 5Н), 1,94 (м, 7Н), 1,61 (м, 5Н), 0,77 (м, 12Н); Μ8 (Ε8Ι+) т/ζ (относительная распространенность) 1027 (100, М+Н)+.
Пример 4.33. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)фенил]5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,09 (д, 1=14,8 Гц, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,24 (м, 8Н), 7,08 (с, 2Н), 5,93 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,06 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,82 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,13 (м, 4Н), 2,19 (с, 4Н), 1,90 (м, 6Н), 1,70 (с, 2Н), 0,80 (м, 12Н); Μ8 (Ε8Ι+) т/ζ (относительная распространенность) 1013 (100, М+Н)+, 1014 (58).
доз 'о
I г :ι ϊ г)
Γι''
Пример 4.34. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-метоксифенил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,97-0,69 (м, 12Н), 1,24 (с, 1Н), 1,78-1,50 (м, 6Н), 2,10-1,85 (м, 7Н), 2,19 (с, 4Н), 2,47-2,38 (м, 1Н), 3,03-2,80 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н), 3,82 (с, 4Н), 4,17-3,93 (м, 2Н), 5,22-5,08 (м, 2Н), 5,45-5,29 (м, 2Н), 5,91 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17-7,02 (м, 4Н), 7,21 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,17 (дд, 1=19,9, 74,7 Гц, 2Н); Μ8 (Ε8Ι) т/ζ 1057 (М+Н)+, 1055 (М-Н)+.
- 144 024100
Пример 4.35. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1ил)фенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,91-0,75 (м, 12Н), 2,11-1,60 (м, 12Н), 2,28-2,12 (м, 4Н), 2,55 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 3,28-3,06 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,83 (с, 4Н), 4,11-3,99 (м, 2Н), 5,19-5,09 (м, 2Н), 5,45-5,30 (м, 2Н), 5,94 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 7,45-7,18 (м, 10Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 12,11 (д, 1=15,2 Гц, 2Н); М8 (Е81) т/ζ 1045 (М+Н)+, 1043 (М-Н)+.
Пример 4.36. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(28)-1 -{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,92-0,74 (м, 12Н), 1,23 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 1,69 (д, 1=3,6 Гц, 2Н), 2,09-1,80 (м, 9Н), 2,26-2,09 (м, 5Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 3,26-3,10 (м, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,89-3,74 (м, 4Н), 4,05 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,18-5,06 (м, 2Н), 5,34 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 6,27 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,65 (дт, 1=4,2, 8,6 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=7,8, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,43-7,26 (м, 9Н), 7,45 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,04 (с, 2Н); М8 (Е81) т/ζ 1009 (М+Н)+, 1007 (М-Н)+.
Пример 4.37. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[фтор(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}фенил)-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ м.д. 0,99-0,69 (м, 12Н), 1,42-1,26 (м, 3Н), 1,55 (дд, 1=12,0, 24,4 Гц, 2Н), 2,42-1,85 (м, 12Н), 2,62-2,43 (м, 3Н), 3,01-2,74 (м, 4Н), 3,63 (с, 6Н), 3,99-3,77 (м, 2Н), 4,05-3,90 (м, 2Н), 4,20 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,24-5,08 (м, 2Н), 5,52 (т, 1=5, 8 Гц, 2Н), 5,92-5,72 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,18 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 7,33 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 4Н); М8 (Е81) т/ζ 1171 (М+Н)+.
- 145 024100
Пример 4.38. Метил {(23,3К)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил]-5-(6-фтор-2-{(23)-1-[N-(метоксикарбонил)-О-метил-^-треонил]пирролидин-2-ил}-1Η-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,92 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,04 (дд, 1=5,8, 12,0 Гц, 4Н), 1,68 (с, 4Н), 1,80 (с, 2Н), 2,09-1,91 (м, 4Н), 2,27-2,10 (м, 4Н), 3,01-2,82 (м, 3Н), 3,03 (с, 4Н), 3,13 (с, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 3,44 (дд, 1=6,5, 12,8 Гц, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 4,31-4,14 (м, 2Н), 5,17-5,02 (м, 2Н), 5,66-5,41 (м, 2Н), 5,97-5,80 (м, 2Н), 7,13-6,99 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 7,31-7,19 (м, 5Н), 7,38 (дд, 1=9,8, 26,3 Гц, 2Н), 12,39-12,01 (м, 2Н); М3 (Е31) т/ζ 1095 (М+Н)+, 1093 (М-Н)+.
Пример 4.39. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}-бис-{(6-фтор-1Н-бензимидазол-5,2-диил)(23)пирролидин-2,1-диил[(13)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,37-1,07 (м, 6Н), 1,56-1,36 (м, 4Н), 1,73-1,60 (м, 4Н), 1,78 (с, 4Н), 2,06-1,93 (м, 4Н), 2,26-2,06 (м, 4Н), 3,26-2,81 (м, 8Н), 3,52 (с, 6Н), 3,91-3,60 (м, 8Н), 4,12 (дд, 1=6,9, 15,8 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,54 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 5,99-5,81 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1=6,3, 23,5 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,31-7,20 (м, 5Н), 7,45-7,30 (м, 4Н), 12,23 (д, 1=83,3 Гц, 2Н); М3 (Е31) т/ζ 1147 (М+Н)+.
Пример 4.40. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}-бис-{(6-фтор-1Н-бензимидазол-5,2-диил)(23)пирролидин-2,1-диил[(13)-1-циклопентил-2оксоэтан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,61-1,10 (м, 18Н), 1,67 (с, 4Н), 1,90-1,72 (м, 2Н), 2,13-1,93 (м, 6Н), 2,18 (с, 4Н), 3,08-2,86 (м, 4Н), 3,17 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,52 (с, 6Н), 3,89-3,70 (м, 4Н), 4,20-4,01 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,56 (д, 1=21,5 Гц, 2Н), 5,96-5,83 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,317,20 (м, 4Н), 7,39 (дт, 1=8,1, 25,5 Гц, 4Н), 12,16 (д, 1=61,1 Гц, 2Н); М3 (Е31) т/ζ 1115 (М+Н)+, 1113 (Мтт\+
Пример 4.41. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(бензилокси)фенил]-5-{2-[(23)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,02 (с, 2Н), 7,28 (м, 13Н), 6,60 (м, 2Н), 6,23 (м, 2Н), 5,33 (м, 2Н), 5,14 (м, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,56 (с, 6Н), 2,20 (м, 6Н), 1,98 (м, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 0,86 (м, 12Н); М3 (Е31) т/ζ 938 (М+Н)+.
- 146 024100
Пример 4.42. Метил {^)-1-[^)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}фенил)-5-{6-фтор-2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,55 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,99 (м, 2Н), 5,63 (м, 2Н), 5,13 (м, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,25 (м, 8Н), 2,99 (м, 4Н), 2,05 (м, 12Н), 0,81 (м, 12Н); Μδ (ΕδΤ) т/ζ 1132 (М+Н)+.
Пример 4.43. Метил {^)-1-[^)-2-{6-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{5фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол6-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,68-0,89 (м, 12Н), 1,34-1,50 (м, 6Н), 1,65-2,06 (м, 9Н), 2,12-2,24 (м, 4Н), 2,70-2,82 (м, 4Н), 3,52 (д, 1=2,49 Гц, 6Н), 3,73-3,86 (м, 4Н), 3,99-4,08 (м, 2Н), 5,06-5,19 (м, 2Н), 5,26-5,43 (м, 1Н), 5,46-5,56 (м, 1Н), 5,86 (д, 1=12,04 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=6,51 Гц, 1Н), 7,02-7,11 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=6,94 Гц, 1Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 12,01-12,26 (м, 2Н); Μδ (ΕδΤ+) т/ζ 969 (М+Н)+.
Пример 4.44. Метил {^)-1-[^)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]5-{5-фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил]-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,67-0,88 (м, 12Н), 1,22 (с, 12Н), 1,42-1,51 (м, 5Н), 1,73-2,04 (м, 12Н), 2,12-2,21 (м, 4Н), 2,72-2,81 (м, 5Н), 3,48-3,54 (м, 6Н), 3,72-3,83 (м, 3Н), 3,97-4,06 (м, 2Н), 5,05-5,13 (м, 2Н), 5,46-5,58 (м, 2Н), 5,79-5,89 (м, 2Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,09-7,16 (м, 5Н), 7,20-7,34 (м, 6Н), 7,357,42 (м, 1Н), 7,51-7,64 (м, 3Н), 12,10 (с, 1Н), 12,23 (с, 1Н); Μδ (ΕδΤ+) т/ζ 1077 (М+Н)+.
- 147 024100
Пример 4.45. Диметил ([(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1ил}фенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{(5-фтор-1Н-бензимидазол-6,2-диил)(28)пирролидин-2,1-диил[(18)1 -циклопентил-2-оксоэтан-2,1 -диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,09-1,64 (м, 18Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 1,92-2,23 (м, 10Н), 2,913,03 (м, 5Н), 3,22-3,30 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,71-3,87 (м, 4Н), 4,12 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,05-5,16 (м, 2Н), 5,48-5,65 (м, 2Н), 5,85-5,99 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=8,89 Гц, 3Н), 7,14 (д, 1=6,29 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=9,54 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 12,08 (с, 1Н), 12,20 (с, 1Н); М8 (Е8М) т/ζ 1184 (М+Н)+.
Пример 4.46. Диметил ([(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1ил}фенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{(5-фтор-1Н-бензимидазол-6,2-диил)(28)пирролидин-2,1-диил[(18)2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этан-2, 1-диил] })бискарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,09-1,33 (м, 4Н), 1,38-1,54 (м, 4Н), 1,70-1,88 (м, 4Н), 1,92-2,05 (м, 4Н), 2,10-2,25 (м, 3Н), 2,95-3,03 (м, 4Н), 3,03-3,20 (м, 3Н), 3,21-3,29 (м, 4Н), 3,51 (с, 6Н), 3,62-3,89 (м, 6Н), 4,05-4,17 (м, 2Н), 5,06-5,15 (м, 2Н), 5,48-5,64 (м, 2Н), 5,83-5,98 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=8,67 Гц, 3Н), 7,07 (д, 1=6,29 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 12,11 (с, 1Н), 12,32 (с, 1Н); М8 (Е8М) т/ζ 1216 (М+Н)+.
Пример 4.47. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(4-бензилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-6ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,07 (д, 1=19,1 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,34-7,10 (м, 8Н), 7,07 (с, 2Н), 5,87 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 3,78 (д, 1=28,9 Гц, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 2,76 (с, 3Н), 2,19 (с, 4Н), 2,07-1,80 (м, 6Н), 1,68 (с, 2Н), 1,46 (д, 1=10,4 Гц, 3Н), 1,25-1,08 (м, 2Н), 0,92-0,71 (м, 12Н); М8 ^+) т/ζ 1041,4 (М+Н)+, (Е8Е) т/ζ 1039,3 (М-Н).
- 148 024100
Пример 4.48. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2δ,5Κ)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,76-0,94 (м, 12Н), 1,60-2,30 (м, 14Н), 2,88-3,09 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,02-4,15 (м, 1=8,1, 8,1 Гц, 2Н), 4,77-4,97 (м, 2Н), 5,17 (д, 1=2,9 Гц, 2Н), 5,95-6,10 (м, 2Н), 7,08-7,70 (м, 13Н), 12,09-12,23 (м, 2Н).
Пример 4.49. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[3,5-дифтор-4-(2-фенилморфолин-4-ил)фенил]-5{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,69-0,92 (м, 12Н), 1,69 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,82-2,30 (м, 12Н), 2,70-3,16 (м, 1=63,6 Гц, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 3,99-4,12 (м, 2Н), 4,47 (дд, 1=9,1, 3,7 Гц, 1Н), 5,085,19 (м, 2Н), 5,29-5,48 (м, 2Н), 5,92 (д, 1=13,4 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,16-7,35 (м, 1=0,8 Гц, 10Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 12,06 (с, 1Н), 12,11 (с, 1Н); Μδ (ΑΡΟ+) т/ζ 1030,1 (М+Н).
Пример 4.50. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-[3,5-дифтор-4-(2-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Η-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,81-1,01 (м, 12Н), 1,24-2,35 (м, 22Н), 3,60 (с, 6Н), 3,89 (с, 4Н), 3,94-4,20 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,30 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 5,73 (дд, 1=13,1, 3,6 Гц, 2Н), 6,92-7,44 (м, 13Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 12,08 (с, 1Н), 12,17 (с, 1Н); Μδ (ΑΡΟ+) т/ζ 1028,2 (М+Н)+.
Пример 4.51. Метил [(2δ)-1-{(2δ)-2-[5-(1-{4-[(2Κ,6δ)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3,5дифторфенил}-5-{6-фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил)-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метил1 -оксобутан-2 -ил] карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,67-0,90 (м, 12Н), 0,96 (с, 6Н), 1,01-1,31 (м, 2Н), 1,68-2,25 (м,
- 149 024100
12Н), 3,51 (с, 6Н), 3,78 (с, 3Н), 4,01 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,10 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 5,43-5,65 (м, 2Н), 5,79-5,97 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,21-7,46 (м, 4Н), 12,11 (с, 1Н), 12,24 (с, 1Н); М8 (Е8Ц т/ζ 1017,4 (М+Н)+.
Пример 4.52. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(28,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{6-фтор2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,72-0,94 (м, 1=10,5, 10,5 Гц, 12Н), 1,36-1,58 (м, 6Н), 1,77-2,28 (м, 14Н), 2,83 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 3,97-4,14 (м, 2Н), 4,92-5,07 (м, 2Н), 5,09-5,20 (м, 2Н), 5,836,02 (м, 2Н), 7,21-7,79 (м, 6Н), 12,14-12,44 (м, 2Н); М8 (АРСН) т/ζ 987,8 (М+Н)+.
Пример 4.53. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(3-азаспиро[5,5]ундец-3-ил)-3,5-дифторфенил]5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,64-0,94 (м, 12Н), 1,21-1,44 (м, 16Н), 1,68-2,25 (м, 1=78,0 Гц, 12Н), 2,78 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,80 (с, 4Н), 4,04 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,55 (дд, 1=19,8, 4,2 Гц, 2Н), 5,79-5,99 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,24-7,48 (м, 4Н), 12,12 (с, 1Н), 12,24 (с, 1Н); М8 (Е8Ц т/ζ 1055,4 (М+Н)+.
Пример 4.54. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4-циклогексилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,65-0,97 (м, 12Н), 0,98-1,33 (м, 10Н), 1,50-2,25 (м, 20Н), 2,722,91 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,79 (с, 4Н), 4,04 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,54 (дд, 1=14,7, 6,7 Гц, 2Н), 5,795,97 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,24-7,46 (м, 4Н), 12,11 (с, 1Н), 12,23 (с, 1Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1069,5 (М+Н)+.
- 150 024100
Пример 4.55. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[(28)-2-фенилморфолин-4ил]фенил}-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,60-0,95 (м, 12Н), 1,64-2,08 (м, 10Н), 2,09-2,25 (м, 4Н), 2,793,18 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,64-3,86 (м, 4Н), 3,91 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,03 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,48 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,43-5,69 (м, 2Н), 5,80-6,03 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6, 8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,207,45 (м, 10Н), 12,10 (с, 1Н), 12,24 (с, 1Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1065,4 (М+Н)+.
Пример 4.56. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{4-[4-(2,4-дифторфенил)пиперидин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,68-0,92 (м, 14Н), 1,58-2,08 (м, 11Н), 2,09-2,27 (м, 4Н), 2,713,14 (м, 6Н), 3,52 (с, 6Н), 3,68-3,89 (м, 4Н), 3,98-4,10 (м, 2Н), 5,05-5,17 (м, 2Н), 5,48-5,68 (м, 2Н), 5,83-5,99 (м, 2Н), 6,95-7,08 (м, 2Н), 7,09-7,21 (м, 2Н), 7,25-7,46 (м, 5Н), 12,06-12,39 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1099,3 (М+Н)+.
Пример 4.57. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,67-0,93 (м, 14Н), 1,53-2,09 (м, 11Н), 2,10-2,25 (м, 4Н), 2,833,15 (м, 6Н), 3,53 (с, 6Н), 3,69-3,88 (м, 4Н), 3,98-4,10 (м, 2Н), 5,05-5,17 (м, 2Н), 5,48-5,67 (м, 2Н), 5,83-5,99 (м, 2Н), 6,99-7,20 (м, 4Н), 7,22-7,47 (м, 6Н), 12,02-12,47 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1081,4 (М+Н)+.
Пример 4.58. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,72-0,95 (м, 12Н), 1,69 (с, 1Н), 1,84-2,11 (м, 2Н), 2,20 (с, 4Н),
- 151 024100
2,97 (с, 4Н), 3,09 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,03 (кв, 1=7,05 Гц, 6Н), 5,15 (с, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 5,95 (с, 2Н), 6,75 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,08 (т, 2Н), 7,17 (т, 1=7,92 Гц, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 7,66 (с, 2Н), 7,92 (с, 2Н), 12,09 (с, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1028,4, (Е31-) т/ζ 1026,4 (М-Н)-.
Пример 4.59. Метил {(23)-1-[(23,4К)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(23,4К)-4-фтор-1 -{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил} -4-фторпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,76 (м, 16Н), 0,89 (м, 3Н), 1,45 (м, 5Н), 1,70 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 2,76 (д, 2Н), 3,17 (д, 1=5,10 Гц, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,87-4,13 (м, 4Н), 4,31 (м, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 5,36 (м, 3Н), 5,57 (с, 1Н), 5,89 (д, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м, 1Н), 7,29 (м, 3Н), 7,48 (м, 3Н), 12,22 (с, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 987,4, (Е31-) т/ζ 985,2 (М-Н)-.
Пример 4.60. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]фенил}-5-{6-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,67-0,93 (м, 12Н), 1,99 (м, 16Н), 2,18 (м, 4Н), 2,87 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,56 (м, 2Н), 3,74 (м, 10Н), 5,11 (м, 2Н), 5,53 (м, 2Н), 5,90 (м, 2Н), 6,60 (т, 1=4,72 Гц, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 8,33 (д, 1=4,77 Гц, 2Н), 12,14 (с, 1Н), 12,22 (с, 1Н); М3 (Е31+) т/ζ 1066,4, (Е31-) т/ζ 1064,1 (М-Н)-.
Пример 4.61. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(5-метил-2-тиенил)пиперидин1-ил]фенил}-5-{6-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,71-0,98 (м, 12Н), 1,49-2,31 (м, 18Н), 2,42 (с, 3Н), 2,87-3,11 (м, 1=14,1 Гц, 5Н), 3,59 (с, 6Н), 3,77-3,94 (м, 1=9,1 Гц, 4Н), 4,05-4,17 (м, 2Н), 5,08-5,26 (м, 2Н), 5,53-5,74 (м, 2Н), 5,89-6,05 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,04-7,14 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,31-7,53 (м, 4Н), 12,09-12,23 (м, 1Н), 12,26-12,41 (м, 1Н); М3 (Е31) т/ζ 1083,3 (М+Н).
- 152 024100
Пример 4.62. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фтор-4-фенилпиперидин-1ил)фенил]-5-{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 0,84-0,69 (м, 12Н), 0,90-0,84 (м, 2Н), 1,93-1,?6 (м, ?Н), 2,00 (дд, 1=6,8, 14,5 Гц, 8Н), 2,23-2,12 (м, 5Н), 3,52 (с, 6Н), 3,8?-3,?3 (м, 4Н), 4,08-3,9? (м, 2Н), 5,16-5,06 (м, 2Н), 5,65-5,48 (м, 2Н), 5,99-5,86 (м, 2Н), ?,06 (д, 1=6,? Гц, 1Н), ?,15 (д, 1=6, 9 Гц, 1Н), ?,31 (д, 1=?, 0 Гц, 3Н), ?,36 (д, 1=?,? Гц, 2Н), ?,41 (т, 1=?,6 Гц, 4Н), 12,19 (д, 1=44,3 Гц, 2Н). М8 (Е81) т/ζ 1081 (М+Н)+.
Пример 5.1. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
В 250-миллилитровую круглодонную колбу, охлаждаемую на ледяной бане, добавляли (8)-6,6'((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол) (2,5? ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,945 г, 5,40 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ола (0,984 г, 6,43 ммоль) в ДМФ (25 мл) с образованием раствора оранжевого цвета. Добавляли 4-метилморфолин (2,83 мл, 25,? ммоль) и гидрохлорид Ы!-((этилимино) метилен)-Н3,Ы3-диметилпропан-1,3-диамина (1,232 г, 6,43 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем разбавляли Е!ОАс. Е!ОАс слой промывали насыщенным водным ЫаНСО3, Н2О и насыщенным раствором ЫаС1. Органический слой обрабатывали 3-меркаптопропил кремнием в течение 1 ч, сушили (Ыа8О4), фильтровали и концентрировали до пены желтого цвета (2,?4 г). Очистка флэш-хроматографией на 120 г картридже на основе диоксида кремния, элюируя с помощью 2-5% метанола в дихлорметане, давала 1,? г (61%) указанного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. Указанное в заголовке соединение дополнительно может быть очищено путем перекристаллизации из ацетонитрила.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,?3-0,91 (м, 12Н), 1,60-1,?4 (м, 6Н), 1,86-2,04 (м, 6Н), 2,1?-2,30 (м, 4Н), 2,52-2,53 (м, 4Н), 2,84-3,02 (м, 4Н), 3,52-3,56 (м, 6Н), 3,?8-3,8? (м, 3Н), 4,00-4,12 (м, 2Н), 5,105,18 (м, 2Н), 5,32-5,42 (м, 2Н), 5,88-5,95 (м, 2Н), ?,05-?,33 (м, 11Н), ?,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), ?,50 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 11,9?-12,30 (м, 2Н); М8 (Е81+) т/ζ 102? (М+Н)+.
Пример 5.2. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4,4-дифенилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
В 100-миллилитровую круглодонную колбу помещали (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4,4дифенилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Нбензо[й]имидазол) (0,385 г, 0,488 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту
- 153 024100 (0,180 г, 1,025 ммоль) и гидрат 1Н-бензо[а][1,2,3]триазол-1-ола (0,187 г, 1,220 ммоль) в ДМФ (25 мл) с образованием раствора оранжевого цвета. Добавляли 4-метилморфолин (0,537 мл, 4,88 ммоль) и гидрохлорид У-((этилимино) метилен)-К3у3-диметилпропан-1,3-диамина (0,234 г, 1,220 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем разбавляли ЕЮАс. Органический раствор последовательно промывали насыщенным раствором КаНСО3, Н2О и насыщенным раствором №С1. Органический слой обрабатывали 3-меркаптопропил кремнием в течение 1 ч, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали до пены желтого цвета. Очистка флэш-хроматографией на 24 г картридже на основе силикагеля, элюируя с помощью 2-7% метанола в СН2С12 давала продукт, который по данным ВЭЖХ имел 90%-ную чистоту. Вторая хроматография выбранных фракций на 12 г картридже на основе диоксида кремния, элюируя с помощью 2-5% метанола в СН2С12 давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества кремового цвета (100 мг, 17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,76-0,91 (м, 12Н), 1,68 (д, 1=4,01 Гц, 2Н), 1,85-2,07 (м, 6Н), 2,19 (с, 4Н), 2,38 (с, 4Н), 2,86 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,10-5,17 (м, 2Н), 5,34 (д, 1=7,16 Гц, 2Н), 5,85 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 6,84-7,54 (м, 20Н), 12,06 (д, 1=18,98 Гц, 2Н); Μ8 (Е81+) т/ζ 1103 (М+Н)+.
Пример 5.3. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]5-(2-{(28)-1-[К-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Гидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (0,12 г) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и обрабатывали, используя диизопропилэтиламин (0,195 мл, 1,12 ммоль) при температуре окружающей среды, затем (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (0,059 г, 0,307 ммоль) и НАТИ (0,112 г, 0,293 ммоль). Спустя 1 ч раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали хроматографией, элюируя с помощью 0-8% метанола в дихлорметане с получением 0,071 г твердого вещества желтого цвета (48%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,03 (дд, 1=18,22,6,18 Гц, 6Н), 1,63-1,72 (м, 6Н), 1,99-2,08 (м, 6Н), 2,15-2,26 (м, 6Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н) 3,15 (с, 3Н) 3,17-3,20 (м, 1Н), 3,43-3,52 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,79-3,89 (м, 4Н) 4,25-4,30 (м, 2Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 5,35-5,42 (м, 2Н), 5,87-5,95 (м, 2Н), 7,09 (т, 1=8,19 Гц, 2Н), 7,12-7,32 (м, 9Н), 7,41 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 12,03 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н); Μ8 (Е81+) т/ζ 1059,4 (М+Н)+.
«5 ιΓΊ Ϊ г ι тт'
Пример 5.4. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3,3-диметилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Гидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (0,12 г) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и обрабатывали, используя диизопропилэтиламин (0,195 мл, 1,12 ммоль), при температуре окружающей среды, затем (8)-2-(метоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислотой (0,058 г, 0,307 ммоль) и НАТИ (0,112 г, 0,293 ммоль). Спустя 1 ч раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы концентрировали и очищали хроматографией, элюируя с помощью 0-6% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,065 г, 44%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 154 024100
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,89 (д, 1=13,88 Гц, 18Н), 1,61-1,73 (м, 8Н), 1,95-2,08 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 6Н), 2,86-3,02 (м, 4Н), 3,55 (с, 6Н), 3,78-3,85 (м, 4Н), 4,23 (дд, 1=8,89, 4,66 Гц, 2Н), 5,13-5,22 (м, 2Н), 5,33-5,43 (м, 2Н), 5,92 (дд, 1=12,85, 2,98 Гц, 2Н), 7,05-7,18 (м, 4Н), 7,20-7,29 (м, 5Н), 7,33 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 12,05 (д, 1=1,63 Гц, 1Н), 12,09 (д, 1=1,30 Гц, 1Н); М8 (Е81+) т/ζ 1055,4 (М+Н)+.
Пример 5.5. Метил {(28)-1-[(28,4К)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{2[(28,4К)-4-метокси-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}-4-метоксипирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
(8,К)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-Дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((28,4К)4-метоксипирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол) (0,20 г, 0,287 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл) и обрабатывали, используя диизопропилэтиламин (0,400 мл, 2,29 ммоль), при температуре окружающей среды, затем (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (0,111 г, 0,631 ммоль) и НАТи (0,229 г, 0,603 ммоль). Спустя 2 ч, раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией, элюируя с помощью 0-6% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,163 г, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,71-0,84 (м, 12Н), 1,35-1,49 (м, 8Н), 1,69 (д, 1=5,42 Гц, 2Н), 1,83-1,94 (м, 2Н), 2,22-2,32 (м, 4Н), 2,76 (с, 4Н), 3,29 (с, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,87 (дд, 1=11,11, 3,85 Гц, 2Н), 4,03 (кв, 1=7,05 Гц, 4Н), 4,21 (с, 2Н), 5,02-5,15 (м, 2Н), 5,36 (д, 1=3,25 Гц, 2Н), 5,84-5,94 (м, 2Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,27-7,34 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,13 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н); М8 (Е81+) т/ζ 1011,6 (М+Н)+.
Пример 5.6. Диметил ({(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{1Н-бензимидазол-5,2-диил(28)пирролидин-2,1-диил[(18)-1-циклогексил-2-оксоэтан-2,1-диил]})бискарбамат.
(8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-Дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол) (0,192 г, 0,302 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (4 мл) и обрабатывали, используя диизопропилэтиламин (0,421 мл, 2,41 ммоль) при температуре окружающей среды, затем (8)-2-циклогексил-2-(метоксикарбониламино)уксусной кислотой (0,143 г, 0,663 ммоль) и НАТи (0,241 г, 0,633 ммоль). Спустя 1 ч раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали хроматографией, элюируя с помощью 0-8% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,166 г, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,80-1,12 (м, 8Н), 1,36-1,70 (м, 24Н), 1,98 (д, 1=4,45 Гц, 4Н), 2,15-2,25 (м, 4Н), 2,75 (с, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,81 (д, 1=2,39 Гц, 4Н), 4,08 (кв, 1=8,57 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=4,23 Гц, 2Н), 5,36 (д, 1=3,58 Гц, 2Н), 5,82-5,93 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1=13,93, 8,30 Гц, 2Н), 7,15-7,28 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=7,37 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,35, 1,84 Гц, 1Н), 12,00 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н); М8 (Е81+) т/ζ 1031,4 (М+Н)+.
155 024100
Пример 5.7. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-[4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Шбензимидазол-6-ил}пирролидин-2-ил] -Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
В суспензию (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-Ш-бензо[б]имидазол) (1,045 г, 1,572 ммоль), (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,6852 г, 3,91 ммоль) и ΗΑТυ (1,4995 г, 3,94 ммоль) (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3 мл, 17,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (2х), насыщенным солевым раствором (1х) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (2-5% метанола/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,7107 г, 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,50 (кв, 1=11,9 Гц, 1Н), 0,97-0,64 (м, 18Н), 1,32-1,20 (м, 2Н), 1,81-1,46 (м, 5Н), 2,09-1,80 (м, 6Н), 2,32-2,13 (м, 5Н), 2,75 (дд, 1=10,0, 40,2 Гц, 2Н), 3,18-3,05 (м, 1Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,14-3,95 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,36 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,88 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 7,14-7,02 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,33-7,23 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 12,37-11,98 (м, 2Н); М8 (Е81+) т/ζ 979 (М+Н)+.
0=¾ о о
Пример 5.8. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(трифторметил)пиперидин-1ил]фенил}-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-Ш-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -Ш-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Тетрагидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-Ш-бензо[б]имидазол) (250 мг, 0,294 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (113 мг, 0,647 ммоль) объединяли в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВТ (113 мг, 0,735 ммоль) и ЕЭАС (144 мг, 0,735 ммоль). Раствор янтарного цвета охлаждали до температуры 0°С. Добавляли 4-метилморфолин (0,323 мл, 2,94 ммоль), охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С. Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (300 мг). Аликвоту (50 мг) сырого вещества растворяли в 2 мл ацетонитрила и 2 мл 0,1% ТФУ в Н2О и очищали с помощью КР-С18 ВЭЖХ (^а1ег8 Ргер ЬС, 40 мм модуль с картриджем Nоνа-Ρак ΗΚ С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом смеси от 95:5 0,1% ТФУ в ЮО/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Η2Ο/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин (10 мл фракции). Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный NаΗСΟз (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и нейтрализованные растворы объединяли в 250миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли упариванием на роторном испарителе и экстрагировали оставшуюся водную фазу ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (18 мг). Повторяли очистку еще 100 мг, как указано выше, путем препаративной ВЭЖХ двумя 50-мг инъекциями. Обработка, как указано выше, давала дополнительное количество указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (34 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,73-0,90 (м, 12Н), 1,23 (с, 1Н), 1,34-1,49 (м, 2Н), 1,63-1,76 (м, 4Н), 1,83-2,04 (м, 6Н), 2,11-2,25 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 3,52 (с, 6Н), 3,81 (ушир.с, 4Н), 4,00-4,09 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 2Н), 5,28-5,42 (м, 2Н), 5,89 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 7,06 (т, 1=7,26 Гц, 2Н), 7,16-7,32 (м, 4Н), 7,39 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,06 (два с, 2Н); М8 (Е81+) т/ζ 1019 (М+Н)+.
- 156 024100
= 0
Ρ, Α ,* ΐ :ι · „ <<4, ...Μ
Ιχλχ-Ο ' γ'^'·.' Μ Ν— _/ Ο=[ ,· .·· Ν. ’ ο=χ \=ο ο ο
Пример 5.9. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Тетрагидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (250 мг, 0,298 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (115 мг, 0,656 ммоль) объединяли в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВТ (114 мг, 0,745 ммоль) и ЕБАС (146 мг, 0,745 ммоль) и затем раствор янтарного цвета охлаждали до температуры 0°С. Добавляли 4-метилморфолин (0,328 мл, 2,98 ммоль), охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С. Спустя 18 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества желтого цвета. Предварительно очищали флэш-хроматографией на 8Ю2 (колонка А1ИесН Ех1гас1-С1еап™, слой 10 г), элюируя с помощью 3% СН3ОН/СН2С12, получая твердое вещество желтого цвета (119 мг). Аликвоту (50 мг) остатка растворяли в 2 мл ацетонитрила и 2 мл 0,1% ТФУ в Н2О, и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (\Уа1ег5 Ргер ЬС, 40 мм модуль с картриджем Ыоуа-Рак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом смеси от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин (10 мл фракции). Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНСО3 (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и растворы объединяли в 250-миллилитровой круглодонной колбе. Оставшиеся 69 мг вещества очищали путем препаративной ВЭЖХ, как описано выше. Фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный ХаНСО3, как указано выше, и объединяли в той же самой 250-миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли упариванием на роторном испарителе, оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (56 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,68-0,93 (м, 22Н), 1,09-1,25 (м, 2Н), 1,53 (д, 1=11,93 Гц, 2Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 1,89-2,08 (м, 7Н), 2,12-2,27 (м, 4Н), 2,71-2,91 (м, 5Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (ушир.с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,09-5,19 (м, 2Н), 5,30-5,44 (м, 2Н), 5,89 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,02-7,11 (м, 2Н), 7,177,32 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,07 (два с, 2Н); М8 (Е8М) т/ζ 1007 (М+Н)+.
Пример 5.10. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Пентагидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (250 мг, 0,295 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (109 мг, 0,620 ммоль) объединяли в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВТ (104 мг, 0,679 ммоль) и ЕБАС (133 мг, 0,679 ммоль) и затем раствор янтарного цвета охлаждали до температуры 0°С. Добавляли 4-метилморфолин (0,325 мл, 2,95 ммоль), охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С. Спустя 2 ч, реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества рыжевато- 157 024100 коричневого цвета. Очистка флэш-хроматографией на 8Ю2 (3,8x15 см), элюируя с помощью ступенчатого градиента смесью от 3 до 4% СН3ОН/СН2С12, давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (115 мг). Аликвоту (50 мг) растворяли в 1,5 мл ацетонитрила и 1,5 мл 0,1% ТФУ в Н2О и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (\Уа1ег8 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Nоνа-Ρак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом смеси от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин (10-миллилитровые фракции). Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСОз (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и растворы объединяли в 250миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли концентрированием в вакууме. Оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (33 мг). Оставшиеся 65 мг продукта с примесями (с колонки с силикагелем) очищали путем КР-С18 препаративной ВЭЖХ, как описано выше, с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (33 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,75-0,91 (м, 12Н), 0,87 (с, 6Н), 1,21-1,35 (м, 4Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,81-2,09 (м, 6Н), 2,11-2,29 (м, 4Н), 2,49-2,59 (м, 2Н), 2,76 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (ушир.с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,09-5,22 (м, 2Н), 5,30-5,44 (м, 2Н), 5,89 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,17-7,32 (м, 4Н), 7,41 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,07 (два с, 2Н); (Е8Н) т/ζ 979 (М+Н)+; М8 (Е8Ь ) т/ζ 977 (М-Н)-.
Пример 5.11. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(6-азаспиро[2,5]окт-6-ил)-3,5-дифторфенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Тетрагидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)фенил)пирролидин2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) (250 мг, 0,309 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (119 мг, 0,680 ммоль) объединяли в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВТ (118 мг, 0,773 ммоль) и ЕЭЛС (151 мг, 0,773 ммоль) и затем раствор янтарного цвета охлаждали до температуры 0°С. Добавляли 4-метилморфолин (0,340 мл, 3,09 ммоль), охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С. Спустя 16,5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества желтого цвета. Предварительная очистка флэш-хроматографией на 8Ю2 (колонка А1Иеск Ех1тас!-С1еап™, слой 10 г), элюируя с помощью 3% СН3ОН/СН2С12, давала твердое вещество бежевого цвета (172 мг). Аликвоту (50 мг) растворяли в 1,5 мл ацетонитрила и 1,5 мл 0,1% ТФУ в Н2О и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (\Уа1ег5 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Nоνа-Ρак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин (10-миллилитровые фракции). Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСО3 (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ и растворы объединяли в 250-миллилитровой круглодонной колбе. Две дополнительные 50-мг части очищали препаративной ВЭЖХ, как описано выше, и фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСО3, как указано выше, и объединяли в той же самой 250-миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли концентрированием в вакууме и оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным М§8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (42 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,22 (с, 4Н), 0,72-0,93 (м, 12Н), 1,21-1,36 (м, 5Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 1,83-2,08 (м, 7Н), 2,13-2,27 (м, 4Н), 2,81 (ушир.с, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,82 (ушир.с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,10-5,19 (м, 2Н), 5,29-5,45 (м, 2Н), 5,90 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 7,02-7,32 (м, 6Н), 7,41 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,07 (два с, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 977 (М+Н)+.
- 158 024100
/=0
Ъ 9
Пример 5.12. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(3-азаспиро[5,5]ундец-3-ил)-3,5-дифторфенил]5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Тетрагидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(3-азаспиро[5,5]ундекан-3-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (250 мг, 0,294 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (113 мг, 0,646 ммоль) объединяли в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВТ (113 мг, 0,735 ммоль) и ЕЭАС (144 мг, 0,7 35 ммоль) и затем смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли 4-метилморфолин (0,323 мл, 2,94 ммоль), охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до пены бежевого цвета. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на 8ί02 (3,8x15 см) элюируя с помощью 4% СН3ОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (82 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,72-0,93 (м, 12Н), 1,22-1,41 (м, 15Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,892,07 (м, 7Н), 2,12-2,27 (м, 4Н), 2,75 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,06 (т, 1=8,40 Гц, 2Н), 5,14 (д, 1=1,19 Гц, 2Н), 5,27-5,42 (м, 2Н), 5,88 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=5,96 Гц, 3Н), 7,40 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 12,07 (м, 2Н); М8 (Е81+) т/ζ 1019 (М+Н)+, (Е81-) т/ζ 1017 (М-Н).
Пример 5.13. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
Тетрагидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(изоиндолин-2-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)-бис-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (250 мг, 0,306 ммоль) и (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (118 мг, 0,673 ммоль) объединяли в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВТ (117 мг, 0,765 ммоль) и ЕЭАС (150 мг, 0,765 ммоль), затем раствор янтарного цвета охлаждали до температуры 0°С. Добавляли 4-метилморфолин (0,337 мл, 3,06 ммоль), охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и эту смесь промывали водой (3x25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным М§804, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества зеленовато-желтого цвета. Твердое вещество очищали флэш-хроматографией на 8Ю2 (3,8x15 см), элюируя с помощью 4% СН3ОН/СН2С12, получая твердое вещество не совсем белого цвета (104 мг). Аликвоту (52 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и 0,1% ТФУ в Н2О (2 мл) и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (\Ма1ег8 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Ыоуа-Рак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в Н20/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н20/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин (10-миллилитровые фракции). Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНС03 (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и растворы объединяли в 500-миллилитровой круглодонной колбе. Оставшиеся 52 мг продукта очищали путем препаративной ВЭЖХ, как описано выше, и фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНС03, как описано выше. Продукт, содержащий фракции, объединяли в той же самой 500-миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонит- 159 024100 рил удаляли упариванием на роторном испарителе.
Оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (88 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,75-0,92 (м, 12Н), 1,61-2,08 (м, 8Н), 2,11-2,26 (м, 3Н), 2,57 (с, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,83 (с, 4Н), 4,07 (т, 1=8,29 Гц, 2Н), 4,26-4,43 (м, 4Н), 5,10-5,23 (м, 2Н), 5,33-5,50 (м, 2Н), 5,99 (д, 1=12,79 Гц, 2Н), 7,09 (т, 1=6,83 Гц, 2Н), 7,20 (с, 4Н), 7,22-7,37 (м, 4Н), 7,42 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,13 Гц, 1Н), 12,09 (м, 2Н); Μδ (ЕЗЬ) т/ζ 985 (М+Н)+, (ЕЗЬ) т/ζ 983 (М-Н)-.
ЛВЭ г~\ 0А ·Ο
.° 0
Пример 5.14. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-3,5дифторфенил]-5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-5 -ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2ил}карбамат.
Часть А.
Соединение 8-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-1,4диокса-8-азаспиро[4,5]декан может быть преобразовано, следуя методам общего способа 8.1 и общего способа 9Ό (РЮ2) с получением диметил (28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(1,4диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1 -диил))-бис-(3 -метил-1-оксобутан-2,1 -диил)дикарбамата.
Часть В.
В высушенной в печи 10-миллилитровой круглодонной колбе растворяли диметил (2δ,2'δ)-1,1'((28,2'8)-2,2'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)фенил)пирролидин2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (200 мг, 0,191 ммоль) в безводном толуоле (2 мл) в атмосфере азота. Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,110 мл, 1,914 ммоль) и раствор перемешивали на масляной бане при температуре 60°С. Спустя 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным водным ХаНСЮз (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества рыжеватокоричневого цвета (185 мг). Аликвоту (93 мг) загрязненного продукта растворяли в ацетонитриле (2 мл) и 0,1% ТФУ в Н2О (2 мл) и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (^а1ег8 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Νονα Рак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в НЮ/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2Ο/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин. Чистые фракции сразу обрабатывали, используя насыщенный водный ХаНСЮ-, (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и растворы объединяли в 500миллилитровой круглодонной колбе. Оставшиеся 92 мг очищали путем препаративной ВЭЖХ, как описано выше, и фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСΟз, как описано выше. Дополнительные фракции объединяли в той же самой 500-миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли упариванием на роторном испарителе, и оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (103 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,73-0,94 (м, 12Н), 1,51-1,61 (м, 4Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 1,83-2,10 (м, 8Н), 2,13-2,29 (м, 4Н), 2,86 (с, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 3,83 (с, 8Н), 4,06 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 5,09-5,21 (м, 2Н), 5,30-5,42 (м, 2Н), 5,90 (д, 1=12,69 Гц, 2Н), 7,01-7,12 (м, 2Н), 7,17-7,32 (м, 4Н), 7,40 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 11,71-12,53 (м, 2Н); Μδ (ЕЗЬ) т/ζ 1009 (М+Н)+, (Е8Ь) т/ζ 1007 (М-Н)-.
- 160 024100
Пример 5.15. Метил {^)-1-[^)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенил-3,6-дигидропиридин1(2Н)-ил)фенил]-5-{2-[(2δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Часть А.
Соединение 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-хлор-3-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин может быть преобразовано, следуя методам общего способа 8.1 и общего способа 9Е, с получением диметил Ж.2Ю-1.1'-(Ж.2Ъ)-2.2'-(4.4'-((2К5К)-1-(3.5-дифтор-4-(4фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис(азандиил)-бис-(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамата.
Часть В.
В высушенной в печи 5-миллилитровой круглодонной колбе, в безводном толуоле (1 мл) в атмосфере азота растворяли диметил Ж.2^)-1.1'-(Ж.2^)-2.2'-(4.4'-((2К.5Р)-1-(3.5-дифтор-4-(4-фенил-5.6дигидропиридин-1(2Н)-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(2-амино-4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис(оксометилен)-бис-(пирролидин-2,1-диил))-бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (75 мг, 0,071 ммоль). Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,041 мл, 0,707 ммоль) и раствор перемешивали на масляной бане при температуре 60°С. Спустя 1,5 ч реакционную смесь желтого цвета охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным водным NаНСΟз (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества желтого цвета (~80 мг). Остаток растворяли в 2 мл ацетонитрила и 2 мл 0,1% ТФУ в Н2О и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (\Ма1ег5 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Νοуа-Рак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин (10-миллилитровые фракции). Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСΟз (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и растворы объединяли в 250-миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли упариванием на роторном испарителе и оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органическую фазу сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (34 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,76-0,94 (м, 12Н), 1,70 (д, 1=4,55 Гц, 2Н), 1,83-2,10 (м, 6Н), 2,11-2,26 (м, 3Н), 2,44 (с, 1Н), 2,56 (с, 4Н), 3,09 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,82 (с, 4Н), 4,07 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 5,09-5,22 (м, 2Н), 5,30-5,46 (м, 2Н), 5,95 (д, 1=12,90 Гц, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 7,04-7,17 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 5Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,50 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 11,71-12,63 (м, 2Н); Μδ (ΕδΙ+) т/ζ 1025 (М+Н)+, (ΕδΙ-) т/ζ 1023 (М-Н)-.
Пример 1. Метил {^)-1-[^)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{5-фтор-2-[^)-1-{^)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
К 6,6'-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5-диил]-бис-{5-фтор-2-[^)пирролидин-2-ил]1Н-бензимидазол} добавляли ДМФ (1,0 мл), затем Ν-метилморфолин (0,045 мл, 0,41 ммоль), (δ)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (15 мг, 0,09 ммоль), ЕЭС (20 мг, 0,1 ммоль) и НОВТ (16 мг, 0,1 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали НЮ и насыщенным солевым раствором, сушили (NаδΟ4),
- 161 024100 фильтровали и концентрировали. Продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ хроматографии (5100% СΗзСN/0,1%ТФУ-Η20); желаемые фракции нейтрализовали с водным раствором NаΗС0з, экстрагировали Εΐ0Λα сушили, фильтровали и растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,7 мг, 7,2 мкмоль, 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 10,48 (м, 1Н), 10,25 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,98 (м, 3Н), 6,29 (м, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 5,34 (ушир.с, 4Н), 4,31 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,51-3,65 (м, 2Н), 3,03 (ушир.с, 2Н), 2,51 (ушир.с, 2Н), 2,23-2,40 (м, 2Н), 2,14 (м, 4Н), 1,95 (м, 4Н), 1,27 (м, 2Н), 1,09-1,23 (м, 9Н), 1,07 (м, 3Н), 0,87 (м, 9Н), 0,67-0,79 (м, 2Н); М3 (Ε3Ι) т/ζ 924 (М+Н)+.
Пример 6.2. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,53)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{5-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
После очистки с помощью ВЭЖХ примера 6.1 получали также цис-изомер (6,4 мг, 6,9 мкмоль, 17%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 11,62 (с, 1Н), 11,37 (с, 1Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,36 (д, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,41 (д, 2Н), 5,36-5,40 (м, 2Н), 5,33 (м, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 3,98-4,07 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,74-3,86 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,59 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,50 (с, 6Н), 2,32 (с, 4Н), 1,86-2,27 (м, 7Н), 1,78 (м, 1Н), 1,17 (с, 9Н), 0,86-1,01 (м, 9Н); М3 (Ε3Ι) т/ζ 924 (М+Н)+.
Следующие соединения по примерам 6.3-6.11 могут быть получены из соответствующих перечисленных промежуточных аминов, следуя общему способу примера 6.1:
Промежуточные амины:
6, 6'-[(25, 5Д)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-фтор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол} (АСЭ Иаше ν12);
6,6'-[(25,55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-фтор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол} (АСЭ Дате ν12);
6, 6'-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-хлор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол} (АСЭ Каше ν12) ;
- 162 024100
6,6'-[(2К, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис]7-хлор-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-ΙΗ-бензимидазол} (АСР Ыате ν12);
б,б'-[(2К, 5Д)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-метил-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-ΙΗ-бензимидазол] (АСР Ыате ν12);
6, 6' - [ (2К, 55)-1-(4-трет-бутилфенил)пирролидин-2,5диил]бис{7-метил-2-[(25)-пирролидин-2-ил]-1Я-бензимидазол} (АСР Ыате ν12);
6, 6' — {(2К, 5К)-1-[З-фтор-4-(пиперидин-Зил) фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{5-фтор-2-[(25)-пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол} (АСР Ыате ν12);
6,б' -{ (2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{5-фтор-2-[(25)-пирролидин-2ил]-1Н-бензимидазол} (АСР Ыате ν12) и
6,б'-{ (2К, 5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис{5-фтор-2-[(25)-пирролидин-2ил]-1 Я-бензимидазол} (АСР Ыате ν12).
АВЗ
о /
Пример 6.3. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{7-фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил] -4-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ м.д. 10,41-10,64 (м, 2Н), 6,84-7,06 (м, 6Н), 6,25-6,36 (м, 2Н), 5,55-5,68 (м, 1Н), 5,25-5,46 (м, 4Н), 4,27-4,40 (м, 1Н), 3,79-3,92 (м, 2Н), 3,71 (с, 6Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 3,03-3,27 (м, 2Н), 1,83-2,66 (м, 10Н), 1,14 (с, 9Н), 0,77-1,31 (м, 14Н); Μδ (ΕδΓ) т/ζ 924 (М+Н)+.
№
о
Пример 6.4. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5δ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{7-фтор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-6-ил}пирролидин-2ил]-4-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 10,54-10,71 (м, 2Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,00-7,21 (м, 4Н), 6,43-6,54 (м, 2Н), 5,27-5,50 (м, 4Н), 5,20 (ушир.с, 2Н), 4,29-4,42 (м, 1Н), 3,80-3,94 (м, 2Н), 3,71 (с, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,04-3,29 (м, 2Н), 1,86-2,66 (м, 10Н), 1,18 (с, 9Н), 0,79-1,33 (м, 14Н); Μδ (Εδ^ т^924 (М+Н)+.
Пример 6.5. Метил {(2δ)-1-[(2δ)-2-{5-[(2Κ,5Κ)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{4-хлор-2-[(2δ)-1-{(2δ)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил] -4-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,70 (с, 0Н), 12,39 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1=26,1, 8,1 Гц, 3Н), 6,91 (д, 1=37,0 Гц, 4Н), 6,08 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,10 (д, 1=5,2 Гц, 1Н),
- 163 024100
3,86 (с, 3Н), 3,52 (д, 1=14,1 Гц, 6Н), 3,17 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 2,00 (с, 4Н), 1,77 (с, 1Н), 1,23 (с, 1Н), 1,18-1,01 (м, 9Н), 1,01-0,72 (м, 11Н); М3 (АРС1+) т/ζ 958,76 (М+Н)+.
Пример 6.6. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,53)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{4-хлор-2-[(23)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2ил] -4-хлор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,45 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (т, 1=12,5 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,20 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,16 (д, 1=32,0 Гц, 4Н), 4,66 (с, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,56 (д, 1=8,1 Гц, 6Н), 2,30-2,09 (м, 5Н), 2,02 (с, 7Н), 1,80 (с, 2Н), 1,23 (с, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 1,09-0,78 (м, 12Н); М3(АРС1+) т/ζ 958,64 (М+Н)+.
Пример 6.7. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(23)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -4-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,78-1,05 (м, 14Н), 1,06 (с, 9Н), 1,86-2,06 (м, 8Н), 2,09-2,31 (м, 4Н), 2,58-2,72 (м, 6Н), 3,54 (с, 6Н), 3,79-3,93 (м, 4Н), 4,02-4,17 (м, 2Н), 5,11-5,23 (м, 2Н), 5,42-5,51 (м, 2Н), 6,02-6,12 (м, 2Н), 6,71-6,83 (м, 2Н), 6,83-6,96 (м, 2Н), 7,04-7,19 (м, 2Н), 7,24-7,35 (м, 2Н), 11,84-12,26 (м, 2Н).
Пример 6.8. Метил {(23)-1-[(23)-2-{5-[(2К,53)-1-(4-трет-бутилфенил)-5-{2-[(23)-1-{(23)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -4-метил-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,79-1,06 (м, 12Н), 1,23 (с, 9Н), 1,87-2,31 (м, 1=30,69 Гц, 12Н), 2,58-2,65 (м, 1=3,25 Гц, 6Н), 3,55 (с, 6Н), 3,81-3,96 (м, 4Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,12-5,26 (м, 2Н), 6,14-6,26 (м, 2Н), 6,86-7,02 (м, 2Н), 7,22-7,39 (м, 4Н), 7,57-7,79 (м, 2Н), 11,99-12,32 (м, 2Н); М3 (Е31) т/ζ = 916,4 (М+Н)+.
Пример 6.9. Метил {(23)-1-[(23)-2-(6-фтор-5-{(2К,5К)-5-{6-фтор-2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-бензимидазол-5-ил}-1-[3 -фтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 10,21-10,67 (м, 2Н), 6,55-7,99 (м, 6Н), 5,95-6,14 (м, 1Н), 5,19-5,56 (м, 6Н), 4,25-4,39 (м, 1Н), 3,77-3,92 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,42-3,76 (м, 3Н), 2,95-3,17 (м, 2Н), 2,64-2,95 (м, 2Н), 2,43-2,64 (м, 1Н), 1,78-2,42 (м, 11Н), 0,62-1,78 (м, 18Н); М3 (Е31) т/ζ 969 (М+Н)+.
- 164 024100
Пример 6.10. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5-{6фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол5 -ил}пирролидин-2 -ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2 -ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил} карбамат.
К раствору 6,6'-{(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}-бис-{5фтор-2-[(28)пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол} (64 мг, 0,095 ммоль) в ДМФ (2378 мкл) добавляли (8)2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (35,0 мг, 0,200 ммоль), ЕЭС (45,6 мг, 0,238 ммоль), НОВТ (36,4 мг, 0,238 ммоль) и Ν-метилморфолин (105 мкл, 0,951 ммоль) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили (М§804), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в смеси 1:1 СН3С№0,1% ТФУ/Н2О и очищали путем ВЭЖХ (С18, 0100% СНзСN/0,1%ТФУ/Н2О). Продукт, содержащий фракции, объединяли, подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (М§804), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (43,3 мг, 0,044 ммоль, выход 46,1%). Указанное в заголовке соединение может быть также получено соответственно общему способу 12С, описанному выше.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 10,25-10,70 (м, 2Н), 6,83-7,53 (м, 4Н), 5,70-5,91 (м, 2Н), 5,20-5,52 (м, 4Н), 4,21-4,42 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,53-3,94 (м, 6Н), 1,75-3,17 (м, 16Н), 0,63-1,74 (м, 18Н); М8 (Е8Ц т/ζ 987 (М+Н)+.
Пример 6.11. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 10,54 (ушир.с, 2Н), 7,09-7,33 (м, 9Н), 5,77-5,92 (м, 2Н), 5,23-5,52 (м, 4Н), 4,24-4,39 (м, 2Н), 3,79-3,91 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н), 3,55-3,67 (м, 2Н), 2,92-3,21 (м, 5Н), 1,73-2,65 (м, 10Н), 0,97-1,74 (м, 8Н), 0,76-0,96 (м, 12Н); М8 (Е8Ц т/ζ 1063 (М+Н)+.
Пример 6.12. Метил {(28)-1-[(28)-2-{5-[(2В,5В)-1-[4-(6-азаспиро[2,5]окт-6-ил)-3,5-дифторфенил]-5{6-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2ил}карбамат.
В высушенной в печи 5-миллилитровой грушевидной колбе растворяли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (56,6 мг, 0,323 ммоль) в безводном СН2С12 (1 мл) в атмосфере азота, добавляли ЕЭАС (63,2 мг, 0,323 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 20 мин.
- 165 024100
Полученный раствор добавляли через газонепроницаемый шприц к раствору гидрохлорида (8)-6,6'((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5-фтор-2-((8)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) (91 мг) и диизопропилэтиламина (0,188 мл, 1,077 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрат НОВ! (49,5 мг, 0,323 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (50 мл), промывали водой (25 мл), сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до пены темно-желтого цвета (~140 мг). Растворяли 70 мг загрязненного продукта в 2 мл ацетонитрила и 2 мл 0,1% ТФУ в Н2О и очищали путем КР-С!8 ВЭЖХ (\Уа1ег5 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Ыоуа Рак НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин. Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНСО3 (2 мл/пробирка), встряхивали каждую пробирку, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и объединяли растворы в 500-миллилитровой круглодонной колбе. Очищали оставшиеся 70 мг путем препаративной ВЭЖХ, как указано выше, и фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНСО3, как указано выше, и объединяли в той же самой 500-миллилитровой круглодонной колбе. Удаляли ацетонитрил упариванием на роторном испарителе, экстрагировали оставшуюся водную фазу ЕЮАс (2x50 мл), сушили объединенные органические экстракты над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (49 мг, 0,048 ммоль).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,24 (с, 4Н), 0,68-0,91 (м, 12Н), 1,21-1,35 (м, 5Н), 1,67-2,07 (м, 9Н), 2,13-2,24 (м, 4Н), 2,84 (с, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 3,73-3,87 (м, 4Н), 3,99-4,11 (м, 2Н), 5,02-5,23 (м, 2Н), 5,455,65 (м, 2Н), 5,81-5,99 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=6,07 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=6, 94 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,41 (дд, 1=11,06, 6,18 Гц, 1Н), 11,73-12,63 (м, 2Н); М8 (Е8Н) т/ζ 1013 (М+Н)+; М8 (Е8К) т/ζ 1011 (М-Н)-.
Пример 6.13. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-[4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5дифторфенил]-5-(6-фтор-2-{(28)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Нбензимидазол-5 -ил)пирролидин-2 -ил] -6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил} пирролидин-1 -ил] -3 -метокси-1 оксобутан-2-ил}карбамат.
(28,3К)-3-Метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановую кислоту (65,6 мг, 0,343 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (1 мл) в атмосфере азота. Добавляли ЕЭЛС (67,1 мг, 0,343 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 20 мин. Полученный раствор добавляли к раствору гидрохлорида (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5фтор-2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[б]имидазол) (100 мг) и диизопропиламина (0,200 мл, 1,143 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВ! (52,5 мг, 0,343 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (50 мл), промывали водой (25 мл), сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до пены темно-желтого цвета (140 мг). Сырой продукт (70 мг) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и 0,1% ТФУ в Н2О (2 мл) и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (^а1ег8 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем Ыоуа-Рак® НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин. Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНСО3 (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и фракции объединяли в 500миллилитровой круглодонной колбе. Оставшиеся 70 мг продукта очищали путем препаративной ВЭЖХ, как описано выше, и фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный ЫаНСО3, как указано выше, и объединяли в той же самой 500-миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли упариванием на роторном испарителе, оставшуюся водную фазу экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл), объединенные органические экстракты сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (62 мг, 0,057 ммоль).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,80 (с, 9Н), 0,92 (д, 1=6,07 Гц, 2Н), 0,98-1,09 (м, 4Н), 1,12-1,22 (м, 2Н), 1,44-1,63 (м, 3Н), 1,65-1,89 (м, 3Н), 1,91-2,10 (м, 4Н), 2,11-2,28 (м, 4Н), 2,73-2,92 (м, 4Н), 3,04 (д, 1=1,73 Гц, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 3,25 (д, 1=3,47 Гц, 1Н), 3,41-3,50 (м, 3Н), 3,53 (с, 6Н), 3,72-3,92 (м, 4Н), 4,25 (кв, 1=7,99 Гц, 2Н), 5,02-5,17 (м, 2Н), 5,46-5,63 (м, 2Н), 5,79-6,00 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=6,72 Гц, 1Н), 7,08-7,18 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=10,36, 4,50 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=11,22, 6,23 Гц, 1Н), 11,84-12,63
- 166 024100 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1075 (М+Н)+; М3 (Е31-) т/ζ 1073 (М-Н)-.
Пример 6.14. Диметил ({(2К,5К)-1-[4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил]пирролидин2,5-диил}-бис-{(6-фтор-1Н-бензимидазол-5,2-диил)(23)пирролидин-2,1-диил[(13)-2-оксо-1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этан-2,1 -диил] })бискарбамат.
(3)-2-(Метоксикарбониламино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислоты (74,5 мг, 0,343 ммоль) растворяли в безводном СН2С12 (1 мл) в атмосфере азота. Добавляли ЕЭАС (67,1 мг, 0,343 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 20 мин. Полученный раствор добавляли к раствору гидрохлорида (3)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (100 мг) и диизопропилэтиламина (0,200 мл, 1,143 ммоль) в безводном СН2С12 (2 мл) в атмосфере азота. Добавляли гидрат НОВ! (52,5 мг, 0,343 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (50 мл), промывали водой (25 мл), сушили над безводным №23О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе до твердого вещества темно-желтого цвета (210 мг). Загрязненное вещество (70 мг) растворяли в 2 мл ацетонитрила и 2 мл 0,1% ТФУ в Н2О и очищали путем КР-С18 ВЭЖХ (\Уа1ег5 Ргер ЬС, модуль 40 мм с картриджем ΝονΗ-Рак® НК С18 6 мкм 40x100 мм Ргер Рак), элюируя 30 мин градиентом от 95:5 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил до 25:75 0,1% ТФУ в Н2О/ацетонитрил, затем 10 мин 100% ацетонитрилом при 20 мл/мин. Чистые фракции обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСОз (2 мл/пробирка), каждую пробирку встряхивали, чтобы полностью нейтрализовать ТФУ, и фракции объединяли в 500-миллилитровой круглодонной колбе. Оставшееся вещество очищали путем двух 70-мг проведений препаративной ВЭЖХ, как описано выше, и фракции, содержащие чистый продукт, обрабатывали, используя насыщенный водный NаНСОз, как указано выше, и объединяли в той же 500миллилитровой круглодонной колбе. Ацетонитрил удаляли упариванием на роторном испарителе, оставшуюся водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл), объединенные органические экстракты сушили над безводным М§3О4, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (69 мг, 0,060 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,80 (с, 9Н), 0,89-1,01 (м, 1Н), 1,07-1,38 (м, 7Н), 1,39-1,63 (м, 6Н), 1,67-1,91 (м, 5Н), 1,92-2,05 (м, 4Н), 2,10-2,26 (м, 4Н), 2,71-2,95 (м, 5Н), 2,96-3,25 (м, 3Н), 3,52 (с, 6Н), 3,62-3,92 (м, 8Н), 4,06-4,23 (м, 2Н), 5,10 (т, 1=6,23 Гц, 2Н), 5,39-5,65 (м, 2Н), 5,77-5,99 (м, 2Н), 7,01 (д, 1=6,72 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,05 Гц, 1Н), 7,28-7,49 (м, 4Н), 11,78-12,42 (м, 2Н); М3 (Е31+) т/ζ 1127 (М+Н)+; М3 (Е31-) т/ζ 1125 (М-Н)-.
Пример 6.15. Метил {(23,3К)-1-[(23)-2-{5-[(2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-{4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}фенил)-5-(6-фтор-2-{(23)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метокси-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Гидрохлорид (3)-6,6'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5-фтор-2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол) (88 мг), (23,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановую кислоту (41 мг, 0,216 ммоль), гидрохлорид Ν(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (46 мг, 0,238 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (36 мг, 0,238 ммоль) и 4-метилморфолин (0,095 мл, 0,864 ммоль) растворяли в ДМФ (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого добавляли смесь изопропилового
- 167 024100 спирта и хлороформа, затем экстрагировали 1н. водной соляной кислотой. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель, метанол в дихлорметане) с получением 71 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7,56 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,04 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,97 (м, 2Н), 5,62 (м, 2Н), 5,17 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,25 (м, 8Н), 3,17 (с, 6Н), 2,99 (м, 4Н), 2,05 (м, 12Н), 1,25 (м, 6Н); М8 (Е81) т/ζ 1164 (М+Н)+.
Пример 6.16. Метил {(28)-1-[(28)-2-{6-[(2К,5К)-1-{4-[4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3,5дифторфенил}-5-{5-фтор-2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил] -1Н-бензимидазол-6 -ил} пирролидин-2-ил] -5 -фтор-1Н-бензимидазол-2 -ил}пирролидин-1 -ил] -3 -метил1-оксобутан-2-ил}карбамат.
(8)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,072 г, 0,410 ммоль) и Н0В1 (0,063 г, 0,410 ммоль) объединяли в ДМФ (2 мл). К прозрачному раствору добавляли ЕОАС (0,079 г, 0,410 ммоль) с промывкой 0,2 мл ДМФ и полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Гидрохлорид (8)-6,6'-((2К,5К)-1-(4-(4-(2,6-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3,5дифторфенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(5-фтор-2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-бензо [й]имидазол) (0,160 г) растворяли в 2 мл ДМФ, обрабатывали, используя Ν-метилморфолин (1,863 ммоль, 0,205 мл), и затем обрабатывали, используя раствор активированной аминокислоты, и полученный прозрачный раствор коричневого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. рН раствора определяли равным 8 с помощью рН индикаторной бумаги. Протекание реакции определяли с помощью ЬС-М8 через 1 ч, и анализ подтверждал полное протекание реакции. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до подвижного масла коричневого цвета. Масло разбавляли 50 мл ЕЮАс и промывали 30 мл 10% №НС03. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством 50 мл ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали 10% №С1, сушили над безводным №2804, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого маслянистого остатка. Остаток очищали на 12 г силикагелевой колонке, элюируя градиентом СН2С12/СН30Н, от 99/1 до 95/5 в течение 13 мин, затем от 95/5 до 90/10 в течение 8 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и вновь очищали на 12 г до1й колонке, элюируя градиентом СН2С12/СН30Н от 98/2 до 90/10 в течение 15 мин. Фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в качестве остатка твердого вещества коричневого цвета (50,3 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,82 (м, 12Н), 1,99 (м, 9Н), 2,18 (м, 2Н), 2,95 (м, 4Н), 3,05-3,17 (м, 5Н), 3,53 (с, 6Н), 3,79 (м, 4Н), 3,95-4,11 (м, 4Н), 5,11 (м, 2Н), 5,55 (м, 2Н), 5,91 (м, 2Н), 7,01 (м, 5Н), 7,29 (м, 4Н), 12,14 (м, 2Н); М8 (Е81+) т/ζ 1100,3, (Е81-) т/ζ 1098,3(М-Н)-.
Пример 7.1. Метил {(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-1-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-3 -ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Пример 7.1А. 2-(4-Бромфениламино)-2-(4-трет-бутилфенил)ацетонитрил.
К раствору 4-броманилина (10,0 г, 58,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 4-трет-бутилбензальдегид (9,72 мл, 58,1 ммоль), уксусную кислоту (13,3 мл, 233 ммоль), цианид калия (3,79 г, 58,1 ммоль) и воду (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученное твердое вещество, которое образуется, собирали вакуумной фильтрацией, промывали гексаном и затем сушили с получением 15,3 г (77%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ м.д. 7,49 (м, 4Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,66 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,34 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
- 168 024100
Пример 7.1В. (Е)-3-(4-Бромфенил)проп-2-ен-1-ол.
К раствору (Е)-этил 3-(4-бромфенил) акрилата (10,0 г, 39,2 ммоль) в дихлорметане (151 мл), охлажденному до -78°С, добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида (1,0 М в дихлорметане, 82 мл, 82 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Раствор затем перемешивали в течение еще 2 ч, затем добавляли 10%-ный водный раствор гидроксида натрия (250 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и концентрировали с получением 8,35 г (100%) указанного в заголовке соединения, используемого непосредственно в следующей реакции.
о
Пример 7.1С. (Е)-3-(4-Бромфенил)акрилальдегид.
К продукту по примеру 7.1В (8,35 г, 39,2 ммоль), растворенному в дихлорметане (151 мл), добавляли дихромат пиридиния (22,11 г, 58,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор гексана, и полученную смесь фильтровали через диатомовую землю, и затем концентрировали. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали с этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили и затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, гексаны в этилацетате), что давало 5,5 г (67%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 9,62 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 6,70 (дд, 1=15,9, 7,6 Гц, 1Н).
Пример 7.1Ό. 1,3-бис-(4-Бромфенил)-2-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол.
К продукту по примеру 7.1С (0,676 г, 3,2 ммоль) и продукту по примеру 7.1А (1,0 г, 2,91 ммоль) добавляли этанол (30 мл), затем гидроксид калия (0,163 г, 2,91 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого смесь концентрировали. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили и затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией (силикагель, гексаны в этилацетате), что давало 150 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,37 (м, 3Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (м, 4Н), 6,51 (дд, 1=2,9 Гц, 1Н), 1,29 (с, 9Н).
Пример 7.1Е. 2-(4-трет-Бутилфенил)-1,3-бис-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-пиррол.
Раствор продукта по примеру 7.1Ό (150 мг, 0,295 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (165 мг, 0,64 8 ммоль), ацетат калия (87 мг, 8,8 4 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (21,6 мг, 0,029 ммоль) в диоксане (5,5 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 18 ч. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до масла, которое растворяли в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным солевым раствором. Органический экстракт концентрировали с получением 230 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали напрямую на следующей стадии.
- 169 024100
Пример ?.1Р. Ди-трет-бутил (28,2'8)-2,2'-{[2-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиррол-1,3-диил]-бис-(бензол4,1-диил-1Н-имидазол-4,2-диил)}дипирролидин-1-карбоксилат (АСЭ Ыате ν12).
Продукт по примеру ?.1Е (22? мг, 0,3?6 ммоль), (8)-трет-бутил 2-(5-бром-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат или (8)-трет-бутил 2-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат (35? мг, 1,13 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном (2?,5 мг, 0,038 ммоль) и раствор карбоната натрия (1,0 М в воде, 1,13 мл, 1,13 ммоль) нагревали в растворе этанола (3 мл) и толуола (3 мл) при 85°С в течение 18 ч. Затем в смесь добавляли воду (10 мл), далее экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель, метанол в дихлорметане) с получением 29 мг (9%) указанного в заголовке соединения; М8 (Е81) т/ζ 823 (М+Н)+.
Пример ?.1С. 4,4'-{ [2-(4-трет-Бутилфенил)-1Н-пиррол-1,3-диил]дибензол-4,1-диил}-бис-{2[(28)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол} (АСЭ Ыате ν12).
Продукт по примеру ?.1Р (29 мг, 0,035 ммоль) растворяли в диоксане (0,5 мл) и добавляли хлористо-водородную кислоту в диоксане (4,0н, 0,14 мл, 0,54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. М8 (Е81) т/ζ 622 (М+Н)+.
Пример ?.1Н. Метил {(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[2-(4-трет-бутилфенил)-1-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4-ил}фенил)-1Н-пиррол-3ил] фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Продукт по примеру ?.1С (22 мг, 0,036 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (12,? мг, 0,0?2 ммоль), гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (15,2 мг, 0,0?9 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (12,2 мг, 0,0?9 ммоль) и 4-метилморфолин (0,021 мл, 0,29 ммоль) растворяли в ДМФ (0,? мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого добавляли 1н. водную соляную кислоту (5 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (2x5 мл). Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали хроматографией (силикагель, метанол в дихлорметане), что давало 3,3 мг, (10 %) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,5? (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), ?,62 (м, 4Н), ?,20 (м, 8Н), 6,99 (м, 4Н), 5,3? (м, 2Н), 5,24 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,23 (м, 9Н), 0,85 (м, 12Н); М8 (Е81) т/ζ 936 (М+Н)+.
Пример 8. Диметил ({(28)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5-диил}бис-{4,1-фениленкарбамоил(28)пирролидин-2,1-диил[(28)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат
Пример 8А. 1-(4-((28,58)-2,5-бис-(4-нитрофенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4фенилпиперидин.
Смесь промежуточного соединения 6 (2,68 г, 5,49 ммоль), 3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)анилина (1,90 г, 6,58 ммоль) и диизопропилэтиламина (9,58 мл, 54,9 ммоль) в ДМФ (18,3 мл) нагревали при температуре 60°С в течение 18 ч. После этого к раствору добавляли этилацетат, затем экстрагировали водой. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, затем остаток очищали хроматографией (силикагель, этилацетат в гексане), что давало 19? мг (6%) указанного в заголовке со- 1?0 024100 единения. М3 (ΕδΙ) т/ζ 585 (М+Н)+.
Пример 8В. 4,4'-((23,53)-1-(3,5-Дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5диил)дианилин.
Продукт по примеру 8А (197 мг, 0,337 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (3 мл), этанола (3 мл) и воды (0,5 мл), и затем добавляли железо (95 мг, 1,69 ммоль) и хлорид аммония (27 мг, 0,506 ммоль) и смесь нагревали при температуре 80°С в течение 3 ч. После этого к раствору добавляли этилацетат, затем экстрагировали бикарбонатом натрия. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, что давало 177 мг (100%) указанного в заголовке соединения. М3 (Ε3Ι) т/ζ 525 (М+Н)+.
Пример 8С. (23,2'3)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-((23,53)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(азандиил)-бис-(оксометилен)дипирролидин-1карбоксилат.
Продукт по примеру 8В (177 мг, 0,337 ммоль), (3)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2карбоновую кислоту (160 мг, 0,742 ммоль), гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (162 мг, 0,843 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (129 мг, 0,843 ммоль) и 4метилморфолин (0,37 0 мл, 3,37 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. После этого добавляли водный бикарбонат натрия, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель, метанол в дихлорметане), что давало 130 мг (42%) указанного в заголовке соединения. М3 (Ε3Ι) т/ζ 920 (М+Н)+.
Пример 8Ό. (23,2'3)-М,№-(4,4'-((23,53)-1-(3,5-Дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))дипирролидин-2-карбоксамид.
Продукт по примеру 8С (130 мг, 0,141 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,7 мл) и трифторуксусной кислоте (0,27 мл, 3,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого смесь концентрировали, остаток растворяли в смеси изопропилового спирта и хлороформа и затем экстрагировали водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу затем сушили и концентрировали с получением 100 мг (99%) указанного в заголовке соединения. М3 (Ε3Ι) т/ζ 719 (М+Н)+.
Пример 8Е. Диметил ({(23)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2,5диил}-бис-{4,1-фениленкарбамоил(23)пирролидин-2,1-диил[(23)-3-метил-1-оксобутан-1,2-диил]})бискарбамат.
Продукт по примеру 8Ό (100 мг, 0,142 ммоль), (3)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (60 мг, 0,341 ммоль), гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (68 мг, 0,355 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (54 мг, 0,355 ммоль) и 4-метилморфолин (0,156 мл, 1,42 ммоль) растворяли в ДМФ (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. После этого добавляли смесь изопропилового спирта и хлороформа и затем экстрагировали водным бикарбонатом натрия. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель, метанол в дихлорметане), что давало 20 мг (14%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 10,03 (с, 2Н), 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,30 (м, 9Н), 5,83 (д, 1=12,6
- 171 024100
Гц, 2Н), 5,18 (м, 2Н), 5,08 (м, 2Н), 4,43 (м, 2Н), 4,02 (м, 4Н), 3,61 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 2,98 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 1,93 (м, 6Н), 1,70 (м, 6Н), 0,81 (м, 12Н); Μ8 (Е81) т/ζ 1033 (М+Н)+.
Пример 9. Метил {(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Пример 9А. 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-Бромфенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4фенилпиперидин.
Смесь промежуточного соединения 7 (2,35 г, 4,22 ммоль), 3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)анилина (2,44 г, 8,45 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,21 мл, 12,67 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) нагревали при температуре 80°С в течение 9 ч. После этого полученное твердое вещество удаляли фильтрацией и очищали хроматографией (силикагель, гексаны в этилацетате, затем дихлорметан в гексанах), что давало 130 мг, (4,7%) указанного в заголовке соединения. Μ8 (Е81+) т/ζ 653 (М+Н)+.
Пример 9В. 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-фенилпиперидин.
Раствор продукта по примеру 9А (130 мг, 0,199 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (121 мг, 0,47 8 ммоль), ацетат калия (59 мг, 0,598 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (29 мг, 0,04 ммоль) в диоксане (4,5 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 3 ч. Смесь затем фильтровали через диатомовую землю и концентрировали до масла, которое растворяли в ЕЮАс и экстрагировали 1н. водной соляной кислотой. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель, этилацетат в гексанах) что давало 50 мг (34%) указанного в заголовке соединения. Μ8 (Е81) т/ζ 747 (М+Н)+.
Пример 9С. (28,2'8)-трет-Бутил 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2К,5К)-1-(3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1ил)фенил)пирролидин-2,5-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилат.
Продукт по примеру 9В (50 мг, 0,067 ммоль), промежуточное соединение 1 (64 мг, 0,201 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (6,1 мг, 0,0084 ммоль) и карбонат натрия (1,0 М в воде, 0,27 мл, 0,27 ммоль) нагревали в этаноле (1,5 мл) и толуоле (1,5 мл) при температуре 85°С в течение 17 ч. В смесь добавляли воду (10 мл), затем экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель,
- 172 024100 метанол в дихлорметане) с получением 51 мг (79%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е81) т/ζ 966 (М+Н)+.
Пример 9Ό. 1-(4-((2К,5К)-2,5-бис-(4-(2-((8)Пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)пирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)-4-фенилпиперидин.
Продукт по примеру 9С (50 мг, 0,052 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл) и хлористо-водородной кислоте в диоксане (4,0н., 0,65 мл, 2,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. М8 (Е81) т/ζ 7 65 (М+Н)+.
Пример 9Е. Метил {(28)-1-[(28)-2-(4-{4-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]5-(4-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-4ил}фенил)пирролидин-2-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Продукт по примеру 9Ό (40 мг, 0,052 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (18,3 мг, 0,105 ммоль), гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (22,1 мг, 0,115 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (17,6 мг, 0,115 ммоль) и 4-метилморфолин (0,046 мл, 0,418 ммоль) растворяли в ДМФ (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. После этого добавляли 1н. водную соляную кислоту, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили, фильтровали и концентрировали, и затем остаток очищали хроматографией (силикагель, метанол в дихлорметане) с получением 25 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 7,64 (м, 5Н), 7,23 (м, 11Н), 5,89 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 5,23 (м, 2Н), 5,08 (м, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,80 (м, 4Н), 3,53 (с, 6Н), 2,96 (м, 4Н), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 6Н), 1,70 (м, 6Н), 0,83 (м, 12Н); М8 (Е81) т/ζ 1080 (М+Н)+.
Исходя из продукта общего способа 11С, соединения по примерам 10.1 и 10.2 могут быть получены проведением стадий: (1) конденсация с (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой; (2) удаление одной Вос-защитной группы и (3) конденсация со второй выбранной карбаматзащищенной аминокислотой.
Пример 10.1. Метил [(18)-2-[(28,3а8,6а8)-2-{5-[(2К,5К)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол1 (2Н)-ил] -2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]карбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,70-0,91 (м, 6Н), 1,10-1,27 (м, 2Н), 1,34-1,49 (м, 8Н), 1,50-1,64 (м, 4Н), 1,65-1,81 (м, 4Н), 1,84-2,03 (м, 6Н), 2,05-2,18 (м, 4Н), 2,36-2,46 (м, 4Н), 2,72-2,86 (м, 6Н), 3,023,21 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 3,70-3,89 (м, 2Н), 3,97-4,17 (м, 2Н), 4,72-4,86 (м, 2Н), 5,07-5,20 (м, 2Н), 5,32-5,43 (м, 2Н), 5,84-5,94 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=10,08 Гц, 2Н), 7,17-7,27 (м, 2Н), 7,30-7,56 (м, 4Н), 11,92-11,99 (м, 1Н), 12,03-12,13 (м, 1Н); М8 (Е81+) т/ζ 1073,4 (М+Н)+.
- 173 024100
Пример 10.2. Метил {(28,3В)-1-[(28,3а8,6а8)-2-{5-[(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(пиперидин-1ил)фенил]-5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1Н-бензимидазол-5-ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}гексагидроциклопента[Ь]пиррол-1 (2Н)-ил] -3 -метокси-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,70-0,89 (м, 6Н), 0,99 (ддд, 1=34,43, 6,29, 3,31 Гц, 3Н), 1,35-1,48 (м, 6Н), 1,50-1,63 (м, 4Н), 1,66-1,80 (м, 6Н), 1,83-2,00 (м, 6Н), 2,05-2,16 (м, 4Н), 2,72-2,83 (м, 4Н), 3,17 (с, 3Н), 3,21-3,28 (м, 4Н), 3,54 (с, 6Н), 4,02 (т, 1=7,48 Гц, 1Н), 4,20-4,30 (м, 1Н), 4,80 (т, 1=7,97 Гц, 2Н), 5,085,17 (м, 2Н), 5,32-5,43 (м, 2Н), 5,83-5,94 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1=8,24, 1,30 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=3,14 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,45-7,56 (м, 3Н), 11,99 (дд, 1=9,87, 1,63 Гц, 1Н), 12,04-12,13 (м, 1Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 1047,5 (М+Н)+.
Из продукта по общему способу 8В, пример 1В (монозамещение), соединения по примерам 11.1 и 11.2 могут быть получены путем осуществления стадий (1) реакция Бухвальда с соответствующим вторичным амидом (см. общий способ 8); (2) нитровосстановления (см. общий способ 9) и (3) циклизация (см. общий способ 10).
Пример 11.1. Метил [(18)-2-[(28)-2-{5-[(2В,5В)-1-[3,5-дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]-5{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-5ил}пирролидин-2-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил]карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,74-0,91 (м, 6Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 1,62-1,75 (м, 6Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 1,97-2,07 (м, 4Н), 2,16-2,26 (м, 4Н), 2,87-3,16 (м, 7Н), 3,43-3,50 (м, 2Н), 3,53 (с, 6Н), 3,58-3,66 (м, 2Н), 3,70-3,78 (м, 2Н), 3,80-3,89 (м, 4Н), 4,06 (т, 1=8,51 Гц, 2Н), 5,11-5,19 (м, 2Н), 5,33-5,43 (м, 2Н), 5,865,95 (м, 2Н), 7,06-7,11 (м, 2Н), 7,12-7,37 (м, 9Н), 7,42 (дд, 1=7,92, 1,73 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 1Н), 12,0412,20 (м, 2Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 1069,4 (М+Н)+.
Пример 11.2. Метил {(28)-1-[(28)-2-(5-{(2В,5В)-5-(2-циклопентил-1Н-бензимидазол-5-ил)-1-[3,5дифтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,76-0,91 (м, 6Н), 1,59-1,73 (м, 10Н), 1,73-1,80 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 4Н), 1,97-2,08 (м, 4Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,86-3,04 (м, 6Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,70-3,87 (м, 2Н), 5,11-5,19 (м, 1Н), 5,34-5,42 (м, 2Н), 5,88-5,95 (м, 2Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,13-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 4Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1=13,88, 8,24 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,02 Гц, 1Н), 12,05 (д, 1=10,63 Гц, 1Н), 12,12 (д, 1=3,90 Гц, 1Н); М8 (Е8Т+) т/ζ 869,4 (М+Н)+.
- 174
Пример 12.1. Метил {(28)-1-[(28)-2-(5-{3-[1-(4-трет-бутилфенил)-3-(3-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -Ш-имидазол-5-ил} фенил)азетидин-3 ил] фенил}-Ш-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Пример 12.1А. бис-(3-Бромфенил)метанол.
К раствору 1,3-дибромбензола (10 г, 42,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре -78°С добавляли Η-ВиЫ (26,5 мл, 42,4 ммоль, 1,бМ в гексане). После перемешивания в течение 2 ч при температуре -78°С в реакционную смесь добавляли 3-бромбензальдегид (7,84 г, 42,4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться вплоть до комнатной температуры и перемешивали при температуре 30°С в течение 12 ч. Реакцию гасили водным ΝΗ4Ο (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (80 млx5). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (на силикагеле, элюент петролейный эфир —петролейный эфир:Е(ОАс = 20:1) с получением 8,4 г указанного в заголовке соединения (24,5 ммоль, 58%). ЬС/М8: [М-18+1] = 325.
Ή ЯМР (ДМСО-а6), 400 МГц: δ 5,74 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,19 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,377,43 (м, 4Н), 7,59 (с, 2Н).
Пример 12.1В. бис-(3-Бромфенил)метанон.
К раствору бис-(3-бромфенил)метанола (8,4 г, 24,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли МпО2 (21,61 г, 249 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 12 ч и затем фильтровали. Лепешку на фильтре промывали дихлорметаном (60 млx5). Фильтрат концентрировали с получением 7,6 г указанного в заголовке соединения (22,3 ммоль, 90%). ЬС/М8: [М+1] = 341.
Ή ЯМР (ДМСО-б6), 400 МГц: δ 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,71 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,88-7,92 (м, 4Н).
Пример 12.1С. 2,2-бис-(3-Бромфенил)оксиран.
К перемешиваемой суспезии бис-(3-бромфенил)метанона (7,5 г, 22,06 ммоль) и триметилсульфониййодида (4,50 г, 22,06 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли КО1-Ви (2,72 г, 24,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали водой (500 млx3) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой отделяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали напрямую без дополнительной очистки.
К2СО3 вод СН2О
ЕЮН
ОН ОН
Пример 12.1Ό. 2,2-бис-(3-Бромфенил)пропан-1,3-диол.
Смесь сырого 2,2-бис-(3-бромфенил)оксирана (7,4 г, 20,90 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислотой (360 мг, 2,1 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивали при температуре 95°С в течение 1 ч. Раствор промывали водным NаΗСΟз (10 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ЕΐΟΗ (20 мл). К раствору добавляли формальдегид (15,56 мл, 209 ммоль, 37%-ный водный раствор) и К2СО3 (1,44 г, 10,45 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 85°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (60 мл ж 4). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (на силикагеле, элюент петролейный эфир~петролейный эфир:ЕЮАс = 2:1) с получением 4,6 г 2,2-бис-(3-бромфенил)пропан-1,3-диола (11,9 ммоль, 57% после двух стадий). ЬС/М8: [М-18+1] = 368.
Ή ЯМР (СБС1з), 400 МГц: δ 2,53 (ушир.с, 2Н), 2,41 (с, 4Н), 7,09-7,20 (м, 4Н), 7,36-7,40 (м, 4Н).
ОМз ОМз
Пример 12.1Е. 2,2-бис-(3-Бромфенил)пропан-1,3-диил диметансульфонат.
К перемешиваемому раствору 2,2-бис-(3-бромфенил)пропан-1,3-диола (6,0 г, 15,54 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (27,1 г, 155 ммоль) и ЕΐзN (17,3 мл, 124 ммоль) с образованием раствора оранжевого цвета. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при 40°С в течение 8 ч. Реакционную смесь промывали водным ΝΗ4Ο (80 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 млx3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (на колонке с силикагелем, петролейный эфир:Е1ОАс = 2:1) с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения (5,9 ммоль, 38%). ЬС/М8: [М+18] = 560.
Ή ЯМР (СБС1з), 400 МГц: δ 2,93 (с, 6Н), 4,49 (с, 4Н), 7,15-7,48 (м, 8Н).
- 175 024100
Пример 12.1Р. 3-Азидо-2,2-бис-(3-бромфенил)пропил метансульфонат.
К раствору 2,2-бис-(3-бромфенил)пропан-1,3-диил диметансульфоната (3,6 г, 6,64 ммоль) в ЭМРЫ (25 мл, 207 ммоль) в атмосфере Ν2 добавляли NаNз (0,52 г, 7,97 ммоль) при перемешивании. Смесь нагревали при температуре 110°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (30 млх2) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (на силикагеле, элюент петролейный эфир:ЕЮАс = 3:1) с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения (2,66 ммоль, 40%). ЬС/М3: [М+18] = 507.
Ή ЯМР (СБС1з), 400 МГц: δ 2,83 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 7,07-7,09 (м, 2Н), 7,21-7,31 (м, 4Н), 7,44-7,46 (м, 2Н).
Пример 12.10. Диэтил 3,3-бис-(3-бромфенил)азетидин-1-илфосфонат.
К раствору 3-азидо-2,2-бис-(3-бромфенил)пропил метансульфоната (1,3 г, 2,66 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) и безводном ТГФ (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли триэтилфосфит (0,49 мл, 2,79 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали упариванием на роторном испарителе в сушильном аппарате. Остаток сушили в вакууме и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Сырой триэтил фосфоримидат растворяли в безводном м-ксилоле (5 мл) в атмосфере Ν2 и нагревали на масляной бане при температуре 150°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли упариванием на роторном испарителе (с помощью вакуумного насоса) с получением вязкого светло-оранжевого масла, которое очищали путем препаративной ТСХ (элюент ЕЮАс:дихлорметан = 1:5) с получением 960 мг диэтил 3,3-бис-(3бромфенил)азетидин-1-илфосфоната (1,9 ммоль, 71% после двух стадий). ЬС/М3: [М+1] = 504.
Ή ЯМР (СБС1з), 400 МГц: δ 1,25-1,36 (м, 6Н), 4,05-4,39 (м, 4Н), 4,40 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 7,09-7,11 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,40-7,42 (м, 4Н).
Пример 12.1Н. 3,3-бис-(3-Бромфенил)азетидин.
К раствору диэтил 3,3-бис-(3-бромфенил)азетидин-1-илфосфоната (960 мг, 1,9 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере Ν2 добавляли ТФУ (5 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 3 ч, затем концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали водным NаΗСОз (30 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением 595 мг указанного в заголовке соединения (1,6 ммоль, 85%) в виде масла желтого цвета, которое использовали напрямую на следующей стадии без очистки. ЬС/М3: [М+1] = 368.
Пример 12.11. 3,3-бис-(3-Бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)азетидин.
Смесь 3,3-бис-(3-бромфенил)азетидина (60 мг, 0,163 ммоль), 1-трет-бутил-4-йодбензола (85 мг, 0,327 ммоль), хайрЬок (9,46 мг, 0,016 ммоль), Рй2(йЬа)3 (3,74 мг, 4,09 мкмоль) и трет-бутоксида (18,85 мг, 0,196 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли воду (15 мл) и дихлорметан (15 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 млх3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (прибор \Уа1ег5 2767 РН\У004 колонка УМСТпаП С18 150x20 мм 3-5 мкм, 12 нм, подвижная фаза А: вода (0,05% NΗ4ΗСО3), В: 527 ΑСN градиент
- 176 024100
95-95% В, на 8 мин стоп, на 14 мин скорость потока (мл/мин) 20,00, определяемая длина волны (нм) 214/254, время удерживания (мин) 7,4 с получением 26 мг указанного в заголовке соединения (0,052 ммоль, 31,8%-ный выход). ЬС/Μδ: [М+1] = 500.
Пример 12. и. 1-(4-трет-Бутилфенил)-3,3-бис-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)азетидин.
Смесь 3,3-бис-(3-бромфенил)-1-(4-трет-бутилфенил)азетидина (50 мг, 0,100 ммоль), бис(пинаколато)диборона (65,9 мг, 0,260 ммоль), КЮАс (58,8 мг, 0,599 ммоль) и аддукта РаС12(аррГ)-СН2С12 (20,39 мг, 0,025 ммоль) перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (15 мл) и дихлорметан (15 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 мл ж 3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (элюент дихлорметан: гексан=1:1) с получением 50 мг указанного в заголовке соединения (0,078 ммоль, 78%-ный выход). ЬС/Μδ: [Μ-ϋΛ+Ι] 430; [Μ-ΟΉ^+Σ] = 512.
Пример 12.1К. Метил {(28)-1-[(28)-2-(5-{3-[1-(4-трег-бутилфенил)-3-(3-{2-[(28)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-5-ил} фенил)азетидин-3 ил] фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат.
Смесь 1-(4-трет-бутилфенил)-3,3-бис-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)азетидина (50 мг, 0,084 ммоль), промежуточного соединения 4 (66,0 мг, 0,177 ммоль), аддукта РаС12(аррГ)СН2С12 (13,76 мг, 0,017 ммоль) и К2СΟз (69,9 мг, 0,506 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водным МН4С1 (15 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 млx3) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ: прибор \Уа1ег5 2767 РН^003, колонка Βοδΐοη С18 10 мкл 21x250 мм, подвижная фаза А: вода(0,05% NН4НСΟз); В: АСN градиент 60-82% В, на 8 мин, стоп, на 14 мин скорость потока (мл/мин) 30,00, определяемая длина волны (нм) 214/254, время удерживания (мин) 8,32. После первой очистки путем препаративной ВЭЖХ чистота была 83%. Соединение далее очищали путем препаративной ТСХ (элюент МеОН:дихлорметан = 1:15) с получением 22 мг указанного в заголовке соединения (0,024 ммоль, 28,2%-ный выход). ЬС/Μδ: [М+1] = 926.
Ή ЯМР ^ΟΌΉ4), 400 МГц: δ 0,77-0,85 (м, 12Н), 1,18 (с, 9Н), 1,88-2,23 (м, 10Н), 3,07 (д, 2Н, Σ=6,4 Гц), 3,56 (с, 6Н), 3,75-3,89 (м, 4Н), 4,12-4,14 (м, 2Н), 4,36-4,42 (м, 4Н), 5,03-5,07 (м, 2Н), 6,46-6,48 (м, 2Н), 6,73-6,77 (м, 1Н), 7,10-7,23 (м, 9Н), 7,39-7,41 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 2Н).
Пример 12.2. Метил {^)-1-[^)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-фенилазетидин-3-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Пример 12.2А. 3,3-бис-(3-Бромфенил)-1-фенилазетидин.
Смесь 3,3-бис-(3-бромфенил)азетидина (200 мг, 0,545 ммоль), йодбензола (222 мг, 1,090 ммоль), хайрБоз (31,5 мг, 0,054 ммоль), Ра2(аЬа)3 (12,47 мг, 0,014 ммоль) и трет-бутоксида натрия (62,8 мг, 0,654 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной тем- 177 024100 пературы добавляли воду (15 мл) и дихлорметан (15 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 млх3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ТСХ (элюент дихлорметан:ЕЮАс = 5:1) с получением 140 мг указанного в заголовке соединения (0,31 ммоль, 58%). ЬС/Μδ: [М+1] = 444, время удерживания: 2,69 мин.
1Н ЯМР (СБС13), 400 МГц: 4,42 (с, 4Н), 6,54 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,09-7,11 (м, 2Н), 6,79 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,17-7,26 (м, 6Н), 7,37-7,45 (м, 4Н).
Пример 12.2В. 1-Фенил-3,3-бис-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)азетидин.
Смесь 3,3-бис-(3-бромфенил)-1-фенилазетидина (140 мг, 0,284 ммоль), КЮАс (167 мг, 1,705 ммоль), аддукта РаС12(арр1)-СН2С12 (58,0 мг, 0,071 ммоль) и бис-(пинаколато)диборона (188 мг, 0,739 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при температуре 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водным ΝΉ4Ο (15 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (15 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органические слои сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали путем препаративной ТСХ (элюент дихлорметан:гексан = 1:2) с получением 142 мг указанного в заголовке соединения (0,209 ммоль, 73,6%-ный выход). ЬС/Μδ: [М+1] = 538.
Пример 12.2С. Метил {^)-1-[^)-2-(5-{3-[3-(3-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}фенил)-1-фенилазетидин-3-ил]фенил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат.
Смесь 1-фенил-3,3-бис-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)азетидина (60 мг, 0,112 ммоль), промежуточного соединения 4 (88 мг, 0,235 ммоль), аддукта РаС12(арр1)-СН2С12 (18,24 мг, 0,022 ммоль) и Κ2ΟΟ3 (93 мг, 0,670 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водным ΝΉ4Ο (15 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (15 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл). Органические слои сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ (прибор \Уа1ег5 2767 РН^003, колонка Βοδΐοη С18 10 мкм 21x250 мм, подвижная фаза А: вода (0,05% ΝΉ^^β); В: АСХ, градиент 4570% В на 8 мин, стоп, на 14 мин скорость потока (мл/мин) 30,00, определяемая длина волны (нм) 214/254, время удерживания (мин) 8,47. Затем соединение далее очищали путем препаративной ТСХ (элюент МеОН:дихлорметан = 1:15) с получением 20 мг указанного в заголовке соединения (0,022 ммоль, выход 19,53%). ЬС/Μδ: [М+1] = 87 0.
1Н ЯМР ^ΟΌ^4), 400 МГц: δ 0,86-0,97 (м, 12Н), 1,97-2,33 (м, 10Н), 3,07 (д, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,66 (с, 6Н), 3,83-3,99 (м, 5Н), 4,21-4,23 (м, 2Н), 4,49-4,55 (м, 5Н), 5,13-5,16 (м, 2Н), 6,61-6,63 (м, 2Н), 6,73-6,77 (м, 1Н), 7,19-7,58 (м, 12Н), 7,78-7,80 (м, 2Н).
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтически приемлемые соли метил {(2δ,3Κ)1-[(2δ)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2δ)-1-[N(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамата (пример 3.52).
В настоящем описании также приведены фармацевтически приемлемые соли каждого указанного соединения, описанного в вышеприведенных иллюстративных примерах. Все примеры, описанные в публикации патентной заявки США № 2010/0317568 и в патентных заявках США № 12/903822 и 12/964027, также включены в настоящее описание посредством ссылки.
- 178 024100
При испытании с использованием анализов репликона ВГС 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8 каждое указанное в заголовке соединение в примерах
4.4, 4,5, 4 .6, 4.7, 4.8, 4.9,
4,15, 4.16, 4.17, 4.18, 4 .19,
4.26, 4.27, 4.28, 4.29, 4 . 30,
4.36, 4.37, 4.38, 4.39, 4 .40,
4.46, 4.47, 4.49, 4.50, 4 . 51,
4.57, 4.58, 4.59, 4.60, 4 . 61,
5.6, 5.7, 5 .8, 5.9, 5.10 / 5.11
6.2, 6.3, 6. 4, 6.5, 6.6, 6. 7, 6.
6.14, 6.15, 6.16, 7.1, 8, 9, 10
2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16,
3.7, 3.8, 3.11, 3.12, 3.13,
• 21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25,
.31, 3.32, 3.33, 3.34, 3.35,
• 41, 3.42, 3.43, 3.44, 3.45,
>1, 3 .52, 3.53, 4. .1, 4.2, 4.3,
,.10, 4,11, 4.12, 4.13, 4.14,
.20, 4,21, 4.22, 4,23, 4.24,
.31, 4.32, 4.33, 4.34, 4,35,
.41, 4.42, 4.43, 4.44, 4.45,
.52, 4.53, 4.54, 4.55, 4.56,
62, 5.1, 5.2, 5. 3, 5,4, 5.5,
5.12 , 5.13, 5.14 , 5.15, 6.1,
, 6.9 , 6.10, 6.11, , 6.12, 6.13,
, 10. 2, 11.1 и 11. .2
1.1, 1,3, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.1, 2.2,
2.4, 2.5, 2.6, 2.9, 2.10, 2.11
2.17, 3.1, 3.2, 3.4, 3 .5, 3.
3.15, 3.17, 3.18 , 3.19, 3.20,
3.26, 3.27, 3.28 , 3.29, 3,30,
3.36, 3.37, 3.38 , 3.39, 3.40,
3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50,
показывало значение ЕС50 менее чем около 0,1 нМ. При испытании с использованием анализов репликона ВГС 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8 каждое указанное в заголовке соединение в примерах 1.4, 2.8, 3.3, 3.9, 3.10, 3.16 и 4.25 показывало значение ЕС50 от около 0,1 до около 1 нМ. При испытании с использованием анализов репликона ВГС 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8 каждое указанное в заголовке соединение в примерах 2.3, 2.7, 12.1 и 12.2 показывало значение ЕС50 от около 1 до около 10 нМ. Указанные в заголовке соединения по примерам 1.2 и 3.14 показывали значение ЕС50 при 10 мкМ при испытании с использованием анализов репликона ВГС 1Ь-Соп1 в присутствии 5% РВ8.
При испытании с использованием анализов репликона ВГС 2а, 2Ь, 3а и 4а в отсутствие человеческой плазмы (НР) значение ЕС50 для примера 5.1 приблизительно по меньшей мере в 50 раз меньше, чем для примера 4.25 (около 200-500 пМ); и значение ЕС50 для примера 3.20 приблизительно по меньшей мере в 15 раз меньше, чем для примера 4.25. Значение АИС (как определено выше) для примера 5.1 приблизительно в 30 раз больше, чем по примеру 2.9. При испытании с использованием анализов репликона ВГС 1а в присутствии 40% НР, значение ЕС50 для примера 6.1 в отношение мутанта Ь31М, У93Н или Υ93Ν было по меньшей мере в 5 раз меньше, чем по примеру 109 (около 10-100 нМ) публикации патентной заявки США № 2010/0317568 (патентная заявка США серии № 12/813301, здесь и далее заявка '301); и значение АИС для примера 6.1 приблизительно в 9 раз больше, чем по примеру 109 заявки '301. При испытании с использованием анализов репликона ВГС 2а, 2Ь, 3а и 4а в отсутствие НР значение ЕС50 для примера 4.15, а также примера 302 по заявке '301, приблизительно в 2-4 раза меньше, чем для примера 163 (около 10-50 пМ) по заявке '301. При испытании с использованием анализов репликона ВГС 2Ь и 4а в отсутствие НР значение ЕС50 для примера 251 по заявке '301 анализов репликона приблизительно в 2 раза меньше, чем для примера 163 по заявке '301 анализов репликона. При испытании с использованием анализов репликона ВГС 2а, 2Ь, 3а и 4а в отсутствие НР значение ЕС50 для примера 120 по заявке '301 приблизительно по меньшей мере в 2 раза меньше, чем для примера 164 (около 300-1200 пМ) по заявке '301, и значение ЕС50 для примеров 245, 256 и 271 по заявке '301 было по меньшей мере приблизительно в 10 раз меньше, чем для примера 164 по заявке '301; значение АИС для примера 245, 256 и 271 было по меньшей мере приблизительно в 10 раз больше, чем по примеру 164.
Противо-ВГС активность каждого из соединений может быть определена путем измерения активности репортерного гена люциферазы в репликоне в присутствии 5% РВ8. Репортерный ген люциферазы помещали под контролем трансляционного полиовируса 1КЕ8 вместо ВГС 1КЕ8, и НиН-7 клетки использовались для поддерживания репликации репликона.
Ингибирующая активность соединения по настоящему изобретению, а также соединений иллюстративных примеров может быть оценена с использованием различных анализов, известных в данной области. Например, две стабильные клеточные линии субгеномных репликонов могут быть использованы для определения характеристик соединений в культуре клеток: одна производная генотипа 1а-Н77 и другая производная генотипа 1Ь-Соп1, полученных от Итуегкйу о£ Техак Меака1 ВгапсЬ, Са1уек1оп, ТХ или Ара!Ь, РЬС, 81. Ьошк, МО соответственно. Конструкция репликона может представлять собой бицистрон субгеномные репликоны. Конструкция генотипа 1а репликон содержит Ν83-Ν85Ρ кодирующий участок, производный штамма Н77 ВГС (1а-Н77). Репликон также имеет репортер люциферазы светляков и выбранный маркер фосфотрансферазы неомицина (№о). Указанные две кодирующие области, разделенные
- 179 024100 путем РМБУ 2а протеазы, включают первый цистрон конструкции репликона бицистрона, и второй цистрон, содержащий Ν83-Ν85Β участок кодирования при добавлении адаптивных мутаций Е1202С, К1691К, К2040К и 82204! Конструкция репликона 1Ь-Соп1 идентична репликону 1а-Н77, за исключением того, что ВГС 5' ИТК, 3' ИТК и Ν83-Ν85Β кодирующий участок является производным штамма 1ЬСоп1, и адаптивными мутациями являются К1609Е, К1846Т и У3005С. Кроме того, 1Ь-Соп1 конструкция репликона содержит полиовирус ГКЕ8 между ВГС ШЕ8 и ген люциферазы. Репликон клеточных линий может быть выдержан в модифицированной Дульбекко среде Игла (БМЕМ), содержащей 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки (ΕΒ8), 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (Iην^ΐ^одеη) и 200 мг/мл 0418 ОпуЦгодеп).
Ингибирующее действие соединения по изобретению, а также соединений иллюстративных примеров в отношении репликации ВГС может быть определено путем измерения активности репортерного гена люциферазы. Например, репликонсодержащие клетки могут быть посеяны на 96-луночный планшет при плотности 5000 клеток на лунку в 100 мкл БМЕМ, содержащей 5% ΡΒ8. На следующий день соединения могут быть разбавлены диметилсульфоксидом (ДМСО) для создания 200х биомассы в серии из восьми половинных разведений. Серии разведений затем могут быть 100-кратно разбавлены в среде, содержащей 5% ΡΒ8. Среду с ингибитором добавляли к культуральному планшету с выдержанной в течение ночи культурой клеток, уже содержащий 100 мкл БМЕМ 5% ΡΒ8. В анализе измерения ингибирующей активности в присутствии человеческой плазмы, среда на планшетах, выдержанная в течение ночи культуры клеток может быть заменена на БМЕМ, содержащую 40% человеческой плазмы и 5% ΡΒ8. Клетки могут быть инкубированы в течение трех дней в культуре ткани инкубатора, после чего может быть добавлено 30 мкл буфера Ра881уе Ьу818 (Рготеда) в каждую лунку и затем планшеты инкубировали в течение 15 мин на качалке для лизиза клеток. В каждую лунку может быть добавлен раствор люциферина (100 мкл, Рготеда), и активность люциферазы может быть измерена люминометром Ую1ог II (Регкш-Е1тег). Процент ингибирования репликации РНК ВГС может быть рассчитан для каждой концентрации соединения, и значение ЕС50 может быть рассчитано с использованием кривой нелинейной регрессии, соответствующей 4-параметровому логистическому уравнению и программному обеспечению ОгарЬРаа Рп8т 4. С использованием описанного выше анализа или подобного основанного на клетках репликона анализа представительные соединения по настоящему изобретению показали значительно ингибирующую активность в отношении репликации ВГС.
В настоящем изобретении описываются также фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению.
Кроме того, в настоящем изобретении описываются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли соединения по изобретению. Без ограничений, фармацевтически приемлемые соли могут быть цвиттерионами или производными фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль сохраняет биологическую эффективность свободной кислоты или основания соединения без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции имеет разумное соотношение польза/риск, является эффективной для использования по назначению и не является биологически и другим образом нежелательной.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению (или его соль), могут содержать другой терапевтический агент. В целях иллюстрации, но не ограничения, эти другие терапевтические агенты могут быть выбраны из противовирусных агентов (например, противо-ВИЧ агенты, противо-ВГВ агенты или другие противо-ВГС агенты, такие как ингибитор ВГС протеазы, ингибиторы ВГС полимеразы, ингибитор ВГС геликазы, ингибиторы ГКЕ8 или №5А ингибиторы), антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, иммуномодуляторы. Конкретные примеры этих других терапевтических агентов включают, но этим не ограничиваются, рибавирин, α-интерферон, (β-интерферон, пегилированный интерферон-α, пегилированный интерферон-лямбда, рибавирин, вирамидин, К-5158, нитазоксанид, адамантин, ОеЫо-025, №М-811, К7128, К1626, К4048, Т-1106, Р8Е7977 (РИагта88е!) (ингибитор нуклеозид полимеразы), Р8Е7851 (РИагта88е!) (ингибитор нуклеозид полимеразы), Р8Е938 (РИагта88е!) (ингибитор нуклеозид полимеразы), РР-00868554, АNА-598, ГОХ184 (ингибитор нуклеозид полимеразы), ГОХ102, ГОХ375 (ингибитор ненуклеозид полимеразы), 08-9190 (ингибитор ненуклеозид полимеразы), УСН-759, УСН-916, МК-3281, ΒСX-4678, МК-3281, νΒΥ708, А^598, 0Б59728, 0Б60667, ΒМ8-790052 СЫ85А ингибитор), ΒМ8-791325 (ингибитор протеазы), ΒМ8-650032, ΒМ8-824393, 08-9132, АСН-1095 (ингибитор протеазы), АР-Н005, А-831 (Агготе ТИегареиБс8) (№5А ингибитор), А-689 (Агготе ТИегареиПс8) (Ν85Λ ингибитор), ΓΝΧ08189 ^пИМех) (полимеразы ингибитор), ΛΖΟ2836, телапревир (ингибитор протеазы), воцепревир (ингибитор протеазы), РГМЫ-^ (Iηΐе^тиηе/КосЬе), ΒΕ201335 (ингибитор протеазы), νΒΥ-376, νΧ-500 (\епе.х) (ингибитор протеазы), РНХ-Β, АСН-1625, ГОХ136, ГОХ316, νΧ-813 ^ег(ех) (ингибитор протеазы), 8СН 900518 (8сЬегш§-Р1оидЬ), ТМС-435 (Т1Ьо1ес) (ингибитор протеазы), ГТМ№191 (Iηΐе^тиηе, КосИе) (ингибитор протеазы), МК-7009 (Мегск) (ингибитор протеазы), ГОХ^ (ХоуагМ), ΒΕ201335 (ΒоеЬ^^η§е^ ^еШет), К7128 (КосИе) (ингибитор нуклеозид полимеразы), МК-3281 (Мегск), МК-0608 (Мегск) (ингибитор нуклеозид полимеразы), РР-868554 (РП/ег) (ингибитор ненуклео- 180 024100 зид полимеразы), РР-4878691 (РП/ег), ГОХ-184 (Νον-ιΠΠ), ГОХ-375 (Ркагтакке!), РР1-461 (Рге81аю) (Ν35Α ингибитор), В1ЬВ-1941 (Воекгшдег 1пдеШе1т), 03-9190 (ОПеаа), ВМ3-790052 (ВМ3), А1Ъи£егоп (ΝονηΠίδ), АВТ-333 (АЪЪой) (ингибитор ненуклеозид полимеразы), АВТ-072 (АЪЪой) (ингибитор ненуклеозид полимеразы), ритонавир, другой цитохром Р450 монооксигеназы ингибитор или любое из сочетание.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать соединение по настоящему изобретению (или его соль) и один или несколько других противовирусных агентов.
Также фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает соединение по настоящему изобретению (или его соль) и один или несколько других противо-ВГС агентов. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать соединение по настоящему изобретению (или его соль), и агент выбран из ингибиторов ВГС полимеразы (включая тип ингибиторов нуклеозидный или ненуклеозидный полимеразы), ингибитор ВГС протеазы, ингибитор ВГС геликазы, СГО81 ингибиторы, ингибиторы циклофилина, 1КЕ3 ингибиторы или №5А ингибиторы.
Фармацевтическая композиция по изобретению включает соединение по изобретению или его соль и ингибитор ВГС протеазы или ингибитор ВГС полимеразы (например, ингибитор ненуклеозид полимеразы или предпочтительно ингибитор нуклеозид полимеразы), или (2) ингибитор ВГС протеазы и (3) ингибитор ВГС полимеразы (например, ингибитор ненуклеозид полимеразы, или предпочтительно ингибитор нуклеозид полимеразы). Неограничивающие примеры ингибиторов протеазы и полимеразы описаны выше.
Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению включает (1) соединение по изобретению и (2) один или несколько ингибиторов/модуляторов ВГС выбраны из ингибиторов/модуляторов ВГС выбраны из АВТ-072 (АЬЬо ЕС), АВТ 333 (АЬЬоРР) , АСН-1095 (АскдШоп) , АСН-1625 (АсЬНИоп) , АСН2684 (АскННоп) , АСН-2928 (АсЫШоп) , алиспоровира, ΑΝΑ-598 (Апа<3уз), ΑΝΑ-773 (Агивйуз) , АУЬ-181 (Ауз.1а> , АУЬ-192 (Ανίΐβ) ,
ΑΖΏ2836 (АзРга-гепеса), ΑΖΌ7295 (АзРга-гепеса), ВСХ-4678 (ВдоСгузР), ΒΙ-201335 (Воекггпдег 1пде1ке1т), ΒΙ-207127 (Воекгдпдег 1пде1ке1т) , ВХЬВ-1941 (Воекгхпдег тдеИлехт) , ВМЗ650032 (ВМЗ), ВМЗ-790052 (ВМЗ), ВМ5-791325 (ВМЗ), ΒΜ3-824393 (ВМ5), боцепревира, СТ5-1027 (СопаРиз), данопревира, ΕϋΡ-239 (ЕпапРа), филибувира, СЬ59728 (С1ахо), 01,60667 (С1ахо), 03-5885 (Οίΐββά) , 03-6620 «ЗНеаа) , 03-9132 (ОНеад) , 03-9256 (Οίΐββά),
03-9451 (ОНеаа) , 03-9620 (Οίΐββά), 03-9669 (Οίΐββά) , Ο3Κ625433 «31ахо5т1РкК11пе), ΙϋΧ-102 (Ιάβηίχ), ΙΏΧ-136 (Ιάβηίχ) , ΙΌΧ-184 (Ιάβηίχ), ΙΌΧ-316 (Ιάβηίχ), ΙΌΧ-320 (Ιάβηίχ), ΙΌΧ-375 (Ιάβηίχ),
ΙΝΧ-189 (ΙηΚίΕίΡβχ), ΙΤΧ-4520 (дТЬегх), ΙΤΧ-5061 ЙТкегх) , ΜΚ0608 (Мегск), ΜΚ-3281 (Мегск), ΜΚ-5172 (Мегск), нарлапревира,
НМ-811 (ЖггагРдз), ΡΡ-4878691 (ΡίίζβΓ), ΡΗΧ-1766 (Ρβηοτηίχ) ,
ΡΡΙ-1301 (ΡΓβ3ίάίο), ΡΡΙ-461 (ΡΓβδίάίο), Ρ3Ι-7977 (РкагтаззеР),
ΡΞΙ-938 (РкагтаззеР), ΚΟ7128 (Коске), ΚΟ5303253 (Коске), ЗСУ635 (ЗсупехФз), тегобувира, телапревира, ТМС-435 (ТгЬоРес),
ТМС-647055 (ТгЬоРес), ТМС64912 (Μβάίνίτ), ванипревира, УВХ708 (УхгоЬау), УСН-759 (Уегрех & νίгаСкет), УСН-916 (УггаСкет), УХ222 (УСН-222) (УегРех & νίгаСкет), νχ-500 (УегРех), УХ-759 (УегРех) , УХ-813 (УегРех) , УХ-985 (УегРех) или их сочетания.
Также фармацевтическая композиция по изобретению включает (1) заявленное соединение или его соль и (2) один или несколько ингибиторов ВГС протеазы, выбранных из
АСН-1095
- 181 024100 (Ιάβηίχ)
1766 (Εβηοιπίχ) , (ΑοΚίΙΙίοη) , АСН-1625 (АсЫШоп) , АСН-2684 (АсЫШоп) , АУЬ181 (Ανίΐ^) , АйЬ-192 {Ανίΐ3> , ΒΙ-201335 (Воекгдпдег 1пде1кел.т) ,
ВМЗ-650032 (ВМЗ), боцепревира, данопревира, 03-9132 (ОНеаб),
05-9256 (ОНеаб) , 03-9451 (ОНеаб) , ΙΏΧ-136 (Ιάβηίχ) , ΙϋΧ-316
ЮХ-320 (Ιάβηίχ), ΜΚ-5172 (Мегск), нарлапревира, ΡΗΧтелапревира, ТМС-435 (ИЪоДес), ванипревира, νΒΥ708 (У1гоЬау), νχ-500 (УегДех), νχ-813 (УегДех), νχ-985 (УегДех) или их сочетания, или фармацевтическая композиция по изобретению включает (1) заявленное соединение или его соль и (2) один или несколько ингибиторов ВГС полимеразы, выбранных из АВТ-072 (АЬЬоДД), АВТ-333 (АЬЬоДД), ΑΝΑ-598 (Апабуз), ΒΙ-207127 (ВоекгЭпдег ТпдеШехт) , В1ЬВ-1941 (Воекг1пдег 1пде1Ье1т) , ВМ5791325 (ВМ5), филибувира, ОЬ59728 (61ахо), 6Ь60667 (С1ахо), 039669 (ОНеай) , ГОХ-375 (Ιάβηίχ) , МК-3281 (Мегск) , тегобувира,
ТМС-647055 (ТИэоДес) , УСН-759 (УегДех & 'ЛгаСкега), УСН-916 (УггаСкеш), νχ-222 (νθΗ-222) (УегДех & ’ЛгаСкет), νχ-759 (УегДех) , 03-6620 (ОНеаб) , ГОХ-102 (Ιάβηίχ) , ГОХ-184 (Ιάβηίχ) ,
ΙΝΧ-189 (1пЫЫДех) , ΜΚ-0608 (Мегск) , Ρ3Ι-7977 (РкагтаззеД) ,
Ρ3Ι-938 (РкагтаззеД), Н07128 (Воске), ТМС64912 (Μβάίνΐτ),
Ο3Κ625433 (О1ахоЗт±ДкКИп.е) , ВСХ-4678 (ВгоСгузД) или их сочетания. Ингибитор(ы) полимеразы могут включать (ί) один или несколько ингибиторов нуклеотид полимеразы, выбранных из 056620 (ОНеак) , ГОХ-102 (Ιάβηίχ) , ГОХ-184 (Ιάβηίχ) , ΙΝΧ-189 (1пк1ЫДех) , ΜΚ-0608 (Мегск) , ΡΞΧ-7977 (РкагтаззеД) , Ρ3Ι-938 (ίί) один или несколько ингибиторов ненуклеозид полимеразы, выбранных из АВТ-072 (АЬЬоДД), АВТ-333 (АЬЬоДД),
ΑΝΑ-598 (Апабуз), ΒΙ-207127 (ВоеЬггпдег ШдеХкегт), В1ЬВ-1941 (Воекггпдег 1пде1Ьез.т) , ВМЗ-791325 (ВМЗ), филибувир, ОЬ59728 (01ахо), ОЬ60667 (01ахо), 03-9669 (ОНеаб) , ГОХ-375 (Ιάβηίχ),
МК-3281 (Мегск), тегобувира, ТМС-647055 & УггаСкет), УСН-916 (УхгаСкет) & УггаСкет) , УХ-759 (УегДех) или их сочетания; или (ТгкоДес), УСН-759 νχ-222 (УСН-222) (УегДех (УегДех ,,·...,.·.,..,,, или их сочетания; или (ίίί) как ингибитор(ы) нуклеотид полимеразы, так и ингибитор(ы) ненуклеозид полимеразы.
Также фармацевтическая композиция по изобретению включает (1) заявленное соединение или его соль, (2) один или несколько ингибиторов ВГС протеазы, выбранных из АСН~1095 (АсЫШоп), АСН-1625 (АсЫШоп) , АСН-2684 (АсЫШои), АУЬ-181 (Ανίΐβ),
Ανΐι-192 (АуЫа) , ΒΙ-201335 (ВоекхЭпдег 1пде1ке1т) , ВМЗ-650032 (ВМЗ) боцепревира, данопревира, 03-9132 (ОНеаб), 03-9256
- 182 024100 (<ЗИеас1) , СЗ-9451 (СНеай), ΙϋΧ-136 (Ιάβηίχ), ΙΏΧ-316 (Ιάβηίχ), ΙΕΧ-320 (Ιάβηίχ), ΜΚ-5172 (Мегск), нарлапревира, ΡΗΧ-1766 (Γεηοπιίχ), телапревира, ТМС-435 (ТгЬокес), ванипревира, УВУ708 (У1гоЬау), УХ-500 (Уегкех), УХ-813 (Уегкех), УХ-985 (Уегкех) или их сочетания, и (3) один или несколько ингибиторов ВГС полимеразы, выбранных из АВТ-072 (АЬЬокЬ), АВТ-333 (АЬЬоЬЬ) ,
ΑΝΑ-598 (Апайуз) , ΒΙ-207127 (ВоеЬгапдег Ιη^βΐΐιβίπι) , В1ЬВ-1941 (БоеЪгапдег 1пде1Ьез.т, , ΒΜ3-791325 (ВМ5), филибувира, <31,59728 (С1ахо) , 01,60667 (<31ахо) , <33-9669 (СЗИеад) , ΙΏΧ-375 (Ιάβηίχ),
МК-3281 (Мегск), тегобувира, ТМС-647055 (ТхЬокес), УСН-759 (Уегбех & νίгаСНет), УСН-916 <νίгаСНет) , νχ-222 (УСН-222) (Уегкех & УггаСкет) , УХ-759 (Уегкех) , <35 - 66 2 0 (<311еай) , ΙΕΧ-102 (Ιάβηίχ), ΙΌΧ-184 (Ιάβηίχ), ΙΝΧ-189 (ΙΐϋΐίΡίϋβχ), ΜΚ-0608 (Мегск), Ρ5Ι-7977 (Ркагтаззек), Ρ5Ι-938 (Ркагтаззек) , КС7128 (Коске) , ТМС64912 (ΜβάίνίΓ) , <35X62 5 4 3 3 (О1ахоЗт1ккК1з.пе) , ВСХ4 6 76 ί β τ (Γ γ* д φ* γ или их сочетания. Ингибитор(ы) полимеразы могут включать (ί) один или несколько ингибиторов нуклеотид полимеразы, выбранных из С5-6620 (СНеае!) , ΙΏΧ-102 (Ιάβηΐχ) ,
ЮХ-184 (Ιάθηίχ), ΙΝΧ-189 (1пЬ1ЫСех), МК-0608 (Мегск), ΡΞΙ7977 (Ркагтаззек), Ρ3Ι-938 (Ркагтаззек), ΚΘ7128 (Коске),
ТМС64912 (Мес11у1г) или их сочетания; или (ίί) один или несколько ингибиторов ненуклеозид полимеразы, выбранных из АВТ
072 (АЬЬокк) , АВТ-333 (АЬЬокк) , ΑΝΑ-598 (Апа0уз) , ΒΙ-207127 (ВоекгФпдег 1пде1кеФт) , В1ЬВ-1941 (ВоекгФпдег 1пде1ке1т) , ВМ5791325 (ВМ5) , филибувира, 01,59728 (С1ахо), СЬбОбб? (<31ахо) , 059669 (СНеасО , ΙΏΧ-375 (Ιάβηίχ) , МК-3281 (Мегск) , тегобувира,
ТМС-647055 (ТгЬокес), УСН-759 (Уегкех & УггаСкет), УСН-916 (УФгаСкеш), УХ-222 (УСН-222) (Уегкех & УггаСкего), УХ-759 (Уегсех) или их сочетания; или (ίίί) как ингибитор(ы) нуклеотид полимеразы, так и ингибитор(ы) ненуклеозид полимеразы; или (2) ингибитор циклофилина (например, алиспоровир, нМ-811 (ΝονηΠίδ), 8СУ-635 (8суиех15)), ингибитор проникновения (например, ΙΤΧ-4520 (|ТНегх) или ΙΤΧ-5061 (|ТНегх)), другой Ν85Λ ингибитор (например, ) или агонист ТЬК-7 (например, 08-9620 (СПеаа) или РР-4878691 (ΡΓί/ег)), и (3) необязательно один или несколько ингибиторов ВГС протеазы или полимераз, описанные выше.
Фармацевтическая композиция, содержащая несколько активных ингредиентов, может быть либо совместно составленным продуктом, совместно упакованным продуктом, либо их сочетанием.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно включает фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей/инертных наполнителей включают сахара (например, лактозу, глюкозу или сахарозу), крахмалы (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), целлюлозу или их производные (например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или ацетат целлюлозы), масла (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло или соевое масло), гликоли (например, пропиленгликоль), буферирующие агенты (например, гидроксид магния или гидроксид алюминия), агар, альгиновую кислоту, порошок трагаканта, солод, желатин, тальк, масло какао, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этанол или фосфатные буферные растворы. В фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть включены также смазывающие агенты, красители, агенты высвобождения, агенты покрытия, подсластители, вкусовые или ароматизирующие агенты, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с учетом путей их введения с использованием способов, хорошо известных в данной области. Например, стерильный инъекционный препарат может быть получен в виде стерильной инъекционной водной или маслянистой суспезии с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Суппозитории для ректального введения могут быть получены смешиванием лекарственных средств с подходящим нераздражающим инертным наполнителем, таким как масло какао или полиэти- 183 024100 ленгликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при ректальной температуре, и, следовательно, плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственные средства. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В таких твердых лекарственных формах активные соединения могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Твердые лекарственные формы также могут включать другие вещества, помимо инертных разбавителей, такие как смазочные агенты. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферирующие агенты. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть получены с кишечными покрытиями. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспезии, сиропы или эликсиры, содержащие инертные разбавители, общеизвестно используемые в данной области. Жидкие лекарственные формы также могут включать смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, подслащивающие, вкусовые или ароматизирующие агенты. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены в виде липосом, как описано в патенте США № 6703403. Составы препаратов, которые применяются в настоящем изобретении, главным образом, обсуждаются, например, в Нооуег, 1оЬп Ε., КенипдЮпА РЬагтасеиЬса1 δοίспсс5 (Маск РиЪЬкЫпд Со., Εαίάοη, РА: 1975) и ЬасЬтап, Ь., еЙ8., РЬагтасеиЬса1 Оокаде Рогтк (Магсе1 Эескег, Νον Уогк, Ν.Υ., 1980).
Соединение, описанное здесь, или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть использованы при получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Соединение по изобретению (или его соль может входить в состав твердой дисперсии, где соединение по изобретению может быть молекулярно диспергировано в аморфной матрице, которая включает фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. Матрица также может содержать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Подходящие технологии получения твердой дисперсии для введения в состав соединения по изобретению включают, но этим не ограничиваются, экструзию из расплава, спрей-высушивание, соосаждение, высушивание замораживанием или другие методы испарения растворителя, при этом экструзия из расплава и спрей-высушивание являются предпочтительными. В одном примере соединение по изобретению входит в состав твердой дисперсии, содержащей коповидон и витамин Е ТРС3. В другом примере соединение по изобретению входит в состав твердой дисперсии, содержащей коповидон и 3рап 20.
Твердая дисперсия, описанная здесь, может содержать по меньшей мере 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или сочетания таких гидрофильных полимеров. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 40 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или сочетания таких гидрофильных полимеров. Более предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 50 мас.%, (включая, например, по меньшей мере 60, 70, 80 или 90%) фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или сочетания таких гидрофильных полимеров. Твердая дисперсия, описанная здесь, также может содержать по меньшей мере 1 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или сочетания таких поверхностно-активных веществ. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 2 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или сочетание таких поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно твердая дисперсия содержит от 4 до 20 мас.% поверхностно-активного вещества(веществ), такого как от 5 до 10 мас.% поверхностно-активного вещества(веществ). Кроме того, твердая дисперсия, описанная здесь, может содержать по меньшей мере 1 мас.% соединения по изобретению, предпочтительно по меньшей мере 5%, включая, например, по меньшей мере 10%. Твердая дисперсия включает 5% соединения по изобретению или его соль, которое молекулярно диспергировано в аморфной матрице, содержащей 7% витамина Е-ТРС3 и 88% коповидона; твердая дисперсия также может быть смешана с другими инертными наполнителями, такими как маннит/аэросил (99:1), и массовое отношение твердой дисперсии к другим инертным наполнителям может находиться в области от 5:1 до 1:5, при предпочтительном соотношении 1:1. В другом примере твердая дисперсия включает 5% соединения по изобретению, которое молекулярно диспергировано в аморфной матрице, содержащей 5% 3рап 20 и 90% коповидона; твердая дисперсия также может быть смешана с другими инертными наполнителями, такими как маннит/аэросил (99:1), и массовое отношение твердой дисперсии к другим инертным наполнителям может быть в области от 5:1 до 1:5, при предпочтительном соотношении 1:1.
Также могут быть включены или смешаны с твердой дисперсией различные дополнительные компоненты. Например, по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из регуляторов расхода, связующих, смазывающих агентов, наполняющих веществ, разрыхлителей, пластификаторов, окрашивающих агентов или стабилизаторов, может быть использован при прессовании твердой дисперсии в таблетки. Указанные дополнительные компоненты могут быть смешаны с основой или измельченной твердой дисперсией перед прессованием. Разрыхлители способствуют быстрому распаду прессованного продукта в желудке и удерживают освобожденные гранулы отдельно друг от друга. Неограничивающими примерами подходящих разрыхлителей являются поперечно-связанные полимеры, такие как поперечно-связанный поливинилпирролидон, поперечно-связанная натрий-карбоксиметилцеллюлоза или натрий-кроскармеллоза. Неограничивающими примерами подходящих наполняющих веществ (также ука- 184 024100 зываемых как наполнители) являются моногидрат лактозы, гидрофосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1се11), силикаты, в частности диоксид кремния, оксид магния, тальк, картофельный или кукурузный крахмал, изомальт или поливиниловый спирт. Неограничивающие примеры подходящих регуляторов расхода включают высокодиспергированный силикагель (например, коллоидный диоксид кремния, такой как АегокП), и животные или растительные жиры или воски. Неограничивающие примеры подходящих смазывающих агентов включают полиэтиленгликоль (например, имеющий молекулярную массу от 1000 до 6000), стеараты магния и кальция, стеарил фумарата натрия и тому подобное. Неограничивающие примеры стабилизаторов включают антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов или стабилизаторы против микробной атаки.
Соединения по настоящему изобретению или его соли пригодны для ингибирования репликации ВГС. Способы включают контактирование клеток с вирусом ВГС с эффективным количеством соединения по настоящему изобретению (или его солей), ингибируя таким образом репликацию вируса ВГС в клетках. Как здесь используется, ингибирование означает значительное уменьшение или отмену активности, которую необходимо ингибировать (например, репликацию вируса). Во многих случаях представительные соединения по настоящему изобретению могут уменьшать репликацию вируса ВГС (например, ВГС репликон анализ, как описано выше) по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95% или более.
Соединение по настоящему изобретению может ингибировать один или несколько подтипов ВГС. Примеры подтипов ВГС, на которые можно воздействовать в соответствии с настоящим изобретением, включают, но этим не ограничиваются, ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 и 6, включая ВГС генотипов 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 2с, 3а или 4а. Соединения по настоящему изобретению (или его соли) может быть использованы для ингибирования репликации ВГС генотипа 1а. Также соединение по настоящему изобретению (или его соли) может быть использованы для ингибирования репликации ВГС генотипа 1Ь. Соединение по настоящему изобретению (или его соли) могут быть использованы для ингибирования репликации обоих ВГС генотипов 1а и 1Ь.
В настоящем изобретении также описываются способы для лечения инфекции гепатита С. Способы обычно включают введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (или его соли) или фармацевтической композиции, содержащей соединение, ВГС пациенту, снижая таким образом уровень ВГС вируса в крови или печени пациента. Как здесь используется, термин лечение относится к обращению, ослаблению, замедлению развития или предупреждения заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния, для которых этот термин используется. Термин лечить относится к действию по лечению. Соединение по настоящему изобретению (или его соль) может быть введено в виде самостоятельного активного фармацевтического агента или в сочетании с другим желаемым лекарственным средством, таким как другие противо-ВГС агенты. Способ лечения инфекции вируса гепатита С может включаьт введение соединения по изобретению или его соли, интерферона и рибавирина пациенту с ВГС. Интерферон предпочтительно представляет собой α-интерферон и более предпочтительно пегилированный интерферон-α, такой как РЕОА8У8 (пегинтерферон альфа-2а).
Способ лечения инфекции вируса гепатита С может включать введение соединение по изобретению (или его соли, и одного или нескольких ингибиторов/модуляторов ВГС, описанных выше, вместе с интерфероном или без него.
Соединение по настоящему изобретению или его соль может быть введено пациенту в виде отдельной дозы или раздельными дозами. Типичная дневная доза может изменяться, без ограничений, от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, такая как от 0,25 до 100 мг/кг массы тела. Единичная доза композиции может содержать указанное количество или его дольные единицы для восполнения дневной дозы. Предпочтительно каждая дозировка содержит достаточное количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным для снижения ВГС вирусной нагрузки в крови или печени пациента. Количество активного ингредиента или активных ингредиентов, которые объединяют с получением индивидуальной дозированной формы, может изменяться в зависимости от хозяина, подвергаемого лечению, и конкретного пути введения. Следует учесть, что уровень конкретных доз для какого-либо конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, пути введения, скорости экскреции, сочетания лекарственных средств и степени конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
В настоящем изобретении далее описаны способы применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения ВИЧ инфекции. Способы обычно включают введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту с ВГС, снижая таким образом уровень ВГС в крови или печени пациента. Любая фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть использована в способах по настоящему изобретению.
Кроме того, соединение или соли по настоящему изобретению может использоваться при получении лекарственных средств для лечения инфекции вируса гепатита С. Соединение, описанное здесь, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы при получении лекарственных средств
- 185 024100 по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению также может быть изотопно замещено. Предпочтительное изотопное замещение включает замещение соответствующими или нерадиоактивными изотопами, такими как дейтерий, 13С, 15Ν или 180. Введение тяжелого атома, такого как замещение дейтерия на водород, может вызвать изотопное действие, которое может изменить фармакокинетику лекарственного средства. В одном примере по меньшей мере 5 мол.% (например, по меньшей мере 10 мол.%) водорода в соединении по настоящему изобретению замещено на дейтерий. В другом примере по меньшей мере 25 мол.% водорода в соединении по настоящему изобретению замещено на дейтерий. В следующем примере по меньшей мере 50, 60, 70, 80 или 90 мол.% водорода в соединении по настоящему изобретению замещено на дейтерий. Природное количество дейтерия составляет около 0,015%. Замещение или обогащение дейтерием может быть достигнуто, без ограничений, либо обменом протонов на дейтерий, либо синтезом молекулы с обогащенными или замещенными исходными веществами. Также могут быть использованы другие способы, известные в данной области для замещения изотопами.
Вышеизложенное описание по настоящему изобретению подтверждено иллюстрациями и описанием, но оно не является исчерпывающим или ограничивающим изобретение только его раскрытием. В свете вышеуказанных исследований возможны или могут потребовать изменения и вариации при осуществлении изобретения. Таким образом, следует учесть, что область изобретения определена в формуле изобретения и ее эквивалентах.

Claims (3)

1. Метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}5-(6-фтор-2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2ил}карбамат или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции вируса гепатита С, содержащая метил {(28,3К)-1-[(28)-2-{5-[(2К,5К)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-бензимидазол-5ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2ил}карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201390538A 2010-10-13 2011-10-12 Метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1h-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1h-бензимидазол-2-ил}пирролидин-2-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат, фармацевтическая композиция, включающая его, и способ лечения инфекции гепатита c EA024100B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/903,822 US20110092415A1 (en) 2009-06-11 2010-10-13 Anti-Viral Compounds
US12/964,027 US8921514B2 (en) 2009-06-11 2010-12-09 Anti-viral compounds
US201161446800P 2011-02-25 2011-02-25
US13/100,827 US8937150B2 (en) 2009-06-11 2011-05-04 Anti-viral compounds
PCT/US2011/056045 WO2012051361A1 (en) 2010-10-13 2011-10-12 Anti-viral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390538A1 EA201390538A1 (ru) 2014-02-28
EA024100B1 true EA024100B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=44860553

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301158A EA033332B1 (ru) 2010-10-13 2011-10-12 Способ получения метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил} карбамата
EA201390538A EA024100B1 (ru) 2010-10-13 2011-10-12 Метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1h-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1h-бензимидазол-2-ил}пирролидин-2-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат, фармацевтическая композиция, включающая его, и способ лечения инфекции гепатита c

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301158A EA033332B1 (ru) 2010-10-13 2011-10-12 Способ получения метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1н-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1н-бензимидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил} карбамата

Country Status (28)

Country Link
US (5) US8937150B2 (ru)
EP (4) EP2627651A1 (ru)
JP (1) JP5834085B2 (ru)
KR (2) KR101586215B1 (ru)
CN (3) CN104193729A (ru)
AR (1) AR083398A1 (ru)
AU (1) AU2011316506B2 (ru)
BR (1) BR112013005701B1 (ru)
CA (1) CA2807847C (ru)
CO (1) CO6761348A2 (ru)
CY (1) CY2017031I1 (ru)
DO (1) DOP2013000078A (ru)
EA (2) EA033332B1 (ru)
EC (1) ECSP13012622A (ru)
FR (1) FR17C1040I2 (ru)
GT (1) GT201300093A (ru)
LT (1) LTC2692346I2 (ru)
LU (1) LUC00038I2 (ru)
MX (2) MX344092B (ru)
NL (1) NL300901I2 (ru)
NO (2) NO2017057I2 (ru)
NZ (1) NZ606645A (ru)
PE (2) PE20140038A1 (ru)
PL (1) PL2692346T3 (ru)
SG (1) SG188951A1 (ru)
TW (1) TWI419874B (ru)
UY (2) UY33667A (ru)
WO (1) WO2012051361A1 (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546405B2 (en) 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2567047T3 (es) * 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
SG175144A1 (en) * 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
RS53856B1 (en) * 2009-06-11 2015-08-31 Abbvie Bahamas Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
US9676797B2 (en) 2015-09-02 2017-06-13 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2011075607A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CN102822175A (zh) 2009-12-18 2012-12-12 埃迪尼克斯医药公司 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
SI2692346T1 (sl) * 2010-10-13 2016-03-31 Abbvie Bahamas Limited Antivirusni derivati 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirolidina
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG11201404475TA (en) 2012-02-10 2014-08-28 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
PT2897611T (pt) * 2012-09-18 2019-11-27 Abbvie Inc Métodos para tratamento da hepatite c
BR112015006056A2 (pt) * 2012-09-18 2017-07-04 Abbvie Inc métodos para tratar hcv
CN105748499B (zh) 2013-01-31 2018-12-28 吉利德制药有限责任公司 两个抗病毒化合物的联用制剂
PT2968301T (pt) * 2013-03-14 2017-07-17 Abbvie Inc Combinação de dois antivirais para tratamento de hepatite c
US20200368229A9 (en) * 2013-03-14 2020-11-26 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
EP2968302B9 (en) * 2013-03-14 2019-02-13 AbbVie Inc. Combination of direct acting antiviral agents and ribavirin for treating hcv patients
US20180042982A1 (en) * 2013-03-14 2018-02-15 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
JP6762873B2 (ja) 2013-09-11 2020-09-30 エモリー・ユニバーシテイ ヌクレオチドおよびヌクレオシド組成物ならびにこれらに関連する使用
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP3125889A1 (en) * 2014-04-02 2017-02-08 AbbVie Inc. Methods for treating hcv
CA2943054A1 (en) * 2014-04-02 2015-10-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CA2945205A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Abbvie Inc. Crystal forms
WO2016053869A1 (en) * 2014-09-29 2016-04-07 Abbvie Inc. Solid forms of anti-viral compounds
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134053A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134050A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134057A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016134051A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
KR20180063294A (ko) * 2015-10-07 2018-06-11 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 액정 배향제, 액정 배향막, 및 액정 표시 소자
PT3433234T (pt) 2016-03-22 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Moduladores alostéricos de recetores de acetilcolina nicotínica
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US10766912B2 (en) 2017-03-22 2020-09-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Silicon-containing compound for resistance to hepatitis C virus infection
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2981993A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-02 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
WO2019046569A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Abbvie Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF HCV
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
CA3087926A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
CA3093802A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
EA202092439A1 (ru) 2018-04-23 2021-03-05 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv
CN112638368A (zh) * 2018-08-29 2021-04-09 艾伯维公司 制造哌仑他韦活性药物物质的方法
WO2020207263A1 (zh) * 2019-04-08 2020-10-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途
US11787796B2 (en) 2019-09-18 2023-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof
EP4031245A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
CN115594591A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 凯特立斯（深圳）科技有限公司（Cn） 一种催化不对称氢化制备哌仑他韦中间体的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010144646A2 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Abbott Laboratories Anti-viral compounds

Family Cites Families (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
DE3132020A1 (de) * 1981-08-13 1983-03-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-benzoyl-n'-phenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von insekten und spinnentieren
IT1227260B (it) 1988-09-30 1991-03-28 Himont Inc Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta
JPH09504266A (ja) 1993-05-24 1997-04-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血液調節ペプチド
US5683999A (en) 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
KR100591652B1 (ko) 1998-05-22 2006-06-26 아바니르 파마슈티컬스 ＩｇＥ의 억제제로서의 벤즈이미다졸 유사체
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
CO5271715A1 (es) 1999-12-21 2003-04-30 Sugen Inc 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa
JP4748911B2 (ja) 2000-04-05 2011-08-17 シェーリング コーポレイション Ｎ−環状ｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスの大環状ｎｓ３‐セリンプロテアーゼ阻害剤
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
AU2001281255B2 (en) 2000-08-14 2006-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
DK1401825T3 (da) 2001-06-11 2009-11-09 Virochem Pharma Inc Thiophenderivater som antivirale midler mod flavivirus-infektion
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
WO2003068738A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
JP3925265B2 (ja) 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
PL374190A1 (en) 2002-06-14 2005-10-03 Merck & Co, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
KR100482276B1 (ko) * 2002-08-12 2005-04-13 한국과학기술연구원 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 ｅｌ 소자
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DK1638941T3 (da) * 2003-05-22 2010-10-11 Abbott Lab Indazol-, benzisoxazol- og benzisothiazolkinaseinhibitorer
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CA2538843A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
BRPI0415935A (pt) 2003-10-27 2007-01-02 Vertex Pharma combinações para tratamento de hcv
CN1922174A (zh) * 2004-02-20 2007-02-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0513811A (pt) 2004-07-27 2008-07-15 Gilead Sciences Inc imidazo [4,5-d] pirimidinas, seus usos e processos de preparação
MX2007001661A (es) 2004-08-13 2007-04-23 Praecis Pharm Inc Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip).
CN101027291A (zh) * 2004-09-24 2007-08-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑衍生物以及它们作为大麻素受体配体的用途
TW200633718A (en) * 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
WO2006083760A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Wyeth AMINO-PYRIDINES AS INHIBITORS OF β-SECRETASE
JP2008530103A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアゾリルアシルグアニジン
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
AU2006326494A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
WO2007070600A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
US7674802B2 (en) 2005-12-21 2010-03-09 Decode Genetics, Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
JP2007320925A (ja) 2006-06-02 2007-12-13 Mitsubishi Chemicals Corp トリアリールアミン系化合物並びにそれを用いた電子写真感光体及び画像形成装置
US8263772B2 (en) 2006-06-08 2012-09-11 Eli Lilly And Company MCH receptor antagonists
AR061603A1 (es) 2006-06-16 2008-09-10 Syngenta Ltd Derivados de etenilcarboxamidas microbicidas
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014238A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2010510246A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション アミド抗ウイルス化合物
JP2010510245A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス化合物
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
CA2684169C (en) 2007-04-12 2012-06-19 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Smac mimetic dimers and trimers useful as anti-cancer agents
US8173696B2 (en) 2007-06-13 2012-05-08 Baylor University Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
EP2185154A2 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
MX2010008699A (es) 2008-02-12 2010-08-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados heterociclicos como inhibidores de virus de la hepatitis c.
PL2250163T3 (pl) 2008-02-12 2012-10-31 Bristol Myers Squibb Co Inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0822323A2 (pt) 2008-02-13 2015-06-16 Bristol Myers Squibb Co Imidazolil bifenil imidazóis como inibidores do vírus da hepatite c
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3272337A3 (en) 2008-02-28 2018-02-14 AbbVie Inc. Tablets
US20110117081A1 (en) 2008-05-05 2011-05-19 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
CA2728933A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Aegera Therapeutics Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
CA2731177C (en) 2008-07-22 2013-10-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors
CN102171209A (zh) 2008-08-02 2011-08-31 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
WO2010015090A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Aegera Therapeutics Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
WO2010065681A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
US8546405B2 (en) 2008-12-23 2013-10-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
BRPI1007836A2 (pt) 2009-02-27 2015-09-01 Enanta Phamaceuticals Inc Inibidores do vírus c da hepatite
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CN102427729B (zh) 2009-03-27 2014-09-03 默沙东公司 丙型肝炎病毒复制的抑制剂
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
US8709999B2 (en) 2009-03-27 2014-04-29 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2417137A1 (en) 2009-04-08 2012-02-15 Basf Se Pyrrolopyrrole derivatives, their manufacture and use as semiconductors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG175144A1 (en) 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
JP2012524761A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 テイボテク・フアーマシユーチカルズ ジアリールエーテル類
US9139569B2 (en) 2009-05-12 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
NZ596444A (en) 2009-05-13 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
EP2435421A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010138791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102471324B (zh) 2009-08-07 2014-12-17 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的双苯并咪唑衍生物
WO2011026920A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives
MX2012002759A (es) 2009-09-04 2012-04-30 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos.
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20120276047A1 (en) 2009-11-25 2012-11-01 Rosenblum Stuart B Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
MY179840A (en) 2009-12-04 2020-11-18 National Health Res Inst Proline derivatives
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011075607A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CN102822175A (zh) 2009-12-18 2012-12-12 埃迪尼克斯医药公司 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
KR20120130173A (ko) 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN102843909A (zh) 2010-01-25 2012-12-26 埃南塔制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
EP2528926A4 (en) 2010-01-28 2013-06-19 Boehringer Ingelheim Int HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
JP2013521279A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ複製の阻害剤としての医薬併用剤
BR112012022125A2 (pt) 2010-03-09 2016-11-01 Merck Sharp & Dhme Corp composto, sal de dicloridrato, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar um paciente
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119870A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2800530A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011153396A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US20130310427A1 (en) 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2012040389A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
CA2812699A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
MX2013003631A (es) 2010-09-29 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de indol tetraciclicos y sus métodos para el tratamiento de enfermedades virales.
TWI471670B (zh) 2010-09-29 2015-02-01 Au Optronics Corp 液晶顯示面板
KR20130120469A (ko) 2010-09-29 2013-11-04 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 폴리시클릭 헤테로사이클 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
US9254292B2 (en) 2010-09-29 2016-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2621932A4 (en) 2010-09-29 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme TETRACYCLIC HETEROCYCLUS COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
CA2814534A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Theravance, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus
CA3095528C (en) 2010-11-17 2023-07-18 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010144646A2 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Abbott Laboratories Anti-viral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140032338A (ko) 2014-03-14
US9586978B2 (en) 2017-03-07
AU2011316506B2 (en) 2014-06-12
ECSP13012622A (es) 2013-07-31
DOP2013000078A (es) 2018-04-30
US10039754B2 (en) 2018-08-07
CN104193729A (zh) 2014-12-10
MX2020002151A (es) 2020-07-13
US20190015402A1 (en) 2019-01-17
LTPA2017033I1 (lt) 2017-11-10
NO2017057I2 (no) 2018-11-26
EA201390538A1 (ru) 2014-02-28
EA201301158A1 (ru) 2014-07-30
US20120004196A1 (en) 2012-01-05
CO6761348A2 (es) 2013-09-30
TW201238948A (en) 2012-10-01
US20170157104A1 (en) 2017-06-08
KR101831154B1 (ko) 2018-02-26
UY33667A (es) 2012-04-30
AU2011316506A1 (en) 2013-02-21
NO2017057I1 (no) 2017-11-10
CY2017031I2 (el) 2018-04-04
FR17C1040I2 (fr) 2018-11-16
CN106986861A (zh) 2017-07-28
FR17C1040I1 (ru) 2017-08-12
LUC00038I2 (ru) 2017-12-13
WO2012051361A1 (en) 2012-04-19
US8937150B2 (en) 2015-01-20
NZ606645A (en) 2014-09-26
CA2807847C (en) 2016-09-20
EP2692346A1 (en) 2014-02-05
EP3438106A1 (en) 2019-02-06
LUC00038I1 (ru) 2017-10-12
PE20140038A1 (es) 2014-02-20
NO2021039I1 (no) 2021-09-16
EA033332B1 (ru) 2019-09-30
CY2017031I1 (el) 2018-04-04
PE20140835A1 (es) 2014-08-15
GT201300093A (es) 2014-04-29
AR083398A1 (es) 2013-02-21
NL300901I2 (nl) 2017-11-16
US20170157105A1 (en) 2017-06-08
EP2692346B1 (en) 2015-12-02
UY35266A (es) 2015-07-31
CA2807847A1 (en) 2012-04-19
US10028937B2 (en) 2018-07-24
PL2692346T3 (pl) 2016-05-31
US20150087618A1 (en) 2015-03-26
MX2013004150A (es) 2013-09-02
BR112013005701B1 (pt) 2022-05-10
JP5834085B2 (ja) 2015-12-16
JP2013539791A (ja) 2013-10-28
SG188951A1 (en) 2013-05-31
CN103153988A (zh) 2013-06-12
LTC2692346I2 (lt) 2021-11-10
BR112013005701A2 (pt) 2020-10-13
KR101586215B1 (ko) 2016-01-18
EP2692726A1 (en) 2014-02-05
KR20140143152A (ko) 2014-12-15
EP2627651A1 (en) 2013-08-21
MX344092B (es) 2016-12-05
CN103153988B (zh) 2014-07-09
TWI419874B (zh) 2013-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024100B1 (ru) Метил {(2s,3r)-1-[(2s)-2-{5-[(2r,5r)-1-{3,5-дифтор-4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]фенил}-5-(6-фтор-2-{(2s)-1-[n-(метоксикарбонил)-о-метил-l-треонил]пирролидин-2-ил}-1h-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил]-6-фтор-1h-бензимидазол-2-ил}пирролидин-2-ил]-3-метокси-1-оксобутан-2-ил}карбамат, фармацевтическая композиция, включающая его, и способ лечения инфекции гепатита c
EP2678334B1 (en) Anti-viral compounds
US8921514B2 (en) Anti-viral compounds
JP6790202B2 (ja) 抗ウィルス化合物
AU2016238925B2 (en) Anti-viral compounds
AU2014203655B2 (en) Anti-viral compounds
US20230285378A1 (en) Anti-Viral Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent