EA023509B1

EA023509B1 - Способ лечения злокачественных образований

Info

Publication number: EA023509B1
Application number: EA201300496A
Authority: EA
Inventors: Сергей Владимирович Плетнёв; Владимир Павлович Пефтиев; Андрей Сергеевич Плетнёв
Original assignee: Сергей Владимирович Плетнёв; Владимир Павлович Пефтиев; Андрей Сергеевич Плетнёв
Priority date: 2012-12-20
Filing date: 2012-12-20
Publication date: 2016-06-30
Also published as: WO2014097208A2; US20150343232A1; EA201300496A1

Abstract

Изобретение относится к области онкологии. Задачей изобретения является получение надежных методов лечения злокачественных образований, снижение токсичности метода и повышение роли иммунитета при восстановлении. Указанные задачи решаются следующим образом. Способ комбинированного лечения злокачественных образований включает введение сенсибилизирующего препарата и воздействие на образование волновым излучением. При этом в качестве волнового воздействия используют ультразвуковое излучение.

Description

023509 Β1

023509 В1

Изобретение относится к области онкологии.

В настоящее время разработаны и опубликованы международные стандарты и рекомендации по лечению различных злокачественных образований. Известны основные методы лечения злокачественных образований: хирургический, лучевой, химиотерапия, иммунотерапия.

Хирургический метод - основной метод лечения локализованных образований, однако такой подход требует очень широкого иссечения окружающих тканей. Дело в том, что чем толще сама опухоль, тем шире протяженность возможной инвазии раковыми клетками, поэтому приходится удалять большие участки видимой здоровой ткани вокруг опухоли. Официально установлено, что расстояние от края опухоли до границ резекции не должно быть меньше 3 см. [Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ΕδΜΟ), Москва, Медицина, 2004].

Лучевая терапия также проводится при локальных стадиях и имеет такие же недостатки, как и хирургический метод. Более того, поражение окружающих тканей и общая лучевая нагрузка.

Таковы же недостатки и общей химиотерапии. Достоинства иммунотерапии до сих пор еще достоверно не доказаны.

Г ораздо более эффективными в последнее время являются методы комбинированной терапии.

Одним из таких методов является метод динамической фототерапии. Например, по патенту РФ 2466759. Согласно этому методу больному за 2-3 ч вводят внутривенно фотосенсибилизатор - вещество, которое при его облучении светом активирует этот препарат, который затем разрушает клетки опухоли.

Одним из таких препаратов является Хлорин е₆. Препараты на основе хлоринов обладают выраженной фотодинамической активностью: коэффициент торможения роста ряда перевиваемых опухолей в отдельных случаях у крыс достигал 89,8%.

Хлорин е6 относится к нетоксичным соединениям, это позволяет снизить дозу вводимого фотосенсибилизатора, а, следовательно, и токсичность.

Для повышения стабильности и эффективности препаратов на основе хлорина был разработан состав (патент РБ 5651 Средство для фотодинамической терапии злокачественных новообразований) на основе порфиринов фотолон -хлорин е₆ 40-90 и поливинилпирролидон 10-60.

Сравнительные исследования хлорина е₆ и фотолона, изготовленного в соответствии с процедурой, описанной в примерах 1-3, показали, что фотолон обладает более высокой специфической активностью, чем хлорин е₆, в отношении перевиваемых опухолей крыс (саркома Μ-1 и альвеолярный рак печени РС-1).

Известен наиболее близкий способ комбинированной фотодинамической терапии перевитого под кожу альвеолярного рака печени РС-1 у крысы, включающий проведение анестезиологического пособия, введение в опухоль фотосенсибилизатора и лазерное облучение опухоли (ΒΥ 12177 С1 30.08.2009).

Согласно этому фотолон в виде 5% мази наносят на опухоль путем фонофореза в непрерывном режиме с частотой ультразвука 880 кГц при интенсивности 0,7 Вт/см² в течение 10 мин, через 2 ч остаток мази смывают и проводят лазерное облучение опухоли.

При этом фонофорез мази Фотолон позволяет увеличить проникновение фотосенсибилизатора и приводит к интенсивному избирательному накоплению препарата в ткани опухоли.

А облучение накопившегося в ткани опухоли фотосенсибилизатора светом соответствующей длины волны приводит к его активации, вызывая индуцированную фотохимическую реакцию с образованием синглетного кислорода, который обладает высокой окислительной способностью, вследствие чего реализуется разрушающее воздействие на клетки опухоли (некроз, апоптоз).

Аппликация и и фонофорез с последующей ФДТ дают максимальный процент площади некрозов по группе через 2 ч - 42,57±16,19 (отдельный случай - 78,5).

В этом изобретении предполагается, что ультразвуковое воздействие обладает модифицирующей способностью и приводит к уменьшению времени, необходимого для создания эффективной концентрации фотосенсибилизатора в опухолевой ткани и повышению противоопухолевого эффекта фотодинамической терапии в целом.

Тем не менее, результаты по группе очень неоднородные (разброс ±16,19%) и говорить об их стабильности еще рано.

Задачей изобретения является получение надежных методов лечения злокачественных образований.

Другой задачей изобретения является снижение токсичности метода.

Еще одной задачей является повышение роли иммунитета при восстановлении.

Указанные задачи решаются следующим образом.

Способ комбинированного лечения злокачественных образований включает в себя введение сенсибилизирующего препарата и/или химического терапевтического средства, насыщение опухоли или злокачественного образования этим средством и воздействие на образование волновым излучением. Способ отличается тем, что в качестве волнового воздействия используют ультразвуковое излучение. Несмотря на то, что в прототипе также используется УЗ-излучение, оно не дает достаточной эффективности терапии, потому что УЗИ используется на начальной стадии введения препарата, как фонофоретическое средство и не активирует сенсибилизатор в полном объеме опухоли. Применение УЗИ на стадии насыщения увеличивает эффективность терапии, причем применение фотодинамического облучения не тре- 1 023509 буется, что также расширяет возможности метода к случаям, где оптическое воздействие невозможно. Для такой технологии предпочтительно использовать более высокочастотное УЗИ, например, с частотой 1,3 МГц. Для снижения эффектов нагрева используют импульсное УЗИ.

Дальнейшим усовершенствованием способа дополнительное использование низкочастотного импульсного магнитного поля (НЧИМП). Импульсное магнитное поле увеличивает эффективность активации действующего препарата, а также, как показали эксперименты, оказывает дополнительное непосредственное действие на клетки опухоли. Предпочтительно курс лечения проводят сеансами по 10-15 мин.

Дальнейшим развитием данного изобретения является то, что после курса лечения проводят курс иммуномобилизации посредством воздействия НЧИМП. При этом используется то же самое оборудование, а эффект реабилитации ускоряется и наглядно виден по анализам крови.

Предпочтительно курс иммуномобилизации проводят сеансами по 15-20 мин ежедневно в количестве 5-10 сеансов до получения изменения параметра крови.

Эксперименты проводились в РНПЦ ОМР им. Р.П. Александрова на 200 белых беспородных крысах обоего пола с перевивной опухолью саркомы М-1.

Процедуры исследований регламентировались нормативными документами. В качестве сенсибилизирующего средства использовался фотолон, как наиболее доступный вариант. В принципе могут быть использованы и другие сенсибилизаторы либо химиотерапевтические препараты.

Оценка противоопухолевой эффективности осуществлялась путем окрашивания некротических клеток раствором синьки у крыс. После усыпления крыс опухоль иссекалась и фиксировалась в растворе формалина. Затем производились поперечные срезы по наибольшему сечению образования. Срезы регистрировались цифровой камерой и обрабатывались на компьютере. Процент площади некроза определялся по отношению окрашенной площади некроза к площади соответствующего гистотопографического среза. В эксперименте использовались следующие группы крыс по видам воздействия.

№	Вид воздействия	Площадь некрозов	Число срезов
1,	Контрольная группа	3,2 + 0,02	10
2.	Фотолон (внутривенно)	9,43 + 1,05	30
3.	Фотолон + УЗ	78,3 + 2,23	30
4.	Фотолон + НМП+УЗ+НМП	80,6+2,24	35
5,	УЗ	62,5 + 2,08	30
6.	НМП	63,8 + 2,82	30

Контрольная группа и группа с внутривенно введенным фотолоном не подвергалась никакому внешнему воздействию.

Группа, подвергнутая комбинированному воздействию фотолона и ультразвука, показала хороший результат при воздействии ультразвуком 1,3 МГц и частотой следования импульсов 50 Гц. При этом указанное ультразвуковое воздействие осуществлялось спустя время после введения фотолона.

Наилучший результат 80,6±2,24 был получен при комбинированном воздействии НМП и УЗИ спустя 3 ч после введения фотолона с последующим воздействием НМП 100 Гц в течение 4 дней по 10 мин. Дополнительное воздействие НМП также благоприятно сказалось на параметрах крови, повышении гемоглобина, снижении лейкоцитов.

Необходимо также отметить высокую воспроизводимость результатов в группах по сравнению с прототипом.

Дополнительно оценивалась противоопухолевая эффективность отдельных воздействий. Высокая эффективность позволяет значительно расширить возможности комбинированной терапии также в плане лечения глубоких опухолей.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ комбинированного лечения злокачественных образований, включающий введение сенсибилизирующего препарата с последующей его активацией, отличающийся тем, что активацию осуществляют путем воздействия ультразвукового излучения с частотой, эффективной для активации.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при активации дополнительно используют низкочастотное импульсное магнитное поле.
3. Способ по пп.1, 2, отличающийся тем, что курс лечения проводят сеансами по 10-15 мин.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что после курса лечения проводят курс иммуно мобилизации посредством воздействия низкочастотного импульсного магнитного поля.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что курс иммуномобилизации проводят сеансами по 15-20 мин ежедневно в количестве 5-10 сеансов для улучшения параметров крови.