EA023460B1 - СОЕДИНЕНИЯ (ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ДВОЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ H1/АНТАГОНИСТОВ 5-HT - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ (ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ДВОЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ H1/АНТАГОНИСТОВ 5-HT Download PDF

Info

Publication number
EA023460B1
EA023460B1 EA201391706A EA201391706A EA023460B1 EA 023460 B1 EA023460 B1 EA 023460B1 EA 201391706 A EA201391706 A EA 201391706A EA 201391706 A EA201391706 A EA 201391706A EA 023460 B1 EA023460 B1 EA 023460B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sleep
compound
compounds
insomnia
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201391706A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391706A1 (ru
Inventor
Эндрю Джеймс Ледгард
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201391706A1 publication Critical patent/EA201391706A1/ru
Publication of EA023460B1 publication Critical patent/EA023460B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Приведены описания двойного антагониста рецептора H1/5-HTформулыприменения указанного соединения и способы получения указанного соединения.

Description

Согласно настоящему изобретению предложены 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено[2,3Ь][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2,2-диметилпропановая кислота и фармацевтически приемлемые соли указанной кислоты, имеющие высокую активность обратных агонистов по отношению к рецептору ΗΙ, высокую активность антагонистов по отношению к рецептору 5-НТ и хорошую селективность к указанным рецепторам, в частности по отношению к другим рецепторам гистамина, рецепторам серотонина и другим физиологически значимым рецепторам, в частности по отношению к рецептору 5-ΗΤ2(2, рецептору ΟΑΒΑα, мускариновым рецепторам, допаминергическим рецепторам, адренергическим рецепторам и каналу НЕКС. В моделях на животных также было показано, что указанные соединения можно применять для лечения нарушений сна, характеризующихся неудовлетворительным поддержанием сна. По этой причине полагают, что указанные соединения подходят для лечения нарушений сна, характеризующихся неудовлетворительным латентным периодом сна или неудовлетворительным поддержанием сна, или обеими указанными особенностями, таких как лечение бессонницы, как, например, хроническая или транзиторная первичная бессонница, или хроническая или транзиторная вторичная бессонница, или оба указанных нарушения. Примеры вторичной бессонницы включают, без ограничения, бессонницу, связанную с депрессивными расстройствами (например, большим депрессивным расстройством, дистимией и/или циклотимией), бессонницу, связанную с тревожными расстройствами (например, общим тревожным расстройством и/или социальной фобией), бессонницу, связанную с болью (например, фибромиалгией, хроническими болями в костях или суставах, такими как боли, связанные с воспалительным артритом или остеоартритом, или болью при диабетической нейропатии), бессонницу, связанную с аллергическими реакциями (например, аллергической астмой, зудом, ринитом, заложенностью и т.д.), бессонницу, связанную с заболеваниями легких или дыхательных путей (например, синдромом обструктивного апноэ во сне, реактивным заболеванием дыхательных путей, и т.д.), бессонницу, связанную с психиатрическими нарушениями, деменцией и/или нейродегенеративными заболеваниями, и/или бессонницу, связанную с нарушениями циркадного ритма сна (например, нарушением сна при сменной работе, синдромом смены часовых поясов, синдромом отсроченного наступления фазы сна, синдромом опережения фазы сна и нарушенного цикла сна-бодрствования, не равного 24 ч). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют усиление действия указанных соединений на фазу сна без быстрых движений глаз (ББДГ-сон) при совместном введении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Другими словами, 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2,2диметилпропановая кислота или фармацевтически приемлемая соль указанной кислоты.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Кроме того, согласно указанному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения бессонницы, как, например, бессонницы, характеризующейся продленным
- 1 023460 латентным периодом сна или неудовлетворительным поддержанием сна, или обеими указанными особенностями, например, первичной бессонницы, синдрома смены часовых поясов, нарушения сна при сменной работе, синдрома отсроченного наступления фазы сна, синдрома опережения фазы сна и/или нарушенного цикла сна-бодрствования, не равного 24 ч, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Согласно другому варианту реализации указанного аспекта настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Согласно другому варианту реализации указанного аспекта настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит второй терапевтический агент, представляющий собой ингибитор обратного захвата серотонина, как, например, циталопрам, пароксетин, флуоксетин и/или флувоксетин.
Также согласно настоящему изобретению предложен способ лечения бессонницы, как, например, бессонницы, характеризующейся продленным латентным периодом сна, или неудовлетворительным поддержанием сна, или обеими указанными особенностями, как, например, первичной бессонницы, синдрома смены часовых поясов, нарушения сна при сменной работе, синдрома отсроченного наступления фазы сна, синдрома опережения фазы сна и/или нарушенного цикла сна-бодрствования, не равного 24 ч, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Согласно другому варианту реализации указанного аспекта настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение в одновременной, раздельной или последовательной комбинации, второго терапевтического агента, представляющего собой ингибитор обратного захвата серотонина, как, например, циталопрам, пароксетин, флуоксетин и/или флувоксетин. В одном конкретном варианте реализации указанных способов лечения указанное млекопитающее представляет собой человека. Согласно настоящему изобретению также предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в терапии. Согласно указанному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения для лечения бессонницы. В других вариантах реализации бессонница характеризуется продленным латентным периодом сна, или неудовлетворительным поддержанием сна, или обеими указанными особенностями, как, например, первичная бессонница, синдром смены часовых поясов, нарушение сна при сменной работе, синдром отсроченного наступления фазы сна, синдром опережения фазы сна и/или нарушения цикла сна-бодрствования, не равного 24 ч. В другом варианте реализации указанного аспекта настоящего изобретения предложено соединение Формулы I или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в одновременной, раздельной или последовательной комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина, таким как, например, циталопрам, пароксетин, флуоксетин и/или флувоксетин, для лечения бессонницы. В одном конкретном варианте реализации указанного аспекта настоящего изобретения, описанное применение осуществляют у млекопитающих, в частности, у людей. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для производства лекарственного средства для лечения бессонницы, как, например, бессонницы, характеризующейся продленным латентным периодом сна, или неудовлетворительным поддержанием сна, или обеими указанными особенностями, как, например, первичной бессонницы, синдрома смены часовых поясов, нарушения сна при сменной работе, синдрома отсроченного наступления фазы сна, синдрома опережения фазы сна и/или нарушенного цикла сна-бодрствования, не равного 24 ч. Согласно другому варианту реализации указанного аспекта настоящего изобретения предложено применение соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и второго терапевтического агента, представляющего собой ингибитор обратного захвата серотонина, как, например, циталопрам, пароксетин, флуоксетин и/или флувоксетин, для производства лекарственного средства для лечения бессонницы, как, например, бессонницы, характеризующейся продленным латентным периодом сна, или неудовлетворительным поддержанием сна, или обеими указанными особенностями, как например, первичной бессонницы, синдрома смены часовых поясов, нарушения сна при сменной работе, синдрома отсроченного наступления фазы сна, синдрома опережения фазы сна и/или нарушенного цикла сна-бодрствования, не равного 24 ч.
- 2 023460
Для ясности, в настоящем описании будет применяться следующая нумерация трициклической кольцевой структуры:
Соединение согласно настоящему изобретению содержит основные и кислотные фрагменты и, соответственно, взаимодействует с рядом органических и неорганических кислот и оснований с образованием фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего документа. Термин фармацевтически приемлемая соль в настоящем описании относится к любой соли соединения согласно настоящему изобретению, которая, по существу, не токсична для живых организмов. Указанные соли включают соли, перечисленные в 1оигпа1 о£ РЬагтасеийса1 8с1епсе. 66, 2-19 (1977), которые известны специалисту в данной области техники.
В настоящем описании применяют сокращения, имеющие следующие определения:
ΌΜΕΜ обозначает минимальную среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко.
ДМСО обозначает диметилсульфоксид.
ЭДГА обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту.
ФБС обозначает фетальную бычью сыворотку.
ΗΕΡΕ8 обозначает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфоновую кислоту.
ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
ч обозначает часы.
50 обозначает концентрацию, при которой достигается ингибирование 50% от максимального.
ЖХ-МС обозначает ВЭЖХ-масс-спектроскопию.
МеОН обозначает метанол.
мин обозначает минуты.
МС обозначает масс-спектроскопию.
МС (ЭР+) обозначает масс-спектроскопию с использованием электрораспылительной ионизации.
ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс.
ТГФ обозначает тетрагидрофуран.
Общая химия.
Соединение согласно настоящему изобретению можно получить согласно следующим примерам синтеза.
Синтез 1. 2,5-Дихлортиофен-3-карбонилхлорид οι а
К суспензии 2,5-дихлортиофен-3-карбоновой кислоты (49,7 г; 252,23 ммоль; 1,00 экв.) в дихлорметане (500 мл) добавляли диметилформамид (0,5 мл; 6,47 ммоль), а вслед за ним раствор 2 М оксалилхлорида в дихлорметане (138,73 мл; 277,45 ммоль; 1,1 экв.) в течение 1,5 ч (пропуская выделяющийся газ через щелочной раствор). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до прекращения выделения газа и завершения реакции по данным ЖХ-МС (нейтрализовали пробу 7 М ΝΗ/МеОН для контроля протекания реакции) МС (т/ζ): 195,9, 197,9 (М+Н)+ для соответствующего первичного амида. Выпаривали досуха, получая целевое промежуточное соединение в виде коричневого масла (55 г, 252 ммоль, количественно).
Синтез 2. 2,5-Дихлор-^(2-гидрокси-4-метилфенил)тиофен-3 -карбоксамид
К раствору 6-аминометакрезола (34,14 г; 277,20 ммоль; 1,1 экв.) в ТГФ (450 мл) добавляли пиридин (40,76 мл; 504,00 ммоль; 2 экв.), а вслед за этим раствор 2,5-дихлортиофен-3-карбонилхлорида (54,30 г,
- 3 023460
252 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (250 мл) в течение 30 мин с использованием ледяной бани для поддержания температуры 15-20°С. Перемешивали полученную густую смесь при комнатной температуре в течение ч до полного израсходования аминофенола по данным ЖХ-МС. Выливали полученную смесь в смесь
М водного раствора НС1 (500 мл) и льда (250 мл) при перемешивании. Выделяли фильтрованием полученное бежевое твердое вещество, хорошо промывали водой и высушивали на воздухе.
МС (т/ζ): 301,84, 303,94 (М+Н)+.
Высушивали в вакуумном шкафу при 40°С над Р2О5 в течение ночи, получая целевое промежуточное соединение (84,5 г, считали количественным).
Синтез 3. 2-Хлор-8-метил-5Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-4-он
К хорошо перемешиваемой суспензии 2,5-дихлор-Х-гидрокси-4-метилфенил)тиофен-3карбоксамида (76,15 г; 252 ммоль; 1,00 экв.) в диметилсульфоксиде (450 мл) добавляли карбонат калия (38,31 г; 277,20 ммоль; 1,1 экв.) и обрабатывали полученную смесь при 100-110°С в течение 4,5 ч, получая практически полную конверсию по данным ЖХ-МС. Оставляли остыть до комнатной температуры и медленно разливали по двум отдельным стаканам, содержащим 1 М водный раствор соляной кислоты (500 мл), наблюдая выделение газа. Перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и собирали полученное темно-серое твердое вещество путем фильтрования. Последовательно промывали водой, потом небольшим количеством этанола, потом небольшим количеством диэтилового эфира. Высушивали в вакуумном шкафу при 45°С в течение ночи, получая целевое промежуточное соединение (58,5 г, 87%).
МС (т/ζ): 265,99 (М+Н)+.
Синтез 4. 2,4-Дихлор-8-метилтиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин
В круглодонную колбу объемом 1 л помещали метоксибензол (225 мл, 5 об.), 2-хлор-8-метил-5Нтиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-4-он (45 г; 169,4 ммоль; 1 экв.) и Ν,Ν-диметиланилин (47,2 г; 389,5 ммоль; 2,3 экв.). Нагревали до 60°С и добавляли фосфорилхлорид (85,7 г; 558,9 ммоль; 3,3 экв.) по каплям в течение 0,5 ч. Нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч до полного завершения по данным ТСХ. Охлаждали до 40-60°С и выпаривали, получая целевое промежуточное соединение в виде темно-коричневого твердого вещества (123,1 г, 433,2 ммоль, неисправленный выход по данным анализа 256%).
МС (т/ζ): 283,8 (М+Н).
Синтез 5. Метиловый эфир 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1ил]-2,2-дииетилпропановой кислоты
В круглодонную колбу объемом 1 л помещали 2,4-дихлор-8-метилтиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин (121,1 г; 169,4 ммоль; 1,0 экв.), потом ацетонитрил (600 мл, 12,5 об.), затем карбонат калия (119,4 г; 863,9 ммоль) за один прием. Перемешивали в течение 10-20 мин, затем добавляли дигидрохлорид метилового эфира 2,2-диметил-3-(пиперазин-1-ил)пропановой кислоты (55,54 г; 203,3 ммоль; 1,2 экв.) за один прием. Нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 ч. Полученную смесь концентрировали досуха в вакууме, затем добавляли в указанную смесь этилацетат (1920 мл, 40 об.) и воду (1920 мл, 40 об.). Перемешивали, фильтровали, затем отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (960 мл, 20 об.). Органические фазы объединяли и промывали водой (2x960 мл) и раствором соли (200 мл, 4 об.), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (от 0 до 10%)), получая целевое промежуточное соединение в виде желтого твердого вещества (55,4 г, 123,7 ммоль, чистота 95,8%, неисправленный выход по данным анализа 73,0%).
МС (т/ζ): 448,2 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,03 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,47 (м, 4Н), 2,58-2,54 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 1,19 (с, 6Н).
- 4 023460
Пример 1. 3-[4-(2-Хлор-8-метилтиено[2,5-Ъ][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2,2диметилпропановая кислота
В круглодонную колбу объемом 2 л помещали метиловый эфир 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено[2,3Ъ][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2,2-диметилпропановой кис-лоты (70,3 г; 156,9 ммоль; 1,0 экв.), изопропиловый спирт (469 мл; 6,67 об.) и воду (469 мл; 6,67 об.). Затем добавляли гидроксид натрия (18,83 г; 470,8 ммоль; 3,0 экв.) и нагревали полученную смесь до 80°С при перемешивании в течение 3 ч. Охлаждали до 20°С и нейтрализовали до рН 75 М водным раствором НС1. Выпаривали большую часть изопропилового спирта, затем доводили рН до 6-7 при помощи 5 М водного раствора НС1 и концентрировали для удаления растворителей. Добавляли этилацетат (2800 мл, 40 об.) и воду (2800 мл, 40 об.), затем перемешивали в течение 30 мин перед фильтрованием для получения сырого продукта Отделяли водную фазу и экстрагировали этилацетатом (700 мл, 10 об.). Этилацетатные слои объединяли и выпаривали, получая сырой продукт. Сырой продукт и изопропиловый спирт (500 мл, 7 об.) помещали в круглодонную колбу объемом 1 л. Нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч, затем медленно охлаждали до 20°С. Фильтровали и промывали осадок на фильтре изопропиловым спиртом (70 мл, 1 об.), получая целевое соединение в виде желтого твердого вещества (60,4 г; 138,6 ммоль; чистота 99,3%, выход 88,3%, исправленный по результатам анализа).
МС (т/ζ): 434,0 (М+Н).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7,01 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,64 (уш. с, 4Н), 2,86 (уш. с, 4Н), 2,60 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,26 (с, 6Н), 13С ЯМР (400МГц, С1)С1;): δ 178,57, 161,10, 154,37, 152,00, 136,63, 135,64, 127,95, 127,14, 121,88, 121,20, 120,14, 118,58, 65,70, 54,46, 46,45, 41,54, 25,34, 20,70.
Пример 2. 3-[4-(2-Хлор-8-метилтиено[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2,2диметилпропановая кислота
К суспензии метилового эфира 3-[4-(2-хлор-8-метил-тиено[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-4ил)пиперазин-1-ил]-2,2-диметилпропановой кислоты (22,5 г; 50,23 ммоль; 1,00 экв.) в смеси изопропилового спирта (150 мл; 1,96 моль) и воды (150 мл) добавляли гидроксид натрия (6,03 г; 150,68 ммоль; 3 экв.) и нагревали полученную смесь при 80°С (масляная баня) в течение 2,5 ч до получения полной конверсии по данным ЖХ-МС. Оставляли остыть и нейтрализовали до рН 7 при помощи 5 М водного раствора НС1. Выпаривали большую часть изопропилового спирта, получая мелкий осадок. Вновь доводили рН при помощи 5 М водного раствора НС1 до рН 7. Помещали колбу в холодильник на 0,5 ч, затем собирали фильтрованием бледно-желтое твердое вещество, промывали водой. Высушивали в вакуумном шкафу при 45°С над Р2О5 в течение ночи, получая целевое соединение (20,6 г, 95%).
МС (т/ζ): 434,1 (М+Н)+.
Пример 3. Дигидрохлорид 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено[2,3-Ъ][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1ил]-2,2-диметилпропановой кислоты
Суспендировали 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено [2,3-Ъ] [ 1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил] -2,2диметилпропановую кислоту (5,8 г; 13,3 ммоль) в малом количестве ацетонитрила, затем добавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (14,06 г; 53,57 ммоль; 4 экв.) и выпаривали полученный раствор досуха. Растирали с малым количеством диэтилового эфира, собирали фильтрованием и высушивали в вакуумном шкафу, получая целевое соединение (4,74 г, 70%).
- 5 023460
МС (т/ζ): 434,1 (М+Н)+.
Дополнительная очистка дигидрохлоридной соли.
Брали дигидрохлорид 3-[4-(2-хлор-8-метилтиено[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-4-ил)пиперазин-1-ил]2,2-диметилпропановой кислоты (7,5 г; 14,80 ммоль, 1,00 экв.) и нагревали в этаноле (150 мл) при обработке ультразвуком до получения однородной смеси. Выпаривали досуха. Растирали с малым количеством диэтилового эфира и собирали фильтрованием бежевое твердое вещество. Измельчали в мелкий порошок и высушивали в вакуумном шкафу при 50°С в течение 2 ночей, получая целевое соединение (7,14 г, 95%).
МС (т/ζ): 434,1 (М+Н)+.
Литературные данные (Мота1т1у δ.Κ., Неб1еу Ь., Р1оте8 1., МаШп К., КПбиГГ Τ.δ. (2008), §е1еейуе 5-НТ апб 5-НТ6 тееер1от ап1адош818 ртошо!е 81еер ίη та18. 81еер 31, 34-44 и ВатЫет, Ά.Ι, апб ВтабЬшу, М.Т, Н181аттегщс Соп!то1 оГ §1еер-Ааке Сус1е8: Кесеп! ТЬетареийс Абуапеек Гог §1еер апб Ааке О|8огбег8, СИ§ & Иеиго1од1са1 Э|8огбег8 - Эгид ТагдеК уо1. 6, р. 31-43 (2007)) и данные, полученные в неклинических исследованиях на животных, подтверждают роль соединений с двойной активностью обратных агонистов Н1/антагонистов 5-НТ в лечении бессонницы и в симптоматическом лечении бессонницы, связанной с другими нарушениями, такими как депрессивные расстройства, тревожные расстройства, боль, аллергии, заболевания легких или дыхательных путей, психиатрические расстройства, деменция и/или нейродегенеративные заболевания, и/или нарушения циркадного ритма сна. Точнее говоря, было обнаружено, что некоторые агенты с двойной активностью обратных агонистов Н1/антагонистов 5-НТ эффективны для увеличения общей продолжительности сна у грызунов с использованием мониторинга ЭЭГ без несоразмерной или клинически значимой гипоактивности, сокращения БДГ -сна или повышенной сонливости.
Для дальнейшей демонстрации особенностей соединений согласно настоящему изобретению, указанные соединения можно исучить в следующих анализах ш уйто и ш у1уо:
Анализ связывания и активности щ уйто.
Анализ конкурентного связывания с рецептором Н1.
Эксперименты по связыванию с [3Н]пириламином проводили в сцинтилляционном анализе сближения (САС) в формате 96 лунок. Мембраны, применяемые в указанном анализе, готовили из клеток НЕК-293, стабильно экспрессирующих рекомбинантный рецептор Н1 (человека). Инкубацию начинали путем добавления смеси гранул АСА РУТ §РА (1 мг/лунку, Регкт Е1тег (МА, υδΆ) ΒΡΝΟ0001) и 3 мкг мембран в буферный раствор для анализа (67 мМ Трис; рН 7,6), содержащий 3,5 нМ [3Н]пириламина и различные концентрации исследуемого соединения (10 точек на кривых концентрация-отклик). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ трипролидина. Образцы инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре (22°С), а затем считывали на приборе МютоЬе1а Ттйих.
Анализ конкурентного связывания с рецептором 5-НТ.
Эксперименты по связыванию с [3Н]кетансерином проводили в САС в формате 96 лунок. Мембраны, применяемые в указанном анализе, готовили из клеток АУ-12, стабильно экспрессирующих рекомбинантный рецептор 5-НТ (человека). Инкубацию начинали путем добавления смеси гранул АСА Υδί δРА (1 мг/лунку, Регкт Е1тег (МА, ^А), ΒΡΝΟ0011) и 2 мкг мембран в буферный раствор для анализа (67 мМ Трис, 0,5 мМ ЭДТА; рН 7,6), содержащий 3,1 нМ [3Н]кетансерина и различные концентрации исследуемого соединения (10 точек на кривых концентрация-отклик). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 20 мкМ 1-(1-нафтил)пиперазина. Образцы инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре (22°С), а затем считывали на приборе МютоЬе1а Ттйих.
Анализ конкурентного связывания с рецептором 5-НТ.
Эксперименты по связыванию с [125Ι]-(±)ΌΟΙ проводили в САС в формате 96 лунок. Мембраны, применяемые в указанном анализе, готовили из клеток АУ-12, стабильно экспрессирующих рекомбинантный рецептор 5-НТ (человека). Инкубацию начинали путем добавления смеси гранул АСА РУТ δРА (0,5 мг/лунку, Регкт Е1тег (МА, ^А), ^N00001) и 2,5 мкг мембран в буферный раствор для анализа (50 мМ Трис-НС1, 10 мМ МдС12, 0,5 мМ ЭДГА, 10 мкМ паргилина, 0,1% аскорбиновой кислоты, рН 7,4), содержащий 0,2 нМ [[125Ι]-(±)ΌΟΙ и различные концентрации исследуемого соединения (10 точек на кривых концентрация-отклик). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 20 мкМ 1-(1-нафтил)пиперазина Образцы инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре (22°С), а затем считывали на приборе МютоЬе1а Ттйих.
Анализ данных по связыванию.
Кривые анализировали с использованием 4-параметрического логистического нелинейного уравнения, получая концентрацию конкурирующего соединения, вызывающую 50% ингибирование связывания радиолиганда (1С50). Равновесные константы диссоциации (К1) рассчитывали согласно уравнению К1=1С50/(1+Ь/Кб), где Ь равно концентрации радиолиганда, применяемой в эксперименте, а Кб равняется равновесной константе диссоциации радиолиганда по отношению к рецептору, определенной из стандартного анализа методом насыщения или экспериментов по гомологической конкуренции. Приведенные величины К1, где указаны значения п, показаны в виде: среднее геометрическое ± стандартная ошиб- 6 023460 ка среднего (СОС), где число повторных определений указано значением п. Средние геометрические вычисляли по уравнению СеоМеап = 10Л(Среднее (1од К1 1 + 1од К1 2 + ... 1од К1 п)/5С]г1 п).
Антагонизм к САБАа с использованием нативных рецепторов в первичных нейронных культурах.
Активность соединений к нативным рецепторам САБАА оценивали путем наблюдения за переносами кальция с использованием системы РЫРК® (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (РЫРК®, Мо1еси1аг Эеу1се5) в формате на 96 лунок. Вкратце, кортикальные эмбриональные нейроны выделяли из эмбрионов крыс Е18 и высевали с оптимальной плотностью на планшеты РЫРК® на 96 ячеек с черными стенками и прозрачным дном, с покрытием поли-Э-лизина После нагрузки клеток чувствительным к кальцию красителем (Р1ио4-АМ, Мо1еси1аг ЭеуюеБ). клетки погружали в раствор, содержащий низкую концентрацию хлорида (хлорид заменен глюконатом). В указанных условиях активация рецепторов САВАА вызывала выход ионов хлорида (в направлении химического градиента), что приводило к деполяризации мембраны и последующей активации потенциалзависимых кальциевых каналов (ПЗКК). Вход кальция через ПЗКК регистрировали и анализировали в автономном режиме с использованием системы РЫРК®. Для фармакологического подтверждения указанного анализа регистрировали кривые концентрация-отклик (ККО) для стандартного агониста (САВА) и стандартного антагониста (габазин). Любые эффекты определяли в режиме ККО относительно фиксированной концентрации агониста САВА 10 мкМ (эквивалент отклика САВ А ЕС90).
Способы.
Антагонистические эффекты соединений оценивали количественно с использованием 10-точечных кривых доза-отклик путем сравнения пиковых флуоресцентных откликов на агонист САВА в присутствии и в отсутствие соединения. Диапазон анализа определяли как максимальный отклик, полученный при помощи САВА в заранее определенной концентрации ЕС90 минус отклик, полученный при помощи полностью ингибирующей концентрации габазина (50 мкМ). Эффекты антагонистов рассчитывали в процентах от диапазона анализа. Все данные рассчитывали как относительные величины 1С50 с использованием программы четырехпараметрического логистического подбора кривых (РгЫп СгарНраб® 3.01). Эффективность антагонистов для всех соединений сравнивали с габазином, в трех повторениях для каждой серии анализов.
Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению можно испытать в анализах связывания и в анализах функциональной активности при помощи хорошо известных способов по отношению к другим физиологически важным рецепторам, таким как, без ограничения, канал ЬЕКС, другие рецепторы серотонина (особенно рецепторы 5-НТ1В, 5-НТц А отсутствие активности агонистов к рецепторам 5-НТ, рецепторы 5-НТ, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7), допаминергические рецепторы (особенно Ό1, Ό2 и Ό3), рецепторы САВАА, адренергические рецепторы и моноаминные переносчики.
Соединения из примеров 1 и 3 испытывали, по существу, как описано выше, и обнаружили, что они имеют профили активности, показанные в табл. 1.
- 7 023460
Таблица 1
Данные по селективности
Пример 1 Пример з
Н1 К, (нМ) 20,6 58,8
5-НТК;(нМ) 3,37 7,01
5-НТзв К, (нМ) 121
агонист 5-НТ>вЕС, о (нМ) - >10000
антагонист 5-НТ2е Κι, (нМ) 78,6
5-НТК,(нМ) 137 328
ОАВАд 1С ·,., (мкМ) >100
канал ЬЕКО (мкМ) >100
допамин Πι Κι (нМ) 592
допамин О2 К, (нМ) 2780 >4570
допамин К, (нМ) >5510 >5680
5-НТщКДнМ) >5580
5-НТ,о К, (иМ) >3980
5-НТ,К,(нМ) >8810
5-НТбК,(нМ) >5830
5-ΗΤ-,Κ, (нМ) >2060
адренергический альфа,А К) (нМ) >10200
адренергический альфа,в К, (нМ) >14700
адренергический альфа Κί (нМ) >8990
адренергический альфал. К, (нМ) >5760
адренергический альфа,,; К, (нМ) >4230
Переносчик серотонина >661
Перенос норэпинефрина >696
Переносчик допамина >871
Следовательно, полагают, что физиологически значимые дозы соединений согласно настоящему изобретению обеспечивают существенное ингибирование рецепторов Н1 и 5-НТ2а ίη νίνο, в то же время не взаимодействуя существенно с другими физиологически значимыми рецепторами, и, следовательно, ожидают, что они обеспечивают желаемую фармакологию, при этом избегая нежелательных эффектов, связанных с нецелевой активностью. Такие нежелательные эффекты включают, без ограничения, следующие: активность антагониста к 5-НТ2с, ассоциированная с возникающим при применении препарата набором массы, активность агониста к 5-НТ, ассоциированная с вальвулопатией, модулирование канала КЕКС, ассоциированное с удлинением интервала ЦТ, и активность антагониста к САВАа, ассоциированная с судорожной активностью. Кроме того, избегают воздействия на физиологию сна/бодрствования благодаря селективности по отношению к другим рецепторам допамина, другим рецепторам серотонина, адренергическим рецепторам и моноаминным переносчикам.
Заполнение рецепторов 5-НТ.
Изучали заполнение рецепторов, чтобы продемонстрировать активность антагониста/обратного агониста к рецептору 5-НТ ίη νίνο. Вкратце, самцы крыс Спрага-Доули (Наг1ап §ргадие-ИаШеу, Ιηάίαηαροΐίδ. ΙΝ) массой приблизительно 230-280 г имели свободный доступ к пище и воде до начала 3-часового протокола эксперимента. В качестве положительного контроля применяли 1 мг/кг кетансерина (неселективный антагонист 5-НТ) для подтверждения действительности эксперимента. Исследуемые соединения или контроль вводили перорально через зонд в среде, содержащей 20% гидроксипропил-бета-циклодекстрина. В качестве маркера применяли МИЬ 100907 ((К)-(+)-а-(2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол), селективный антагонист 5-НТ. МИЬ 100907 суспендировали в воде с 5 мкл разбавленной молочной кислоты (1 мг/мл), разбавляли до 6 мкг/мл солевым раствором и вводили в объеме 1 мл/кг внутривенно через боковую вену хвоста для получения дозы маркера 3 мкг/кг. Крысам вводили исследуемое соединение, кетансерин или среду (N=4), после этого через 1 ч внутривенно вводили дозу 3 мкг/кг маркера, МИЬ 100907. Временем измерения заполнения рецепторов (ЗР) считали время введения маркера. Через 15 мин после введения маркера крыс умерщвляли смещением шейных позвонков. Отбирали образцы плазмы и извлекали образцы коры лобных долей и мозжечка. Измеряли содержание маркера МИЬ 100907 в каждом образце коры и мозжечка. Вычисляли ЗР с использованием надежного метода отношения, в котором используют область с высокой плотностью рецепто- 8 023460 ров, представляющую суммарное связывание (кора лобных долей), нормализованную по области, не содержащей или содержащей малое количество рецепторов (мозжечок). Указанная область, рассматриваемая как нулевая область, представляет неспецифическое связывание лиганда-зонда. Отношение содержания маркера в коре к содержанию маркера в мозжечке для среды представляло заполнение 0%. Отношение 1 представляло заполнение 100% и достигалось, когда все специфическое связывание маркера МОБ 100907 с рецептором 5-НТ было блокировано. Промежуточные отношения содержания маркера в коре к содержанию в мозжечке, полученные в группе, получавшей исследуемые соединения, линейно интерполировали между концентрациями маркера у животных, получавших среду (0% заполнение) и отношением 1 (100% заполнение), для определения процента ЗР 5-НТ2а.
Анализ МОЬ 100907.
Образцы коры и мозжечка взвешивали и помещали в конические центрифужные пробирки на лед. В каждую пробирку добавляли четыре объема (мас./об.) ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты. Затем образцы гомогенизировали и центрифугировали при 14000 об/мин (21920хд) в течение 16 мин. Надосадочную жидкость разбавляли добавлением 100-900 мкл стерильной воды в виалах для проб ВЭЖХ для анализа ЖХ/МС/МС. Анализ МОЬ 100907 проводили на ВЭЖХ модели АдПеп! 1200 (Адйеп! ТесЬпо1од1е8, Ра1о АНо, СА) и масс-спектрометре ΑΡΙ 4000. Хроматографическое разделение проводили на колонке С18 2,1x50 мм (номер по каталогу АдПеп! 971700-907) с подвижной фазой, состоящей из 60% ацетонитрила в воде и общим содержанием 0,1% муравьиной кислоты. Детектирование МОЬ 100907 осуществляли, наблюдая за родоначальным ионом, для получения ионного перехода с отношением массы к заряду (т/ζ) от 374,2 до 123,0. Стандарты готовили, добавляя известные количества анализируемого вещества к образцам мозговой ткани от не получавших воздействие крыс, и обрабатывая, как описано выше.
Статистические методы.
Кривые для каждого исследования обрабатывали с использованием 4-параметрической логистической функции с нижней границей, закрепленной на 0%, при помощи программного обеспечения 1МР® версии 8.0 (§А§ ПъШШе 1пс, Сагу N0) и вычисляли абсолютные значения ΕΌ50 при помощи указанного программного обеспечения. Значения указаны как средние значения, стандартные ошибки и 95% доверительные интервалы. Соединение из примера 3 испытывали, по существу, как описано, и обнаружили, что достигается высокая заполняемость рецепторов 5-НТ при значении ΕΌ50 0,09 мг/кг.
Обратный агонизм к Н1.
Для определения свойств обратных агонистов соединений согласно настоящему изобретению, измеряли их действие на концентрации миоинозит-1-фосфата (ИФ1) в клетках НЕК-293, трансфицированных рекомбинантным рецептором Н1 человека (НЕК-293/Ьт Н1 клон К-40). Вкратце, клетки НЕК-293/Ьт Н1 (клон К-40) выращивали до заселенности ~90% (3:1 ΌΜΕΜ/Ρ12, 5% ФБС, 20 мМ НЕРЕ8, 0418 500 мкг/мл, 1% пенициллин/стрептомицин/глутамин) и собирали в день анализа при помощи 1х трипсина/ЭДТА (РАА РаксЫпд, Аикйта Б11-003). 35 мкл клеток (300 К) высевали в 96-луночные полуплощадные планшеты с белым сплошным дном (Сотшпд, ИК 3688) в стимулирующем буферном растворе (ЫаС1 146 мМ, СаС12 1 мМ, КС1 4,2 мМ, МдС12 0,5 мМ, глюкоза 5,5 мМ, НЕРЕ8 10 мМ и ЫС1 50 мМ). Вначале исследуемые соединения растворяли в 100% ДМСО в 100х конечной концентрации. Далее разбавляли до 2х конечной концентрации в стимулирующем буферном растворе, затем 35 мкл указанного раствора добавляли к клеткам в аналитическом планшете. Клетки с соединением инкубировали в течение 1 ч 30 мин при 37°С/5% СО2 перед добавлением 15 мкл каждого из реагентов из набора для детектирования НТКР 1Р1 (ОкВю 62Р1АРЕС). Планшет с клетками инкубировали еще в течение 1 ч при комнатной температуре перед измерением накопления ИФ1 (Епуыоп р1а1е теайет, Реткш Е1тег). Накопление ИФ1 (нМ) рассчитывали путем экстраполяции хода стандартной кривой ИФ1 в день эксперимента. Отрицательные значения эффективности выражали относительно положительного контроля трипеленнамина (10 мкМ, §1дта, ИК Р5514). Соединение 3 испытывали, по существу, как описано, и обнаружили, что оно полностью подавляло конститутивную активность (105% при 1 мкМ и 85% при 10 мкМ (п=2)).
Подавление вызванного ΌΘΙ эффекта встряхивания головой.
Активность ш у1уо соединения согласно настоящему изобретению в качестве антагонистов рецептора 5-НТ дополнительно можно продемонстрировать по их способности блокировать эффект встряхивания головой, вызванное агонистом рецептора 5-НТ 2,5-диметокси-4-йодамфетамином (ΟΘΙ) (см., например, ВаПо^ук Ο.Ό., уап АнтДегйат С., ВойсЬег Н., ЗеуГпей С.А. ЕМЭ 281014, а пе\у 8е1есИуе 8ето1ошп 5-НТ2А тесер1от аШадошкк Еиг. 1. РЬаттасо1. 2003, 473: 229-230.) Вкратце, самцов мышей С57ВБ/61 (20-25 г, СЬат1е8 Ктует) содержали в стандартных условиях содержания (32 мыши в большой клетке ГУС, световой день с 07:00 до 19:00, постоянная температура (19-23°С) и влажность (50±10%), пища и вода без ограничений). Мыши получали среду (0,25% метилцеллюлозы), ΌΘΙ (3 мг/кг в солевом растворе) или исследуемое соединение в дозе 10 мг/кг п/о плюс ΌΘΙ (3 мг/кг в солевом растворе). Исследуемые соединения оценивали по отдельности в группах по четыре эксперимента с п=4 для каждого соединения, вместе со средой и ΌΘΙ+среда (п=8). После предварительного воздействия исследуемого со- 9 023460 единения в течение 60 мин мыши получали среду (солевой раствор) или 3 мг/кг ΌΟΙ подкожно, затем мышей помещали в камеры для наблюдений из прозрачного оргстекла. Спустя пять минут после введения ΌΘΙ или среды подсчитывали визуально количество встряхиваний головой, производимых каждой отдельной мышью, в течение 15 мин. Полученные данные анализировали при помощи ΑΝΟνΑ и апостериорного сравнения Дуннета. Соединение из примера 3 испытывали, по существу, как описано, и обнаружили, что оно подавляло вызванную ΌΟΙ реакцию встряхиваний головой на 100% в концентрации 10 мг/кг.
Наблюдения за сном и поведением у крыс.
Соединение согласно настоящему изобретению испытывали на крысах на способность увеличивать количество сна, или уменьшать прерывание сна, или оказывать оба указанных действия, без таких нежелательных эффектов, как подавление БДГ-сна, двигательная недостаточность при бодрствовании и/или бессонница после отмены препарата. За подопытными животными непрерывно наблюдали при помощи электроэнцефалограмм (ЭЭГ), электромиограмм (ЭМГ) и за телодвижениями для измерения суммарного ББДГ-сна, суммарного общего сна, средней продолжительности сеанса сна, наибольшей продолжительности сеанса сна, бессонницы после отмены препарата, подавления БДГ-сна и интенсивности локомоторной активности во время бодрствования. Способы для указанных исследований известны в данной области техники (см., например, способы описанные в работах Ебдаг Ό.Μ., 8е1бе1 ν.Ρ.. Мобайпй шбисез \\аксГи1пс55 \\й1юШ чЦепмГутд то!ог асйуйу ог щЬ^ссцкШ геЪоипб Ьурег8отпо1епсе ίη 1Нс га!. 1. РБагтасо1оду & Ехрег1тейа1 ТЬегареийск, 1997; 283: 757-769; уап Ое1бег Ρ.Ν., Ебдаг Ό.Μ., Иетеп! ν.Ο. Реа1-Цте аи!ота!еб 81еер зсогшд: уайбайоп оГ а тюгосотрШег-Ъавеб 8у81ет Гог тюе. 81еер, 1991, 14: 48-55 и Огозз Β.Α., ^акБ С.М., ТигакЫа Α.Α., Воо!Б V., Мазйоиг О.А., Рое О.Р. Ореп-зоигсе 1од1с-Ъазеб аи!ота!еб з1еер зсоппд зойтаге изшд е1есйорЬузю1одюа1 гесогбтдз ш га!з. 1 №игозс1 Ме!Бобз. 2009; 184(1): 10-8.) Исследования проводили следующим образом:
Подготовка животных.
Взрослых самцов крыс Уистара (приблизительно 270-300 г на момент хирургического вмешательства) хирургически подготавливали для длительной регистрации ЭЭГ, ЭМГ и движений следующим образом: крыс хирургически подготавливали, устанавливая черепной имплантат, состоящий из четырех винтов из нержавеющей стали, для регистрации ЭЭГ (два лобных [3,9 мм кпереди от брегмы и ±2,0 мм медиолатерально] и два затылочных [6,4 мм кзади от брегмы, ±5,5 мм медиолатерально]), и двух проводов из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием для регистрации ЭМГ (расположенных под затылочными трапециевидными мышцами). Все выводы припаивали к миниатюрному коннектору (Мюго!есЬ, ВооОшуп. ΡΑ) перед хирургическим вмешательством. Имплантат в сборе закрепляли на черепе при помощи комбинации винтов из нержавеющей стали для регистрации ЭЭГ, цианакрилата, нанесенного между коннектором имплантата и черепом, и стоматологического акрилового полимера. За локомоторной активностью наблюдали при помощи миниатюрного трансмиттера (М1штй1ег РИТ4000О, РЫйрз РезрйоЫсз, Вепб, ОР), хирургически помещенного в брюшную полость. На восстановление отводили по меньшей мере 3 недели.
Окружающая обстановка при регистрации.
Каждую крысу содержали отдельно в клетке-микроизоляторе, модифицированной путем установки надстройки фильтра-крышки из поликарбоната для обеспечения большей вертикальной габаритной высоты. Гибкий кабель, минимально ограничивающий движения, подсоединяли с одной стороны к коммутатору, закрепленному на крышке клетки, а с другой стороны к черепному имплантату животного. Каждую клетку помещали в отдельный вентилируемый отсек камеры для регистрации сна/бодрствования из нержавеющей стали. Пища и вода были доступны аб йЪйит, температуру окружающей среды поддерживали приблизительно 23±1°С. На протяжении исследования поддерживали 24-часовой цикл чередования света и темноты (СТ 12:12) с использованием ламп дневного света. Относительную влажность поддерживали приблизительно 50%. Животных не беспокоили в течение по меньшей мере 30 ч до и после каждого воздействия.
Дизайн исследования и дозировка.
Среду (плацебо, метилцеллюлозу 15 сП 0,25% в воде) или один из уровней дозировки исследуемых соединений вводили перорально в количестве 1 мл/кг псевдослучайно, так чтобы ни одна крыса не получала дважды одно и то же воздействие и ни одна крыса не получала более двух из 8 воздействий в любом отдельном исследовании. Каждую крысу извлекали из клетки примерно на минуту для взвешивания и введения препарата. Присутствовал по меньшей мере 6-дневный интервал вымывания до и после каждого воздействия.
Сбор данных.
Распознавание сна и бодрствования может быть автоматизировано (см., например, Vаη Ое1бег е! а1. 1991 (выше); Ебдаг е! а1. 1997 (выше); \νίπΐΌ\ν С.Т, е! а1., №игорЬагтасо1оду, 2010; 58(1): 185-94 и Огозз е! а1., 2009 (выше). ЭЭГ усиливали и фильтровали (Х10000, полоса пропускания 1-30 Гц), ЭМГ усиливали и интегрировали (полоса пропускания 10-100 Гц, среднеквадратичная интеграция), а неспецифическую локомоторную активность (ЛМА) регистрировали одновременно. Состояния активности классифи- 10 023460 цировали с интервалами 10 с как ББДГ-сон, БДГ-сон, бодрствование или бодрствование с преобладанием тета-ритма. Локомоторную активность (ЛМА) регистрировали как число движений в минуту и детектировали коммерчески доступными телеметрическими приемниками (ЕК.4000, Мш1тИ1ег, Веий, ΘΚ).
Статистический анализ.
Все животные, имеющие по меньшей мере один результат, включались в итоговые результаты (например, включили соответствующие данные по воздействию на животных, для которых данные телеметрии были пригодны к использованию, а данные ЭЭГ непригодны). Период наблюдения после воздействия разделяли на промежутки после дозирования, подходящие для каждого результата, причем время дозирования определялось как начало час = 0, и результаты суммировали за период наблюдения путем вычисления или среднего значения ежечасно, или накопительного значения за каждый период (см. легенду табл. 1 для точного определения каждого результата). Сеансы сна анализировали в логарифмическом масштабе для стабилизации отклонений, все остальные переменные анализировали в линейном масштабе. Каждый результат за каждый период анализировали при помощи ковариационного анализа с использованием группы воздействия и даты воздействия в качестве факторов, и соответствующего периода перед воздействия, на 24 ч ранее, в качестве ковариаты. Скорректированные средние значения и изменение относительно средних для среды, с соответствующими стандартными ошибками, суммировали для каждой группы воздействия. Результаты, проанализированные в логарифмическом масштабе, переводили обратно для получения результатов геометрических средних и среднего отношения к среде. Соединение из примера 3 испытывали, по существу, как описано. Обнаружили, что соединение из примера 3 значительно увеличивало суммарное время ББДГ-сна и общее суммарное время сна, без значительной бессонницы после отмены препарата, подавления БДГ-сна или подавления локомоторной активности (ЛМА) в дозе 3 мг/кг (см. профиль сна и интенсивность локомоторной активности в табл. 2.) Таблица 2. Соединение из Примера 3.
Переменные нежелательных
Переменные эффективности эффектов
Доза (мг/кг п/о) /V Скорр. среднее СО
N Скорр. среднее НДП
0,5
0,25
ОД
0,05
0,035
0,025
9 29,1 6,4
10 31,7 6,1
4 34,0 9,0
4 32,9 9,0
12 37,9 6,0
3 26,7 7,4
14 23,4 5,7
7 19,2 7,1
10 6,5 6,1
Суммарное общее время сна Доза (мг/кг п/о) N Скорр. среднее СО
0,5
0,25
0,1
0,05
0,035
0,025
9 26,5 7,1
10 29,7 6,8
4 33,6 10,1
4 30,9 10,1
12 38,9 6,7
3 28,7 8,3
14 25,3 6,5
7 18,9 8,0
10 7,7 6,9
9 -3,1 -11,0
10 0,3 -7,3
4 1,6 -9,8
4 -5,0 -16,3
12 -2,2 -9,8
8 -3,7 -13,0
14 0,2 -7,0
7 1,3 -7,7
10 1,4 -6,3
N Подавление БЛГ-сна НДП
Скорр. среднее
9 -9,4 -3,8
10 46 0,7
4 -0,1 7,8
4 0,4 8,2
12 2,0 7,2
8 4,9 11,4
14 4,2 9,2
7 -1,8 4,4
10 0,5 5,8
- 11 023460
Доза (мг/кг п/о)
0,5
0,25
ОД
0,05
0,035
0,025
Средняя длительность сеанса сна
Скорр.среднее
9 2,0 0,2
10 2,0 0,2
4 1,7 0,3
4 1,3 0,3
12 0,2
8 1,7 0,2
14 1,6 0,2
7 1,3 0,2
10 1,2 0,1
Интенсивность локомоторной активности
Скорр. среднее ндп
9 -1,9 -ОД
10 -3,1 -1,3
4 -1,6 0,9
4 0,6 зд
10 -0,7 1,1
8 од 2,3
10 -0,3 1,6
6 0,2 2,4
9 0,2
Наибольшая длительность сеанса сна
А/ Скорр. среднее СО
9 2,3 0,3
10 2,7 0,3
4 2,0 0,3
4 2,2 0,4
12 2,0 0,2
3 1,5 0,2
14 1,4 0,2
7 1,1 0,2
10 1,1 ОД
Таблица 2. Статистика результатов.
Сокращения: N = размер образца; Скорр. среднее = скорректированное среднее значение по группе по сравнению с контролем по среде; СО = стандартная ошибка среднего; НДП = ниже 95% доверительного предела, ББДГ-сон = без БДГ, т.е. весь сон, кроме БДГ-сна. Размер образца в параллельной эталонной группе контроля по среде составлял Ν=27. Определения и единицы - средние представляют собой скорректированные различия по сравнению с контролем по среде:
суммарная продолжительность сна: в течение первых 6 ч после воздействия, в минутах (общий сон означает ББДГ-сон + БДГ-сон);
средняя длительность сеанса сна: средние, усредненные за часовые интервалы, сеансы сна, в течение первых 6 ч после воздействия, выраженные как η-кратное увеличение по сравнению с контролем по среде;
наибольшая длительность сеанса сна: наибольшая длительность сеанса сна в течение первых 6 ч после воздействия, выраженная как η-кратное увеличение по сравнению с контролем по среде;
бессонница после отмены препарата: суммарные минуты ББДГ- и БДГ-сна в течение первых 3 ч периода включенного света, т.е. 7-, 8- и 9- ч после воздействия;
подавление БДГ-сна: суммарные минуты БДГ-сна в течение первых 12 ч после воздействия; интенсивность локомоторной активности (ЛМА): выражена как число актов ЛМА/мин при подтвержденном ЭЭГ бодрствовании, усредненная за первые 6 ч после воздействия.
Определение эффективности.
Пороговую эффективность для каждой из четырех переменных эффективности рассчитывали, нанося на график увеличение каждой переменной по сравнению с контролем по среде в течение первых 6 ч после воздействия, в зависимости от 1од (дозы). Пороговая эффективность для каждой из переменных представляла собой дозу, полученную из 4-параметрической логистической нелинейной регрессии, которая давала определенное пороговое значение эффективности; +30 мин дополнительного суммарного ББДГ-сна, +25 мин дополнительного суммарного общего сна, увеличение в 1,75 раза средней длительности сеанса сна, и увеличение в 1,5 раза максимальной длительности сеанса сна. Было обнаружено, что соединение из примера 3 имеет пороговые эффективные дозы, показанные в табл. 3.
Таблица 3
Вычисленная эффективная доза (мг/кг) 95 % доверительный интервал (мг/кг)
Увеличение ББДГ-сна = 30 мин 0,09 0,04 - но.*
Увеличение общего сна = 25 мин 0,05 0,03 - 0,09
Максимальная длительность сеанса сна (1,75-кратное увеличение) 0,12 0,07 - 0,20
Средняя длительность сеанса сна (1,5-краггное увеличение) 0,04 0,03 - 0,06
*н.о. = не оцениваемо, статистически.
Определение нежелательных эффектов.
Каждую переменную результата нежелательных эффектов (см. легенду табл. 2 для определений) наносили на график в зависимости от 1од (дозы), см. фигуру. Пороговую величину для подавления БДГ сна определяли как суммарное уменьшение БДГ-сна на -10 мин. Пороговую величину для бессонницы после отмены препарата определяли как -20 мин. Пороговую величину для сниженной ЛМИ определяли
- 12 023460 как -5 актов локомоторной активности в минуту бодрствования, подтвержденного ЭЭГ. Определяли, что наблюдался значительный нежелательный эффект, когда нижний предел доверительного интервала опускался ниже пороговой величины для любой дозы, равной или меньшей 10-кратной средней эффективной дозы, и изменение дозозависимого эффекта очевидно для доз выше пороговой эффективной дозы. Для соединения из примера 3 не наблюдалось нежелательного подавления БДГ -сна, бессонницы после отмены препарата или уменьшения ЛМИ в дозах вплоть по меньшей мере до 1,2 мг/кг (1,2 мг/кг представляла собой 10-кратную наиболее умеренную эффективную дозу 0,12 мг/кг [табл. 3]). Отрицательные значения показаны для подавления БДГ-сна, бессонницы после отмены препарата и пониженного ЛМИ соответственно.
В дополнительных исследованиях соединения согласно настоящему изобретению можно вводить совместно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, чтобы показать усиление их эффекта на сон без быстрых движений глаз (ББДГ-сон) и поддержание сна. Соединение из примера 3 вводили совместно с циталопрамом в исследованиях сна на крысах, по существу, как описано выше для соединения в отдельности, и обнаружили значительное увеличение ББДГ-сна при значительно меньших дозах.
Выведение из плазмы.
Для соединения, подходящего для лечения нарушений сна, таких как бессонница, важно, чтобы указанное соединение адекватно выводилось из организма с благоприятной скоростью выведения, чтобы избежать таких нежелательных эффектов, как длительная сонливость вне желаемого периода сна, дневная сонливость, нарушение восприятия после пробуждения и т.д. Согласно настоящему изобретению предложены соединения с улучшенными скоростями выведения. Скорость выведения можно оценить, по существу, как описано ниже. Самцов крыс Спрага-Доули (масса тела 250-320 г) с постоянным катетером бедренной артерии получали от СЬаг1е8 Кгуег, ХУПиипдЮп. МА 01887, И8А. Исследуемое соединение вводили внутривенно в растворе (1 мл/кг) в 20% СарЙ8о1® в 22,5 мМ фосфатном буферном растворе, рН 2, с конечной концентрацией лекарственного средства 1,0 мг/мл (эквивалентов свободного основания). Образцы крови получали при помощи постоянного катетера в течение 24 ч. Образцы плазмы получали путем центрифугирования и хранили до анализа замороженными (-20°С) или на сухом льду.
Самцов собак породы бигль (масса тела 10-12 кг) получали от Маг8Йа11 Вюгезоигсез, И8А. Исследуемое соединение вводили внутривенно в растворе (1 мл/кг) в 20% СарЙ8о1® в 22,5 мМ фосфатном буферном растворе, рН 2, с конечной концентрацией лекарственного средства 1,0 мг/мл (эквивалентов свободного основания). Образцы крови получали из яремной вены в течение 24 ч. Образцы плазмы получали путем центрифугирования и хранили до анализа замороженными (-20°С).
Замороженные образцы плазмы оттаивали при комнатной температуре для биоанализа концентраций исследуемого соединения. Родственное соединение в качестве внутреннего стандарта в ацетонитриле/метаноле (1:1, об./об.) вводили во все образцы плазмы (1:1, об./об.). Образцы центрифугировали для удаления осажденного белка перед анализом. Надосадочные жидкости анализировали путем инъекции и быстрого градиентного элюирования на колонке 1ауе1ш Ве1а8Й С18 (картридж 20x2,1 мм, подвижная фаза А: вода/1 М ЫН4НСО3, 2000:10 об./об., подвижная фаза В: МеОН/1 М ХН4НСО3, 2000:10 об./об.). Элюированные анализируемые вещества детектировали при помощи анализа ЖХ-МС-МС с использованием тройного квадрупольного масс-спектрометра §аех АР1 4000. Концентрации соединений определяли на основании стандартов, приготовленных и проанализированных в идентичных условиях. Клиренс рассчитывали при помощи анализа без учета компартментов в программе ^а18ои 7.4, ТЬегто ИзЬег БшепЬйс, 1пс.
Клиренс = _Доза_
Площадь под кривой концентрация в плазме / время
Соединения из примеров 1 и 3 анализировали, по существу, как описано, и обнаружили, что они имели благоприятные профили клиренса:
Пример Клиренс (мл/мин/кг) Крыса Собака
1 14,1 (+/- 6,9, п=3) -
3 14,5 (+/- 1,4, п=3) 3,2(+/-0,7, п=3)
Хотя возможно вводить соединения, применяемые в способах согласно настоящему изобретению, непосредственно, без какого-либо состава, обычно указанные соединения вводят в форме фармацевтических композиций, содержащих указанное соединение или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель. Указанные композиции можно вводить при помощи различных путей, включая пероральный, сублингвальный, назальный, подкожный, внутривенный и внутримышечный. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, РетищЮп: ТЬе Баепсе апб Ргасйсе о! РЬагтасу (ишуегзЬу о! 1Ье Бшепсез ίη РЫ1абе1рЬга, еб., 21-е изд., ПрршсоЬ ^Шгатз & ^йкгпз Со., 2005).
- 13 023460
Указанные композиции предпочтительно изготавливают в виде стандартных лекарственных форм, каждая доза которых содержит от примерно 0,1 до примерно 60 мг, более обычно от примерно 0,5 до примерно 30 мг, как, например, от примерно 1 до примерно 10 мг активного ингредиента. Термин стандартная лекарственная форма относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для субъекта, представляющего собой человека, и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или наполнителем.
Соединения формулы I в целом эффективны в широком диапазоне дозировок. Например, суточные дозы обычно находятся в диапазоне от примерно 0,002 до примерно 1,0 мг/кг, более обычно от примерно 0,008 до 0,5 мг/кг и в качестве примера от 0,015 до 0,15 мг/кг массы тела. В некоторых случаях более подходящими могут быть уровни дозировок ниже нижнего предела указанного выше диапазона, тогда как в других случая можно применять еще более высокие дозировки, не вызывая никаких неблагоприятных побочных эффектов, и, следовательно, вышеуказанные диапазоны дозировок не предназначены никоим образом ограничивать объем настоящего изобретения. Понятно, что реально вводимое количество соединения будет определять лечащий врач с учетом значимых обстоятельств, включая состояние, лечение которого проводят, выбранный путь введения, реально вводимое соединение или соединения, возраст, массу и отклик отдельного пациента и тяжесть симптомов указанного пациента.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой НС1 соль.
  3. 3. Фармацевтическая композиция для лечения бессонницы, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
  4. 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для терапии нарушений сна.
  5. 5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения бессонницы.
  6. 6. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанная бессонница характеризуется затрудненным засыпанием или затрудненным поддержанием сна или и тем и другим.
  7. 7. Применение по п.5 или 6 у человека.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения бессонницы, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем и другие терапевтические ингредиенты, представляющие собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина.
EA201391706A 2011-07-08 2012-07-02 СОЕДИНЕНИЯ (ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ДВОЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ H1/АНТАГОНИСТОВ 5-HT EA023460B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505685P 2011-07-08 2011-07-08
PCT/US2012/045254 WO2013009517A1 (en) 2011-07-08 2012-07-02 (THIENO[2,3-b][1,5]BENZOXAZEPIN-4-YL)PIPERAZIN-1-YL COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391706A1 EA201391706A1 (ru) 2014-04-30
EA023460B1 true EA023460B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=46513872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391706A EA023460B1 (ru) 2011-07-08 2012-07-02 СОЕДИНЕНИЯ (ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ДВОЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ H1/АНТАГОНИСТОВ 5-HT

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9481688B2 (ru)
EP (1) EP2729474B1 (ru)
JP (1) JP6050813B2 (ru)
KR (1) KR101582429B1 (ru)
CN (1) CN103703008B (ru)
AU (1) AU2012283035B2 (ru)
BR (1) BR112014000379A2 (ru)
CA (1) CA2840217C (ru)
DK (1) DK2729474T3 (ru)
EA (1) EA023460B1 (ru)
ES (1) ES2665035T3 (ru)
HR (1) HRP20180475T1 (ru)
HU (1) HUE037649T2 (ru)
IN (1) IN2014MN00144A (ru)
LT (1) LT2729474T (ru)
MX (1) MX341132B (ru)
NO (1) NO2729474T3 (ru)
PL (1) PL2729474T3 (ru)
PT (1) PT2729474T (ru)
RS (1) RS57207B1 (ru)
SI (1) SI2729474T1 (ru)
WO (1) WO2013009517A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE037363T2 (hu) * 2013-01-14 2018-08-28 Lilly Co Eli Kettõs aktivitású H1 inverz agonista/5-HT2A antagonista (tieno[2,3-b][1,5]-benzoxazepin-4-il)piperazin-1-il vegyületek
TW201625644A (zh) 2014-04-29 2016-07-16 美國禮來大藥廠 作為選擇性5-HTA反向促效劑之(噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧氮呯-4-基)哌嗪-1-基化合物
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
CN108371660B (zh) * 2017-12-14 2020-03-10 五邑大学 一种四氢环戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022068A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Hypnion, Inc. Olanzapine analogs and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602124A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
CN1149212C (zh) * 1999-09-29 2004-05-12 伊莱利利公司 用作再摄入抑制剂的哌啶衍生物
HU226410B1 (en) * 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK2137180T3 (da) * 2007-03-15 2012-07-02 Andaman Therapeutics Inc Dibenzo[B,F][1,4]oxazapinforbindelser
KR102317698B1 (ko) * 2008-05-27 2021-10-25 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 수면 장애 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물
GB0910009D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR084867A1 (es) * 2011-02-07 2013-07-10 Lilly Co Eli Compuestos de acido [(5h-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-il)piperazin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico sustituido como antagonistas de 5-ht/agonistas inversos de actividad dual
CN103958523B (zh) * 2011-08-30 2016-07-27 伊莱利利公司 作为双重活性H1反向激动剂/5-HT2A拮抗剂的(噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氧氮杂*-4-基)哌嗪-1-基化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022068A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Hypnion, Inc. Olanzapine analogs and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2729474A1 (en) 2014-05-14
EP2729474B1 (en) 2018-03-14
KR20140029512A (ko) 2014-03-10
US20140121199A1 (en) 2014-05-01
ES2665035T3 (es) 2018-04-24
WO2013009517A1 (en) 2013-01-17
DK2729474T3 (en) 2018-05-22
US9481688B2 (en) 2016-11-01
HRP20180475T1 (hr) 2018-06-15
BR112014000379A2 (pt) 2017-01-10
JP6050813B2 (ja) 2016-12-21
PL2729474T3 (pl) 2018-08-31
IN2014MN00144A (ru) 2015-06-19
RS57207B1 (sr) 2018-07-31
LT2729474T (lt) 2018-05-10
SI2729474T1 (en) 2018-04-30
MX341132B (es) 2016-08-09
CN103703008A (zh) 2014-04-02
KR101582429B1 (ko) 2016-01-04
AU2012283035B2 (en) 2015-07-30
NO2729474T3 (ru) 2018-08-11
CN103703008B (zh) 2015-11-25
CA2840217A1 (en) 2013-01-17
JP2014518280A (ja) 2014-07-28
MX2014000337A (es) 2014-11-13
AU2012283035A1 (en) 2014-01-16
PT2729474T (pt) 2018-06-05
EA201391706A1 (ru) 2014-04-30
CA2840217C (en) 2016-03-22
HUE037649T2 (hu) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012300451B2 (en) (thieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-yl)piperazin-1-yl compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT 2A antagonists
EA023460B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ (ТИЕНО[2,3-b][1,5]БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ДВОЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ H1/АНТАГОНИСТОВ 5-HT
KR101549315B1 (ko) 이중 활성 H1 역 효능제/5-HT2A 길항제로서의 치환된 [(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-11-일)피페라진-1-일]-2,2-디메틸프로판산 화합물
ES2647523T3 (es) Compuestos de (tieno[2,3-b][1,5]benzoxazepin-4-il)piperazin-1-ilo de doble actividad como agonistas inversos de H1/antagonistas de 5-HT2A

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU