EA023313B1 - Промышленный способ получения (s)-(+)-прегабалина - Google Patents
Промышленный способ получения (s)-(+)-прегабалина Download PDFInfo
- Publication number
- EA023313B1 EA023313B1 EA201201379A EA201201379A EA023313B1 EA 023313 B1 EA023313 B1 EA 023313B1 EA 201201379 A EA201201379 A EA 201201379A EA 201201379 A EA201201379 A EA 201201379A EA 023313 B1 EA023313 B1 EA 023313B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pregabalin
- acid
- water
- chiral
- filtered
- Prior art date
Links
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 20
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Способ получения (S)-(+)-прегабалина (1), характеризующийся тем, что рацемический прегабалин (2) растворяют в воде, вводят во взаимодействие с хиральной α-гидроксикарбоновой кислотой или смесью хиральных α-гидроксикарбоновых кислот, необязательно в присутствии ахиральной кислоты, (S)-(+)-прегабалин (1) выделяют из полученной диастереомерной соли и, необязательно, остаток рацемического прегабалина регенерируют
Description
Изобретение относится к промышленному способу получения (8)-(+)-прегабалина (химическим названием которого является (8)-(+)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота) высокой чистоты.
Синтез (8)-(+)-прегабалина (1) описан в патенте И8 5637767. Рацемический прегабалин кристаллизуют с (8)-(+)-миндальной кислотой из изопропанола, содержащего 3% воды, затем соль разлагали в тетрагидрофуране (ТГФ) и полученный сырой (8)-(+)-прегабалин снова перекристаллизовывали из изопропанола. Стехиометрия используемых рацемического прегабалина (2):(§)-(+)-миндальной кислоты:изопропанола:ТГФ = 3,63:5,43:51,0:16,3.
\УО 2009122215 А1 также описывает синтез (8)-(+)-прегабалина (1). Согласно описанию использовали (2К,3К)-(+)-винную кислоту в смеси н-бутанол:вода в соотношении 9:1. Сырую диастереомерную соль перекристаллизовывали из смеси изопропанол:вода = 4:1 и разлагали с помощью Ν,Νдиизопропиламина. Сырой (8)-(+)-прегабалин (1) перекристаллизовывали из смеси изопропанол:вода = 3:1. Недостаток указанного способа заключается в использовании большого избытка исходных соединений.
Настоящее изобретение относится к способу получения (8)-(+)-прегабалина (1), исходя из водного раствора рацемического (8)-(+)-прегабалина (2). Водный рацемический прегабалин (2) приводили во взаимодействие с хиральной α-гидроксикарбоновой кислотой или со смесью α-гидроксикарбоновых кислот и, в случае необходимости, в присутствии ахиральной кислоты, затем полученную диастереомерную соль выделяют. В случае необходимости, остаток рацемического прегабалина (2) регенерируют.
Рацемический прегабалин (2) приводят во взаимодействие с 0,5-1,0 мол.экв. хиральной αгидроксикарбоновой кислоты и 0,5-0,0 мол.экв. другой хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты и, в случае необходимости, в присутствии 0,5-0,0 мол.экв. ахиральной кислоты.
Согласно другому варианту осуществления способа по настоящему изобретению рацемический прегабалин (2) в водном растворе приводят во взаимодействие с 0,5-0,9 мол.экв. хиральной αгидроксикарбоновой кислоты и 0,5-0,1 мол.экв. другой хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты и, в случае необходимости, в присутствии 0,1-0,5 мол.экв. ахиральной кислоты.
Полученную соль (8)-(+)-прегабалина (1) с хиральной кислотой предпочтительно отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из воды и приводят во взаимодействие с водным гидроксидом аммония. Кристаллический (8)-(+)-прегабалин (1) отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды.
Соль (§)-(+)-прегабалина (1) с хиральной α-гидроксикарбоновой кислотой отфильтровывают после предпочтительно 1 ч кристаллизации и перекристаллизовывают из воды.
Соль (§)-(+)-прегабалина (1) с хиральной α-гидроксикарбоновой кислотой отфильтровывают после 12 ч кристаллизации и дважды перекристаллизовывают из воды.
Маточную жидкость кристаллизовали в течение 12 ч, затем жидкость отфильтровывали, полученную сырую диастереомерную соль и маточную жидкость предыдущей фракции объединяли. Хиральную α-гидроксикарбоновую кислоту и ахиральную кислоту добавляли к смеси рацемического прегабалина (2) и полученную диастереомерную соль (8)-(+)-прегабалина (1) выкристаллизовывали.
Содержащие сырую диастереомерную соль маточные жидкости обрабатывали таким же образом.
В качестве хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты предпочтительно использовали (2К,3К)-(+)винную кислоту или (8)-(+)-миндальную кислоту.
В качестве ахиральной кислоты предпочтительно использовали хлористо-водородную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту или фенилуксусную кислоту.
Перекристаллизованную диастереомерную соль, содержащую (8)-(+)-прегабалин (1), нагревали с водным гидроксидом аммония до тех пор, пока не было завершено растворение, и затем кристаллический (8)-(+)-прегабалин (1) отфильтровывали.
В случае необходимости (8)-(+)-прегабалин (1) перекристаллизовывали.
Полученную маточную жидкость подкисляли хлористо-водородной кислотой и кристаллическую (8)-(+)-миндальную кислоту отфильтровывали.
Первую маточную жидкость кристаллизации приводили во взаимодействие с гидроксидом аммония, смесь (К)-(-)-прегабалина отфильтровывали и, в случае необходимости, указанный способ повторяли.
Смесь рацемического прегабалина и (К)-(-)-прегабалина вводили во взаимодействие со щавелевой кислотой, взятой в количестве, эквивалентном рацемической части, и с хлористо-водородной кислотой, взятой в количестве, эквивалентном энантиомеру. Оксалат рацемического прегабалина вводят во взаимодействие с водным гидроксидом аммония и осажденный рацемический прегабалин (2) отфильтровывают.
Ацетат аммония растворяли в маточной жидкости, полученной при разделении с (К,К)-(+)-винной кислотой. Затем рацемический прегабалин (2) осаждали с гидротартратом аммония. Рацемический пре- 1 023313 габалин (2) может быть регенерирован и возвращен в процесс разделения.
Цель настоящего изобретения заключалась в разработке нового, промышленно применимого способа, согласно которому получение (8)-(+)-прегабалина (1) является эффективным с точки зрения стоимости и который может быть легко осуществлен с технологической точки зрения.
В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что α-гидроксикарбоновые кислоты, такие как винная кислота, миндальная кислота, молочная кислота и т.д., являются подходящими для получения (8)-(+)-прегабалина (1) из его рацемической смеси только в водном растворе.
Неожиданно было установлено, что хорошее энантиомерное разделение может быть достигнуто с использованием 0,5-0,9 мол.экв. указанных агентов разделения на 1 экв. рацемического прегабалина (2). Энантиомерное разделение может быть улучшено, если остальное количество моль-эквивалентов требуемой кислоты заменяется другой хиральной или ахиральной кислотой, а в качестве агента разделения используют смесь кислот.
Такие смеси кислот давали хорошую диастереомерную селективность, когда в качестве растворителя использовали водный спирт.
Смесь (8)-(+)-миндальной кислоты и (К,К)-(+)-винной кислоты, хлористо-водородной кислоты, бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты использовали в мольном соотношении 1:1.
Неожиданно было обнаружено, что при перекристаллизации сырого диастереомерного продукта водный раствор предпочтительно содержит другую хиральную или ахиральную кислоту, которая отличается от той, которая связана в диастереомере.
Было обнаружено, что при диастереомерной кристаллизации из рацемического соединения и раствора смеси кислот разделения имеет место кинетический контроль и поэтому диастереомерная соль, содержащая (8)-(+)-прегабалин (1), осаждается легче.
Реакционную смесь быстро отфильтровывали, после того как начиналась кристаллизация. Этот чистый диастереомерный продукт может быть получен только с помощью перекристаллизации долго кристаллизующегося (12 ч) диастереомера.
Также было обнаружено, что в случае использования кинетического контроля менее чистый диастереомерный продукт, осажденный в течение длительного периода времени (12 ч), может быть снова использован в следующем разделении.
Было обнаружено, что энантиомер может быть выделен из содержащей (8)-(+)-прегабалин (1) диастереомерной соли при помощи водного гидроксида аммония.
Основное количество агента разделения, например (8)-(+)-миндальной кислоты, осаждается во время разделения (8)-(+)-прегабалина (1) с водным гидроксидом аммония. Полученную маточную жидкость подкисляют и осажденный агент разделения может таким образом быть регенерирован.
Было обнаружено, что при обработке маточной жидкости, полученной при после фильтрации сырой диастереомерной соли, гидроксидом аммония осаждается смесь энантиомеров прегабалина, содержащая рацемический прегабалин и (К)-(-)-прегабалин.
Неожиданно было обнаружено, что водный раствор смеси энантиомеров, содержащий рацемический прегабалин (2), можно ввести во взаимодействие с моль-эквивалентым количеством щавелевой кислоты с осаждением полученного продукта. Разделение предпочтительно выполняют с использованием смеси кислот, например смеси щавелевой кислоты и хлористо-водородной кислоты.
Как следует из вышеизложенного, основная часть неразделенного прегабалина может быть выделена из оксалата рацемического прегабалина с помощью водного гидроксида аммония.
Также было обнаружено, что добавление ацетата аммония к маточной жидкости после разделения с (2К,3К)-(+)-винной кислотой неожиданное приводит к осаждению из раствора в дополнение к гидротартрату аммония еще и рацемического прегабалина (2).
Если смесь обработать гидроксидом аммония, то рацемический прегабалин (2) может быть регенерирован и возвращен в процесс разделения.
Заявляемый способ проиллюстрирован следующими примерами.
Пример 1.
В колбу добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 0,8 г (0,0053 моль) (8)-(+)миндальной кислоты и 0,42 см3 (0,0051 моль) 37% хлористо-водородной кислоты, разбавленной 3 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70°С, вносили затравку, перемешивали в течение 10 мин и полученный диастереомер промывали 2x0,4 см3 воды.
Получали 1,0 г (66,7%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +10,7 (с=1, вода).
Пример 2.
В колбу добавляли 5,0 г (0,0314 моль) рацемического прегабалина (2), 4,31 г (0,0283 моль) (8)-(+)миндальной кислоты, 1,55 см3 6Ν (0,0031 моль) хлористо-водородной кислоты и 36 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60-65°С, полученный раствор охлаждали и в раствор вносили затравку при 4045°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 2 ч при указанной темпе- 2 023313 ратуре и отфильтровывали. Полученный диастереомер промывали 2x5 см3 изопропанола (0-5°С).
Получали 3,64 г (74,4%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с= +11,8 (с=1, вода).
Пример 3.
В колбу добавляли 9,54 г (0,06 моль) рацемического прегабалина (2), 4,50 г (0,03 моль) (К,К)-(+)винной кислоты, 15,0 мл 2Ν хлористо-водородной кислоты и 12 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 58-62°С, затем охлаждали до 40-42°С и вносили затравку. Затем реакционную смесь охлаждали до 05°С, перемешивали в течение 2 ч при указанной температуре и отфильтровывали. Полученный диастереомер промывали 2x5 см3 изопропанола (0-5°С).
Получали 5,3 г (57%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с= +11,9 (с=1, вода).
Пример 4.
В колбу к смеси 12,8 см3 изопропанола и 0,4 см3 воды добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 1,2 г (0,01 моль) бензойной кислоты и 1,6 г (0,011 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 50°С, вносили затравку и полученный кристаллический диастереомер отфильтровывали.
Получали 1,32 г (79,3%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с= +11,8 (с=1, вода).
Пример 5.
В колбу к смеси 12,8 см3 изопропанола и 0,4 см3 воды добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 1,4 г (0,01 моль) салициловой кислоты и 1,6 г (0,011 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 50°С, вносили затравку и полученный кристаллический диастереомер отфильтровывали.
Получали 1,08 г (64,9%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,5 (с=1, вода).
Пример 6.
В колбу к смеси 12,8 см3 изопропанола и 0,4 см3 воды добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 1,4 г (0,01 моль) фенилуксусной кислоты и 1,6 г (0,011 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 50°С, вносили затравку и полученный кристаллический диастереомер отфильтровывали.
Получали 1,2 г (72%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +12,1 (с=1,вода).
Пример 7.
В колбе 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 0,8 г (0,0053 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты и 0,8 г (0,0053 моль) (2К,3К)-(+)-винной кислоты растворяли в 3 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60°С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт перемешивали в течение 40 мин, затем отфильтровывали и промывали 2x0,4 см3 воды.
Получали 1,08 г (69%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с =+12,0 (с=1, вода).
Пример 8.
В колбе 6,36 г (0,04 моль) рацемического прегабалина (2), 1,22 г (0,008 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты и 4,8 г (0,0032 моль) (2К,3К)-(+)-винной кислоты растворяли в 20 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60°С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и в течение 1 ч при 0-5°С, затем отфильтровывали и промывали 2x3 см воды.
Получали 4,17 г (67%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,8 (с=1, вода).
Пример 9.
В колбе 6,36 г (0,04 моль) рацемического прегабалина (2), 1,83 г (0,012 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты и 4,2 г (0,028 моль) (2К,3К)-(+)-винной кислоты растворяли в 20 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60°С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и в течение 1 ч при 0-5°С, затем отфильтровывали и промывали 2x3 см воды.
Получали 3,82 г (61%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,3 (с=1,вода).
Пример 10.
В колбе 16 г (0,1 моль) рацемического прегабалина (2), 8 г (0,053 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 4,2 см3 (0,051 моль) хлористо-водородной кислоты и 30 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70°С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 20 мин и промывали 2x4 см3 воды.
Получали 9,14 г (58,8%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,4
- 3 023313 (с=1, вода).
Маточную жидкость перемешивали в течение дополнительных 12 ч и полученный кристаллический продукт отфильтровывали.
Получали 2,8 г (18%) дополнительной диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +9,2 (с=1, вода).
Пример 11.
В колбе растворяли 2,8 г (0,009 моль) диастереомерной соли, полученной по примеру 10, в 0,146 г (0,004 моль) хлористо-водородной кислоты и 5,3 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70°С, вносили затравку, полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин и промывали 2x0,2 см3 воды.
Получали 1,7 г (60,7%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,6 (с=1, вода).
Пример 12.
В колбе 2,8 г (0,009 моль) второй фракции сырой диастереомерной соли ([а]с = +9,2 (с=1, вода)), полученной по примеру 10, 13,2 г рацемического прегабалина (2), 6,6 г (0,0434 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 3,5 см3 (0,0422 моль) 37% хлористо-водородной кислоты и 30 см3 воды. Реакционную смесь нагревали до 50°С, вносили затравку, полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин и промывали 2x4 см3 воды.
Получали 9,1 г (58,5%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,5 (с=1,вода).
Пример 13.
В колбу добавляют 8,35 г (0,0268 моль) диастереомерной соли (8)-(+)-прегабалина и (8)-(+)миндальной кислоты, полученной по примеру 10 ([а]с = +11,4 (с=1, вода)). 0,4 г (0,0026 моль) (§)-(+)миндальной кислоты растворяли в 20 см3 воды. В реакционную смесь вносили затравку, полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин.
Получали 6,74 г (80,7%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с= +11,8 (с=1, вода).
Пример 14.
В колбе 14 г (0,088 моль) рацемического прегабалина (2), 6 г (0,0395 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 4,2 см (0,051 моль) хлористо-водородной кислоты и 25 см3 воды.
Добавляли маточную жидкость примера 13 и 2,32 г (0,0075 моль) сырой соли (8)-(+)-прегабалина и (8)-(+)-миндальной кислоты ([а]с = +9,2 (с=1, вода)), полученной по примеру 10.
Реакционную смесь нагревали до 70°С и вносили затравку. Затем кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин. Полученный продукт промывали 2x4 см3 воды.
Получали 8,9 г (57,4%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,3 (с=1, вода).
Пример 15.
В колбе 16 г (0,1 моль) рацемического прегабалина (2), 8 г (0,053 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 4,2 см3 (0,051 моль) 37% хлористо-водородной кислоты и 25 см3 воды.
Реакционную смесь нагревали до 70-80°С, затем охлаждали до комнатной температуры и вносили затравку. Кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15-20 мин во время перемешивания. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 10-12 ч и полученный продукт отфильтровывали. Диастереомерную соль промывали 2x4 см3 воды.
Получали 12,4 г (79,24%) диастереомерной соли (соль I), содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +10,9 (с=1, вода).
Полученную сырую диастереомерную соль I растворяли в 20 см3 воды, добавляют 0,4 г (8)-(+)миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 70-80°С и затем при комнатной температуре вносили затравку. Осажденный продукт выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, полученный продукт отфильтровывали и промывали 2x4 см3 воды.
Получали 11,9 г (76%) диастереомерной соли II, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1),[а]с = +12,4 (с=1, вода).
Полученную диастереомерную соль II перекристаллизовывали из 15 см3 воды.
Получали 9,2 г (58,8%) диастереомерной соли III, содержащей (8)-(+)-прегабалин и миндальную кислоту, [α]π = +12,2 (с=1, вода).
Пример 16.
Маточные жидкости солей II и III объединяли и затем добавляли 14,4 г (0,091 моль) рацемического прегабалина (2), 6,9 г (0,045 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты и 3,6 см3 (0,044 моль) 37% хлористоводородной кислоты.
Реакцию осуществляли в соответствии с примером 15.
Получали 12,1 г (77,8%) диастереомерной соли I (8)-(+)-прегабалина и миндальной кислоты, [а]с = +11,3 (с=1, вода).
- 4 023313
Пример 17.
В колбе 36 г (0,226 моль) рацемического прегабалина (2), 35 г (0,233 моль) (2К,3К)-(+)-винной кислоты растворяли в 180 см3 воды при 48-52°С. Реакционную смесь охлаждали до 20-22°С и вносили затравку. Затем смесь охлаждали до 5°С в течение 30 мин и перемешивали смесь при температуре 0-5°С в течение 2 ч и отфильтровывали. Полученный диастереомерный продукт промывали 2x35 см3 ацетона (05°С).
Получали 24,7 г (70,4%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [а]с = +11,5 (с=1, вода).
Пример 18.
В колбе 21,63 г (0,07 моль) диастереомерной соли (8)-(+)-прегабалина и (2К,3К)-(+)-винной кислоты, полученной по примеру 17, и 1,05 г (0,0007 моль) (8)-(+)-миндальной кислоты растворяли в смеси 60,5 см3 изопропанола и 2,5 см3 воды.
Раствор охлаждали до 20-25°С в течение 30 мин. Затем раствор дополнительно охлаждали до 0-5°С в течение 30 мин, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали и промывали 2x0,2 см3 изопропанола.
Получали 19,5 г (90,2%) диастереомерной соли, содержащей (8)-(+)-прегабалин (1), [α]Β = +12 (с=1, вода).
Пример 19.
В колбу добавляют 18 г (0,058 моль) диастереомерной соли (8)-(+)-прегабалина и (2К,3К)-(+)винной кислоты, полученной по примеру 18, 24 см3 воды и 13 см3 25% гидроксида аммония.
Раствор нагревали до 60-65°С, затем охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали и промывали смесью 2x3,5 см3 воды и 3,5 см3 25% гидроксида аммония. Получали 7,51 г (81,1%) (8)-(+)-прегабалина (1), [а]с = +11,9 (с=1, вода).
Пример 20.
В колбу добавляли 13,36 г (0,058 моль) диастереомерной соли (8)-(+)-прегабалина и (2К,3К)-(+)винной кислоты, полученной по примеру 18, 32 см3 воды и 7,2 см3 25% гидроксида аммония.
Раствор нагревали до 60-65°С, затем охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали и промывали смесью 2x7 см3 воды.
Получали 4,65 г (81,1%) (8)-(+)-прегабалина (1), [а]с = +12,2 (с=1, вода).
Полученную маточную жидкость перемешивали в течение 1 ч, осажденный продукт отфильтровывали и получали 0,28 г (8)-(+)-прегабалина (1), [а]с = +0,2 (с=1, вода).
Пример 21.
В колбу добавляли 7,3 г (0,046 моль) (8)-(+)-прегабалина, 43,8 см3 изопропанола и 29,2 см3 воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и отфильтровывали. Раствор охлаждали до 05°С, отфильтровывали и промывали 2x7 см3 изопропанола.
Получали 6,05 г (82,9%) (8)-(+)-прегабалина, энантиомерный избыток 100%.
Пример 22.
В колбу добавляли 18,4 г (0,059 моль) диастереомерной соли (III) (8)-(+)-прегабалина и (8)-(+)миндальной кислоты, полученной по примеру 15 или 16.
6,1 г диастереомерной соли (III) (8)-(+)-прегабалина и (8)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 10 см3 воды и 10 см3 сс. гидроксида аммония при температуре кипения.
Реакционную смесь охлаждали до 20-22°С, осажденный продукт перемешивали в течение 2 ч, отфильтровывали, промывали 3x1 см3 воды и сушили.
Получали 2,2 г (8)-(+)-прегабалина (1), [а]с = +11,5 (с=1, вода).
Дополнительные 6,1 г диастереомерной соли (III) (8)-(+)-прегабалина и (8)-(+)-миндальной кислоты и 3 см3 сс. гидроксида аммония добавляли к маточной жидкости. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения. Затем реакцию осуществляли в соответствии с предыдущими стадиями.
Получали 3 г (8)-(+)-прегабалина (1), [а]с = +11,5 (с=1, вода).
Дополнительные 6,1 г диастереомерной соли (III) (8)-(+)-прегабалина и (8)-(+)-миндальной кислоты и 3 см сс. гидроксида аммония добавляли к маточной жидкости. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения.
Затем реакцию осуществляли в соответствии с предыдущими стадиями.
Получали 2,8 г (8)-(+)-прегабалина (1), [а]с = +10,9 (с=1, вода).
Получали 8 г (85,5%) (8)-(+)-прегабалина (1) из 18,4 г диастереомерной соли (III) (8)-(+)прегабалина и (8)-(+)-миндальной кислоты.
Пример 23.
Маточная жидкость в соответствии с примером 22 содержит 8,9 г (8)-(+)-миндальной кислоты. Маточную жидкость подкисляли 20 см3 сс. (37%) хлористо-водородной кислоты и осажденные кристаллы выдерживали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывали, промывали 2x3 см3 10% хлористо-водородной кислотой и сушили.
Получали 6,1 г (68,2%) регенерированной миндальной кислоты, [а]с = +151,4 (с=1, вода).
Пример 24.
Реакцию осуществляли в соответствии с примером 15. Маточную жидкость диастереомерной соли I до- 5 023313 бавляли к 8 см3 гидроксида аммония и выдерживали в течение 2 ч при комнатной температуре. Осажденные 8,5 г энантиомерной смеси, содержащией 4 г избытка (К)-(-)-прегабалина, отфильтровывали и сушили. 8,5 г энантиомерной смеси и 2,6 г щавелевой кислоты растворяли в 1,1 см3 сс. (37%) хлористо-водородной кислоты и 18 см3 воды при 80°С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин и отфильтровывали.
Оксалатную соль промывали 2x4 см3 воды и затем растворяли в теплой смеси 20 см3 воды и 10 см3 гидроксида аммония. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 45 мин и отфильтровывали (промывали 2 см3 воды).
Получали 3,52 г регенерированного рацемического прегабалина (2), |α|υ=0.
Пример 25.
Маточную жидкость, полученную в примере 17, упаривали до 190 г и затем к ней добавляли 15 г ацетата аммония. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и охлаждали. Смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении на льду, отфильтровывали, промывали 10 см3 воды и сушили.
Получали 9,23 г (83%) рацемического прегабалина (2), [α]Β=0,2 (с=1, вода).
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения (8)-(+)-прегабалина (1), характеризующийся тем, что рацемический прегабалин (2) растворяют в воде, вводят во взаимодействие с хиральной α-гидроксикарбоновой кислотой в присутствии ахиральной кислоты или вводят во взаимодействие со смесью хиральных αгидроксикарбоновых кислот и (8)-(+)-прегабалин (1) выделяют из полученной диастереомерной соли, причем указанные хиральные α-гидроксикарбоновые кислоты в каждом случае выбирают из (2К,3К)-(+)винной кислоты и (8)-(+)-миндальной кислоты.
- 2. Способ по п.1, в котором взаимодействие рацемического прегабалина (2) со смесью хиральных α-гидроксикарбоновых кислот осуществляют в присутствии ахиральной кислоты.
- 3. Способ по п.1, в котором после выделения (8)-(+)-прегабалина (1) из полученной диастереомерной соли остаток рацемического прегабалина регенерируют.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором рацемический прегабалин (2) вводят во взаимодействие в водном растворе с 0,5-1,0 мол.экв. одной из указанных хиральных α-гидроксикарбоновых кислот и 0,50,0 мол.экв. другой из указанных хиральных α-гидроксикарбоновых кислот в присутствии ахиральной кислоты.
- 5. Способ по любому из пп.1-3, в котором рацемический прегабалин (2) вводят во взаимодействие с 0,5-0,9 мол.экв. одной из указанных хиральных α-гидроксикарбоновых кислот и 0,5-0,1 мол.экв. другой из указанных хиральных α-гидроксикарбоновых кислот в присутствии ахиральной кислоты в водном растворе.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором полученную диастереомерную соль (8)-(+)-прегабалина (1) и хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты отфильтровывают, перекристаллизуют из воды и вводят во взаимодействие с водным гидроксидом аммония и полученный кристаллический (8)-(+)-прегабалин (1) отфильтровывают и перекристаллизуют из воды.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором полученную диастереомерную соль (8)-(+)-прегабалина (1) и хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты кристаллизуют из воды в течение 1 ч, отфильтровывают и перекристаллизуют из воды.
- 8. Способ по любому из пп.1-6, в котором полученную диастереомерную соль (8)-(+)-прегабалина (1) и хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты кристаллизуют из воды в течение 12 ч, отфильтровывают и дважды перекристаллизуют из воды.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором в качестве ахиральной кислоты используют хлористоводородную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту или фенилуксусную кислоту.
- 10. Способ по п.7 или 8, в котором перекристаллизованную диастереомерную соль, содержащую (8)-(+)-прегабалин (1), растворяют в теплом водном гидроксиде аммония и осажденный (§)-(+)прегабалин отфильтровывают.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором (8)-(+)-прегабалин (1) перекристаллизуют.
- 12. Способ по п.10, в котором полученную маточную жидкость подкисляют хлористо-водородной кислотой и осажденную (8)-(+)-миндальную кислоту отфильтровывают и, необязательно, указанные действия осуществляют повторно.
- 13. Способ по п.6, в котором первую маточную жидкость, полученную после кристаллизации из воды диастереомерной соли (8)-(+)-прегабалина (1) и хиральной α-гидроксикарбоновой кислоты, вводят во взаимодействие с гидроксидом аммония и осажденную смесь энантиомеров, содержащую избыток (К)-(-)прегабалина, отфильтровывают.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1000186A HUP1000186A2 (en) | 2010-04-08 | 2010-04-08 | Novel industrial process of preparing (s)-(+) pregabalin |
| PCT/HU2011/000030 WO2011124934A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-04-07 | Industrial process for the synthesis of (s)-(+)-pregabalin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201379A1 EA201201379A1 (ru) | 2013-03-29 |
| EA023313B1 true EA023313B1 (ru) | 2016-05-31 |
Family
ID=89989649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201379A EA023313B1 (ru) | 2010-04-08 | 2011-04-07 | Промышленный способ получения (s)-(+)-прегабалина |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2556040B1 (ru) |
| EA (1) | EA023313B1 (ru) |
| ES (1) | ES2660751T3 (ru) |
| HU (2) | HUP1000186A2 (ru) |
| PL (1) | PL2556040T3 (ru) |
| TR (1) | TR201802774T4 (ru) |
| WO (1) | WO2011124934A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113801031B (zh) * | 2021-10-26 | 2023-12-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种普瑞巴林的纯化方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040617A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Warner-Lambert Company | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2719892A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
-
2010
- 2010-04-08 HU HU1000186A patent/HUP1000186A2/hu unknown
-
2011
- 2011-04-07 PL PL11718776T patent/PL2556040T3/pl unknown
- 2011-04-07 WO PCT/HU2011/000030 patent/WO2011124934A1/en active Application Filing
- 2011-04-07 ES ES11718776.5T patent/ES2660751T3/es active Active
- 2011-04-07 HU HUE11718776A patent/HUE11718776T2/hu unknown
- 2011-04-07 TR TR2018/02774T patent/TR201802774T4/tr unknown
- 2011-04-07 EP EP11718776.5A patent/EP2556040B1/en active Active
- 2011-04-07 EA EA201201379A patent/EA023313B1/ru unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996040617A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Warner-Lambert Company | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011124934A1 (en) | 2011-10-13 |
| EP2556040A1 (en) | 2013-02-13 |
| HU1000186D0 (en) | 2010-05-28 |
| PL2556040T3 (pl) | 2018-05-30 |
| HUE11718776T2 (hu) | 2018-10-29 |
| HUP1000186A2 (en) | 2011-10-28 |
| EP2556040B1 (en) | 2017-12-27 |
| TR201802774T4 (tr) | 2018-03-21 |
| ES2660751T3 (es) | 2018-03-26 |
| EA201201379A1 (ru) | 2013-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2368870A1 (en) | Process for producing optically active carboxylic acid | |
| EP2681186B1 (en) | Process of resolution of 1-aminoindan | |
| EP0499376A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof | |
| EA023313B1 (ru) | Промышленный способ получения (s)-(+)-прегабалина | |
| WO2014034957A1 (ja) | （ｒ）－１，１，３－トリメチル－４－アミノインダンの製造方法 | |
| WO2007143152A2 (en) | Preparation of (s)-pregabalin-nitrile | |
| JP4138928B2 (ja) | Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体 | |
| KR20150126876A (ko) | 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| WO2001047856A1 (en) | Process for the recovery and recycle of d-tartaric acid | |
| US4233456A (en) | Process for the manufacture of optically active, optionally substituted 2-amino-2-phenylacetic acid | |
| US2562861A (en) | Mandelic acid purification involving production of complex alkali metal salts thereof | |
| WO2016157065A2 (en) | A process for preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| WO2004063141A1 (ja) | 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法 | |
| EP2772476B1 (en) | Method for producing optically active alcohol | |
| EP1489066B1 (en) | Process for production of optically active carboxylic acid | |
| EP1853545B1 (en) | Process for obtaining enantiomers of chrysanthemic acid | |
| WO2006003671A1 (en) | A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate | |
| KR102566560B1 (ko) | 2-아미노에틸메타크릴레이트 염산염의 제조 방법 | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JPS6056942A (ja) | ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学活性ν−メチルエフェドリンエステル及びその塩 | |
| JPH11217354A (ja) | （＋）−トランス−第一菊酸の製造方法 | |
| JPH09143128A (ja) | 光学活性１−フェニルエチルアミンの製造法 | |
| WO2002022543A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive d'acide carboxylique optiquement actif | |
| WO1993022269A1 (en) | Process for the preparation of 3(s)-methylheptanoic acid and intermediates therefor |