EA018461B1 - Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств - Google Patents

Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств Download PDF

Info

Publication number
EA018461B1
EA018461B1 EA201070827A EA201070827A EA018461B1 EA 018461 B1 EA018461 B1 EA 018461B1 EA 201070827 A EA201070827 A EA 201070827A EA 201070827 A EA201070827 A EA 201070827A EA 018461 B1 EA018461 B1 EA 018461B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
another embodiment
oil
peptide
protein
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201070827A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070827A1 (ru
Inventor
Александер Вол
Орна Грибова
Original Assignee
Ошади Драг Администрейшн Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ошади Драг Администрейшн Лтд. filed Critical Ошади Драг Администрейшн Лтд.
Publication of EA201070827A1 publication Critical patent/EA201070827A1/ru
Publication of EA018461B1 publication Critical patent/EA018461B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/363—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, составленную для пероральной доставки, содержащую нековалентно ассоциированную смесь в форме частиц фармакологически инертных наночастиц диоксида кремния, имеющих гидрофобную поверхность, полисахарид и биологически активный белок или пептид, суспендированные в масле. Изобретение дополнительно обеспечивает способы ее производства и терапевтические способы, использующие ее для пероральной доставки терапевтического белка или пептида.

Description

Данное изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим однородную смесь ингредиентов в форме твердых частиц в масляном носителе. Предпочтительно композиции являются безводными. В частности, фармацевтические композиции содержат нековалентно ассоциированную однородную смесь в форме частиц фармакологически инертных наночастиц диоксида кремния, имеющих гидрофобную поверхность, полисахарид и биологически активный белок или пептид, где смесь в форме частиц суспендирована или заключена в масле или смеси масел. Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы ее производства и терапевтические способы, использующие то же для пероральной доставки активного белка или пептида.
Предпосылки данного изобретения
Медицинское применение белковых лекарственных средств ограничено тремя основными недостатками. Первым является их короткое биологическое время полужизни, которое требует, в некоторых случаях, частых введений. Вторым является быстрый распад, который происходит в слизистых тканях, которые обычно покрывают полости тела. И, наконец, большинство белковых лекарственных средств представляют собой большие молекулы и, вследствие этого, не пересекают свободно кишечный эпителий. В результате биологическая доступность перорально введенных лекарственных средств на основе белка обычно крайне низкая. Вследствие этого, наиболее общим способом введения белковых лекарственных средств является парентеральный путь. При этом, кроме неудобства для пациентов, системы парентеральной доставки также более дорогостоящие с точки зрения изготовления и введения лекарственного средства. Вследствие этого имеется неудовлетворенная медицинская потребность эффективного энтерального способа введения белковых лекарственных средств, которые обеспечат защиту от биологического распада и/или усилят его транспорт через барьеры слизистой. Хотя были развиты сложные энтеральные фармацевтические системы, такие как интраназальные системы, пероральное введение являлось более подходящим, имея основное преимущество удобства повышенного соблюдения больным режима и схемы лечения.
ДНКаза, например, нестабильна в присутствии воды, окислительного стресса, температурных колебаний и условий кислого рН. Максимальная активность наблюдается в области рН 6-8. Эти характеристики создают трудности для перорального введения ДНКазы. Единственные легкодоступные способы доставки активной ДНКазы в плазму осуществляются посредством инъекции (IV (внутривенная), 8С (подкожная) или ΙΜ (внутримышечная)). РНКазу можно деактивировать при помощи взаимодействия между различными областями молекулы РНКазы, и таким образом нуждается в составах, допускающих предотвращение этого типа взаимодействия.
Примеры биологически активных белков включают, но неограничиваются, факторы роста, цитокины, пептидные гормоны, анальгетические пептиды, ферменты, факторы свертывания крови, пептидные нейротрансмиттеры, антитела, и могут включать синтетические полимеры аминокислот. Отдельные примеры биологически активных белков или пептидов включают гипофизарный гормон роста, эритропоэтин, ДНКазу, РНКазу и моноклональные антитела среди других.
Биополимеры и их применение в доставке активных средств.
Биополимеры, такие как полисахариды, известны много лет. Полисахариды широко применяются в качестве наполнителей в пероральных лекарственных формах, как раскрыто, например ναηάοοπινδ. в патенте США № 6667060 и Β1οικ.|ΐιίη в заявке на патент США 20040115264. Эти ссылки ни раскрывают, ни предлагают применение биополимеров в комбинации с наночастицами или маслом.
Наночастицы и их применение в доставке активных средств.
Наночастицы диоксида кремния хорошо известны в данном уровне техники в качестве фармацевтических наполнителей и их применение раскрыто, например, МиШйоГет в патенте США № 6322765 и Теииеи! в патенте США № 6698247 среди многих других. Покрытие комплекса наночастица-биополимер маслом или полезность того же в пероральном введении активных средств ни раскрыто, ни предложено.
Способы для придания гидрофобной поверхности наночастицам хорошо известны в данном уровне техники и описаны, например, в Сйиид е1 а1. НуйторйоЫс тойШсайои оГ кШса иаиорагйс1е Ьу шшд аето§о1 кртау теас1от. СоПоШз аий ЗшГасек А: РНуДсосНет. Еид. Акресй 236 (2004) 73-79. Дополнительные способы включают способ обратных мицелл (Би X., ОиЩЬиййт 8., Со11о1й§ 8шГ. А: РйуДсосйет. Еид. Акресй 179: 65, 2001), способ жидкого осаждения (1<гу5/1аГк1е\\1с/ А., 1е5югю\\ък| Т., Вшко\\ък| 8., Со11о1й§ 8итГ. А: РНуДсоскет. Еид. Азресй 173:73, 2000) и золь-гель способ (1еаи I., Уаид 8., I. Ат. Сегат. 8ос. 83(8): 1928, 2000; Ζΐτπΐβ I., Оао Ь., Сегат. 1и1. 27: 143, 2001). Ни раскрыто, ни предложено применение наночастиц в комбинации с биополимерами, покрытие комплекса наночастицы-биополимер маслом или полезность того же в пероральном введении активных средств.
Патенты США №№ 7105229, 6989195, 6482517, 6638621, 6458387, 7045146 и 5462866 среди многих других раскрывают применение наночастиц или микрочастиц в качестве наполнителей для белков. Эти ссылки ни раскрывают, ни предлагают тесную нековалентную ассоциацию наночастиц с биополимером или заключение матрицы наночастица-полимер в масляное покрытие.
Ра1 в патентном документе США 2007/0154559 раскрывает перорально вводимую композицию, включающую в себя наночастицы, содержащие заряженное водорастворимое лекарственное средство в
- 1 018461 совокупности с противоионным веществом, липидом, полимером и эмульгатором. Композиции сформованы при помощи (а) ионного связывания лекарственного средства с противоионом; (Ь) добавления липида, полимера и солюбилизирующего средства; растворения всей смеси и введения раствора в водный раствор, включающий в себя эмульгатор; и (с) удаления солюбилизирующего средства. А11еп в патентном документе США 2006/0177495 и 2003/0235619 раскрывает доставку наполнителей для доставки активного средства, содержащих наночастицы, составленные из поддающегося биологическому разложению гидрофобного полимера, образующего сердцевину, и внешнего амфифильного слоя, окружающего полимерную сердцевину и включающего стабилизирующий липид.
δΐιακίπ в патентном документе США 2006/0083781 раскрывает наночастицы, содержащие липид и полимер, содержащий ионную или ионизируемую часть. Эти композиции также значительно отличаются от композиций по данному изобретению тем, что, в числе прочего, (а) полимер не находится снаружи наночастиц, а предпочтительнее формирует часть их; и (Ь) масло формирует часть наночастиц вместо покрытия смеси наночастица-полимер. Кроме того, ни раскрыта, ни предложена исключительная структура композиций матрицы-носителя по данному изобретению.
А1опко Регпапбе/ в международной заявке УО 96/37232 раскрывает способы для приготовления коллоидных систем через образование ионных липид-полисахаридных комплексов. Коллоидные системы стабилизируются через образование ионного комплекса на границе, содержащей положительно заряженный аминополисахарид и отрицательно заряженный фосфолипид. Эти композиции также значительно отличаются от композиций по данному изобретению тем, что, в числе прочего, (а) полимер не находится снаружи наночастиц, а предпочтительнее формирует часть их; и (Ь) масло образует часть наночастиц вместо покрывания их. Кроме того, ни раскрыта, ни предложена исключительная структура матрицыносителя по данному изобретению.
Тап и др. в патенте США № 6548264 раскрывают покрытые диоксидом кремния наночастицы и способ изготовления покрытых диоксид кремнием наночастиц. Готовят покрытые диоксид кремнием наночастицы при помощи осаждения наноразмерных сердцевин из реагентов, растворенных в водном пространстве микроэмульсии вода-в-масле. Добавляют реактивный силикат, чтобы покрыть сердцевины диоксидом кремния. Силикатное покрытие можно дополнительно дериватизировать белком. Ситу в патентном документе США 2007/0275969 раскрывает фармацевтические композиции для перорального введения фармацевтических средств с низкой растворимостью в воде. Фармацевтические средства растворены с полимером, из которого образованы наночастицы.
В косметических составах обычно применяют композиции, содержащие эмульсии вода-в-масле, включающие в себя водную фазу, диспергированную в масляной фазе. Существуют многочисленные примеры, в которых наночастицы диоксида кремния, а также полисахариды, включены в жидкую жирную фазу. Патент США № 6228377, например, раскрывает эмульсии вода-в-масле, включающие в себя жидкую жирную фазу, которая содержит гидрофобный или гидрофильный испаренный диоксид кремния, разветвленный полисахаридалкильный эфир, эмульгирующее поверхностно-активное вещество и масло. Эти композиции значительно отличаются от композиций по данному изобретению в том, что они включают фазу воды и поверхностно-активные вещества, которые служат наиболее важным структурирующим фактором композиции.
Дополнительные методологии
Способы для перорального введения биологически активных белков и пептидов являются объектом обширных научно-исследовательских работ, но, как было доказано, в целом неэффективны на сегодняшний день. Многие методологии предотвращения распада перорально введенных белков были предложены, включая применение частиц оболочки сердцевины (Со\\ег в патенте США № 7090868) и нанотрубки (Эепшк в патенте США № 7195780). Липосомы применялись в качестве носителя для перорально введенных белков, а также водных эмульсий и суспензий (Уа1кшк в патенте США № 7316818; УО 06/062544; патенте США № 6071535 и патенте США № 5874105) и газонаполненные липосомы (Ипдег и др. в патенте США № 6551576; патенте США № 6808720 и патенте США № 7083572). Другая композиция содержит нанокапли, диспергированные в водной среде (патентный документ США 2007/0184076). Дополнительные методологии обнаружены Веп-8акоп в международных заявках УО 06/097793, УО 05/094785 и УО 03/066859, которые описывают матрицы-носители, включающие в себя пептидэффекторы, которые обеспечивают проникновение через биологические барьеры для введения гидрофобных белков; и Сиеггего Сошех-Рашо в ЕР 0491114В1, который описывает препарат нековалентных белково-полисахаридных комплексов для перорального введения биологически активных веществ, стабилизированных осадками органических солей. Ни одна из этих ссылок не раскрывает или не предлагает тесную нековалентную ассоциацию наночастиц с биополимером или матрицей наночастица-полимер, заключенной в масляном покрытии.
В дополнение к различиям, изложенным выше, ни одна из ссылок выше не раскрывает или не предлагает улучшенную биологическую усвояемость композиций по данному изобретению.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает композиции матрицы-носителя, пригодные для пероральной доставки белкового или пептидного активного средства, содержащего твердые частицы, содержащие фар
- 2 018461 макологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, в тесной нековалентной ассоциации с полисахаридом и белком или пептидом, где твердые частицы суспендированы в, заключены в или диспергированы в масле. Данное изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие биологически активный белок или пептид в ассоциации с этой композицией матрицы-носителя, способы производства того же, фармацевтические композиции, содержащие то же в ассоциации с биологически активным белком, и терапевтические способы, использующие это же.
Эффективный пероральный носитель для белковых лекарственных средств должен быть в состоянии защитить его содержание от люминальной и щеточно-каемочной пептидазы и быть способным к облегчению поглощения белкового лекарственного средства, которое обычно представляет собой субъект с большим молекулярным весом, через желудочно-кишечный (61) эпителий. Здесь впервые раскрыто, что композиции по данному изобретению делают возможной пероральную биологическую доступность биологически активных белков и пептидов. Поскольку в композициях известного уровня техники была достигнута очень незначительная, если вообще достигнута, терапевтическая активность с пероральными составами пептидных или белковых средств, данное изобретение разрешает адсорбцию переносимого пептидного или белкового средства в большом круге кровообращения.
В одном аспекте данное изобретение обеспечивает композицию матрицы-носителя для пероральной доставки активного средства белка или пептида, содержащего фармакологически инертные наночастицы диоксида кремния, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц диоксида кремния составляет 1-100 нм, в тесной нековалентной ассоциации по меньшей мере с одним разветвленным полисахаридом, и где комплекс наночастица диоксида кремния-полисахарид заключен в, диспергирован в или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления масло композиции матрицы-носителя содержит множество масел. В другом варианте осуществления вес твердых частиц, включая наночастицы диоксида кремния и разветвленный полисахарид, составляет не более 25% общего веса композиции. Предпочтительно, чтобы вес полисахаридов был больше, чем вес диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления вес полисахаридов будет, по меньшей мере, вдвое больше, чем диоксида кремния, в других вариантах осуществления вес полисахаридов будет в 5 раз больше, чем диоксида кремния, в еще других вариантах осуществления вес полисахаридов будет по меньшей мере в 10 раз больше, чем вес наночастиц диоксида кремния. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В одном предпочтительном варианте осуществления по данному изобретению полисахарид содержит разветвленный полисахарид. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид выбран из группы, включающей амилопектин, крахмал и гликоген. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид представляет собой крахмал.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (а) фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, в тесной нековалентной ассоциации с биополимером, содержащим полисахарид; и (Ь) биологически активный белок или пептид, нековалентно прикрепленный к наночастицам и биополимеру; где матрица, образованная наночастицами, биополимером и биологически активным белком или пептидом, заключена в масле. В соответствии с предпочтительными в настоящее время вариантами осуществления биополимер содержит смесь полисахаридов. В соответствии с более предпочтительными вариантами осуществления биополимер включает по меньшей мере один тип разветвленного полисахарида.
В одном варианте осуществления биологически активный белок или пептид нековалентно прикреплен к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера. В другом варианте осуществления гидрофобные и гидрофильные части биологически активного белка или пептида контактируют с гидрофобными поверхностями наночастиц и гидрофильными поверхностями биополимера соответственно. В другом варианте осуществления гидрофобная часть биологически активного белка или пептида также нековалентно прикреплена к гидрофобным частям биополимера. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция матрицы-носителя по данному изобретению удерживается вместе посредством нековалентных сил (фиг. 1). В другом варианте осуществления нековалентные силы между компонентами матричной композиции позволяют матричной композиции самокомпоноваться после того, как смешивают вместе компоненты, как описано выше. В другом варианте осуществления нековалентные силы обуславливают то, что наночастицы и биополимер образовывают однородную смесь. В другом варианте осуществления матричная композиция проявляет упорядоченную, фрактальную структуру. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления комплекс наночастица-биополимер диспергирован в масляной фазе матричной композиции. В другом варианте осуществления масляная фаза наполнена комплексом наночастица-биополимер матричной композиции. Как представлено в данном документе, данное изобретение обеспечивает композиции, где наночастицы и биополимер образуют матрицу, которая наполнена и полностью окружена масляной фазой. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления
- 3 018461 данного изобретения.
Ссылка на наночастицы по данному изобретению, как имеющие гидрофобную поверхность, включает наночастицы, имеющие поверхность, модифицированную в гидрофобную. В другом варианте осуществления наночастицы модифицируют посредством покрытия поверхности углеводородом. В другом варианте осуществления покрытие обуславливает то, что наночастицы выставляют углеводородные части на их поверхности. Способы для придания наночастицам гидрофобной поверхности хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит смесь масел, выбранных из натуральных растительных масел и их синтетических аналогов.
В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит дополнительный масляный компонент. Выражение дополнительный масляный компонент включает дополнительное масло или смесь масел, как описано где-либо еще в данном документе. В другом варианте осуществления дополнительный масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит третье масло или смесь масел в дополнение к вышеописанным добавочному маслу или смеси масел. В другом варианте осуществления третий масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит воск.
В одном варианте осуществления белок или пептид фармацевтической композиции представляет собой эритропоэтин. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой глатирамер ацетат. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой аполипопротеин А1-миметический пептид. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой моноклональное антитело. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой моноклональное антитело против белка СЭ20. В другом варианте осуществления белок или пептид выбраны из группы, включающей кальцитонин, белок фактора некроза опухоли (ΤΝΕ), интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма. В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению, составленная для перорального введения по данному изобретению, находится в форме, выбранной из мягкой гелевой капсулы, жесткой желатиновой капсулы и суспензии.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ введения биологически активного белка или пептида субъекту, нуждающемуся в этом, при котором перорально вводят субъекту фармацевтическую композицию по данному изобретению, в результате чего вводят биологически активный белок или пептид субъекту.
В определенных вариантах осуществления активный белковый или пептидный ингредиент в фармацевтической композиции по данному изобретению способен достигать кровоток субъекта после перорального введения с более чем 20% интактной биологической активности, предпочтительно более 30% биологической активности сохраняется интактной, более предпочтительно по меньшей мере 40% биологической активности сохраняется интактной, наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 60% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 70% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 80% биологической активности сохраняется интактной. В другом варианте осуществления более 90% биологической активности сохраняется интактной. Не желая связываться любой теорией или механизмом действия, полагают, что эти свойства обусловлены защитой активного средства от пищеварительных ферментов и механических сил в кишечнике посредством наполнителей фармацевтических композиций по данному изобретению.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечивать кратковременное высвобождение. Кратковременное высвобождение, которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 8-12 ч с максимальной активностью 4 ч после введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечить среднее по времени высвобождение. Среднее по времени высвобождение, которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 12-18 ч с максимальной активностью 4-6 ч после введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечить долговременное высвобождение. Долговременное высвобождение, которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 18-48 ч с максимальной активностью 4-8 ч после введения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена обеспечивать очень долговременное высвобождение. Очень долговременное высвобождение, которое используется в данном документе, ссылается на высвобождение в течение 18-72 ч с максимальной активностью 6-8 ч после введения. В другом варианте осуществления композиции по данному изобретению более длитель
- 4 018461 ного высвобождения проявляют более низкий пик с более длинным хвостом после пиковой активности. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способ производства композиции матрицыносителя, причем способ включает этапы, на которых (а) смешивают в сухом виде наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; и (Ь) смешивают наночастицы и биополимер в масле. Предпочтительно наночастицы и биополимер образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен в масле. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-500000 нм. В некоторых определенных вариантах осуществления размер частиц составляет 100-50000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ производства фармацевтической композиции, причем способ включает этапы, на которых (а) смешивают в сухом виде фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; (Ь) растворяют или диспергируют биологически активный белок или пептид в масле и (с) смешивают однородную смесь наночастиц и биополимера в масле, в результате чего наночастицы, биополимер и белок или пептид заключатся в масле. Предпочтительно наночастицы, биополимер и белок или пептид образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид прикреплен к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-50000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Следует четко понимать, что в объеме данного изобретения композиции могут содержать более одного биологически активного белка или пептида. Например, каждый из белков или пептидов можно смешать по меньшей мере с одним маслом и затем объединить с однородной смесью сухих наполнителей в форме частиц. Масло или смесь масел, используемых для каждого белка или пептида, могут быть одинаковыми или различными. В альтернативных вариантах осуществления можно объединить два или более различных пептида или белка в единую смесь твердых наполнителей в форме частиц и затем смешать с масляными компонентами. В альтернативных вариантах осуществления можно по отдельности объединить два или более активных белка или пептида с наполнителями в форме частиц, и затем эти отдельные смеси можно дополнительно смешать вместе с масляными компонентами.
Как представлено в данном документе, способы были разработаны, чтобы составить ряд биологически активных белков и пептидов в перорально вводимой форме. В определенных предпочтительных вариантах осуществления компоненты смешивают в определенном порядке для того, чтобы производить композиции покрытой маслом матрицы-носителя, которые защищают активный ингредиент от пищеварительных процессов в желудке и тонкой кишке. Биополимер, особенно разветвленный, выдерживает гидравлическое и механическое напряжения, проявляющиеся во время пищеварения. Масляное покрытие создает физический барьер, который обеспечивает дополнительную защиту от пищеварительных ферментов.
Кроме того, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, композиции матрицыносителя по данному изобретению преобразованы в пищеварительной системе до частиц, меньших по размеру, но подобных в структуре к первоначальной композиции (фиг. 2), которые абсорбируются подобным образом к хиломикронам и достигают кровоток без претерпевания пресистемного метаболизма в печени. Биологическая активность белков и пептидов после перорального введения в значительной степени сохраняется в композициях по данному изобретению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - представленная структура матрицы-носителя, включающая в себя рибонуклеазу и полисахарид. Вверху: макроструктура, включающая в себя разветвленную волокнистую структуру полисахарида или биополимера, наполненная гидрофобными наночастицами диоксида кремния. Внизу: изображение микроструктуры.
Фиг. 2 - схематическое изображение структуры, образованной в тонкой кишке благодаря совместному действию гидродинамических и ферментных процессов.
Фиг. ЗА - ДНКазная активность в мышиной плазме после перорального введения быстро высвобождающейся ДНКазной матричной композиции. Фиг. ЗВ - ДНКазная активность в человеческой плазме после перорального введения 75 мг ДНКазной пероральной композиции по данному изобретению. Каждая линия представляет различный субъект перед (первая точка) и после приема внутрь ДНКазной пероральной композиции.
Фиг. 4 - РНКазная активность в мышиной плазме после инъекции РНКазы или перорального введения РНКазной матричной композиции. Первая полоса в каждой серии: перорально введенная РНКаза. Вторая полоса в каждой серии: инъецированная РНКаза. Третья полоса в каждой серии: РНКазная перо
- 5 018461 ральная композиция по данному изобретению.
Фиг. 5А - снимок световой микроскопии состава IV матрицы-носителя инсулина (пример 6). Фиг. 5В - эффект перорального введения пероральных композиций инсулина Ас1тар1б™ по данному изобретению на уровень глюкозы в крови (ВСЬ) у диабетических (8ΤΖ (стрептозоцин)-обработанных) мышей. Различные символы представляют отдельных мышей.
Фиг. 6 - эффект перорального введения пероральных композиций инсулина ΝονοΚαρίά™ по данному изобретению на ВСЬ у диабетических (δΤΖ-обработанных) мышей. Различные символы представляют отдельных мышей.
Фиг. 7 - ВСЬ уровни у δΤΖ-обработанных мышей после введения 25 ΐυ 1п8ийп (от ВЮСОК) в РВ8 (физиологический раствор с фосфатным буфером) (кормление через зонд). Различные символы представляют отдельных мышей.
Фиг. 8А - кривая эффекта дозы к пероральным композициям инсулина по данному изобретению (средние концентрации глюкозы крови на основе по меньшей мере 5 мышей). Фиг. 8В-Э - данные отдельных мышей при 2 (В), 5 (С) и 10 (Ό) ΐυ. Фиг. 8Е - эффект 8С-инъецированного инсулина на 8ΤΖ мышей. Фиг. 8Е - эффект 12 ΐυ композиции инсулина на обычных мышах. Изгиб на фиг. 8В-1 показывает время введения. Горизонтальные оси: время. Вертикальные оси: средний ВСЬ уровень, мг/дл, изменяющийся от 0-500 (А-Е) или 0-160 (Е). Различные символы представляют отдельных мышей. Фиг. 8С, Η, I сравнение 10 (С), 5 (Н) или 2 (I) ΐυ пероральной композиции инсулина по данному изобретению в зависимости от инъекции такого же количества инсулина.
Фиг. 9 - эффективность композиций инсулина на здоровых (А) и диабетических (В) людях. Фиг. 9А - 30 ΐυ Ас!тар1б относительно состава матрицы-носителя инсулина кратковременного высвобождения вводили в 12:00 ч, отмеченных полосой на графике фиг. 9В. Ежедневные средние уровни глюкозы в крови. С1исо-Кйе™ вводили на 1-12 дни. Пероральную композицию инсулина по данному изобретению впервые вводили на 13 день и продолжали в течение 14 дней.
Фиг. 10 - токсикологическое исследование композиций инсулина. Микроскопическое исследование печени (А); почки (В) и двенадцатиперстной кишки (С). В каждом случае левые фотоснимки являются контрольными образцами, а правые фотоснимки - обработанными образцами. Для фиг. 10А, В верхние и нижние фотоснимки составляют 40х и 200х увеличение соответственно. Для фиг. 10С верхние и нижние фотоснимки составляют 100х и 200х увеличение соответственно.
Фиг. 11А - схема для анализа НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография) липополисахарида (ЬР8). Фиг. 11В - результаты анализа: положительная контрольная сыворотка: мышь, инъецированная 1 мг ЬР8 (кривая А); отрицательная контрольная сыворотка: мышь без обработки (кривая В); сыворотка из мыши, получившей перорально (с помощью кормления через зонд) пероральную композицию инсулина по данному изобретению на 1-15 дни вместе с 1 мг ЬР8 на 14 и 15 дни (кривая С); и из мыши, получившей перорально на 1-15 дни 1 мл РВ8, включающий в себя 1 мг ЬР8 на 14 и 15 дни (кривая Ό).
Фиг. 12 - уровень образования ретикулоцита у крыс после введения композиции матрицы-носителя эритропоэтина (ЕРО) по данному изобретению. Вертикальная ось - относительное число ретикулоцитов (% ретикулоцитов (незрелых эритроцитов) от зрелых красных кровяных телец).
Фиг. 13 - ЕРО концентрация в крысиной сыворотке после перорального введения 150 ΐυ ЕРО пероральной композиции по данному изобретению.
Фиг. 14 - изображение спирального колеса аполипопротеин А-1 миметических пептидов 3Е-2 и ЗЕ14. Колесо проектируют вдоль оси спирали от N до С конца с гидрофобным краем по нисходящей линии. Первичная структура приведена выше каждой диаграммы колеса. Аминокислотная композиция обоих пептидов является одинаковой. Последовательности различны. Знаки плюса и минуса обозначают заряды на аминокислотах при нейтральном рН. Жирный черный обозначает ароматические остатки.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение представляет композиции матрицы-носителя, содержащие фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, в тесной нековалентной ассоциации с полисахаридом или высокомолекулярным структурным белком, где комплекс, включающий наночастицу, суспендирован в, заключен в, диспергирован в масле. Данное изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие биологически активный белок или пептид в ассоциации с композицией матрицы-носителя, способы производства того же, фармацевтические композиции, содержащей то же в ассоциации с биологически активным белком, и терапевтические способы применения того же.
В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает композицию матрицыносителя, содержащую фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, в тесной нековалентной ассоциации с биополимером, содержащим полисахарид, где диаметр наночастиц составляет 1-100 нм, и комплекс наночастица-биополимер заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле, и где диаметр частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-500000 нм. В определенных предпочтительных вариантах осуществления диаметр частиц составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления масляная фаза композиции матрицы-носителя содержит множество ма
- 6 018461 сел. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция матрицы-носителя удерживается вместе посредством нековалентных сил (фиг. 1). В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, нековалентные силы между компонентами матричной композиции позволяют матричной композиции самокомпоноваться, когда смешивают вместе компоненты, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, матрица-носитель включает твердую фазу, включающую в себя по меньшей мере два твердых фармакологически инертных материала (наночастицы диоксида кремния и полисахариды) с различными свойствами. В другом варианте осуществления нековалентные силы обуславливают то, что наночастицы и биополимер образуют однородную смесь. В другом варианте осуществления матричная композиция проявляет упорядоченную, фрактальную структуру. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления комплекс наночастица-биополимер диспергирован в масляной фазе матричной композиции. В другом варианте осуществления масляная фаза наполнена комплексом наночастица-биополимер матричной композиции. Как представлено в данном документе, данное изобретение обеспечивает композиции, где наночастицы и биополимер образуют матрицу, которая наполнена и полностью окружена масляной фазой. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Масло, имеющее твердые частицы, заключенные, диспергированные, погруженные или суспендированные в нем, которое используется в данном документе, ссылается на твердые частицы, которые контактируют с маслом. Композиция в целом не должна быть гомогенной по отношению к распределению твердых частиц. Предпочтительно твердые частицы способны стать заключенными, диспергированными, погруженными или суспендированными в масле при взбалтывании. Твердые частицы не должны быть полностью гомогенными, а предпочтительно отличаются тем, что включают в себя ингредиенты, предусмотренные в данном документе, и их тесным контактом с маслом по данному изобретению. Композиции, где твердые частицы агломерированы, подпадают под объем данного изобретения.
Наночастицы.
Наночастицы по способу и композициям данного изобретения предпочтительно фармакологически инертны. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из материалов, которые признаны безвредными (СРЛ8). В другом варианте осуществления наночастицы являются нетоксичными. В другом варианте осуществления наночастицы являются нетератогенными. В другом варианте осуществления наночастицы являются биологически инертными. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления наночастицы представляют собой наночастицы диоксида кремния. В одном предпочтительном варианте осуществления наночастицы представляют собой испаренные наночастицы диоксида кремния. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из оксида цинка. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из углерода. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из титана. В другом варианте осуществления наночастицы состоят из другого вещества с твердостью, подобной таковой наночастиц диоксида кремния. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления наночастицы представляют собой наночастицы, содержащие диоксид кремния. Наночастицы, содержащие диоксида кремния, предпочтительно относятся к наночастицам, содержащим диоксид кремния, силикат или их комбинацию. Диоксид кремния означает диоксид кремния. Наночастицы, содержащие диоксид кремния, коммерчески доступны, например, в качестве тонкоизмельченного диоксида кремния с чистотой 99,99%. Специалисту в данной области будет понятно, что более низкий класс чистоты диоксида кремния также соответствует данному изобретению. Силикат относится к соединению, включающему кремний и кислород, например, в тетраэдр 81О4. В другом варианте осуществления выражение относится к соединению, включающему анион, в котором один или более центральных атомов кремния окружены электроотрицательными лигандами. Неограничивающие примеры силикатов представляют собой гексафторсиликат, силикат натрия (№ь8Ю3). силикаты алюминия, силикаты магния и т.д. Следует понимать, что наночастицы в структурах по данному изобретению могут быть как одного типа, так и нескольких типов, при условии, что, если присутствует несколько типов, по меньшей мере один тип представляет собой наночастицы, содержащие диоксид кремния. В другом варианте осуществления в основном все наночастицы представляют собой наночастицы, содержащие диоксид кремния. Диоксид кремния широко известен в качестве безопасной пищевой добавки (Тринадцатый доклад Объединенного комитета ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам, серии докладов Заседания Питания ФАО; из Объединенного комитета ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам, в Риме, 27 мая 4 июня, 1969). Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Ссылка на наночастицы по данному изобретению, как имеющая гидрофобную поверхность, показывает в одном варианте осуществления, что по меньшей мере 40% поверхности наночастицы являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 50% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 60% поверхности являются гидрофобны
- 7 018461 ми. В другом варианте осуществления по меньшей мере 70% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 80% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 90% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления по меньшей мере 95% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 50-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 60-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 70-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 80-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 90-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 95-100% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-60% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-50% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-70% поверхности являются гидрофобными. В другом варианте осуществления 40-80% поверхности являются гидрофобными. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления ссылка на наночастицы как имеющие гидрофобную поверхность включает наночастицы с поверхностью, модифицированной в гидрофобную. В другом варианте осуществления модифицируют наночастицы посредством покрытия поверхности углеводородом. В другом варианте осуществления покрытие обуславливает то, что наночастицы выставляют углеводородные части на своей поверхности. В другом варианте осуществления углеводородные части выбраны из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, Т-бутил, пентил и изопентил. В другом варианте осуществления покрытие обуславливает то, что наночастицы выставляют метальные части на своей поверхности. Способы для придания гидрофобной поверхности наночастицам хорошо известны в известном уровне техники и описаны, в числе прочего, в данном документе. Как известно в данном уровне техники, можно химически модифицировать поверхность испаренного диоксида кремния посредством химической реакции, порождая снижение числа силанольных групп. В частности, можно заменить силанольные группы гидрофобными группами, чтобы получить гидрофобный диоксид кремния. Г идрофобными группами могут быть триметилсилоксигруппы, которые получены, в частности, посредством обработки испаренного диоксида кремния в присутствии гексаметилдисилазана. Диоксиды кремния, обработанные таким образом, известны как силилат диоксида кремния согласно СТРА (Ассоциация по парфюмерно-косметическим товарам и душистым веществам) (6111 οάίΐίοη. 1995). Они продаются, например, по рекомендации Аегозб К812® компании Эедизза и САВ-О81Ь Т8-530® компании СаЬо!; диметилсилилокси- или полидиметилсилоксановые группы, которые получают, в частности, обработкой испаренного диоксида кремния в присутствии полоидиметилсилоксана или диметилдихлорсилана. Диоксиды кремния, обработанные таким образом, известны как диметилсилилат диоксида кремния согласно СТРА (6111 οάίΐίοη, 1995). Они продаются, например, по рекомендации АетозИ К972®, Аетозй К.974® компании Оедизза, САВ-О81Ь Т8-610® и САВ-О-81Ь Т8-720®, компании СаЬо1. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления наночастицы композиций по данному изобретению практически нерастворимы в воде. Практически нерастворимы относится в другом варианте осуществления к веществу, имеющему растворимость менее чем 100 ч./млн вес./вес. (ррт). В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 200 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 80 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 60 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 50 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 40 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 30 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 20 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 15 ррт. В другом варианте осуществления выражение относится к растворимости менее чем 10 ррт. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления диаметр наночастиц по способам и композициям по данному изобретению составляет 5-30 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 740 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 2-400 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 2-300 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 3-200 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 4-150 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 4-100 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 5-50 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 5-40 нм включительно. В другом варианте осуществления диаметр составляет 6-25 нм включительно. В другом варианте осуществления средний диаметр гидрофобных наночастиц диоксида кремния, используемых в данном изобретении, составляет 10-11 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 5 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 6 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 7
- 8 018461 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 8 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 9 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 10 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 12 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 14 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 16 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 18 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет около 20 нм. В другом варианте осуществления средний диаметр составляет другой диаметр, попадающий в область, раскрытую в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления наночастицы по данному изобретению попадают в область температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В конкретных вариантах осуществления, наночастицы имеют температуру плавления (Тт) свыше 600°С. В другом варианте осуществления Тт составляет 600-4500°С. Предпочтительно Тт составляет 800-4500°С. В другом варианте осуществления Тт является любой Тт, попадающей в область, раскрытую в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Придание гидрофобной поверхности наночастице.
Способы для придания гидрофобной поверхности наночастицам хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в Сйипд ек а1. НубторйоЫс тоб1йсайоп оГ кШса папоратйс1е Ьу икшд аетоко1 кртау геаског. Со11о1бк апб 8игГасек А: Рйуысосйет. Епд. Акрескк 236 (2004) 73-79. Дополнительные способы включают способ обратных мицелл (Ей X., ОиШЬиббш 8., Со11о1бк 8игГ. А: Рйукюосйет. Епд. Акрескк 179: 65, 2001), способ жидкого осаждения (1<гу8/1аГк1е\\'1сх А., 1екюпотекк1 Т., Вшкотеккк 8., Со11о1бк 8игГ. А: Рйуысосйет. Епд. Акрескк 173:73, 2000) и золь-гель способ (1еап 1., Уапд 8., 1. Ат. Сегат. 8ос. 83(8): 1928, 2000; /Напу 1., Сао Ь., Сегат. 1пк. 27: 143, 2001).
Дополнительные способы описаны в патентном документе США 2007/0172426, который представляет способы придания гидрофобной поверхности наночастице посредством объединения их с материалом, имеющим первый край, который абсорбируется к поверхности наночастицы, и второй край, который простирается от наночастицы и придает гидрофобность частицам. Материал может быть в целом алифатическим соединением, имеющим полярную концевую группу. Первый конец каждой молекулы соединения может включать карбоксильную группу, аминогруппу, силан и т.д., который абсорбируется к поверхности частицы. Второй конец каждой молекулы соединения может включать алкановую группу, которая простирается от частицы. Материалы, используемые для обеспечения гидрофобного слоя поверхности, включают насыщенные жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и их ненасыщенные варианты, такие как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линоленовая кислота. Силаны, такие как октадецил трихлорсинал, также могут быть широко применены, чтобы функционализировать оксидные поверхности. Слой гидрофобной поверхности обеспечивают смешиванием наночастиц в объеме гидрофобного покрывающего материала, подходящего для покрытия частиц. Обычно используют избыток гидрофобного покрывающего материала так, что наночастицы образуют суспензию в гидрофобном покрывающем материале. Каждая наночастица потом проявляет гидрофобный слой на ее поверхности. Дополнительные способы для использования углеводородного поверхностно-активного вещества для покрытия наночастиц описаны в патентном документе США 2006/0053971. Дополнительные способы описаны в патентном документе США 2007/0098990. Раскрытые способы используют многочисленные органические кислоты, в которых первая кислота представляет собой низкомолекулярную органическую карбоновую кислоту и вторая кислота представляет собой высокомолекулярную органическую карбоновую кислоту. Содержание каждой из вышеупомянутых заявок на патент настоящим включено ссылкой.
Биополимеры.
Биополимер по способам и композициям по данному изобретению предпочтительно представляет собой разветвленный биополимер. Разветвленный, которое используется в данном документе, включает оба полимера, которые естественно разветвлены, и те, которые разветвили посредством физической обработки, такой как термическая и/или ультразвуковая обработка. В общем, разветвленные полимеры определены как полимеры, где заместитель подгруппы мономера заменяют другой ковалентно связанный цепью полимера. В другом варианте осуществления разветвленный биополимер представляет собой сшитый полимер. В другом варианте осуществления разветвленный биополимер не является сшитым. Неограничивающими примерами разветвленных полимеров являются гликоген и амилопектин, формы крахмала, полученные у животных и растений, соответственно. Структуры гликогена и амилопектина изображены ниже
- 9 018461
В другом варианте осуществления биополимер представляет собой волокнистый биополимер. Волокнистый полимер относится к полимеру в форме сетей раздельных нитевидных частей. Неограничивающими примерами волокнистых полимеров являются гуаровая смола (обнаруженная, например, у ВепейЬег™), коллаген, кератин, фибрин и эластин. Биополимеры могут быть как естественно волокнистыми, так и сделанными волокнистыми физической и химической обработкой.
Каждый тип разветвленного и волокнистого биополимера представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биополимер композиции по данному изобретению попадает в область температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В другом варианте осуществления биополимер имеет температуру плавления ниже 400°С. В другом варианте осуществления Тт ниже осуществления Тт ниже осуществления Тт ниже варианте осуществления менте. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Предпочтительно биополимер в способах и композициях по данному изобретению выбран из группы, включающей полисахарид и высокомолекулярный структурный белок.
Полисахариды.
Сахарид относится к любому простому углеводу, включающему моносахариды, производные моносахарида, аналоги моносахарида, сахара, включая те, которые образуют отдельные звенья в полисахариде. Моносахарид относится к полигидроксиальдегиду (альдоза) или полигидроксикетону (кетоза) и
350°С. В другом варианте осуществления Тт ниже 300°С. В другом варианте 250°С. В другом варианте осуществления Тт ниже 200°С. В другом варианте 150°С. В другом варианте осуществления Тт составляет 100-400°С. В другом Тт составляет любую Тт, попадающую в диапазон, раскрытый в данном докуих производным и аналогам.
Полисахарид относится к полимерам, образованным от приблизительно 500 до свыше 100000 сахаридными звеньями, соединенными друг с другом полуацетальными или гликозидными связями. Полисахарид может быть или неразветвленной цепью, однократно разветвленной или многократно разветвленной, где каждая ветвь может иметь дополнительные вторичные разветвления, и моносахариды могут быть стандартными Ό- или Ь-циклическими сахарами в пиранозной (6-членное кольцо) или фуранозной (5-членное кольцо) форме, такой как Ό-фруктоза и Ό-галактоза, соответственно или они могут быть производными циклического сахара, например аминосахарами, такими как Ό-глюкозамин, дезоксисахарами, такими как Ό-фукоза или Ь-рамноза, фосфатами сахара, такими как Э-рибоза-5-фосфат, сахарными кислотами, такими как Ό-галактуроновая кислота, или многократнопроизводными сахарами, такими как Νацетил-Э-глюкозамин, Ν-ацетилнейраминовая кислота (сиаловая кислота) или Ν-сульфат-Э-глюкозамин. При выделении из природы полисахаридные препараты содержат молекулы, которые однородны в молекулярном весе. Полисахариды включают, среди других соединений, галактоманнаны и производные галактоманнана; галакто-рамногалактуроны и производные галакто-рамногалактурона, и галактоарабиногалактурон, и производные галакто-арабиногалактурона.
Полисахарид, используемый в способах по данному изобретению, в другом варианте осуществления представляет собой природный полисахарид. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой синтетический полисахарид. Неограничивающие примеры синтетических полисахаридов можно найти в патенте США №6528497 и в Окаба М. е! а1. Ро1утег |’оигпа1, 15 (11); 821-26 (1983). В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой разветвленный полисахарид. Это выражение понятно специалистам в данной области, и оно может ссылаться на любое количество и структуру ветвей в этих связях между мономерами моносахарида. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой природный разветвленный полисахарид. В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой синтетический разветвленный полисахарид. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса полисахарида составляет по мень- 10 018461 мере 100 кДа. В мере 150 кДа. В мере 200 кДа. В мере 300 кДа. В мере 400 кДа. В мере 500 кДа. В мере 600 кДа. В мере 800 кДа. В мере 1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная масса масса масса масса масса масса масса масса масса составляет составляет составляет составляет составляет составляет составляет составляет составляет по по по по по по по по
100-1000 меньменьменьменьменьменьменьменьшей шей шей шей шей шей шей шей шей кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 150-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 200-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-800 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-600 кДа. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления полисахарид выбран из группы, включающей крахмал, декстрин, целлюлозу, хитин, альфа-глюкан и бета-глюкан и их производные. Типично, целлюлоза, декстрин, крахмал и гликоген являются полимерами глюкозы и, таким образом, имеют формулу (С6Н10О5)П.
В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой крахмал, который имеет нижеприведенную структуру. Неограничивающими примерами крахмала являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал, чистый крахмал и крахмал из водорослей. В другом варианте осуществления крахмал представляет собой любой другой крахмал, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой декстрин. Декстрин в другом варианте осуществления относится к низкомолекулярному углеводу, производимому в результате гидролиза крахмала. В другом варианте осуществления выражение относится к линейному а-(1,4)-связанному ϋ-глюкозному полимеру, начинающемуся с а-(1,6) связи или смеси того же. Декстрины широко коммерчески доступны, и их можно производить, в числе прочего, посредством расщепления разветвленных амилопектина или гликогена с α-амилазой. Неограничивающий пример декстрина представляет собой мальтодекстрин, имеющий нижеприведенную структуру. В другом варианте осуществления декстрин представляет собой другой декстрин, известный в известном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой целлюлозу. Неограничивающий пример крахмала представляет собой α-целлюлозу, которая имеет нижеприведенную структуру. В другом варианте осуществления целлюлоза представляет собой любую другую целлюлозу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой хитин. Неограничивающий пример хитина имеет молекулярную формулу (С8Н13ЫО5)П и имеет нижеприведенную структуру. В другом варианте осуществления хитин представляет собой любой другой хитин, известный в данном уровне техники.
Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
- 11 018461
В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой альфа-глюкан. Альфа-глюканы по данному изобретению могут представлять собой линейные или разветвленные полимеры глюкозы с альфа 1-2, альфа 1-3, альфа 1-4 и/или альфа 1-6 гликозидными связями. Например, альфа-глюканы, такие как альфа-амилоза, полученные из растений, представляют собой неразветвленные линейные глюкозные полимеры с альфа 1-4 гликозидными связями, и альфа-глюканы, такие как амилопектин, полученные из растений, представляют собой разветвленные глюкозные полимеры с альфа 1-4 гликозидными связями в остове и альфа 1-6 связями в местах ветвления. В другом варианте осуществления альфа-глюкан представляет собой любой другой альфа-глюкан, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления полисахарид представляет собой бета-глюкан. Бета-глюкан относится к тем полисахаридам, которые содержат Ό-глюкопиранозильные единицы, которые связаны (1^3) или (1^4) бета-связями. Бета-глюканы встречаются в природе в зерне многих хлебных злаков, таких как овес и ячмень. Молекулярный вес бета-глюкановых молекул, встречающихся в зерновых, типично составляют 200-2000 кДа. В другом варианте осуществления бета-глюкан представляет собой любой другой бета-глюкан, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления Тт полисахарида композиции по данному изобретению попадает в область температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В другом варианте осуществления полисахарид имеет Тт ниже 400°С. В другом варианте осуществления Тт представляет собой другую Тт или диапазон Тт, определенный в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению дополнительно содержит дополнительный биополимер, представляющий собой линейный биополимер. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер представляет собой линейный полисахарид. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер представляет собой линейный высокомолекулярный структурный белок. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер выбран из группы, включающей хитин, целлюлозу, линейный альфа-глюкан и линейный бета-глюкан. В другом варианте осуществления дополнительный биополимер выбран из группы, включающей хитин, амилозу, целлюлозу и бета-глюкан. Неограничивающий пример такой комбинации представляет собой амилопектин, разветвленный биополимер и хитин, линейный полисахарид. Другие разветвленные и линейные биополимеры, раскрытые в данном документе, также подходят. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления способов и композиций по данному изобретению биополимер композиции представляет собой линейный полисахарид. В данном варианте осуществления не требуется присутствия разветвленного биополимера.
В другом варианте осуществления дополнительный биополимер из способов и композиций по данному изобретению представляет собой волокно, предпочтительно пищевую клетчатку. Определение выражения волокно и пищевая клетчатка, которое используется в данном документе, включает недоступные углеводы, непереваримый остаток и полисахариды растительной клетки и лигнин, все из которых устойчивы к гидролизу человеческими пищеварительными ферментами. Предпочтительные волокна выбраны из группы, включающей гуаровую смолу, пектин, фруктоолигосахариды и их производные. Небольшие количества других непереваримых соединений, таких как фитаты, таннины, сапонины и кутин, можно включить в пищевую клетчатку, поскольку эти соединения являются непереваримыми и ассоциированными с полисахаридами пищевой клетчатки. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой нерастворимое волокно. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой линейное нерастворимое волокно. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой растворимое волокно. В другом варианте осуществления пищевая клетчатка представляет собой линейное растворимое волокно. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит разветвленный биополимер, линейный полисахарид и нерастворимое волокно. В другом варианте осуществления ком
- 12 018461 позиция по данному изобретению содержит разветвленный биополимер, полипептид и нерастворимое волокно. Пример такового представляет собой композицию, содержащую амилопектин, разветвленный полисахарид; кератин, полипептид и целлюлозу, нерастворимое волокно. Другие разветвленные полисахариды, полипептиды и нерастворимые волокна, раскрытые в данном документе, также подходят. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит разветвленный полисахарид, линейный полисахарид и нерастворимое волокно. Пример такового представляет собой композицию, содержащую амилопектин, разветвленный полисахарид; хитин, линейный полисахарид и целлюлозу, нерастворимое волокно. Другие разветвленные и линейные полисахариды и нерастворимые волокна, раскрытые в данном документе, также подходят. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Структурные белки.
Согласно определенным вариантам осуществления сухие твердые ингредиенты в форме частиц композиций могут дополнительно содержать структурный белок. Структурный белок по способам и композициям по данному изобретению представляет собой высокомолекулярный (М^) структурный белок. В некоторых вариантах осуществления структурный белок содержит и гидрофильные, и гидрофобные остатки, которые взаимодействуют с гидрофобной и гидрофильной областями, соответственно биологически активного белка или пептида.
В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса структурного белка мере мере мере мере мере мере мере мере
100
150
200
300
400
500
600
800 кДа. кДа. кДа. кДа. кДа. кДа. кДа. кДа.
В
В
В
В
В
В
В
В другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная другом варианте осуществления средняя молекулярная масса масса масса масса масса масса масса масса составляет составляет составляет составляет составляет составляет составляет составляет составляет по по по по по по по по по меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей меньшей мере 1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 1001000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 150-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 200-1000 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-800 кДа. В другом варианте осуществления средняя молекулярная масса составляет 100-600 кДа. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Структурный белок в одном варианте осуществления относится к белку, включенному для структуры, которую он придает композиции матрицы-носителя. В другом варианте осуществления структурный белок по данному изобретению испытывает недостаток терапевтической активности. В другом варианте осуществления выражение относится к белку, который придает структуру клетке, клеточной мембране или внеклеточной мембране ίη νίνο. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой волокнистый белок. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой склеропротеин. В другом варианте осуществления структурный белок выбран из группы, включающей эластин, коллаген, кератин и фибриноген. В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой любой другой волокнистый белок или склеропротеин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой эластин. Неограничивающие примеры эластиновых белков описаны, в числе прочего, в инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΡ 031951, ΝΡ_786966 и ААС98394. В другом варианте осуществления эластин представляет собой любой другой эластин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой коллаген. Неограничивающие примеры коллагеновых белков включают те, зашифрованные обозначениями генов СОЬ3А1, СОЫ4А1, СОЬ11А2, СОЬ5А2, СОЬ11А1, СОЬ5А1, СОЬ4А6, СОЬ4А5, СОЬ4А4, СОЬ4А3, СОЬ4А2, СОЬ1А2, СОЬ5А3, СОЬ18А1, СОЬ12А1, СОЬ19А1, СОЬ24А1, СОЬ4А1 и СОЬ2А1. В другом варианте осуществления коллаген представляет собой любой другой коллаген, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой кератин. Неограничивающие примеры кератиновых белков включают кератин 18, кератин 14, кератин 3 и кератин 86 (Инвентарные номера в базе данных ОепВапк Р05783, Р02533, Р12035, О43790 соответственно. В другом варианте осуществления кератин представляет собой любой другой кератин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления структурный белок представляет собой фибриноген. Фибриноген представляет собой гликопротеин, состоящий их трех пар полипептидов: две альфа-, две бета- и две гамма-цепи. Неограничивающие примеры фибриногеновых альфа-, бета- и гамма-цепей описаны, в числе прочего, в Инвентарных номерах базы данных ОепВапк Р02671, Р02675 и Р02679. В другом варианте
- 13 018461 осуществления фибриноген представляет собой любой другой фибриноген, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления Тт структурного белка композиции по данному изобретению попадает в диапазон температур плавления, особенно подходящих для композиций по данному изобретению. В другом варианте осуществления структурный белок имеет Тт ниже 400°С. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Масла и масляные покрытия.
Твердая фаза в форме частиц композиций по данному изобретению окружена, погружена в, заключена в, диспергирована в или суспендирована в масляном носителе. Типично, масляная фаза, в добавлении к покрытию твердой фазы, пропитывает твердую фазу, которая содержит наночастицы, биополимер и фармакологически активную молекулу. Ссылка на масло, масляный слой, масляную фазу или масляное покрытие не исключает присутствие дополнительного компонента или компонентов, применимых в способах по данному изобретению (например, жирорастворимый вспомогательный фактор или антиоксидант). Предпочтительно выражение показывает, что масло, масляный слой, масляная фаза или покрытие первично содержит фармацевтически приемлемый масляный носитель, в котором другие компоненты смешаны и/или растворены. Масляный носитель может состоять как из одного, так и множества типов масел, как описано дополнительно в данном документе. В другом варианте осуществления покрытие включает в основном липиды и/или масла. В другом варианте осуществления покрытие композиции содержит фармацевтически приемлемый масляный носитель. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой природное масло. В другом варианте осуществления масло представляет собой смесь натуральных растительных масел. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой сезамовое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой оливковое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой льняное масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой масло энотеры. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой силиконовое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой масло облепихи крушинной. В другом варианте осуществления масляный носитель выбран из группы, включающей сезамовое масло, оливковое масло, льняное масло, масло энотеры, силиконовое масло и масло облепихи крушинной. В другом варианте осуществления масляный носитель включает, но неограничивается, масло, выбранное из группы, включающей подсолнечное масло, кукурузное масло, соевое масло, масло жожоба, кабачковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, абрикосовое масло, масло австралийского ореха и касторовое масло.
В другом варианте осуществления масляный носитель имеет животное происхождение, такое как ланолин.
В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой синтетическое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой жирный спирт. В определенных предпочтительных вариантах осуществления масляный носитель представляет собой 2-октилдодеканол. В определенных других предпочтительных вариантах осуществления масляный носитель выбран из группы, включающей сложный эфир жирной кислоты и фенилсиликон. В определенных более предпочтительных вариантах осуществления масляный носитель выбран из группы, включающей фенилтриметикон, дифинилдиметикон и поли-метилфенилсилоксан.
В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой другое подходящее масло, известное в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления масло содержит в основном природные липиды и/или масла. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Множество масел относится в другом варианте осуществления к двум или более маслам. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит три или более масел. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит четыре или более масел. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит более четырех масел. В другом варианте осуществления масляная фаза содержит смесь масел, выбранных из натуральных растительных масел. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления масляный компонент по данному изобретению содержит компонент, способный к стимулированию секреции желчных солей или желчных кислот, когда проглатывается субъектом. В другом варианте осуществления желчестимулирующий компонент представляет собой масло. В другом варианте осуществления компонент представляет собой оливковое масло или их экстракт. В другом варианте осуществления компонент представляет собой любую другую желчную соль/кислоту, стимулирующую липид-растворимое вещество, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления носитель представляет собой желчную соль/кислоту, стимулирующее вещество. В другом варианте осуществления стимулирующее вещество желчной соли/кислоты представляет собой вещество, отделенное от носителя. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
- 14 018461
В другом варианте осуществления масляный компонент по данному изобретению содержит существенное количество одного или более антиоксидантов. Например, масло облепихи крушинной (облепиха) содержит существенное количество бета-каротина. В другом варианте осуществления можно использовать любое другое масло, обогащенное одним или более антиоксидантами. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления масляные компоненты композиций по данному изобретению могут включать масло с относительно высокой температурой плавления. Согласно некоторым вариантам осуществления масляный компонент по данному изобретению содержит компонент, который имеет температуру плавления (Тт) по меньшей мере 5-10°С. В другом варианте осуществления компонент с высокой Тт представляет собой жидкость при комнатной температуре. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой компонент с высокой Тт. В другом варианте осуществления компонент с высокой Тт включен в добавление к другому масляному носителю. Неограничивающий пример масла с высокой Тт представляет собой масло жожоба. В другом варианте осуществления масло с высокой Тт представляет собой любое другое масло с высокой температурой плавления, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления масло с высокой Тт используют как большую часть масляного носителя в матрице-носителе по данному изобретению. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит дополнительный масляный компонент. Как представлено в данном документе, смешивание многочисленных масляных компонентов композиций по данному изобретению согласно способам, раскрытым в данном документе, обеспечивает самоупорядочивание или самоорганизацию матричной структуры благодаря конкурирующей адсорбции и минимизации свободной энергии. Выражение дополнительный масляный компонент включает масло или смесь масел, как описано где-либо еще в данном документе. В другом варианте осуществления масляный носитель дополнительного масляного компонента представляет собой оливковое масло. В другом варианте осуществления масляный носитель представляет собой другое подходящее масло, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления дополнительный масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид включен в дополнительное масло или смесь масел, вместо первого добавляемого масла или смеси масел. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид объединен с антиоксидантом и маслом (первое добавляемое масло или дополнительное масло либо смесь масел) перед добавлением к твердой фазе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления дополнительное масло, масло или смесь масел имеют более высокую вязкость, чем первое добавляемое масло или смесь масел. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, применение масла с более высокой вязкостью или смесь масел на этом этапе делает возможной самоупорядочивание или самоорганизацию структуры благодаря конкурирующей адсорбции и минимизации свободной энергии. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления матричная композиция по данному изобретению дополнительно содержит третье масло или смесь масел. В другом варианте осуществления третий масляный компонент содержит антиоксидант. В другом варианте осуществления третий масляный компонент представляет собой сезамовое масло. В другом варианте осуществления третий масляный компонент представляет собой другое подходящее масло, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления третье масло, масло или смесь масел имеют более высокую вязкость, чем дополнительное масло или смесь масел. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления в высокой степени проникающий масляный носитель включен во внешнее масло или смесь масел. Неограничивающие примеры в высокой степени проникающих масел представляют собой сезамовое масло, масло чайного дерева (Ме1а1еиса), лавандовое масло, миндальное масло и масло виноградных косточек. В другом варианте осуществления в высокой степени проникающий масляный носитель промотирует эффективный транспорт веществ в кровь. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления матричная композиция или фармацевтическая композиция по данному изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый воск. Выражение воск означает липофильное соединение, твердое при комнатной температуре (25°С), с обратимым твердым/жидким превращением состояния, имеющим температуру плавления более или равную 30°С, которая может доходить до 120°С. С помощью перевода воска в жидкое состояние (плавление) можно привести его в состояние, смешивающееся с любыми присутствующими маслами и образовать микроскопически гомогенную смесь, но при возвращении температуры смеси до комнатной температуры получается рекристаллизация воска в маслах смеси. Воск может представлять собой натуральный воск, например пчелиный воск, воск, полученный их растительных материалов, или синтетический воск, приготовленный эстерификацией жирной кислоты и длинноцепочечного спирта. Другие подходящие воски включа
- 15 018461 ют нефтяные воски, такие как парафиновый воск. В другом варианте осуществления воск стабилизирует композицию матрицы-носителя. В другом варианте осуществления включение воска облегчает образование таблетки, включающей в себя композицию матрицы-носителя. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Фармацевтические композиции.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (а) фармакологически инертные наночастицы, имеющие гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, в тесной нековалентной ассоциации с биополимером, содержащим полисахарид; и (Ь) биологически активный белок или пептид, нековалентно прикрепленный к наночастицам и биополимеру; где матрица, образованная наночастицами, биополимером и биологически активным белком или пептидом, заключена, диспергирована, погружена или суспендирована в масле. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид нековалентно прикреплен к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид также нековалентно прикреплен к гидрофобным поверхностям биополимера. В другом варианте осуществления размер частиц фармацевтической композиции после его образования, но перед глотанием составляет 100-500000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-5000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Различные компоненты фармацевтических композиций по данному изобретению, а именно наночастицы, биополимеры и масла, описаны в данном документе выше. В другом варианте осуществления масляная фаза композиции матрицы-носителя содержит множество масел. В другом варианте осуществления общий вес твердых частиц, включающих в себя наночастицы, биополимер и белок или пептид составляет не более 25% общего веса композиции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция матрицы-носителя удерживается вместе посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, нековалентные силы между компонентами матричной композиции делают возможной то, что матричная композиция самокомпонуется, когда смешивают вместе компоненты, как описано в данном документе. В другом варианте осуществления нековалентные силы обуславливают то, что наночастицы, биополимер и белок/полипептид образуют однородную смесь. В другом варианте осуществления матричная композиция проявляет упорядоченную, фрактальную структуру. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления комплекс наночастица-биополимер-белок/пептид диспергирован в масляной фазе матричной композиции. В другом варианте осуществления масляная фаза наполнена комплексом наночастица-биополимер-белок/пептид матричной композиции. Как представлено в данном документе, данное изобретение обеспечивает композиции, где наночастицы, биополимер и белок или пептид образуют матрицу, которая наполнена и полностью окружена масляной фазой. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Белки и полипептиды, подходящие в качестве активных средств в композициях по данному изобретению.
Белок или пептид с терапевтической активностью, который используется в данном документе, ссылается на белок или пептид, который проявляет активность, которая может быть терапевтической у субъекта, нуждающегося в этом. В определенных предпочтительных вариантах осуществления выражение включает белки и пептиды, известные как те, что проявляют биологическую активность в целом, неограничиваясь их составом в композициях по данному изобретению. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой гликопротеин или гликозилированный белок. В другом варианте осуществления белок или пептид является не гликозилированным. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой любой другой тип белка или пептида, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Молекулярный вес (МЭД) биологически активного белка или пептида составляет в другом варианте осуществления меньше 100 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 90 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 80 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 70 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 60 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 50 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 45 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 40 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 35 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 30 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 25 кДа. В другом варианте осуществления МЭД составляет меньше 20 кДа. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления МЭД биологически активного белка или пептида составляет
- 16 018461 больше 100 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-5000 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-4000 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 1003000 кДа. В другом варианте осуществления ΜΨ составляет 100-2000 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-1500 кДа. В другом варианте осуществления ΜΨ составляет 100-1000 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-800 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-700 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-600 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-500 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100400 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-300 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-200 кДа. В другом варианте осуществления Μν составляет 100-150 кДа. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой синтетический полимер неизвестного или переменного Μν. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Как представлено в данном документе, биологически активные белки и пептиды разнообразного молекулярного веса могут быть включены в композиции матрицы-носителя по данному изобретению. Например, использовали инсулин (Μν 5808); рибонуклеазу (Μν 14000) и дезоксирибонуклеазу (Μν более чем 30000 Да).
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид выбран из группы, включающей фактор роста, цитокин, пептидный гормон, анальгетический пептид, фермент, небольшой пептид, пептид фактора свертывания крови и пептидный нейротрансмиттер. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой синтетический полимер. В другом варианте осуществления белок или пептид представляет собой любой другой тип биологически активного белка или пептида, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой фактор роста. Неограничивающие примеры факторов роста представляют собой тромбоцитарный фактор роста (РЭСЕ), фактор роста стволовых клеток (§СЕ), фактор роста гепатоцитов (НОЕ), трансформирующий фактор роста (ТСЕ), фактор роста нервов (ΝΟΕ), фактор роста эпидермиса (ЕСЕ), фактор роста фибробластов (ЕСЕ) и инсулиноподобный фактор роста (1СЕ). В другом варианте осуществления фактор роста представляет собой любой другой тип фактора роста, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активные белки или пептиды представляют собой цитокин. Неограничивающими примерами цитокина являются фактор некроза опухоли, интерферон и интерлейкин. В другом варианте осуществления цитокин представляет собой любой другой тип цитокина, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой гемопоэтический фактор. Неограничивающими примерами гемопоэтических факторов являются эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, макрофагоцитарный колониестимулирующий фактор и тромбопоэтин. В другом варианте осуществления гемопоэтический фактор представляет собой любой другой тип гемопоэтического фактора, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой пептидный гормон. Неограничивающими примерами пептидных гормонов являются высвобождающий гормон лютеинизирующего гормона (ЬН-КН), высвобождающий гормон тиреотропного гормона (ТКН), соматостатин, гипофизарный гормон роста, пролактин, адренокортикотропный гормон (АСТН), меланоцитостимулирующий гормон (Μ&Ε), тиреостимулирующий гормон (Т8Н), лютеинизирующий гормон (ЬН), фолликулостимулирующий гормон (Е8Н), вазопрессин, окситоксин, кальцитонин, гормон околощитовидной железы (РТН), глюкагон, гастрин, секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, лактоген человеческой плаценты, человеческий хорионический гонадотропин (НСС), церулин, мотилин, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (С1Р) и глюкагон-подобный пептид-1 (СЬР-1). В другом варианте осуществления пептидный гормон представляет собой любой другой тип пептидного гормона, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой анальгетический пептид. Неограничивающими примерами анальгетических пептидов являются энкефалин, эндорфин, динорфин, киоторфин. В другом варианте осуществления анальгетический пептид представляет собой любой другой тип анальгетического пептида, известного в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок представляет собой фермент. Как представлено в данном документе, композиции по данному изобретению делают возможным введение ферментов, в то же время сохраняя существенную фракцию их каталитической активности. Неограничи
- 17 018461 вающими примерами ферментов являются ДНКаза, РНКаза, супероксиддисмутаза (8ΟΌ), урокиназа, тканевой активатор плазминогена (ТРА), аспарагиназа, калликреин и пируватдегидрогеназа. В другом варианте осуществления фермент представляет собой любой другой тип фермента, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой нейротрансмиттер. Неограничивающими примерами пептидных нейротрансмиттеров являются бомбезин, нейротензин, брадикинин и вещество Р. В другом варианте осуществления нейротрансмиттер представляет собой любой другой тип нейротрансмиттера, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой антикоагулирующий пептид.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой антитело. В другом варианте осуществления антитело представляет собой моноклональное антитело. В другом варианте осуществления антитело представляет собой антитело против фактора некроза опухоли (ΤΝΕ). Антитела анти-ΤΝΕ являются коммерчески доступными и включают 1пй1х1таЬ™, Е1апетсер™1 и ЛбаПтитаЬ™. В другом варианте осуществления антитело представляет собой любое другое антитело антиΤΝΕ, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления антитело против карциноэмбрионального антигена (СЕА). В другом варианте осуществления антитело против антигена карциномы яичника СА125. В другом варианте осуществления антитело представляет собой любое другое антитело, имеющее терапевтическую активность, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой фрагмент антитела. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой Ес фрагмент. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой ЕаЬ фрагмент. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой легкую цепь. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой тяжелую цепь. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой любой другой тип фрагмента антитела, известного в данном уровне техники. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой фрагмент анти-ΤΝΕ антитела. В другом варианте осуществления фрагмент антитела представляет собой фрагмент любого другого антитела, имеющего терапевтическую активность, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой антитело, соединенное с фармацевтическим средством. В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой цитокин. В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой белок доминант-отрицательного фактора некроза опухоли (ΤΝΕ). В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой белок фактора некроза опухоли (ΤΝΕ). В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой радиоактивный изотоп. В другом варианте осуществления фармацевтическое средство представляет собой любое другое фармацевтическое средство, известное в данном уровне техники. В другом варианте осуществления конъюгат антитело-фармацевтического средства проявляет активность против вирусной инфекции. В другом варианте осуществления конъюгат антитело-фармацевтического средства проявляет активность против бактериальной инфекции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой фрагмент антитела, соединенный с фармацевтическим средством.
В другом варианте осуществления биологически активный пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, эритропоэтин, гипофизарный гормон роста, белок доминант-отрицательного фактора некроза опухоли (ΤΝΕ), интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма и антитело фактора некроза анти-опухоли (ΤΝΕ).
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой ДНКазу. Выражение включает эндодезоксирибонуклеазы и эксодезоксирибонуклеазы. ДНКазы представляют собой фосфодиэстеразы, способные к гидролизованию полидезоксирибонуклеиновой кислоты в отдельные 3'- или 5'-фосфат дезоксинуклеотиды согласно гидролизу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Неограничивающими примерами ДНКазы являются ДНКаза I, ДНКаза II и белки с последовательностями, изложенными в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΥΡ_001911052, САА62587, Ο8\νΖ79 и ΝΡ_650672. В другом варианте осуществления ДНКаза представляет собой любую другую ДНКазу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой РНКазу. Выражение включает эндорибонуклеазы и эксорибонуклеазы. РНКазы представляют собой ферменты, способные к разрушению поли-РНК. Неограничивающими примерами РНКаз являются
- 18 018461
РНКаза А, РНКаза Н, РНКаза I, РНКаза III, РНКаза Ь, РНКаза Р, РНКаза РйуМ, РНКаза Т1, РНКаза Т2, РНКаза И2, РНКаза VI, РНКаза V, РИРаке, РНКаза РН, РНКаза II, РНКаза В, РНКаза Ό, РНКаза Т, олигорибонуклеаза, эксорибонуклеаза I и эксорибонуклеаза II. В другом варианте осуществления РНКазу вводят вместе с антиоксидантом. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста. Гипофизарный гормон роста представляет собой полипептидный гормон, обычно имеющий длину в 191 аминокислоту, секретируемый человеческим аденогипофизом (передняя доля гипофиза), и также известная как СН или соматотропин. Ряд неограничивающих примеров гипофизарных гормонов роста излагается в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_000515, ΝΜ_022559, ΝΜ_022560, ΝΜ_022561 и ΝΜ_022562. В другом варианте осуществления гипофизарный гормон роста представляет собой любой другой гипофизарный гормон роста, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой Сорахопе™. Сополимер 1 (Сор 1), также известный как Сорахопе™ и глатирамер ацетат, представляет собой лекарственное средство для лечения множественных склерозов. Оно содержит синтетический полимер Ь-аланина, Ь-лизина, Ь-глутаминовой кислоты и Ь-тирозина со средней мольной долей 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно и со средним молекулярным весом 5000-9000 Да. В добавление к сополимеру 1 Сорахопе™ содержит 40 мг/мл маннитола, который повышает проницаемость ВВВ (гематоэнцефалический барьер). Сорахопе™ хорошо известен в данном уровне техники и описан, например, в 1асоЬк Ь. е! а1. Абуапсек ш кресШс Легару Гог тиШр1е кс1егок1к. Сигг. Орт. №иго1. 7:250-4, 1994. В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению содержит Сорахопе™ в качестве биологически активного полипептида и дополнительно содержит маннитол. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой аполипопротеин А-1 миметический пептид. Аполипопротеин А-1 миметические пептиды хорошо известны в данном уровне техники и описаны, например, в Ои I. е! а1. (Ь-4Р, ап аро11рорго!ет А-1 типебс. бгатабсаНу тргоуек уакоббабоп т Ьурегсйо1ек!его1ет1а апб бск1е се11 б1кеаке. Сбси1абоп, 107:2337-41, 2003). Неограничивающий пример аполипопротеина А-1 миметического пептида представляет собой Ь4Р. Структуры дополнительного аполипопротеин А-1 миметического пептида изображены на фиг. 14. В другом варианте осуществления аполипопротеин А-1 миметический пептид представляет собой любой другой аполипопротеин А-1 миметический пептид, известный в данном уровне техники. Каждый аполипопротеин А-1 миметический пептид представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой ритуксимаб. Ритуксимаб (Вбихап®) представляет собой терапию, которая селективно целится в СЭ20положительные В-клетки. Применение ритуксимаба хорошо известно в данном уровне техники, и описано, например, в Ваток-Сака1к Μ. е! а1. А кук!етабс ге\зе\\· оГ 1Не оГГ-1аЬе1 ике оГ Ью1одюа1 Легар1ек т кук!етю аи!о1ттипе б1кеакек. Μеб^с^ηе (ВаШтоге). 87:345-64, 2008.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляют собой кальцитонин. Неограничивающие примеры кальцитониновых пептидов изложены в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_001741, ΝΜ_001033953 и ΝΜ_001033952. В другом варианте осуществления кальцитонин представляют собой любой другой кальцитонин, известный в данном уровне техники. В другом варианте осуществления применяют кальцитонин-включающие композиции для лечения остеопороза. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой эритропоэтин. Ряд неограничивающих примеров эритропоэтиновых пептидов изложены в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_000799 и АМ933611. Другие неограничивающие примеры эритропоэтина представляют собой эпоэтин альфа, коммерчески доступный как Ергех™, Еродеп™ и Ргосб!™; Весогтоп™ (эпоэтин бета); Агапекр™ (дарбэпоэтин альфа) и Μ^^се^а™ (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета). В другом варианте осуществления эритропоэтин представляет собой любой другой эритропоэтин, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой интерферон-альфа. Ряд неограничивающих примеров интерферон-альфа белков изложен в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_024013, ΝΜ_000605, ΝΜ_002170, ΝΜ_002173, ΝΜ_021057, ΝΜ_002175, ΝΜ_021268, ΝΜ_002172, ΝΜ_006900, ΝΜ_002171, ΝΜ_021002, ΝΜ_002169, ΝΜ_021068. В другом варианте осуществления интерферон-альфа представляет собой любой другой интерферональфа, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой
- 19 018461 интерферон-бета. Ряд неограничивающих примеров интерферон-бета белков изложен в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_002176, Ό1418445 и ЛЬ390882. В другом варианте осуществления интерферон-бета представляет собой любой другой интерферон-бета, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой интерферон-гамма. Ряд неограничивающих примеров интерферон-гамма белков изложен в Инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_000619, ВС070256, У00543 и Х13274. В другом варианте осуществления интерферон-гамма представляет собой любой другой интерферон-гамма, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой уреазу. Ряд неограничивающих примеров уреазных белков изложен в инвентарных номерах базы данных СепВапк ЛР468788 и М65260. В другом варианте осуществления уреаза представляет собой любую другую уреазу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой каталазу. Ряд неограничивающих примеров каталазных белков изложен в инвентарных номерах базы данных СепВапк ΝΜ_001752 и ΝΜ_012520. В другом варианте осуществления каталаза представляет собой любую другую каталазу, известную в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный полипептид представляет собой пептидомиметик или подобную небольшому белку цепь, предназначенную для воспроизведения пептида.
В другом варианте осуществления пептидомиметик относится к пептиду, включающему в себя неприродную аминокислоту или аминокислотный аналог. В другом варианте осуществления аминокислотный аналог представляет собой Ό или Ь остаток, имеющий следующую формулу: ΝΗ-СНЯ-СО, где Я представляет собой алифатическую группу, замещенную алифатическую группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, ароматическую группу или замещенную ароматическую группу и где Я не соответствует боковой цепи природной аминокислоты. Это выражение также ссылается на Όаминокислотную копию природных аминокислот. Аминокислотные аналоги хорошо известны в данном уровне техники; большое количество этих аналогов коммерчески доступны. В другом варианте осуществления применение неприродных аминокислот в пептиде имеет преимущество большей устойчивости к распаду посредством ферментов, которые не распознают их.
Альтернативно, функциональную группу можно добавлять к боковой цепи, удалять из боковой цепи или обменять с другой функциональной группой. Примеры неконсервативных замен этого типа включают добавление амина или гидроксила, карбоновой кислоты к алифатической боковой цепи валина, лейцина или изолейцина, обмен карбоновой кислоты в боковой цепи аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты на амин или удаление аминогруппы в боковой цепи лизина или орнитина. В еще одной альтернативе боковая цепь замещающей аминокислоты может иметь существенно различные стерические и электронные свойства от функциональной группы аминокислоты, которую замещали. Примеры таких модификаций включают триптофан для глицина, лизина для аспарагиновой кислоты и -(СН2)4СООН для боковой цепи серина.
Аминокислотный аналог можно заместить аминокислотными остатками в соединениях данного изобретения как консервативными, так и неконсервативными заменами. Эти пептидомиметические органические фрагменты или заменяют аминокислотные остатки незаменимых и заменимых аминокислот, или действуют в качестве спейсерных групп в пептидах вместо удаленных аминокислот (заменимых аминокислот). Пептидомиметические органические фрагменты часто имеют стерические, электронные или конфигурационные свойства, подобные замещенной аминокислоте, и применяют такие пептидомиметики для замены аминокислот в определяющих положениях, и считаются консервативными заменами. Тем не менее, такие сходства не обязательно необходимы. Единственным ограничением на применение пептидомиметиков является то, что пептиды сохраняют свои терапевтические свойства. Пептидомиметики можно производить согласно методам органического синтеза. Примеры подходящих пептидомиметиков включают Ό-аминокислоты соответствующих Ь-аминокислот; тетразол; изостеры с амидными связями; ЬЕ-3-амино-2-пропенидон-6-карбоновая кислота. Дополнительно подходящие пептидомиметики включают гидроксил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -карбоксилат; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 карбоксилат; гистидинизохинолонкарбоновая кислота (Н1С); (28,38)метилфенилаланин, (28,3Я)метилфенилаланин, (2Я,38)метилфенилаланин и (2Я,3Я)метилфенилаланин.
Вышеупомянутые примеры пептидомиметиков не предназначены быть ограничивающими. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Дополнительные компоненты.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит антиоксидант. В другом варианте осуществления антиоксидант представляет собой фармацевтически приемлемый антиоксидант. В другом варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, включающей витамин Е, супероксиддисмутаза (8ΟΌ), омега-3 и бета-каротин. Каждый вариант представляет
- 20 018461 отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит энхансер биологически активного белка или пептида. В другом варианте осуществления композиция дополнительно содержит кофактор биологически активного белка или пептида. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит поверхностно-активное вещество фармацевтического класса. Поверхностно-активные вещества хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ (ейз. Ваутопй С. Роюе, Раи1 1. Зйезкеу, апй Чап С. О\\еп, сорупдЫ Рйагтасеийса1 Ргезз, 2005). В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой любое другое поверхностно-активное вещество, известное в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит эмульгатор фармацевтического класса или эмульгирующее вещество (смягчающее средство). Эмульгаторы и эмульгирующие вещества хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в НапйЬоок о£ Рйагтасеи!юа1 Ехс1р1еп!8 (там же). Неограничивающими примерами эмульгаторов и эмульгирующих веществ являются Еити1д1п, Еити1дт В1 РН, Еити1дт В2 РН, гидрогенизированное касторовое масло, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт. В другом варианте осуществления эмульгатор или эмульгирующее вещество представляет собой любой другой эмульгатор или эмульгирующее вещество, известные в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит стабилизатор фармацевтического класса. Стабилизаторы хорошо известны в данном уровне техники и описаны, в числе прочего, в НапйЬоок о£ Рйагтасеи!1са1 Ехар1еп15 (там же). В другом варианте осуществления стабилизатор представляет собой любой другой стабилизатор, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит аминокислоту, выбранную из группы, включающей аргинин, лизин, аспартат, глутамат и гистидин. В другом варианте осуществления аналоги и модифицированные варианты аргинина, лизина, аспартата, глутамата и гистидина включены в выражениях аргинин, лизин, аспартат, глутамат и гистидин соответственно. В другом варианте осуществления аминокислота обеспечивает дополнительную защиту рибонуклеазы или других активных молекул. В другом варианте осуществления аминокислота промотирует взаимодействие биологически активного белка или пептида с клеткой-мишенью. В другом варианте осуществления аминокислота содержится в масляном компоненте композиции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления композиция по данному изобретению дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, которые смешивают с композицией матрицы-носителя. В другом варианте осуществления наполнители включают один или более дополнительных полисахаридов. В другом варианте осуществления наполнители включают один или более восков. В другом варианте осуществления наполнители обеспечивают композиции желаемый вкус. В другом варианте осуществления наполнители влияют на консистенцию лекарственного средства и конечную лекарственную форму, такую как гелевая капсула или твердая желатиновая капсула.
Неограничивающие примеры наполнителей включают противовспенивающие средства (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (бензалконий хлорид, бензетония хлорид, бутилпарабен, цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, хлорокрезол, крезол, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол); хелатирующие средства (эдетат двунатрия, этилендиаминтетрауксусная кислота и соли, эдетовая кислота); покрывающие средства (натрий карбоксиметилцеллюлоза, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинил ацетат фталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); красящие вещества (карамелевый, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа); комплексообразующие средства (этилендиаминтетрауксусная кислота и соли (ЕЭТЛ), эдетовая кислота, гентизиновая кислота, этаноламид, оксихинолин сульфат); высушивающие средства (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгирующие и/или солюбилизирующие средства (акация, холестерин, диэтаноламин (вспомогательное вещество), глицерилмоностеарат, спирты ланолина, лецитин, моно- и диглицериды, моноэтаноламин (вспомогательное вещество), олеиновая кислота (вспомогательное вещество), олеиловый спирт (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен 50 стеарат, полиоксил 35 касторового масла, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 10 олеиловый эфир, полиоксил 20 цетостеариловый эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, пропиленгликоль
- 21 018461 диацетат, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитанмонолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, стеариновая кислота, троламин, эмульгирующий воск); ароматизирующие вещества и отдушки (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, глутамат натрия, масло из цветков померанца, перечная мята, масло перечной мяты, спиртовой раствор перечной мяты, розовое масло, концентрированная розовая вода, тимол, настой толуанского бальзама, ваниль, настой ванили, ванилин); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); полимеры (например, целлюлозаацетат, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); суспендирующие и/или загустители (акация, агар, альгиновая кислота, алюминия моностеарат, бентонит, очищенный бентонит, густая водная суспензия бентонита, карбомер 934р, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия 12, каррагенан, целлюлоза микрокристаллическая и карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстрин, желатин, гуаровая смола, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магнийалюминиевый силикат, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликольальгинат, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант, ксантановая камедь); подслащивающие вещества (аспартам, декстраты, декстроза, наполнитель декстроза, фруктоза, маннит, сахарин, кальция сахарин, натрия сахарин, сорбит, раствор сорбита, сахароза, сжимаемый сахар, кондитерский сахар, сироп). Этот список не предназначен быть исключительным, а лишь представляет классы наполнителей и отдельные наполнители, которые можно применять в композициях для перорального применения по данному изобретению. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления по данному изобретению.
В другом варианте осуществления вес твердых частиц композиции по данному изобретению составляет не более 33% от веса масляной фазы. В случае матрицы-носителя, не включающей в себя активное соединение, твердые частицы состоят из наночастиц и биополимера. В случае фармацевтической композиции матрицы-носителя твердые частицы состоят из наночастиц, биополимера и активного соединения. Вес масляной фазы равняется весу масляного носителя плюс дополнительные масла, смешанные с ним и веществами, растворенными в нем, если это имеет место, для всех масляных компонентов объединили. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 30% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 25% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 20% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 15% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 10% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 8% от веса масляной фазы. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 5% от веса масляной фазы. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 75% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 50% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 30% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 25% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 20% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 15% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 10% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 8% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 6% от общего веса композиции. В другом варианте осуществления вес твердых частиц составляет не более 5% от общего веса композиции. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Способы введения.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ введения биологически активного белка или пептида субъекту, нуждающемуся в этом, при котором перорально вводят субъекту фармацевтическую композицию по данному изобретению, в результате чего вводят биологически активный белок или пептид субъекту.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой ДНКазу. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой РНКазу. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой кальцитонин. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой эритропоэтин. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, эритропоэтин, гипофизарный гормон роста, доминантотрицательный фактор некроза опухоли (ΤΝΕ) белок, фактор некроза опухоли (ΤΝΕ) белок, интерферональфа, интерферон-бета и интерферон-гамма. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид представляет собой любой другой биологически активный белок или пептид, известный в данном уровне техники. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
- 22 018461
Размер, свойства и классификация биологически активного белка или пептида могут быть любыми из тех, что описаны в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Способы составления.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ производства композиции матрицы-носителя, способ, включающий этапы, на которых осуществляют (а) сухое смешивание наночастиц, имеющих гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; и (Ь) смешивание наночастиц и биополимера в масле. Предпочтительно наночастицы и биополимер образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-500000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-5000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Способы составления по данному изобретению включают варианты осуществления, где дополнительные компоненты присутствуют на этапе (а). В другом варианте осуществления более одного типа биополимера присутствует вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид и пищевая клетчатка присутствуют вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления разветвленный полисахарид и линейный полисахарид присутствуют вместе с наночастицами. В другом варианте осуществления разветвленный биополимер, линейный полисахарид и нерастворимое волокно присутствуют вместе с наночастицами.
В другом варианте осуществления способ производства композиции матрицы-носителя включает этап, на котором осуществляют смешивание наночастиц диоксида кремния, имеющих гидрофобную поверхность, и биополимера, содержащего полисахарид, и высокомолекулярного структурного белка в масле, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ производства фармацевтической композиции, способ, включающий этап, на котором осуществляют (а) сухое смешивание фармакологически инертных наночастиц, имеющих гидрофобную поверхность, где размер наночастиц составляет 1-100 нм, с биополимером, содержащим полисахарид, в результате чего наночастицы образуют тесную нековалентную ассоциацию с биополимером; (Ь) растворение биологически активного белка или пептида в масле; и (с) смешивание наночастиц и биополимера в масле, где наночастицы, биополимер и белок или пептид заключены, диспергированы, погружены или суспендированы в масле. Предпочтительно наночастицы, биополимер и белок или пептид образуют комплекс. В другом варианте осуществления комплекс заключен, диспергирован, погружен или суспендирован в масле. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид прикрепляется к гидрофобным поверхностям наночастиц и гидрофильным поверхностям биополимера посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления размер частиц композиции матрицы-носителя составляет 100-50000 нм. В другом варианте осуществления размер частиц составляет 100-5000 нм. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления этап (Ь) вышеупомянутого способа включает этап непосредственного растворения лиофилизированого белка или пептида в масле или масляной смеси. В другом варианте осуществления раствор биологически активного белка или пептида смешивают с маслом или масляной смесью, и водную фазу можно затем удалить. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид образует суспензию при смешивании с маслом или масляной смесью. В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид растворяют в масле или масляной смеси. Как представлено в данном документе, заряженные белки и пептиды с ожидаемой низкой растворимостью в масле, такие как Сорахопе, способны включится в масло-включающие матричные композиции по данному изобретению. Не желая связываться любой теорией или механизмом действия, это может быть следствием адсорбции пептидов на твердой фазе композиций по данному изобретению. Адсорбция, вероятно, опосредована взаимодействием гидрофобных областей пептида с поверхностью наночастицы, в то время как гидрофильные области пептида взаимодействуют с гидрофильными областями полисахарида, каждый посредством нековалентных сил. В другом варианте осуществления белок или пептид смешивают с маслом в присутствии спирта. В другом варианте осуществления присутствует полиэтиленгликоль. В другом варианте осуществления полиэтиленгликоль имеет молекулярный вес 200-8000 Да. В другом варианте осуществления белок или пептид смешивают с маслом в присутствии перфторуглерода. В другом варианте осуществления перфторуглерод является жидким при комнатной температуре. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления белок или пептид смешивают с маслом в безводных условиях. В другом варианте осуществления присутствует влага. В другом варианте осуществления водный раствор белка или пептида смешивают с маслом. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществле
- 23 018461 ния данного изобретения.
Свойства и классификация наночастиц, биополимера и биологически активного белка или пептида вышеупомянутых способов могут быть любыми из тех, что описаны в данном документе. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения. Масло, на которое ссылаются в способах по данному изобретению, может ссылаться или на отдельное масло, смесь масел, или на масляную фазу. Как описано в данном документе, смесь масел или масляная фаза будет типично содержать масляный носитель. В другом варианте осуществления смесь масел или масляная фаза дополнительно содержит дополнительное масло или масла или дополнительный компонент или компоненты. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления этап (а) способа составления по данному изобретению дополнительно содержит этап подтверждения того, что наночастицы и биополимер надлежащим образом гомогенизированы. В другом варианте осуществления используют любой из следующих трех тестов: (а) смесь выглядит гомогенной; (Ь) объем смеси меньше, чем сумма объемов двух компонентов; и (с) смесь не опускается при помещении на поверхность неподвижного тела из воды. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Этап, на котором осуществляют сухое смешивание в другом варианте осуществления, совершают, применяя мешалку с большими сдвиговыми усилиями. В другом варианте осуществления этап, на котором осуществляют смешивание, совершают, применяя высокоскоростную мешалку. В другом варианте осуществления этап, на котором осуществляют смешивание, совершают, применяя любые другие способы, подходящие для образования гомогенной твердой фазы из наночастиц и биополимера. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления способ составления по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют добавление дополнительного масла после добавления первого добавляемого масла или смеси масел. Выражение дополнительное масло включает масло или смесь масел, как описано где-либо еще в данном документе. В другом варианте осуществления дополнительный масляный компонент содержит антиоксидант.
Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления биологически активный белок или пептид включен в дополнительное масло или смесь масел, вместо первого добавляемого масла или смеси масел.
В другом варианте осуществления дополнительное масло, масло или смесь масел имеют более высокую вязкость, чем первое добавляемое масло или смесь масел. В другом варианте осуществления, не желая связываться любой теорией или механизмом действия, применение масла или масляной смеси с более высокой вязкостью на этом этапе делает возможной образование упорядоченных структур в композиции.
В другом варианте осуществления способ по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют добавление третьего масла или смеси масел после добавление вышеописанного дополнительного масла или смеси масел. В другом варианте осуществления третий масляный компонент содержит антиоксидант. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления способ составления по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют добавление фармацевтически приемлемого воска после добавления первого добавляемого масла или смеси масел. В другом варианте осуществления воск представляет собой вещество со свойствами, подобными пчелиному воску. В другом варианте осуществления воск представляет собой вещество, имеющее следующие свойства: (а) пластический (тягучий) при нормальной температуре окружающей среды; (Ь) имеющий температуру плавления выше приблизительно 45°С (113 °Б); (с) низкая вязкость при плавлении по сравнению с типичными пластиками; (й) нерастворимый в воде и (е) гидрофобный. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления воск представляет собой пчелиный воск. В другом варианте осуществления воск стабилизирует композицию матрицыносителя. В другом варианте осуществления включение воска облегчает образование таблетки, включающей в себя композицию матрицы-носителя. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления воск нагревают как часть способа по данному изобретению. В другом варианте осуществления воск размельчают. В другом варианте осуществления воск и нагревают, и размельчают. В другом варианте осуществления нагревание и/или размельчение осуществляют перед смешиванием с другими компонентами. В другом варианте осуществления воск сохраняется горячим, в то время как начинают смешивание с другими компонентами. В другом варианте осуществления нагревание и/или размельчение осуществляют во время смешивания с другими компонентами. В другом варианте осуществления нагревание и/или размельчение осуществляют оба перед и во время смешивания с другими компонентами. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления хорошо проникающий масляный носитель включают во внешнее масло или смесь масел. В другом варианте осуществления хорошо проникающий масляный носитель
- 24 018461 промотирует эффективный транспорт веществ в кровь. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления способ составления по данному изобретению дополнительно содержит этап, на котором осуществляют включение аминокислоты в масло или смесь масел. В другом варианте осуществления аминокислоту включают в последнее добавляемое масло или смесь масел. В другом варианте осуществления аминокислота представляет собой заряженную аминокислоту. В другом варианте осуществления аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и производные из них. В другом варианте осуществления включают антиоксидант, энхансер или кофактор. Каждый вариант представляет отдельный вариант осуществления данного изобретения.
Как представлено в данном документе, способы были разработаны, чтобы составить разнообразие биологически активных белков и пептидов в перорально вводимой форме. В определенных предпочтительных вариантах осуществления компоненты смешивают в определенном порядке для того, чтобы изготовить суспензию композиции матрицы-носителя, которая защищает активный ингредиент от пищеварительных процессов в желудке. Не желая быть связанными любой теорией механизма действия, биополимер, особенно когда разветвлен, абсорбирует гидравлическое и механическое напряжения, испытываемые во время пищеварения. Масляное покрытие создает физический барьер, который обеспечивает дополнительную защиту от пищеварительных ферментов.
Не желая связываться любой теорией или механизмом действия, секрет желчных кислот обуславливает дисперсию масляной суспензии в более мелкие частицы, которые могут быть абсорбированы в тонкой кишке. Размер наночастиц влияет на степень дисперсии твердой фазы в масле благодаря исключительной структуре матрицы-носителей по данному изобретению. В то время как размер частиц уменьшается после прохождения желудка и вхождения в тонкую кишку, частицы сохраняют размер 30-1000 нм, очень большой, чтобы являться субстратом для липаз и пептидаз, сохраняя защитный эффект композиции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления частицы сохраняют размер 30-700 нм после прохождения желудка и вхождения в тонкую кишку (фиг. 2). Преимущественно липид-покрытые частицы этого размера абсорбируются подобным образом к хиломикронам посредством млечных сосудов, которые представляют собой лимфатические сосуды, происходящие в ворсинках тонкой кишки. Частицы, абсорбированные таким образом, могут достигать кровотока без претерпевания пресистемного метаболизма, в значительной степени сохраняя биологическую активность активного средства.
Следующие формулы и информация представляют рекомендации специалистам в данной области для осуществления данного изобретения.
Соответственные количества наночастиц и биополимера вычисляют согласно следующему уравнению:
νΧ * ЕЬ!5р * (1 ± 0.3) = УП5Р * ЕЬ%р.
В приведенном выше уравнении νΙ8Ρ и V11 8р представляют собой объемы наночастиц и биополимера соответственно;
ЕЬ1 8Р представляет собой энергию молекулярной связи наночастиц (типично больше 3 эВ);
ЕЬП 8Р представляет собой энергию самой слабой молекулярной или водородной связи в биополимере.
Матрицы-носители для любого интересующего белка или пептида можно сконструировать, используя следующие принципы.
1. Требуемую концентрацию активного средства в конечном составе определяют на основании предшествующего опыта, фармакокинетики и фармакодинамики.
2. На основании вышеупомянутого оценивают молярную концентрацию активного вещества и общую площадь поверхности наночастиц и биополимера.
3. Эффективную площадь поглощения активного вещества оценивают на основании молекулярного веса и трехмерной структуры активного вещества. В случае глобулярной молекулы эффективная площадь поглощения составляет 30-40% сферической поверхности молекул. В случае вытянутой молекулы эффективную площадь поглощения оценивают так же, как площадь одной полосы с длиной молекулы и шириной самой широкой молекулярной ветви молекулы. Другие молекулы определяются как комбинация обоих геометрий.
4. Толщину защитного масляного слоя оценивают на основании трехмерной структуры активной молекулы. Она должна равняться по меньшей мере 10-кратному диаметру глобулярной молекулы или максимальному размеру ветви вытянутой молекулы. Толщину масляного покрытия матриц-носителя по данному изобретению определяют посредством следующих свойств масла или смеси масел: (а) вязкость и температура плавления; (Ь) кислотность и (с) концентрация полярных групп.
5. Вычисляют расчетную площадь наночастиц, необходимых для образования матрицы-носителя по данному изобретению. Площадь должна быть по меньшей мере в 10 раз выше, чем расчетная эффективная площадь поглощения активного вещества, которая определяется на этапе 3.
6. Вычисляют расчетную площадь биополимера, необходимую для образования матрицы-носителя по данному изобретению. Площадь должна быть по меньшей мере в 10 раз выше, чем таковая у наноча
- 25 018461 стиц, которая определяется на этапе 5.
7. Выбирают первое масло, в которое добавляют активную молекулу, предпочтительно масло, имеющее относительно низкую вязкость и низкую концентрацию полярных групп. Подходящие примеры представляют собой масло энотеры, сезамовое масло и силиконовое масло.
8. Введение обоих твердых фаз в это масло приводит к адсорбции наночастиц на поверхности биополимера. Это сохраняет целостность защитного масляного слоя.
9. Добавляют второй масляный компонент. Выбирают второе масло на основании его вязкости, соизмеримого с желаемой скоростью высвобождения активной молекулы из матрицы-носителя.
10. Добавляют третий масляный компонент для того, чтобы улучшить взаимодействие между активной молекулой и ее мишенью и дополнительно защитить активную молекулу от распада. Например, масло облепихи крушинной содержит существенное количество антиоксидантов, витамин Е и бетакаротин, которые защищают активную молекулу от активных радикалов и окисления.
Принципы по данному изобретению иллюстрируются при помощи следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1. Композиции матрицы-носителя ДНКазы среднего по времени высвобождения.
Следующий состав (состав I ДНКазы) был разработан для среднего по времени высвобождения ДНКазы.
мл масла жожоба и 120 мл масла облепихи крушинной (ОЬ1ер1сНа) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. 7 г ДНКазы перемешали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 2 мин, затем при 50 об/мин в течение 5 мин. 18 г рисовых полисахаридов (АтЬго!озе™, Маппа!есй 1пс., Сорре11, ТХ 75019, И8А) взвесили при помощи аналитических весов, объединили с 3 г испаренного гидрофобного диоксида кремния К972 (Эедизза 1пс.), и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между АтЬго!озе™ и диоксидом кремния определяли посредством способности смеси всплывать после помещения на поверхности химического стакана, наполненного водой. Смесь АтЬго!озе™/диоксид кремния добавили к раствору масло-ДНКаза и перемешивали в течение 15 мин при 50 об/мин. Добавили 75 мл оливкового масла и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 3 мин. Объем довели до 300 мл сезамовым маслом и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8°С).
В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы, как таковые, коммерчески доступные от 8Ыопод апб Сотрапу, Иб., барап.
В дополнительных экспериментах витамин Е включен в любое одно из масел, применяемых, чтобы покрывать матрицу.
Пример 2. Композиции матрицы-носителя ДНКазы медленного высвобождения.
Следующий состав (состав II ДНКазы) изготовили, чтобы обеспечить долговременное высвобождение.
мл масла жожоба и 120 мл масла облепихи крушинной (ОЬ1ер1сНа) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. 6 г ДНКазы перемешивали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 2 мин, затем 50 об/мин в течение 5 мин. 3 г ВепейЬег™ (Яоуагйз Ыийтйоп СтЬН, Сегтапу) и 1,2 г гидрофобного выпаренного диоксида кремния К972 (Эедизза 1пс.) смешивали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между ВепейЬег™ и диоксидом кремния определяли посредством способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Смесь ВепейЬег™/диоксида кремния затем добавляли к раствору масло-ДНКаза и перемешивали в течение 25 мин при 50 об/мин. Добавили 75 мл оливкового масла и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 3 мин. Объем довели до 300 мл сезамовым маслом и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8°С).
В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы.
Пример 3. Профили высвобождения ш у1уо композиции матрицы-носителя ДНКазы у мышей. Экспериментальные способы.
ДНКазную активность в человеческой сыворотке исследовали при помощи чувствительного анализа одной радиальной ферментной диффузии (8ΚΕΌ). В способе одной радиальной ферментной диффузии (8ΚΕΌ) для анализа дезоксирибонуклеазы I точно измеренный объем ферментного раствора диспергируют в круглой лунке в агарозном гелевом слое, в котором ДНК и бромид этидия равномерно распределены. Круглая темная зона образуется, когда фермент диффундирует от лунки радиально в гель и усваивает субстрат ДНК. Диаметр темной окружности гидролизованной ДНК увеличивается в размере со временем и коррелирует линейно с количеством фермента, примененного к лунке. Способ анализа может определить количества ДНКазы I в 1 мкл образцах сыворотки от пикограмм до фемтограмм в течение 30 мин. Одна единица анализируемого фермента соответствует 0,6 нг очищенной человеческой ДНКазы I. Экспериментальные условия применяли, придерживаясь таковых, которые описаны в Ыабапо Ό., е! а1., С11шса1 СНепизЦу 39: 448-452, 1993. Экспериментальные результаты, показанные на фиг. 3В, получали,
- 26 018461 применяя 8ΚΕΌ способ. ДНКазную активность в мышиной сыворотке, результаты которой показаны на фиг. 3А, измеряли, применяя 8атзоп-Мед Вю-Лззау.
Данные в табл. 1 получали, применяя способ Виг1оп для измерения уровней ДНК, как указано далее. Стандартный ДНК раствор (81§та Са1. Νο Ό-1626) разбавили до 5, 10, 20 и 50 мкг/мл в 10 ммоль/л трис(гидроксиметиламинометан)-НС1 буфере, рН 8,0, с 10 ммоль/л МдС12, чтобы получить стандартную кривую, применяя дифениламинный способ (ВиПоп К., 1)е1егт1па1юп οί' ΌΝΆ сопсеп1га1юп νίΐΐι д1рЬепу1атте (ΌΡΆ). 1п Ме1Додз т Епт:уто1оду ед. Огоззтап, Ь. & Мо1дауе, К. Уо1. ΧΙΙΒ, р. 163-166. \е'\х Уогк: Лсадет1с Ргезз. 1968). Количество ДНК в человеческой сыворотке определяли, как указано далее: 200 мкл образца плазмы смешали с 200 мкл 1Ν НС1О4 и 600 мкл ΌΡΆ (дифениламин). Образцы инкубировали при 37°С в течение 20 ч и затем центрифугировали в течение 10 мин (15000 г, 25°С). 300 мкл супернатанта перенесли в 96-луночный планшет и измерили абсорбцию образца при 600 нм.
Результаты
Сравнение между т у1уо ДНКазной активностью быстро высвобождающейся ДНКазной композиции по данному изобретению (также называемой пероральной ДНКазой ОзДад1), инъецированной ДНКазы и перорально введенной ДНКазы. В то время как 50% первичной ДНКазной активности пероральной ДНКазы ОзДад1 удерживались после 12 ч, никакой активности не обнаружили после только 6 ч для обоих инъецированной и перорально введенной ДНКазы (фиг. 3А).
В другом эксперименте вводили 75 мг вышеописанной средней по времени пероральной композиции матрицы-носителя ДНКазы людям и измеряли сывороточную ДНКазную активность. Сильнодействующую активность наблюдали у всех субъектов на 4, 8 и 12 ч после введения (фиг. 3В).
В другом эксперименте 20 мг/день вышеописанной средней по времени ДНКазной композиции матрицы-носителя вводили перорально 4 людям в течение одной недели и концентрацию свободной ДНК в сыворотке измеряли в каждом субъекте независимо. Все субъекты проявили снижение концентрации свободной ДНК в сыворотке крови (табл. 1).
Таблица 1
Сравнение концентрации свободной ДНК в человеческой сыворотке перед и после обработки ДНКазой
Субъект Свободная ДНК перед обработкой, мкг/мл Свободная ДНК после обработки, мкг/мл
#1 170,07 136,33
#2 292,31 180,91
#3 189,42 130,71
#4 214,03 197,43
Вышеприведенные примеры показывают, что скорость высвобождения матричных композиций по данному изобретению можно легко модулировать по желанию согласно потребностям субъекта и терапевтического средства.
Пример 4. Приготовление композиция матрицы-носителя РНКазы (состав I РНКазы).
г рисовых полисахаридов ЛтЬго1озе™ взвесили аналитическими весами, объединили с 4 г гидрофобного диоксида кремния В972 и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между ЛтЬго1озе™ и диоксидом кремния определили способностью смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. 120 мл льняного масла и 60 мл масла облепихи крушинной (ОЬ1ер1сДа) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 2 минут при 100 об/мин с магнитной мешалкой. 8 г РНКазы взвесили аналитическими весами и перемешали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 1 мин, затем при 50 об/мин в течение 3 мин. Смесь ЛтЬго1озе™/диоксида кремния затем добавили к раствору масло-РНКаза и перемешали в течение 20 мин при 50 об/мин. Затем добавили 60 мл оливкового масла и перемешивали смесь при 50 об/мин в течение 4 мин. Размельчили 10 таблеток Р1из сухих аминокислот (Ь-глутаминовая кислота, глицин, Ь-лизин, Ь-аргинин; от Маппа1ес11 1пс., Сорре11, ТХ 75019, ϋ8Ά), просеяли, чтобы удалить инородные частицы, затем перемешали в смеси при 20 об/мин в течение 30 мин. Объем довели до 400 мл сезамовым маслом и смесь перемешивали при 50 об/мин в течение 5 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8°С).
В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы.
Пример 5. Профиль высвобождения т у1уо композиции матрицы-носителя РНКазы.
РНКазную активность измеряли, применяя 8атзоп-Мед Вю-Лззау, как указано далее: 30 мкл сыворотки инкубировали в течение 10 мин с 1 мг дрожжевой РНК. Снижение концентрации РНК наблюдали и измеряли фотометрически.
Результаты.
Сравнение между т у1уо РНКазной активностью введенной РНКазной композиции матрицыносителя (состав III - пример 4) (также называемой пероральной РНКазой ОзДад1), инъецированной РНКазой и перорально введенной РНКазой (контроль). РНКазную активность измерили через 3, 6 и 17 ч
- 27 018461 после введения РНКазы. В то время как состав продолжал передавать РНКазную активность в течение всего тестируемого времени (17 ч), активность инъецированной РНКазы достигла фоновых уровней РНКазы после лишь 6 ч. В добавление, максимальная РНКазная активность в тестируемые моменты времени была в 3 раза выше в композиции матрицы-носителя РНКазы, чем инъецированной РНКазы. Перорально введенная РНКаза не предоставила никакой обнаруживаемой активности (фиг. 4).
Пример 6. Приготовление композиции матрицы-носителя инсулина.
Композицию матрицы-носителя (состав V) Аскгар1б™ изготовили, применяя следующие ингредиенты:
оливковое масло, 11 мл,
ВепейЬег™, 3 г, инсулин Аскгар1б™, 9 мл, масло ОЬ1ер1ска, 9 мл, гидрофобный диоксид кремния К.972. 1,2 г, сезамовое масло, до 75 мл.
ВепейЬег™ (Ыоуагйк Ыикпйоп СтЬН, Сегтапу) и диоксид кремния поместили в химический стакан и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между ВепейЬег™ и диоксидом кремния определили при помощи способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Добавили инсулин Аскгар1б™ и перемешивали в течение 15 мин при 50 об/мин. Сезамовое масло и масло облепихи крушинной (ОЬ1ер1сйа) объединили в химическом стакане и интенсивно перемешали при низкой установке в течение 15 мин. Оливковое масло добавили к маслам и перемешали стеклянной палочкой. Твердофазную смесь и масляную смесь объединили и смешали при 100 об/мин с магнитной мешалкой. Объем довели до 75 мл сезамовым маслом и перемешали стеклянной палочкой. В опытах на животных композицию вводили посредством кормления через зонд. Продукт содержал 12 ΐυ/мл инсулина и был упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы.
Дополнительную композицию матрицы-носителя инсулина (состав VI) приготовили при помощи инсулина ЫоуоВаркб™, применяя вышеприведенный протокол. В этом случае инсулин ЫоуоВар1б™ применяли вместо инсулина Аскгар1б™.
Дополнительный состав Аскгар1б™ (состав II) при помощи следующих ингредиентов разработан для кратковременного высвобождения инсулина:
инсулин Аскгар1б™, 1 мл, оливковое масло, 1,5 мл, АтЬгококе™,0,7 г, диоксид кремния В972, 0,1 г, масло ОЬ1ер1сйа, 1,5 мл, масло энотеры, вплоть до 5 мл.
0,7 г рисовых полисахаридов (АтЬгококе™, Маппакесй 1пс., Сорре11, ТХ 75019, и8А) объединили с 0,1 г гидрофобного испаренного диоксида кремния К.972 (Эедикка 1пс.), и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между АтЬгококе™ и диоксидом кремния определили посредством способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Добавили 1 мл инсулина Аскгар1б™ и перемешивали в течение 15 мин при 50 об/мин. Добавили 1,5 мл оливкового масла и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. Добавили масло облепихи крушинной (ОЫерюйа) и перемешивали в течение 2 мин при 100 об/мин с магнитной мешалкой. Объем довели до 5 мл маслом энотеры и перемешивали при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8°С). В отдельном приготовлении количество ингредиентов удвоили, получая одинаковые результаты.
Конечная концентрация инсулина составила 20 ΐυ/мл. Для человеческого введения продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы.
Дополнительную композицию матрицы-носителя инсулина (состав IV) приготовили, применяя инсулин ВЮСОЫ, применяя следующий протокол и ингредиенты, изложенные в табл. 2, применяя способы подобные тем, что изложены в предыдущем примере. Снимок световой микроскопии композиции показан на фиг. 5А.
1. Смешать ОЫерюйа + оливковое масло + 1/3 сезамового масла.
2. Добавить порошок инсулина Шкидеп™ (ВЮСОЫ) в смесь масел и перемешать.
3. Смешать волокно + хитин + амилопектин + диоксид кремния.
4. Добавить смесь этапа 3 к смеси масел и инсулина этапа 2 и перемешать.
5. Добавить остаток сезамового масла и перемешать.
- 28 018461
Таблица 2
Ингредиенты для приготовления композиции матрицы-носителя ΒΙΘΟΘΝ
Состав IV
Порошок Инсулина (ВЮСОЫ), мг 36,4 109,2 182
Оливковое масло, мл 33 33 33
Масло облепихи крушинной (ОЫершйа), мл 42 42 42
Сезамовое масло, мл до 100 до 100 до 100
Амилопектин, г 11,25 11,25 11,25
Хитин, г 1,9 1,9 1,9
Диоксид кремния К.972, г 2,5 2,5 2,5
Конечная концентрация инсулина, Ш/мл 10 30 50
Пример 7. Эффективность пероральной композиции инсулина по данному изобретению у диабетических мышей.
Материалы и экспериментальные способы.
Диабет индуцировали при помощи стрептозотоцина у взрослых самцов ВАЬВ/с мышей (7-10 недельного возраста), весом 23-28 г. Контрольных мышей подобрали по возрасту и весу.
Обработка стрептозотоцин (8Т2)-индуцированного диабета. Диабет индуцировали при помощи 2 инъекций 500 и 700 мкл 1,5 мг/мл стрептозотоцина, разделенных 48 ч, у взрослых самцов ВАГВ/с мышей (7-10 недельного возраста), среднего веса 23-28 г. Необработанные мыши приблизительно того же возраста и веса применяли в качестве контроля. Определили величину уровней глюкозы в крови (ВОЬ) через 48 ч после 8ΤΖ инъекции посредством стандартного глюкометра Егее81у1е™ (АЬЬо! И1аЬе1е§ Сеге 1пс., А1атеТа, СА) из образцов венозной крови хвоста.
Композиции инсулина вводили перорально мышам посредством кормления через зонд (1 мл объема), без предварительной депривации еды или воды. Во время эксперимента мышей снабжали едой и водой как обычно.
Композиции: в первом эксперименте использовали составы V и VI, описанные в примере 6. Во втором эксперименте использовали состав IV, описанный в примере 6.
Концентрация инсулина в крови. Концентрации инсулина в крови детектировали при помощи ЕЬ18А (Нитап 1п§и1т ЕМ8А к1Т, Ьтсо).
Группы обработки.
1. Контрольная группа 1: без 8ΤΖ обработки, без введения инсулина.
2. Контрольная группа 2: без 8ΤΖ обработки, пероральная композиция инсулина по данному изобретению, вводимая посредством кормления через зонд.
3. Контрольная группа 3: 8ΤΖ обработанные, без введения инсулина.
4. Диабетические (8ΤΖ обработанные) мыши; инсулин, вводимый посредством 8С инъекции.
5. Диабетические (8ΤΖ обработанные) мыши; инсулин вводили посредством кормления через зонд.
6. Диабетические (8ΤΖ обработанные) мыши; инсулин вводили, применяя пероральную композицию инсулина по данному изобретению посредством кормления через зонд.
7. Диабетические (8ΤΖ обработанные) мыши; матрица-носитель (без инсулина) вводили посредст вом кормления через зонд контроля.
Результаты
В первом эксперименте диабет индуцировали стрептозотоцином (8ΤΖ) у взрослых самцом ВАЬВ/с мышей с последующим введением Ас1гарМ™ - (12 Ιϋ) и ΝονοΚαρΐά™ - (9,5 Ιϋ), основанных на композициях инсулина (состав V и состав VI) по данному изобретению. Обе композиции значительно понижали уровни глюкозы в крови (фиг. 5В и 6 соответственно). В отличие от этого, δΤΖ-обработанные мыши, которые получали пустые композиции матрицы-носителя (без инсулина), перорально введенный инсулин Ас1гарМ™ или ΝονοΙΕιρίά'™. или которым давали 25 Ιϋ инсулина (ВЮСО^ в РВ8 (кормление через зонд) (фиг. 7), не проявили значительное понижение в уровнях глюкозы в крови. Нормальные мыши (не δΤΖ-обработанные), которые получали композиции инсулина, не проявили значительное понижение в уровне глюкозы в крови. Нормальные и диабетические мыши, инъецированные инсулином, в отличие от этого, проявили симптомы гипогликемии, которые были в некоторых случаях губительными.
Во втором эксперименте композицию инсулина (состав по данному изобретению вводили перорально δΤΖ-обработанным мышам посредством кормления через зонд (1 мл объема) в дозировках 2-10 Ш. Доза-ответное понижение в уровнях глюкозы в крови наблюдали в течение 9-12 ч; тем не менее уровни редко падали ниже 100 мг/дл (фиг. 8А-И). Присутствие человеческого инсулина в крови, вслед за введением композиции инсулина матрицы-носителя, подтвердили при помощи ЕМ8А. В отличие от это
- 29 018461 го, подкожная инъекция 10 ΐυ инсулина обусловила близкую к губительной гипогликемию (фиг. 8Е). Нормальные мыши, получающие 2, 5 или 10 ΐυ композиций матрицы-носителя инсулина, проявили только небольшое снижение в уровне глюкозы в крови (фиг. 8Е), в то время как те, что получали инъецированный инсулин, испытали стремительное и иногда губительное падение в уровнях глюкозы. Как и ранее, δΤΖ-обработанные мыши, которые получили пустые композиции матрицы-носителя (без инсулина), перорально введенный инсулин, или которые остались необработанными не проявили значительного понижения уровня глюкозы в крови.
В другом эксперименте непосредственное сравнение 10, 5 или 2 ΐυ композиции матрицы-носителя инсулина (состав IV) против инъекции такого же количества раствора инсулина (стандартный состав) в 14-25 г мышах выявили, что мыши, обработанные пероральной композицией инсулина по данному изобретению, содержали нормальные уровни глюкозы в крови в течение более длительных периодов времени по сравнению с инъецированными инсулином мышами. Эти наблюдения отражаются на повышенной биологической усвояемости инсулина, когда вводятся в композицию матрицы-носителя по данному изобретению. В добавление, у мышей, которым ввели композиции матрицы-носителя, не было гипогликемии, в то время как инъецированные мыши проявили тяжелую гипогликемию (фиг. 8О, Н, I для 10, 5 и 2 ΐυ соответственно).
Индикацию для повышенной биологической усвояемости инсулина, вводимого перорально, при помощи композиций по данному изобретению по сравнению с инъецированным инсулином можно найти при помощи вычисления Эффективных Площадей. Эффективная Площадь определяется как сумма чистых изменений величин в уровне глюкозы в крови (ВОЬ), по сравнению с основным уровнем, вдоль определенного периода времени, вычисленных как указано далее.
1. Получить среднее базовой линии ВОЬ для каждого момента времени.
2. Для каждого момента времени отнять величину ВОЬ в обработанных группах (пероральная композиция инсулина по данному изобретению и инъецированный инсулин) от среднего базовой линии.
3. Суммировать величины, получаемые на этапе 2 для всех моментов времени.
Чтобы получить величины в табл. 3, эффективные площади, вычисленные из различных обработок, затем отнимали или делили.
Таблица 3
Эффективные площади пероральных композиций матрицы-носителя инсулина в зависимости от инъецированного инсулина
Группа Величина
10 ИЗ: (инъекция - композиция матрицы-носителя) -1042,7 мг/дл
5 ПЗ: (инъекция - композиция матрицы-носителя) 340,29 мг/дл
2 ИЗ: (инъекция - композиция матрицы-носителя) 834,4 мг/дл
10 ПЗ: инъекция/композиция матрицы-носителя 0,64
5 ПЗ: инъекция/композиция матрицы-носителя 1,32
2 ИЗ: инъекция/композиция матрицы-носителя 3,73
10 ИЗ инъекция/5 ИЗ инъекция 1,32
10 ИЗ инъекция/2 ИЗ инъекция 1,61
10 ИЗ композиция матрицы-носителя/5 ИЗ композиция матрицы-носителя 2,74
10 ИЗ композиция матрицы-носителя/2 ИЗ композиция матрицы-носителя 9,45
Как показано в табл. 3, сравнительно низкие отношения 10ΐυ/5ΐυ и 10ΐυ/2ΐυ для инъецированного инсулина показывают, что эти дозы приближаются к дозам насыщения для мышей. В отличие от этого, сравнительно большие отношения для композиции инсулина матрицы-носителя показывают, что он далек от доз насыщения. Таким образом, композиции матрицы-носителя по данному изобретению больше подчиняются точному дозированию в их терапевтическом диапазоне по сравнению со стандартными инъецированными составами инсулина.
Далее, действие пероральной композиции инсулина по данному изобретению тестировали на двух
- 30 018461 людях, одном здоровом и одном диабетическом. 30 ΐυ композиции матрицы-носителя АсйарИ™ (состав II) понизили уровни глюкозы в крови у здорового субъекта с 105 до 80-90 мг/дл через шестичасовой тестируемый период (фиг. 9А). Субъект сообщил о необычной степени голода, но в остальном никаких негативных реакций. В отличие от этого, известно, что введение инъецированного инсулина здоровым субъектам обуславливает гипогликемию, в некоторых случаях тяжелую, с сопутствующими побочными реакциями.
ΐυ состава V вводили 3 раза в день свыше 14 дней 67-летнему субъекту, имеющему диабет ΐ/ΐΐ типа, который проявил уровни глюкозы свыше 170, когда его не лечили, и 130-170, когда получал С1исоК11е™. После принятия состава V уровни глюкозы в крови упали до среднего приблизительно 130 (фиг. 9В). Субъект сообщил, что чувствует себя здоровым во время всего периода получения пероральной композиции инсулина по данному изобретению. Субъект продолжал принимать композиции 3-4 раза в день, по необходимости, что привело к хорошо контролируемым уровням глюкозы без побочных реакций. В отличие от этого, субъект имел давнюю историю интенсивных ощущений страха и тревоги после получения некоторого количества различных инъецированных составов инсулина.
Присутствие приподнятых уровней инсулина в крови диабетических субъектов вслед за введением композиции инсулина подтвердили при помощи ΕΕΐδΑ. Таким образом, композиции матрицы-носителя по данному изобретению способны перорально доставлять различные формы инсулина в биологически активной форме, которая может эффективно лечить диабет. Они имеют дополнительное преимущество не включения гипогликемии и у диабетических, и у нормальных субъектов.
Пример 8. Токсикологическое исследование длительного перорального введения композиций инсулина.
Материалы и экспериментальные способы.
Использовали пятнадцать 10 недельных Ва1Ь/С самцов мышей. Мышам ежедневно вводили 1 мл композиции матрицы-носителя инсулина (25ГО/мл) (экспериментальная группа) или РВ8 (контрольная группа кормления через зонд) посредством кормления через зонд свыше 15 дней. На 14-й и 15-й дни мышам вводили перорально 100 нг липополисахаридов (ЕР8) вместе с композицией матрицы-носителя инсулина или РВ8. Отрицательным контрольным мышам вводили 1 мл РВ8 посредством кормления через зонд свыше 13 дней и 100 нг ЬР8 в 1 мл РВ8 посредством кормления через зонд на 14-й и 15-й дни. Положительные контрольные мыши были инъецированы 1 мг ЕР8 в 1 мл РВ8. 3 ч после введения ЕР8 мышей умерщвляли, кровь собирали (для обнаружения ЕР8) и желудочную систему, печень и почки зафиксировали в параформальдегиде (РЕА) 4% для гистологического анализа.
Последующее врачебное наблюдение и макроскопический анализ животного. Мышей взвешивали каждые 3 дня и ежедневно определяли состояние их меха. После умерщвления все органы или ткани исследовали на наличие патологических изменений
Сбор и фиксация внутренних органов: На 15-й день мышей умертвили и их желудочную систему, почки и печень собрали из брюшной полости, взвесили и зафиксировали в 10% растворе формалина.
Взятие крови и подготовка плазмы. Кровь собрали из сердец мышей в пробирки, которые содержат ЭДТА. Плазму отделили от крови при помощи центрифугирования; в начале в течение 15 мин при 3000/дтах, за которыми последовали 15 мин при 16000/дтах. Супернатант удалили, поместили в новую пробирку и хранили при -20°С.
Обнаружение ЬР8 в мышиной сыворотке. ЬР8 в мышиной сыворотке детектировали НРЬС. Сыворотки, взятые на 15-й день из групп, описанных выше, приготовили для анализа НРЬС при помощи добавления 0,1 М ЭДТА.
Результаты.
Исследовали токсичность длительного введения пероральных композиций инсулина по данному изобретению. Не обнаружили никаких патологических изменений в поведении животных. Их мех был в нормальном состоянии, а именно гладким, чистым и блестящим. Не обнаружили никаких потерь веса; мыши набирали нормально вес.
Макроскопический анализ.
Макроскопический анализ внутренних органов не выявил никаких признаков патологии. Органы всех мышей нормально развивались, имели нормальный размер, форму, внешний вид (блестящие и гладкие) и вес, нормально окрашены и находились в их нормальном положении. Микроскопический анализ не выявил никаких признаков патологии в тканях мышей во всех группах (печень - фиг. 10А; почка - фиг. 10В; двенадцатиперстная кишка - фиг. 10С).
Сыворотку из обработанных и необработанных мышей также тестировали на присутствие ЬР8. ЬР8 не присутствовал в сыворотке мышей, которым давали пероральную композицию инсулина по данному изобретению + ЬР8 (фиг. 11, кривая С), ни в сыворотке мышей, которым давали 1 мл РВ8 + ЬР8 (фиг. 11, кривая И), что показывает, что ни композиция матрицы-носителя, ни кормление через зонд не подвергают риску целостность желудочно-кишечных выстилок мышей. Сыворотка из мышей, инъецированных 1 мг ЕР8 в 1 мл РВ8, служила в качестве положительного контроля (фиг. 11, кривая А), и необработанные мыши служили в качестве отрицательного контроля (фиг. 11, кривая В).
- 31 018461
Пример 9. Приготовление композиции матрицы-носителя эритропоэтина.
Композицию матрицы-носителя эритропоэтина (ЕРО) изготовили, применяя следующие ингредиенты:
ЕРКЕХ™ эпоэтин альфа, 1 мл, оливковое масло, 7 мл,
ЛтЬго1О8е™, 0,6 г, диоксид кремния, 0,1 г, масло ОЬ1ер1еЕа, 8 мл, льняное масло.
Композицию приготовили, как описано выше в предыдущих примерах. Объем в этой композиции довели до 20 мл льняным маслом. Конечная ЕРО концентрация составила 150 ΐυ/мл.
Пример 10. Профиль высвобождения ΐη νΐνο композиции матрицы-носителя эритропоэтина.
Профиль высвобождения ΐη νΐνο композиции матрицы-носителя ЕРО из примера 9 определяли у крыс. Измерили количество соответствующих ретикулоцитов после перорального введения матричной композиции, включающей в себя 200 ΐυ ЕРО. Композицию ЕРО вводили дважды на 1 и 4 дни исследования; образцы крови получили на 10 день (2 дозы; 5 крыс). В качестве контроля вводили матрицаноситель без ЕРО (5 крыс). Введение матрицы-носителя ЕРО сильно стимулировало образование ретикулоцитов (фиг. 12).
Пример 11. Активность ЕРО у нормальных и анемичных крыс, которым вводили композицию матрицы-носителя эритропоэтина.
Самцы 81) крыс подверглись операции нефрэктомии, удалению 5/6 почек, чтобы послужить в качестве модели почечной недостаточности; контрольных крыс оставили не тронутыми. 1 мл композиции матрицы-носителя ЕРО из примера 9 вводили перорально крысам посредством кормления через зонд, в целом ввели 150 ΐυ ЕРО. Уровни ЕРО измерили при помощи ЕЬ18А (Нитап ЕРО 1ттипоа88ау Ьу Оиапйкте™ 1УЭ) в различные моменты времени в промежутке 1-24 ч после введения ЕРО. ЕРО эффективно абсорбировалось обеими нормальными и подвергшимися нефрэктомии крысами (фиг. 13).
В других экспериментах 150 ΐυ ЕРО либо вводили перорально в композицию матрицы-носителя на 1 и 5 дни, либо вводили подкожно на 1 и 5 дни. Определение количества ретикулоцитов и гемоглобина в крови осуществляли в различное время в промежутке 2-5 недель после введения ЕРО. ЕРО композиция матрицы-носителя была равно эффективна, также как инъецированный ЕРО. Данные представленного момента времени демонстрируются в табл. 4.
Таблица 4
Сравнение среднего долговременного воздействия (один месяц с первого введения ЕРО) перорального введения композиции матрицы-носителя ЕРО против 8С инъекции ЕРО
пероральный ЕРО 8С инъецированный ЕРО
\увс 4,02 1,86
квс 7,968 7,436
нов 14,84 14,18
нет 43,08 40,66
МСУ 54,08 54,66
мен 18,62 18,968
мене 34,46 34,84
κο\ν 13,16 18,62
РЕГ 760,4 708,2
МРУ 4,96 4,84
КЕТ% 3,674 3,034
КЕТ# 0,2941 0,22578
- 32 018461
Пример 12. Приготовление композиции матрицы-носителя гормона роста (СН).
Композицию матрицы-носителя гормона роста (СН) изготовили при помощи следующих ингредиентов:
Порошок гормона роста - см. ниже 24 мг
Амилопектин кукурузы (Ийка номер по каталогу 22720) 3,5 грамм
Диоксид кремния К.972 0,7 грамм
Оливковое масло 20 мл
Масло ОЫер1сИа 30 мл
Сезамовое масло до 70 мл
Гормон роста Сепо1горш™ получили из РГагтас1а и ИррЬп в виде лиофилизированного порошка, включающего в себя соматропин [рДНК происхождения], который представляет собой полипептидный гормон происхождения рекомбинантной ДНК. Он имеет 191 аминокислотный остаток и молекулярный вес 22124 Да. Аминокислотная последовательность продукта идентична таковой человеческого гормона роста гипофизарного происхождения (соматропин).
Пример 13. Композиция матрицы-носителя ΤΗΕ-β среднего по времени высвобождения.
Следующий состав разработали для высвобождения ТСЕ-β среднего по времени: 30 мл сезамового масла и 120 мл масла облепихи крушинной (ОЬ1ер1сГа) объединили в химическом стакане и перемешивали в течение 3 мин при 60 об/мин с магнитной мешалкой. 20 г ТСЕ-β (53 кД) перемешивали в масляной смеси при 20 об/мин в течение 4 мин, затем при 60 об/мин в течение 7 мин. 18 г амилопектина из кукурузы (номер по каталогу Е1ика 22720) взвесили аналитическими весами, объединили с 3 г гидрофобного выпаренного диоксида кремния К972 (Оедизза 1пс.) и смешали при помощи интенсивного перемешивания при 900 об/мин в течение 5 мин. Ассоциацию между амилопектином и диоксидом кремния определили при помощи способности смеси всплывать после помещения на поверхность химического стакана, наполненного водой. Смесь амилопектин/диоксид кремния добавили к раствору масло-ТСЕ-β и перемешивали в течение 25 мин при 40 об/мин. Добавили 75 мл оливкового масла и перемешали смесь при 50 об/мин в течение 3 мин. Объем довели до 300 мл сезамовым маслом и перемешивали смесь при 50 об/мин в течение 20 мин. Продукт хранили охлажденным (3-8°С).
В некоторых экспериментах продукт упакован в желатиновые кишечные покрывающие капсулы как те, что коммерчески доступны от 8Ыопо§1 апб Сотрапу, Ыб., .1арап.
Пример 14. Приготовление композиции матрицы-носителя Сорахопе™.
Композицию Сорахопе™ (Сорахопе-состав I) изготавливают при помощи следующих ингредиентов:
порошок Сорахопе, 5 г, масло жожоба, 40 мл, оливковое масло, 50 мл, альфа-глюкан, 2 г, бета-глюкан, 2 г, амилопектин, 7 г, диоксид кремния К972, 2 г, масло облепихи крушинной, 80 мл, сезамовое масло вплоть до 200 мл.
1. Перемешивать альфа- и бета-глюкан с амилопектином в течение 10 мин.
2. Добавить диоксид кремния К972 и интенсивно перемешивать в течение 15 мин.
3. Проверить качество смеси смачиванием (порошок должен всплывать на поверхности воды без намачивания).
4. Перемешивать масло облепихи крушинной (ОЬ1ер1сГа) и масло жожоба в течение 5 мин.
5. Добавить порошок Сорахопе™ к смеси облепихи крушинной и масла жожоба. Перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 15 мин.
6. Добавить смесь из этапа 2 к смеси Сорахопе™ из этапа 5 и перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 25 мин.
7. Добавить оливковое масло и сезамовое масло и перемешивать при помощи магнитной мешалки в течение 40 мин.
Далее изготавливают дополнительную Сорахопе™ композицию (Сорахопе-состав II), применяя следующие ингредиенты:
порошок Сорахопе™, 5 г, масло облепихи крушинной, 30 мл, оливковое масло, 50 мл, бета-глюкан, 4 г,
- 33 018461 амилопектин, 7 г, диоксид кремния Κ.972. 2 г, пчелиный воск, 170 г.
Методика.
1. Перемешивать бета-глюкан с амилопектином в течение 10 мин.
2. Добавить диоксид кремния Κ972 и интенсивно перемешивать в течение 15 мин.
3. Проверить качество смеси смачиванием (порошок должен всплывать на поверхности воды без намачивания).
4. Перемешивать масло облепихи крушинной (ОЬ1ер1сйа) и оливковое масло в течение 5 мин.
5. Добавить порошок Сорахопе™ к смеси облепихи крушинной и оливкового масла. Перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 15 мин.
6. Добавить смесь из этапа 2 к смеси Сорахопе™ из этапа 5 и перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 25 мин.
7. Нагреть пчелиный воск, размельчить его и объединить с масляной суспензией этапа 6. Перемешать и охладить.
Пример 15. Приготовление композиции матрицы-носителя аполипопротеин А-1-миметического пептида.
Композицию аполипопротеин А-1-миметического пептида изготавливают при помощи следующих ингредиентов:
порошок АРО А-1-миметического пептида, 11 г, масло облепихи крушинной, 50 мл, оливковое масло, 50 мл, бета-глюкан, 3 г, хитин, 2 г, амилопектин, 8 г диоксид кремния Κ972, 4,5 г, пчелиный воск, 140 г.
Методика.
1. Перемешивать бета- глюкан с хитином и амилопектином в течение 10 мин.
2. Добавить диоксид кремния Κ972 и интенсивно перемешивать в течение 15 мин.
3. Проверить качество смеси смачиванием (порошок должен всплывать на поверхности воды без намачивания).
4. Перемешивать масло облепихи крушинной (ОЬ1ер1сйа) и оливковое масло в течение 5 мин.
5. Добавить порошок аполипопротеин А-1 к смеси облепихе крушинной и оливковому масло. Перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 25 мин.
6. Добавить смесь этапа 2 к смеси аполипопротеин А-1 этапа 5. Перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 30 мин.
7. Нагреть пчелиный воск, размельчить его и объединить с масляной суспензией этапа 6. Перемешать и охладить.
Пример 16. Приготовление композиции матрицы-носителя Вйихап® (терапевтическое моноклональное антитело):
Вйихап® (ΜаЬΤйе^а) изготавливают при помощи следующих ингредиентов: лиофилизированный порошок Вйихап®, 7 г, масло облепихи крушинной, 40 мл, оливковое масло, 40 мл, хитин, 3 г, амилопектин, 8 г, диоксид кремния Κ972, 3,2 г, пчелиный воск, 140 г.
Методика.
1. Перемешивать хитин и амилопектин в течение 10 мин.
2. Добавить диоксид кремния Κ972 и интенсивно перемешивать в течение 15 мин.
3. Проверить качество смеси смачиванием (порошок должен всплывать на поверхности воды без намачивания).
4. Перемешивать масло облепихи крушинной (ОЫерюйа) и оливковое масло в течение 5 мин.
5. Добавить порошок Кйихаи® к смеси облепихе крушинной и оливкового масла. Перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 15 мин.
6. Добавить смесь этапа 2 к смеси Вйихап® этапа 5 и перемешивать осторожно при помощи вращательного движения в течение 25 мин.
7. Нагреть пчелиный воск, размельчить его и объединить с масляной суспензией этапа 6. Перемешать и охладить.
- 34 018461
Вышеупомянутое описание определенных вариантов осуществления будет так полно раскрывать общий характер изобретения, что другие смогут с применением современных знаний без труда модифицировать и/или адаптировать для различных приложений такие определенные варианты осуществления без неоправданных экспериментов и без отклонения от общей концепции, и вследствие этого такие адаптации и модификации должны быть предназначены для понимания по смыслу и объему эквивалентов раскрываемых вариантов осуществления. Следует понимать, что фразеология или терминология, используемая в данном документе, проводится в целях описания, а не ограничения. Способы, материалы и этапы для проведения различных раскрытых функций могут принимать различные альтернативные формы, не отступая от изобретения.

Claims (46)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая масло или смесь масел, включающее(-ую) твердые частицы, суспендированные в масле или смеси масел, где твердые частицы содержат:
    a) полисахарид в тесной нековалентной ассоциации с наночастицами диоксида кремния, имеющими гидрофобную поверхность, где размер наночастиц диоксида кремния составляет 1-100 нм; и
    b) белок или пептид, имеющий терапевтическую активность, нековалентно ассоциированный с упомянутыми наночастицами диоксида кремния и полисахаридом.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере одно масло из смеси масел имеет температуру плавления по меньшей мере 5-10°С.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где полисахарид содержит разветвленный полисахарид.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция является безводной.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где размер наночастиц диоксида кремния составляет 5-30 нм.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанные наночастицы диоксида кремния модифицированы путем покрытия их поверхности углеводородом.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.3, где разветвленный полисахарид выбран из группы, включающей амилопектин, крахмал и гликоген.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, где полисахарид содержит линейный полисахарид, выбранный из группы, включающей целлюлозу, хитин, альфа-глюкан, бета-глюкан и их производные.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая структурный белок, выбранный из группы, включающей эластин, коллаген, кератин и фибриноген.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая структурный белок, выбранный из группы, включающей эластин, коллаген, кератин и фибриноген.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.1, где наночастицы диоксида кремния имеют температуру плавления не менее 600°С.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.3, где разветвленный полисахарид имеет температуру плавления не более 400°С.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая аминокислоту, выбранную из группы, включающей аргинин, лизин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и гистидин.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.1, где смесь масел выбрана из натуральных растительных масел и их синтетических аналогов.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.1, где масло дополнительно содержит антиоксидант.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.1, где масло имеет температуру плавления по меньшей мере 5-10°С.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая дополнительный масляный компонент.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая воск.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой инсулин.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой эритропоэтин.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой глатирамер ацетат.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой аполипопротеин А-1-миметический пептид.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид представляет собой моноклональное антитело против белка СЭ20.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.1, где белок или пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, белок фактора некроза опухоли (ЮТ), интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферонгамма.
    - 35 018461
  26. 26. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-25, где вес упомянутых твердых частиц составляет не более 25% объема фармацевтической композиции.
  27. 27. Способ введения белка или пептида, имеющего терапевтическую активность, субъекту, нуждающемуся в этом, при котором субъекту перорально вводят фармацевтическую композицию по п.1.
  28. 28. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой фермент.
  29. 29. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой пептидный гормон.
  30. 30. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой антитело.
  31. 31. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой инсулин.
  32. 32. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой эритропоэтин.
  33. 33. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой гипофизарный гормон роста.
  34. 34. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой глатирамер ацетат.
  35. 35. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой аполипопротеин А-1-миметический пептид.
  36. 36. Способ по п.27, где белок или пептид представляет собой моноклональное антитело против белка СБ20.
  37. 37. Способ по п.27, где белок или пептид выбран из группы, включающей кальцитонин, белок фактора некроза опухоли (ΤΝΤ), интерферон-альфа, интерферон-бета и интерферон-гамма.
  38. 38. Способ производства фармацевтической композиции по п.1 для пероральной доставки, причем способ включает этапы, на которых:
    a) смешивают в сухом виде наночастицы диоксида кремния, имеющие гидрофобную поверхность, размер которых составляет 1-100 нм, с полисахаридом;
    b) смешивают белок или пептид, имеющий терапевтическую активность, с маслом и
    c) смешивают смесь, полученную на этапе а), со смесью, полученной на этапе Ь).
  39. 39. Способ по п.38, где полисахарид содержит разветвленный полисахарид.
  40. 40. Способ по п.39, где полисахарид содержит линейный полисахарид.
  41. 41. Способ по п.38, где структурный белок дополнительно добавляют к смеси наночастиц диоксида кремния и полисахарида.
  42. 42. Способ по п.39, где структурный белок дополнительно добавляют к смеси наночастиц диоксида кремния и полисахарида.
  43. 43. Способ по п.38, где дополнительный масляный компонент добавляют вслед за добавлением масла.
  44. 44. Способ по п.38, где воск дополнительно добавляют вслед за добавлением масла.
  45. 45. Способ по п.38, где белок или пептид находится в сухой лиофилизированной форме перед этапом Ь).
  46. 46. Способ по п.38, где белок или пептид растворяют в водном растворе перед этапом Ь).
EA201070827A 2008-01-08 2009-01-08 Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств EA018461B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL188647A IL188647A0 (en) 2008-01-08 2008-01-08 Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
US8029508P 2008-07-14 2008-07-14
PCT/IL2009/000036 WO2009087633A2 (en) 2008-01-08 2009-01-08 Methods and compositions for oral administration of protein and peptide therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070827A1 EA201070827A1 (ru) 2010-12-30
EA018461B1 true EA018461B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=40326402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070827A EA018461B1 (ru) 2008-01-08 2009-01-08 Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20100278922A1 (ru)
EP (2) EP2231123B1 (ru)
JP (1) JP5432183B2 (ru)
KR (1) KR101588066B1 (ru)
AU (2) AU2009203530B2 (ru)
BR (1) BRPI0906866A2 (ru)
CA (2) CA2711556A1 (ru)
DK (2) DK2254590T3 (ru)
EA (1) EA018461B1 (ru)
ES (2) ES2398015T3 (ru)
HK (1) HK1148945A1 (ru)
IL (3) IL188647A0 (ru)
MX (1) MX2010007462A (ru)
NZ (1) NZ586374A (ru)
WO (2) WO2009087634A2 (ru)
ZA (1) ZA201004480B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019059804A1 (ru) * 2017-09-25 2019-03-28 Георгий Георгиевич ЧУМБУРИДЗЕ Термостабильная композиция, обладающая антивирусной и антибактериальной активностью и ее использование

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
NZ597326A (en) * 2009-07-09 2013-05-31 Oshadi Drug Administration Ltd Matrix carrier compositions, methods and uses
EP2704742B1 (en) * 2011-05-02 2017-07-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Formulation for anti- 4 7 antibody
US9603906B2 (en) 2012-02-01 2017-03-28 Protalix Ltd. Inhalable liquid formulations of DNase I
US20140057856A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 The Regents Of The Universtiy Of California Compositions and Methods For Enhancing Sialic Acid Levels In Tissue
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
WO2014118774A1 (en) * 2013-01-29 2014-08-07 Oshadi Drug Administration Ltd. Pharmaceutical compositions for oral treatment of diabetes
ES2502691B1 (es) * 2013-09-25 2015-07-07 Sani-Red, S.L. Método de conservación y estabilización de proteínas, aplicable para desarrollos industriales de formulaciones de productos sanitarios, farmacéuticos y cosméticos
WO2015066717A1 (en) * 2013-11-04 2015-05-07 BioPharmX, Inc. Dosage form comprising an active ingredient and a plurality of solid porous microcarriers
US9168211B2 (en) * 2014-03-28 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of making an anhydrous, pigmented composition
KR102418550B1 (ko) * 2015-11-03 2022-07-06 삼성전자주식회사 포토 레지스트 패턴 형성 방법 및 이를 이용한 반도체 장치 제조 방법
US10660941B2 (en) 2016-02-19 2020-05-26 Indian Institute Of Technology, Bombay Orally administrable pharmaceutical preparation containing protein
EP3456859A1 (en) 2017-09-13 2019-03-20 Rolex Sa Protective coating for a complex watch component
IT201800007947A1 (it) 2018-08-07 2020-02-07 Vetagro Int Srl Metodo per preparare una composizione di aminoacidi per consentire la corrispondenza dei singoli fabbisogni di amminoacidi ad un soggetto in base all'età, al genere, all'attività fisica e alla genetica
EP3952899A1 (en) * 2019-04-11 2022-02-16 R.P. Scherer Technologies, LLC Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability
AU2020406676A1 (en) 2019-12-17 2022-06-23 9286-3620 Québec Inc. Oral delivery systems based on in situ forming protein/polysaccharide coacervates
CA3165460A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the treatment of cancer
US11331307B2 (en) 2020-07-15 2022-05-17 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
IL309255A (en) 2021-07-12 2024-02-01 Zidkiyahu Simenhaus Preparations containing proteins, biologically active containing microparticle carriers from cellulose
WO2023245016A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 B.A.I. Laboratories, Llc Interleukin-13 binding cyclic oligopeptides and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228377B1 (en) * 1997-08-28 2001-05-08 L'oreal Water-in-oil emulsion containing fused silica and a polysaccharide alkyl ether
US20070154559A1 (en) * 2003-12-24 2007-07-05 Chaul-Min Pai Nanoparticle compositions of water-soluble drugs for oral administration and preparation methods thereof
US20070258889A1 (en) * 2005-11-09 2007-11-08 Montana State University Novel nanoparticles and use thereof

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3252859A (en) 1962-10-24 1966-05-24 Masti Kure Company Inc Colloidal silica-oil composition and method of using same
US6551576B1 (en) * 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
ES2027518A6 (es) 1990-12-18 1992-06-01 Andromaco Lab Procedimiento para la preparacion de nuevas asociaciones no covalentes polisacarido-proteina con actividad farmacologica.
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5260002A (en) 1991-12-23 1993-11-09 Vanderbilt University Method and apparatus for producing uniform polymeric spheres
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US20040018236A1 (en) 1995-05-08 2004-01-29 Robert Gurny Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
ES2093562B1 (es) * 1995-05-26 1997-07-01 Univ Santiago Compostela Estabilizacion de sistemas coloidales mediante formacion de complejos ionicos lipido-polisacarido.
US5874105A (en) * 1996-01-31 1999-02-23 Collaborative Laboratories, Inc. Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
US6071535A (en) 1996-01-31 2000-06-06 Collaborative Laboratories, Inc. Lipid vesicles formed with alkylammonium fatty acid salts
US6322765B1 (en) 1996-02-15 2001-11-27 Wacker-Chemie Gmbh Process for preparing silicon dioxide
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
BR9806238A (pt) * 1997-09-09 2005-07-12 Select Release L C Partìculas revestidas: processos de obtenção e uso
US6638621B2 (en) * 2000-08-16 2003-10-28 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
FR2773804B1 (fr) 1998-01-19 2000-02-18 Sanofi Sa Polysaccharides de synthese, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques le contenant
US6656922B2 (en) 1998-05-28 2003-12-02 Mediplex Corporation, Korea Oral delivery of macromolecules
EA005291B1 (ru) * 1999-03-31 2004-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US7195780B2 (en) * 2002-10-21 2007-03-27 University Of Florida Nanoparticle delivery system
DE10001172A1 (de) 2000-01-13 2001-07-26 Max Planck Gesellschaft Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten
JP4631119B2 (ja) * 2000-01-28 2011-02-16 Ｊｓｒ株式会社 疎水化コロイダルシリカの製造方法
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
US6548264B1 (en) * 2000-05-17 2003-04-15 University Of Florida Coated nanoparticles
CA2411754C (en) * 2000-06-29 2009-05-26 Emisphere Technologies, Inc. 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoic acid and compositions for delivering active agents
EP1179349B8 (de) 2000-08-11 2006-06-07 Lohmann Animal Health GmbH & Co. KG W/O-Emulsion-Adjuvanszusammensetzungen für Impfstoffe
WO2002032398A2 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-protein-sugar particles for drug delivery
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
US6698247B2 (en) 2001-05-04 2004-03-02 Corning Incorporated Method and feedstock for making silica by flame combustion
US6828297B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
CA2465779A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Compositions for sustained action product delivery
IL162183A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Celator Technologies Inc Polymer-lipid delivery vehicles and methods for the preparation thereof
US20030235619A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
US20030198666A1 (en) * 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
JP2005523249A (ja) 2002-01-09 2005-08-04 エンズレル インコーポレイテッド 多環式芳香族抗酸化剤または抗炎症化合物のリポソーム薬物配達
EP1472351B1 (en) 2002-02-07 2007-06-20 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Amino acid sequences capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7244498B2 (en) * 2002-06-12 2007-07-17 Tda Research, Inc. Nanoparticles modified with multiple organic acids
US7090868B2 (en) 2002-09-13 2006-08-15 University Of Florida Materials and methods for drug delivery and uptake
US7384914B2 (en) * 2003-01-06 2008-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Night-time oral insulin therapy
US20040242729A1 (en) 2003-05-30 2004-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized particle dispersions containing surface-modified inorganic nanoparticles
WO2005094785A2 (en) 2003-09-17 2005-10-13 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
JP2007509981A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬物デリバリー用ナノ粒子
US20050232981A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US7288134B2 (en) 2004-09-10 2007-10-30 International Business Machines Corporation Dumbbell-like nanoparticles and a process of forming the same
US7282194B2 (en) 2004-10-05 2007-10-16 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein drug delivery
WO2006044660A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Vanderbilt University Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same
WO2006062506A1 (en) 2004-12-03 2006-06-15 Enzrel, Inc. Chitosan-coated liposome drug delivery of antioxidant or anti-inflammatory compounds
US8026328B2 (en) * 2005-08-09 2011-09-27 University Of Sunderland Hydrophobic silica particles and methods of making same
DK1945271T3 (da) 2005-10-24 2020-01-13 Magsense Life Sciences Inc Fremgangsmåde til fremstilling af polymerbelagte mikropartikler
WO2007056424A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Penwest Pharmaceuticals, Co. Controlled-release emulsion compositions
WO2008048298A2 (en) * 2005-11-21 2008-04-24 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
US20070184076A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-09 Unger Evan C Liquid-filled nanodroplets for anti-cancer therapy
EP2012817A2 (en) * 2006-04-12 2009-01-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
NZ597326A (en) * 2009-07-09 2013-05-31 Oshadi Drug Administration Ltd Matrix carrier compositions, methods and uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228377B1 (en) * 1997-08-28 2001-05-08 L'oreal Water-in-oil emulsion containing fused silica and a polysaccharide alkyl ether
US20070154559A1 (en) * 2003-12-24 2007-07-05 Chaul-Min Pai Nanoparticle compositions of water-soluble drugs for oral administration and preparation methods thereof
US20070258889A1 (en) * 2005-11-09 2007-11-08 Montana State University Novel nanoparticles and use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019059804A1 (ru) * 2017-09-25 2019-03-28 Георгий Георгиевич ЧУМБУРИДЗЕ Термостабильная композиция, обладающая антивирусной и антибактериальной активностью и ее использование

Also Published As

Publication number Publication date
DK2254590T3 (da) 2013-01-28
EP2231123A2 (en) 2010-09-29
US20100278922A1 (en) 2010-11-04
CA2711556A1 (en) 2009-07-16
WO2009087634A3 (en) 2010-01-07
HK1148945A1 (en) 2011-09-23
EP2254590B1 (en) 2012-10-10
US20150147399A1 (en) 2015-05-28
DK2231123T3 (da) 2013-02-04
KR20100119541A (ko) 2010-11-09
EP2231123B1 (en) 2012-10-24
IL206834A0 (en) 2010-12-30
ES2397061T3 (es) 2013-03-04
IL206835A (en) 2017-09-28
NZ586374A (en) 2011-10-28
AU2009203530A1 (en) 2009-07-16
ES2398015T3 (es) 2013-03-13
AU2009203530B2 (en) 2013-10-24
EP2254590A4 (en) 2012-01-25
EA201070827A1 (ru) 2010-12-30
IL206835A0 (en) 2010-12-30
JP5432183B2 (ja) 2014-03-05
KR101588066B1 (ko) 2016-01-22
BRPI0906866A2 (pt) 2019-02-26
US9949924B2 (en) 2018-04-24
US20100297245A1 (en) 2010-11-25
WO2009087634A2 (en) 2009-07-16
WO2009087633A2 (en) 2009-07-16
CA2711554A1 (en) 2009-07-16
IL188647A0 (en) 2008-11-03
MX2010007462A (es) 2010-08-23
WO2009087633A3 (en) 2010-03-11
JP2011509287A (ja) 2011-03-24
US8936786B2 (en) 2015-01-20
ZA201004480B (en) 2011-09-28
EP2254590A2 (en) 2010-12-01
EP2231123A4 (en) 2011-09-07
CA2711554C (en) 2017-01-03
AU2009203529A1 (en) 2009-07-16
AU2009203529B2 (en) 2013-09-05
IL206834A (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018461B1 (ru) Способы и композиции для перорального введения белковых и пептидных терапевтических средств
CN102176900B (zh) 药物组合物和相关的给药方法
US9504648B2 (en) Matrix carrier compositions, methods and uses
CA2446619C (en) Permeation enhancers
KR100939983B1 (ko) 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체
CN107760661A (zh) 药用激肽原酶的peg修饰物及其制备方法和应用
KR100520738B1 (ko) 간염 치료제
EP1716865A1 (en) Paraoxonase-containing pharmaceutical preparation
CN101659701B (zh) 人生长激素晶体和制备它们的方法
Khulbe A REVIEW ON ORAL INSULIN

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU