JP2011509287A - タンパク質およびペプチドの治療薬の経口投与に関する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
多糖類のような生体高分子は、昔から知られている。多糖類は、例えば、Vandecruysにより特許文献1およびBlouquinにより特許文献2で開示されているような、経口投与形態における賦形剤として広く用いられている。これらの参考文献は、ナノ粒子または油と組み合わせで生体高分子を開示も提案もしていない。
シリカナノ粒子は、当業者に製剤賦形剤としてよく知られ、その用途も、例えば、Muhlhoferにより特許文献3およびTennentにより特許文献4等に開示されている。ナノ粒子−生体高分子複合体と油のコーティング、または活性剤の経口投与における同様の用途は、開示も提案もされていない。
生物活性タンパク質およびペプチドの経口投与方法は、広大な研究努力の目的であるが、今まで概して効果がなかった。経口投与したタンパク質の分解を防ぐための多くの方策が提案されてきており、コアシェル粒子(Gowerの特許文献20)およびナノチューブ(Dennisの特許文献21)の使用を含む。リポソームは、経口投与したタンパク質に関するキャリア、水溶性乳濁液および縣濁液(Watkinsの特許文献22,23,24および25)、およびガス充填リポソーム(Ungerらの特許文献26,27および28)として使用した。他の組成物は、水溶性媒体内で分散するナノ液滴を有する(特許文献29)。さらなる方策は、Ben-Sasonによる特許文献30,31および32で見られ、疎水性タンパク質の投与に対する生物学的障壁を越える浸透するペプチド効果を有する複合体キャリアを開示し、Guerrero Gomez-Pamoによる特許文献33は、有機塩の沈殿によって安定化した、生物学的な活性物質の経口投与に対する非共有タンパク質−多糖複合体の調製を開示している。これらの参考文献のいずれも、生体高分子または油コーティング内に組み込んだナノ粒子−高分子複合体と密接な非共有結合したナノ粒子を開示または提案していない。
本発明の方法および組成物のナノ粒子は、好ましくは薬学的に不活性である。他の実施形態において、ナノ粒子は、一般的に安全と認定された(GRAS)材料から成る。他の実施形態において、ナノ粒子は無毒性である。他の実施形態において、ナノ粒子は非催奇性である。他の実施形態において、ナノ粒子は生物学的不活性である。それぞれの場合を本発明の別々の実施形態で示す。
ナノ粒子に疎水性表面を付与する方法は、当業者には既知であり、とりわけ非特許文献1において開示されている。さらなる方法には、逆ミセル法(非特許文献2)、液体沈降法(非特許文献3)、およびゾル−ゲル法(非特許文献4)がある。
本発明の方法および組成物の生体高分子は、好ましくは、分岐状の生体高分子である。本願明細書で用いる「分岐状」は、天然で分岐および、熱的および/または超音波処理等の物理的処理によって分岐するように処理した高分子の両方を示す。概して、分岐状の高分子は、単量体サブユニットの置換基が高分子の他の共有結合鎖によって置換される高分子として規定される。他の実施形態において、分岐状の生体高分子は、架橋結合した高分子である。他の実施形態において、分岐状の生体高分子は架橋結合されていない。分岐状の高分子の非限定的な例には、それぞれ動物および植物において見られるでんぷんの形の、グリコーゲンおよびアミロペクチンがある。グリコーゲンおよびアミロペクチンの構造を以下に示す。
「糖類」は、単糖、単糖誘導体、単糖類似体、砂糖、多糖のそれぞれの単位を形成するものを含むいずれかの単純な炭水化物を示す。「単糖」は、ポリヒドロキシアルデヒド(アルドース)またはポリヒドロキシケトン(ケトース)および、それらの誘導体および類似体を示す。
特定の実施形態に従って、組成物の乾燥固体成分は、さらに構造タンパク質を有する。本発明の方法および組成物の構造タンパク質は、高分子量(MW)構造タンパク質である。いくつかの実施形態において、構造タンパク質は、生物学的活性タンパク質またはペプチドの、それぞれ疎水性および親水性領域に相互接続する、親水性および疎水性残基の両方を有する。
本発明の組成物の固体粒子相は、油キャリアにおいて包囲、浸入、定着、分散または縣濁される。概して、油相は、固体相をコーティングするのに加えて、ナノ粒子、生体高分子および薬学的活性分子から成る固体層に含浸する。「油」、「油層」、「油相」または「油コーティング」は、さらなる成分または本発明の方法において有効な成分の存在を除外しない(例えば、脂溶性補助因子または抗酸化物質)。むしろ、この用語は、油、油層、油相、またはコーティングが複数の薬学的に可能な油キャリアから主に成り、他の成分は混合および/または溶解する。油キャリアは、本願明細書でさらに説明するように1個または複数の種類の油から成ることができる。他の実施形態において、コーティングは脂質および/または油から主に成る。他の実施形態において、組成物のコーティングは、薬学的に可能な油キャリアを含む。他の実施形態において、油キャリアは天然油である。他の実施形態において、油は天然植物油の混合物である。他の実施形態において、油キャリアはゴマ油である。他の実施形態において、油キャリアはオリーブオイルである。他の実施形態において、油キャリアはアマニ油である。他の実施形態において、油キャリアは月見草油である。他の実施形態において、油キャリアはシリコンオイルである。他の実施形態において、油キャリアはクロウメモドキ油である。他の実施形態において、油キャリアは、ゴマ油、オリーブオイル、アマニ油、月見草油、シリコンオイル、およびクロウメモドキ油から成る群から選択する。他の実施形態において、油キャリアは、限定することはないが、ヒマワリ油、コーン油、ダイズ油、ホホバ油、マロー油、グレープ油、ヘーゼルナッツ油、アプリコット油、マカデミア油およびヒマシ油から成る群から選択するものを含む。
他の実施形態において、本発明は、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、(a)疎水性表面を有する薬学的不活性ナノ粒子であって、ナノ粒子の大きさは1〜100ナノメートルであり、多糖を含む生体高分子と親和性非共有結合を形成するナノ粒子と、(b)ナノ粒子および生体高分子に非共有的に結合した生物学的活性タンパク質またはペプチドとを含み、ナノ粒子、生体高分子、および生物学的活性タンパク質またはペプチドによって形成される複合体は油中に組み込み、分散、浸入または縣濁する。他の実施形態において、生物学的活性タンパク質またはペプチドは、ナノ粒子の疎水性表面および生体高分子の親水性表面に非共有的に結合する。他の実施形態において、生物学的活性タンパク質またはペプチドは、生体高分子の疎水性表面に非共有的に結合する。他の実施形態において、その調整後であるが摂取される前の、医薬組成物の粒径は100〜500000nmである。他の実施形態において、粒径は100〜50000nmである。他の実施形態において、粒径は100〜5000nmである。それぞれの場合を本発明の別々の実施形態で示す。
本願明細書で用いる「治療活性を有するタンパク質またはペプチド」は、それらが必要な対象において治療できる活性を示すタンパク質またはペプチドを表す。特定の好ましい実施形態において、この用語は、概して生物学的活性を示すことを知られるタンパク質またはペプチドを示し、本発明の組成物におけるそれらの製剤に限定されない。他の実施形態において、生物学的活性タンパク質またはペプチドは、グリコタンパク質またはグリコシル化ペプチドである。他の実施形態において、タンパク質またはペプチドは、グリコシル化でない。他の実施形態において、タンパク質またはペプチドは、当業者に既知のいずれか他の種類のタンパク質またはペプチドである。それぞれの場合を本発明の別々の実施形態で示す。
他の実施形態において、本発明の組成物は、さらに抗酸化物質を有する。他の実施形態において、抗酸化物質は薬学的に可能な抗酸化物質である。他の実施形態において、抗酸化物質は、ビタミンE、スーパーオキシドジムスターゼ(SOD)、オメガ−3およびβ−カロテンからなる群から選択される。それぞれの場合を本発明の別々の実施形態で示す。
他の実施形態において、本発明は、生物学的活性タンパク質またはペプチドを、それらが必要な対象に投与する方法を提供し、その方法は、本発明の医薬組成物を対象に経口で投与する工程を含み、それによって生物学的活性タンパク質またはペプチドを対象に投与する。
他の実施形態において、本発明は、複合体キャリア組成物の製造方法を提供し、その方法は、(a)疎水性表面を有するナノ粒子を乾燥混合する工程であって、ナノ粒子の大きさは、多糖を有する生体高分子で、1〜100ナノメートルであり、ナノ粒子は生体高分と親和性非共有結合を形成する工程と、(b)油中でナノ粒子および生体高分子を混合する工程とを含む。好ましくは、ナノ粒子および生体高分子は複合体を形成する。他の実施形態において、複合体を油中に組み込み、分散、浸入または縣濁させる。他の実施形態において、複合体キャリア組成物の粒径は、100〜500000ナノメートルである。他の実施形態において、複合体キャリア組成物の粒径は100〜50000ナノメートルである。他の実施形態において、粒径は100〜5000nmである。それぞれの場合を本発明の別々の実施形態で示す。本発明の製剤方法は、付加的な化合物が工程(a)において存在する実施形態を示す。他の実施形態において、1個以上の種類の生体高分子がナノ粒子と共に存在する。他の実施形態において、分岐多糖および食物繊維がナノ粒子と共に存在する。他の実施形態において、分岐多糖および直鎖多糖がナノ粒子と共に存在する。他の実施形態において、分岐生体高分子、直鎖多糖、および不溶繊維がナノ粒子と共に存在する。
−上式のVI SFおよびVII SFは、それぞれナノ粒子および生体高分子の体積である。EbI SFは、ナノ粒子の分子結合エネルギーである(概して3eV以上)。EbII SFは、生体高分子における最低分子または水素結合エネルギーである。
1.最終製剤における活性剤の必要な濃度は経験則、薬物動態学および薬力学に基づくものである。
2.上記に基づいて、活性物質のモル濃度ならびに、ナノ粒子および生体高分子の全表面積を推定する。
3.活性物質の吸着面積を、活性物質の分子量および3次元構造に基づいて推定する。球形分子の場合、吸着面積は分子の球表面の30〜40%である。細長い分子の場合、吸着面積は、分子の長さおよび、最も広い分子の、分子分岐の幅を有する単一の縞の面積と同じであると推定する。他の分子は両方の形状の組み合わせで推定する。
4.保護油相の厚さを、活性分子の3次元構造を基づいて推定する。球形分子の直径または、細長い分子の最大分枝の大きさの、少なくとも10倍である。本発明の複合体キャリアの油コーティングの厚さを、油または油の混合物の以下の特性によって規定する:(a)粘度および融解温度;(b)酸度;および(c)極性基の濃度である。
5.本発明の複合体キャリアの形成に必要なナノ粒子の推定面積を計算する。この面積は、工程3において規定した活性物質の推定吸着面積の少なくとも10倍である。
6.本発明の複合体キャリアの形成に必要な生体高分子の推定面積を計算する。この面積は、工程5において規定したナノ粒子の少なくとも10倍である。
7.活性分子を加える第1油を選択し、好ましくは、比較的低い粘性および低い濃度の極性基を有する油である。適切な例は、月見草油、ゴマ油、およびシリコンオイルである。
8.両固相をこの油内に注入し、生体高分子の表面上にナノ粒子を吸着させる。これは、保護油相の完全性を維持する。
9.第2油成分を加える。第2油は、その粘度に基づいて選択し、複合体キャリアから活性分子の放出が所定の割合で比例する。
10.第2油成分を加えて、活性分子とその標的物との間の相互作用を改善して、さらに消化から活性分子を保護する。例えば、クロウメモドキ油は十分な量の抗酸化物質、ビタミンEおよびβ−カロチンを含み、活性分子を活性ラジカルおよび酸化から保護する。
以下の製剤(DNase製剤I)を中時間型DNase放出として設計した:
30mLのホホバ油および120mLのクロウメモドキ(Oblepicha)油をビーカー内に入れ、2分間100rpmで、磁性撹拌子で撹拌した。7グラム(g)のDNaseを油混合物内に入れ20rpmで2分間、その後50rpmで5分間撹拌した。18gの米多糖(Ambrotose(商標), Mannatech Inc, Coppell, TX 75019, USA)を、分析計を用いて重量を測定し、3mgのヒューム疎水性シリカR972(Degussa Inc)を加え、900rpmで、5分間渦で混合した。Ambrotose(商標)およびシリカの間の結合を、水を充填したビーカーの表面においた後の、混合物の浮力によって規定した。Ambrotose(商標)/シリカ混合物を、油−DNase溶液に加え、15分間50rpmで撹拌した。75mLのオリーブオイルを加え、混合物を50rpmで3分間撹拌した。体積をゴマ油で300mLに合わせて、混合物を50rpmで20分間撹拌した。その生成物を冷蔵庫で保管した(3〜8℃)。
以下の製剤(DNase製剤II)を長時間放出として設計した:
60mLのホホバ油および120mLのクロウメモドキ(Oblepicha)油をビーカー内に入れ、2分間100rpmで磁性撹拌子で撹拌した。6gのDNaseを油混合物内に入れ20rpmで2分間、その後50rpmで5分間撹拌した。3gの米多糖(Benefiber(商標)(Novartis Nutrition GmbH, Germany)および1.2gの疎水性ヒュームドシリカR972(Degussa Inc)を、ボルテックスによって900rpmで5分間混合した。Benefiber(商標)およびシリカの結合を、水を充填したビーカーの表面上においた後に、混合物の浮力によって規定した。次いでBenefiber(商標)/シリカ混合物を、油−DNase溶液に加え、25分間50rpmで撹拌した。75mLのオリーブオイルを加え、混合物を50rpmで3分間撹拌した。容量をゴマ油で300mLとし、混合物を50rpmで20分間撹拌した。生成物を冷蔵庫で保管した(3〜8℃)。
実験方法:
ヒト血清におけるDNase活性を、感度単一酵素放射状拡散(SRED)分析を用いて分析した。デオキシリボ核酸Iの単一酵素放射状拡散(ERSD)分析方法において、酵素溶液の正確に測定した体積は、DNAおよび臭化エチジウムが均一に分散するアガロースゲル相内の円状ウェル内に分散する。円状の暗いゾーンは、酵素がウェルからゲル内に放射状に拡散し基質DNAを消化するように形成する。加水分解したDNAの暗いゾーンの直径は、時間とともに大きくなり、ウェルに入る酵素の量に直線的に相互関連する。この分析方法は、30分以内で1μLの血清サンプル内のピコグラムからフェムトグラムの量のDNaseIを規定することができる。分析した酵素の一単位は、精製ヒトDNaseIの0.6ngに対して分析した。用いた実験条件は、Nadano D, et al.,Clinical Chemistry 39: 448-452, 1993において説明されたものに従った。図3Bにおいて示した実験結果は、SRED方法を用いて得た。マウス血清におけるDNase活性は、図3Aにおいてその結果を示し、Samson−Med Bio−Assayを用いて測定した。
本発明の短時間放出DNase組成物(経口Oshadi DNaseとも呼ぶ)、注射DNaseおよび経口投与DNaseの生体外DNase活性を比較した。経口Oshadi DNaseの最初のDNaseの活性の50%を12時間後も維持したが、注射DNaseおよび経口投与DNaseはともに6時間しか活性を検出しなかった(図3A)。
12gのAmbrotose(商標)米多糖を分析計で測量し、4gの疎水性シリカR972を入れ、ボルテックスによって900rpmで5分間混合した。Ambrotose(商標)およびシリカの結合を、水を充填したビーカーの表面においた後に、混合物の浮力によって規定した。120mLのアマニ油および60mLのクロウメモドキ(Oblepicha)油をビーカー内に入れ、2分間100rpmで磁性撹拌子を用いて撹拌した。8gのRNaseを分析計で測量し、油の混合物中で20rpmで1分間、その後50rpmで3分間撹拌した。Ambrotose(商標)/シリカ混合物を、油−RNase溶液に加え、20分間50rpmで撹拌した。60mLのオリーブオイルを加え、混合物を50rpmで4分間撹拌した。“Plus”Dried Amino Acids(L-Glutamic Acid, Glycine, L-Lysine, L- Arginine; from Mannatech Inc, Coppell, TX 75019, USA)の10錠を粉砕し、ふるいにかけて破片を除去し、その後混合物内に入れて20rpmで30分間撹拌した。容量をゴマ油で400mLとし、混合物を50rpmで5分間撹拌した。生成物を冷蔵庫で保管した(3〜8℃)。
RNase活性を、以下のようにSamson−Med Bio−Assayを用いて測定した:30μLの血清を10分間1mgの酵母RNAと共に培養した。RNA濃度の減少を観察し光度的に測定した。
投与したRNase複合体キャリア組成物(製剤III−実施例4)(経口Oshadi RNaseとも呼ぶ)、注射RNaseおよび経口投与RNase(対照)の生体内RNase活性を比較した。RNase活性を、RNase投与後3,6,および17時間後に測定した。製剤は全試験時間(17時間)RNase活性を与え、注射RNaseの活性は6時間後で元のRNase濃度に到達した。加えて、最大RNase活性は、RNase複合体キャリア組成物において注射RNaseよりも3倍高くなった。経口投与RNaseは検出可能な活性を全く示さなかった(図4)。
Actrapid(商標)複合体キャリア組成物(製剤V)を以下の成分を用いて生成した:
−オリーブオイル、11mL
−Benefiber(商標)、3g
−インスリンActrapid(商標)、9mL
−oblepicha油、9mL
−疎水性シリカR972、1.2g
−ゴマ油、最大75mL
Benefiber(商標)(Novartis Nutrition GmbH, Germany)およびシリカを、ビーカー内に入れ、ボルテックスによって900rpmで5分間混合した。Benefiber(商標)およびシリカの結合を、水を充填したビーカーの表面においた後に、混合物の浮力によって規定した。Actrapid(商標)インスリンを加えて15分間50rpmで撹拌した。ゴマ油およびクロウメモドキ(oblepicha)油をビーカー内に入れ、15分間低速度でボルテックスにおいた。オリーブオイルをその油に加えガラス棒で撹拌した。固相混合物および油混合物を入れて100rpmで磁性撹拌子を用いて混合した。体積をゴマ油で75mLとし、ガラス棒で撹拌した。動物実験において、この組成物をチューブによって投与した。生成物は12IU/mLのインスリンを含み、ゼラチン腸溶性カプセル内に入れた。
−インスリンActrapid(商標)、1mL
−オリーブオイル、1.5mL
−Ambrotose(商標)、0.7g
−シリカR972、0.1g
−oblepicha油、1.5mL
−月見草油、最大5mL
0.7gの米多糖(Ambrotose(商標) ,Mannatech Inc, Coppell, TX 75019, USA)0.1gと疎水性ヒュームドシリカR972(Degussa Inc)を入れ、ボルテックスによって900rpmで5分間混合した。Ambrotose(商標)およびシリカの結合を、水を充填したビーカーの表面においた後に、混合物の浮力によって規定した。1mLのActrapid(商標)インスリンを加え2分間100rpmで磁性撹拌子を用いて撹拌した。クロウメモドキ(Oblepicha)油を加え、2分間100rpmで磁性撹拌子を用いて撹拌した。体積を月見草油で5mLとし、50rpmで20分間撹拌した。生成物を冷蔵庫で保管した(3〜8℃)。それぞれの調製において、成分の量を2倍とし異なる結果とした。
1.oblepicha油+オリーブ油+1/3のゴマ油を混合
2.Insugen(商標)インスリン粉末(BIOCON)を油の混合物内に加え、混合
3.線維+キチン+アミロペクチン+シリカを混合
4.工程3の混合物を、油の混合物および工程2のインスリンに加え、混合
5.残りのゴマ油を加え、混合
材料および実験方法
糖尿病を、体重23〜28grのオス成熟BALB/cマウス(7〜10週齢)においてストレプトゾトシンによって誘発した。対照マウスは週齢および体重を一致させた。
1.対照群1:STZ処理なし、インスリン投与なし
2.対照群2:STZ処理なし、本発明のインスリン組成物のチューブによる経口投与
3.対照群3:STZ処理、インスリン投与なし
4.糖尿病(STZ処理)マウス:SC注射によるインスリン投与
5.糖尿病(STZ処理)マウス:インスリンをチューブによって投与
6.糖尿病(STZ処理)マウス:インスリンを、本発明のインスリン組成物を使用してチューブによって経口投与
7.糖尿病(STZ処理)マウス:チューブによって複合体キャリア(インスリンなし)投与、対照
第1実験において、糖尿病をストレプトゾトシン(STZ)によってオス成熟BALB/cマウスにおいて誘発し、その後、本発明のインスリン組成物(製剤VおよびVI)に基づくActrapid(商標)−(12IU)およびNovoRapid(商標)−(9.5IU)を投与した。両組成物は血中グルコース濃度を大きく低減した(それぞれ、図5Bおよび6)。逆に、何も含まない複合体キャリア組成体(インスリン含まない)を与えたSTZ−処理マウス、Actrapid(商標)もしくはNovoRapid(商標)インスリンを経口投与したSTZ−処理マウス、または、PBS中に25IUインスリン(BIOCON)を与えられた(チューブ)STZ−処理マウス(図7)は、血中グルコース濃度の大きな減少を示さなかった。インスリン組成物を与えられた正常マウス(STZ処理していない)は、血中グルコース濃度において大きな減少は見られなかった。逆に、インスリンを注射した正常および糖尿病マウスは、低血糖症を示し、いくつかの場合には死に至った。
1.各時点に対するBGLの平均基準値を得る
2.各時点に対して、平均基準値から処理群(本発明の経口インスリン組成物および注射インスリン)におけるBGLを差し引く
3.すべての時点に対して工程2において得られた値を足す
材料および実験方法
15匹の10週齢のBalb/Cオスマウスを用いた。マウスに、毎日1mLのインスリン複合体キャリア組成物(25IU/mL)(実験群)または、PBS(チューブ対照群)をチューブを介して15日間投与した。14日目および15日目に、マウスに、インスリン複合体キャリア組成物またはPBSと一緒に、100ngのリポ多糖体(LPS)を経口投与した。陰性対照マウスに、13日間チューブによって1mLのPBSを投与し、14日目および15日目に、1mLのPBS内100ngのLPSをチューブによって投与した。陽性対照マウスに、1mLのPBS内1mgLPSを注射した。LPS投与して3時間後、マウスを犠牲にして、血液を回収し(LPS検出のため)、胃、肝臓および腎臓を組織学的分析のためにパラホルムアルデヒド(PFA)4%において固定した。
本発明の経口インスリン組成物の長期投与の毒性を測定した。病変は動物の行動において観察されなかった。それらの毛は、滑らかで、きれいで明るい正常状態であった。体重減少は全く観察されず、マウスは正常に大きくなった。
内部臓器の巨視的分析は、いずれの病変の証拠を全く観察しかった。すべてのマウスの臓器は、正常に発達し、正常の大きさ、形、外見(明るさおよび滑らかさ)、体重であり、正常の色であり、また、正常の位置にあった。巨視的分析は、すべての群におけるマウスの組織における病変の証拠を全く示さなかった(肝臓−図10A;腎臓−図10B;十二指腸−図10C)。
赤血球生成促進因子(EPO)複合体キャリア組成物を以下の成分を用いて生成した:
EPREX(商標)エポエチンα、1mL
オリーブオイル、7mL
Ambrotose(商標)、0.6g
シリカ、0.1g
oblepicha油、8mL
アマニ油
実施例9からのEPO複合体キャリア組成物の生体内放出特性をラットにおいて規定した。相対網状赤血球数を、200IUのEPOを含む複合体組成物を経口投与した後に測定した。EPO組成物を実験の1日目および4日目の2回投与した;血液サンプルを10日目に得た(2投与;5匹のラット)。対照として、EPOを含まない複合体キャリアを投与した(5匹のラット)。EPO複合体キャリアの投与は、網状赤血球製剤を強く刺激した(図12)。
オスSDラットを、腎臓の5/6を除去する腎摘出手術し、腎臓障害モデルとして機能し;対照ラットをそのままとした。実施例9からの1mLのEPO複合体キャリア組成物を、ラットにチューブによって経口投与し、全部で150IUのEPOを投与した。EPO濃度をELISA(Human EPO Immunoassay by Quantikine(商標) IVD)によって、EPO投与後1〜24時間の様々な時点で測定した。EPOは、正常および貧血ラットの両方によって効果的に吸収された(図13)。
成長ホルモン(GH)複合体キャリア組成物を、以下の成分を用いて生成した:
以下の製剤を、中時間型TGF−β放出のために設計した:30mLのゴマ油および120mLのクロウメモドキ(oblepicha)油をビーカー内に入れ、3分間60rpmで磁性撹拌子を用いて撹拌した。20グラム(g)のTGF−β(53kD)を油混合物内に入れ20rpmで4分間、その後60rpmで7分間撹拌した。18gのmaizeからのアミロペクチン(Fluka catalog number 22720)を分析計を用いて重長を測定し、3mgの疎水性シリカヒュームドR972(Degussa Inc)を加え、ボルテックスによって900rpmで5分間混合した。アミロペクチンおよびシリカの結合を、水を充填したビーカーの表面においた後、混合物の浮力によって規定した。アミロペクチン/シリカ混合物を、油−TGF−β溶液に加え、25分間40rpmで撹拌した。75mLのオリーブオイルを加え、混合物を50rpmで3分間撹拌した。体積をゴマ油で300mLとし、混合物を50rpmで20分間撹拌した。生成物を冷蔵庫で保管した(3〜8℃)。
Copaxone(商標)組成物(Copaxone−製剤I)を、以下の成分を用いて生成した:
−Copaxone粉末、5g
−ホホバ油40mL
−オリーブオイル、50mL
−α−グルカン、2g
−β−グルカン、2g
−アミロペクチン7g
−シリカR972、2g
−クロウメモドキ油、80mL
−ゴマ油、最大200mL
1.αおよびβ−グルカンをアミロペクチンと10分間混合
2.シリカR972を加え、15分間強く混合
3.混合物の質を湿潤によって検査(粉は湿らすことなく水表面に浮くはずである)
4.クロウメモドキ(oblepicha)油およびホホバ油を5分間混合
5.Copaxone粉末をクロウメモドキおよびホホバ油混合物に加える。15分間円運動を用いて15分間混合
6.工程2からの混合物を工程5からのCopaxone混合物に加え、25分間円運動によっておだやかに混合
7.オリーブオイルおよびゴマ油を加え、磁性撹拌子を用いて40分間撹拌
−Copaxone(商標)粉末、5g
−クロウメモドキ油30mL
−オリーブオイル、50mL
−β−グルカン、4g
−アミロペクチン7g
−シリカR972、2g
−蜜ろう、170g
1.β−グルカンをアミロペクチンと10分間混合
2.シリカR972を加え、15分間強く混合
3.混合物の質を湿潤によって検査(粉は湿らすことなく水表面に浮くはずである)
4.クロウメモドキ(oblepicha)油およびオリーブオイルを5分間混合
5.Copaxone(商標)粉末をクロウメモドキおよびオリーブオイル混合物に加える。15分間円運動を用いて混合
6.工程2からの混合物を工程5からのCopaxone混合物に加え、25分間円運動によっておだやかに混合
7.蜜ろうを加熱して、それを粉砕し、工程6の油縣濁液に加える。混合および冷却
アポリタンパク質A−1様ペプチド複合体キャリア組成物を、以下の成分を用いて生成する:
−APO A−1様ペプチド粉末、11g
−クロウメモドキ油50mL
−オリーブオイル、50mL
−β−グルカン、3g
−キチン、2g
−アミロペクチン8g
−シリカR972、4.5g
−蜜ろう、140g
1.β−グルカンをキチンおよびアミロペクチンと10分間混合
2.シリカR972を加え、15分間強く混合
3.混合物の質を湿潤によって検査(粉は湿らすことなく水表面に浮くはずである)
4.クロウメモドキ(oblepicha)油およびオリーブオイルを5分間混合
5.アポリタンパク質A−1粉末をクロウメモドキおよびオリーブオイル混合物に加える。25分間円運動を用いておだやかに混合
6.工程2からの混合物を工程5からのアポリタンパク質A−1混合物に加え、30分間円運動によっておだやかに混合
7.蜜ろうを加熱して、それを粉砕し、工程6の油縣濁液に加える。混合および冷却
Rituxan(登録商標)(Mab Thera)を以下の成分を用いて生成する:
−凍結乾燥粉末Rituxan粉末、7g
−クロウメモドキ油40mL
−オリーブオイル、40mL
−キチン、3g
−アミロペクチン8g
−シリカR972、3.2g
−蜜ろう、140g
1.キチンおよびアミロペクチンを10分間混合
2.シリカR972を加え、15分間強く混合
3.混合物の質を湿潤によって検査(粉は湿らすことなく水表面に浮くはずである)
4.クロウメモドキ(oblepicha)油およびオリーブオイルを5分間混合
5.Rituxan(登録商標)粉末をクロウメモドキおよびオリーブオイル混合物に加える。25分間円運動を用いておだやかに15分間混合
6.工程2からの混合物を工程5からのRituxan混合物に加え、25分間円運動によっておだやかに混合
7.蜜ろうを加熱して、それを粉砕し、工程6の油縣濁液に加える。混合および冷却
Claims (44)
- 油内に浮遊した粒子状物質を有する油を含む経口で用いる医薬組成物において、前記、前記粒子状物質は、
a.疎水性表面を有するシリカナノ粒子と親和性非共有結合した多糖であって、前記シリカナノ粒子の大きさは1〜100ナノメートルである多糖と、
b.前記シリカナノ粒子および多糖と非共有結合し、治療活性を有するタンパク質またはペプチドと、
を含む医薬組成物。 - 前記多糖は分岐多糖を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は無水物である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シリカナノ粒子の前記大きさが5〜30ナノメートルの間である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シリカナノ粒子の前記疎水性表面は炭化水素部分を有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記分岐多糖は、アミロペクチン、でんぷんおよびグリコーゲンから成る群から選択される請求項2に記載の医薬組成物。
- セルロース、キチン、αグルカン、βグルカンおよびそれらの誘導体から成る群から選択される直鎖多糖を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- エラスチン、コラーゲン、ケラチン、およびフィブリノゲンから成る群から選択される構造タンパク質をさらに含む請求項1に記載の医薬組成物。
- エラスチン、コラーゲン、ケラチン、およびフィブリノゲンから成る群から選択される構造タンパク質をさらに含む請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記シリカナノ粒子は600℃以上の融解温度を有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記分岐多糖は400℃以下の融解温度を有する請求項1に記載の医薬組成物。
- アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびヒスチジンから成る群から選択されるアミノ酸をさらに含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油は油の混合物を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油は天然植物油およびその合成類似体から選択される油の混合物を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油は抗酸化物質をさらに含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記油は少なくとも5〜10℃の融解温度を有する油を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項17に記載の医薬組成物は付加的な油成分をさらに含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物はワックスをさらに含む医薬組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドは赤血球生成促進因子である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドは下垂体成長ホルモンである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドは酢酸ガラティラメルである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドはアポリタンパク質A−1様ペプチドである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドはタンパク質CD20に対するモノクローナル抗体である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドは、カルシトニン、腫瘍壊死因子(TNF)タンパク質、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γから成る群から選択される請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記粒子状物質の重量は、前記医薬組成物の体積の25%以下である請求項1〜26のうちいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療活性を有する生物学的活性タンパク質またはペプチドを、必要とする対象に投与する方法であって、前記対象に請求項1に記載の医薬組成物を経口投与して、対象にタンパク質またはペプチドを投与することを含む方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは酵素である請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドはペプチドホルモンである請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは抗体である請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは赤血球生成促進因子である請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは下垂体成長ホルモンである請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは酢酸ガラティラメルである請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドはアポリタンパク質A−1様ペプチドである請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドはタンパク質CD20に対するモノクローナル抗体である請求項26に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは、カルシトニン、腫瘍壊死因子(TNF)タンパク質、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γから成る群から選択される請求項26に記載の方法。
- 経口送達するために製剤した医薬組成物の製造方法において、前記方法は、
a.疎水性表面を有するシリカナノ粒子を乾燥混合する工程であって、前記シリカナノ粒子の大きさは多糖を有して1〜100ナノメートルであり、前記シリカナノ粒子は前記多糖と親和性非共有結合を形成する工程と、
b.治療活性を有するタンパク質またはペプチドを油と混合する工程と、
c.前記シリカナノ粒子および多糖を前記油内に入れて混合する工程であって、前記タンパク質またはペプチドは、前記シリカナノ粒子および前記多糖と親和性非共有結合を形成し、前記シリカナノ粒子、前記多糖、および前記生物学的活性タンパク質またはペプチドは、前記油内で分散する工程と、
を含む方法。 - 前記多糖は分岐多糖を含む請求項36に記載の方法。
- 請求項37に記載の方法は直鎖多糖をさらに含む方法。
- 請求項36に記載の方法は、構造タンパク質を前記シリカナノ粒子および多糖の混合物に加える工程をさらに含む方法。
- 請求項37に記載の方法は、構造タンパク質を前記シリカナノ粒子および多糖の混合物に加える工程をさらに含む方法。
- 請求項36に記載の方法は、前記油を加えた後に付加的な油成分を加える工程をさらに含む方法。
- 請求項36に記載の方法は、前記油を加えた後にワックスを加える工程をさらに含む方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは、工程(b)の前に凍結乾燥した形態である請求項36に記載の方法。
- 前記タンパク質またはペプチドは、工程(b)の前に水溶液内で溶解する請求項36に記載の方法。
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