EA017782B1

EA017782B1 - Капсула, содержащая иматиниб мезилат, и способ ее получения

Info

Publication number: EA017782B1
Application number: EA201100680A
Authority: EA
Inventors: Виолета Циндрич; Майа Михоци
Original assignee: Плива Кроэйша Лтд.; Ооо "Тева"
Priority date: 2011-05-24
Filing date: 2011-05-24
Publication date: 2013-03-29
Also published as: EA201100680A1; HRPK20120436B3; HRP20120436A2

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности фармацевтической промышленности, и обеспечивает новую лекарственную форму иматиниба мезилата, представленную капсулой. Содержимое капсулы включает в качестве активного вещества кристаллическую форму иматиниба мезилата, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов. Изобретение также предусматривает способ получения капсулы. Гранулы, полученные посредством сухого гранулирования в ходе производства капсулы, обладают увеличенной насыпной плотностью, превосходной текучестью без необходимости использования связующих веществ, отсутствием слипания, устойчивостью к абсорбции атмосферной влаги. Способ получения капсулы характеризуется меньшим числом стадий, чем при производстве других лекарственных форм, например таблеток, а полученная капсула обладает высокой стабильностью при хранении и обеспечивает большее удобство при проглатывании.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и обеспечивает новую лекарственную форму иматиниба (в форме его мезилатной соли), представляющую собой капсулу, а также способ получения такой капсулы и ее применение.

Сведения о предшествующем уровне техники

Иматиниб (систематическое название 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ы-[4-метил-3-[[4-(3пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид) и, в частности, его метансульфонатная соль (иматиниб мезилат), является первым представителем класса ингибиторов тирозиновых протеинкиназ, который селективно ингибирует тирозиновую протеинкиназу Всг-ЛЫ как в условиях ΐπ νϊΐίο, так и в условиях ΐπ νίνο. Соединение селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз Всг-ЛЫположительных клеточных линий, а также свежевыделенных лейкозных клеток от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом (ХМЛ) или острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), которые являются положительными по Филадельфийской хромосоме.

ХМЛ является гематологическим расстройством, связанным со стволовыми клетками, которое характеризуется избыточной пролиферацией клеток миелоидной линии дифференцировки. Отличительным признаком ХМЛ является так называемая Филадельфийская хромосома, возникающая в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Молекулярными последствиями такой транслокации является замена первого экзона гена с-АЫ на последовательности из гена Всг, что приводит к слитому гену Всг-АЫ, чей белковый продукт обладает повышенной тирозинкиназной активностью (см., к примеру, Ο.Ν. Шй1е, Ко1е о£ (Не ВСК-АВЛ Опсодепе ΐπ Нитап Леикеш1а: Е1£1ееп1й Мсйагб апб Нтба Ко8еп1йа1 Еоипбайоп А\\агб ЬесШге, Сапсег Кезеагск 1993, 53, 485-489; 1.В. Копорка апб Ο.Ν. Шй1е, Ве!ес!юп о£ саЫ 1уго81пе ктазе ас!Ы11у т νίΐΐΌ регтЙ8 бнес! сотрапзоп о£ погта1 апб аЙегеб аЫ депе ргобис18, Мо1. Се11. Вю1. 1985, 5, 3116-3123). Онкобелок р210Всг-АЫ, встречающийся при ХМЛ, представляет собой полипептид с молекулярной массой 210 кДа и содержит 902 из 927 аминокислот белка Всг, слитых с экзонами 2-11 белка с-АЫ. Онкобелок р210ВСг-АЫ обнаруживают у 95% пациентов, страдающих ХМЛ, а также у 5-10% взрослых пациентов, страдающих ОЛЛ, у которых отсутствуют доказательства наличия предшествующего ХМЛ. Другой слитый белок Всг-АЫ, имеющий молекулярную массу 185 кДа и содержащий последовательность экзона 1 Всг (426 аминокислот), слитую с экзонами 2-11 с-АЫ, встречается в 10% случаев ОЛЛ у взрослых и 5-10% случаев ОЛЛ у детей, но не при ХМЛ (Е. ВисЫипдег, I. 21ттегтапп, Н. Мей, е! а1., 8е1ес1Ае тЫЫйоп о£ (Не р1а!е1е1-бегАеб дгоМй 1ас(ог 81дпа1 йашбисЕоп рабтау Ьу а рго1ет-1уго8те кта8е тЫЬйог о£ (Не 2-рйепу1атторупт1бте с1а88, Ргос. №11. Асаб. 8сь 1995, 92, 2558-2562; Е. Апбге)аи8ка8-Висйбипдег апб и. Кедепа88, В1££егепЕа1 1пЫЬйюп о£ (Не Ер1бегта1 ОгоМй Еас!ог-, Р1а1е1е1бегЫеб ОгоМй Еас!ог-, апб Рго!ет Кта8е С-теб1а1еб 81дпа1 Тгашбисйоп Ра1й^ау8 Ьу (Не 81аиго8рогте ВегЫа!Ые СОР 41251, Сапсег Ке8еагсй 1992, 52, 5353-5358).

Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторных тирозинкиназ для тромбоцитарного фактора роста (РВОЕ) и фактора стволовых клеток (8СЕ), с-кй (Кй, СВ117) и ингибирует РВОЕ- и 8СЕопосредованные клеточные ответы.

Иматиниб имеет структурную формулу, приведенную ниже.

Соединение в виде свободного основания и его соли, а также фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, впервые были раскрыты в патенте КИ 2125992 (европейский эквивалент ЕР 0564409).

Различные кристаллические формы иматиниба мезилата, такие как Форма Н1 (Форма I), Форма II, Формы α, α2, δ, ε, Е, О, Н, I, К, а также аморфная форма были описаны в документах ШО 99/03854, ШО 2005/077933, ШО 2005/095379, ШО 2004/106326, ШО 2006/054314, ШО 2006/024863, ШО 2006/048890, И8 2006/0030568, ШО 2007/023182, ШО 2007/059963 и И8 Ра!. №. 6894051.

Физические свойства твердофазного состояния соединения влияют на такие характеристики, как, например, текучесть. Текучесть является важным технологическим свойством в процессе переработки активного фармацевтического ингредиента в готовый фармацевтический препарат. В частности, в том случае, когда частицы порошкообразного соединения обладают недостаточной текучестью, специалист в области создания рецептур должен при разработке рецептуры таблетки или капсулы учитывать это обстоятельство и включить в состав рецептуры глиданты, такие как, например, коллоидный диоксид кремния, крахмал, тальк или трехосновный фосфат кальция.

Также важной характеристикой соединения, зависящей от его кристаллической/аморфной структуры, является скорость его растворения в водной среде. Скорость растворения активного ингредиента при

- 1 017782 попадании в жидкую среду желудка может иметь терапевтические последствия, поскольку она определяет верхний предел скорости, с которой активный ингредиент, введенный перорально, сможет поступать в системный кровоток пациента. Кроме того, конкретная кристаллическая/аморфная структура будет влиять на поведение соединения в процессе прессования, а также на его стабильность при хранении.

Указанные выше важные в практическом отношении физические характеристики зависят от конформации и ориентации молекул соединения в элементарной ячейке, которая собственно и определяет конкретную полиморфную форму соединения. Полиморфная форма может отличаться температурным поведением от поведения аморфной формы или другой полиморфной формы. Температурное поведение принято определять в лабораторных условиях с использованием таких методов, как термогравиметрический анализ, определение точки плавления в капилляре, дифференциальная сканирующая калориметрия, причем эти методы могут быть использованы для того, чтобы отличить одну полиморфную форму от другой. Также различные полиморфные формы могут характеризоваться различными спектроскопическими свойствами при рентгеновской кристаллографии на порошке, твердофазной ¹³С-ЯМР спектроскопии и инфракрасной спектрометрии.

В настоящее время около 75% всех имеющихся фармацевтических средств и препаратов предназначены для перорального введения в организм в форме твердых лекарственных форм, среди которых преобладают таблетки и капсулы. Помимо активного фармацевтического ингредиента в состав таблеток или содержимого капсул входят различные вспомогательные вещества. В подавляющем большинстве случаев порошкообразные смеси, содержащие активный ингредиент, не могут быть переработаны в готовую лекарственную форму путем прямого прессования с использованием таблетировочного пресса или инкапсулирования в связи с неудовлетворительными технологическими свойствами порошка. При этом могут иметь место расслаивание порошкообразной смеси, неполное заполнение матрицы таблетировочного пресса или капсулы, а также невоспроизводимость показателей конечного продукта. Существующим подходом для преодоления указанных трудностей при переработке такой порошкообразной смеси в готовый продукт является гранулирование. Гранулирование влияет на такие физические свойства материалов, как, например, размер частиц, распределение, твердость, насыпная плотность и площадь поверхности. По сравнению с порошками, из которых их получают, гранулированные материалы отличаются значительно лучшей текучестью и большей плотностью. В свою очередь, это имеет следующие важные с технологической точки зрения последствия:

гранулированные материалы легко поддаются точному дозированию (при подаче в таблетировочную машину или при заполнении капсул);

часто наблюдается улучшение скорости растворения или диспергирования при получении гранулированных материалов;

достигается гомогенное распределение активного фармацевтического ингредиента;

образуется меньше пылевидных частиц, что снижает риск нанесения вреда здоровью работников и увеличивает время жизни оборудования.

В настоящее время лекарственный препарат на основе иматиниба мезилата производится фирмой ΝοναΠίδ и поставляется на рынок под двумя зарегистрированными товарными знаками С1ссусс (для США) и С1А'СС (для Европы, Австралии, Латинской Америки). Он представлен твердыми капсулами, содержащими 50 или 100 мг действующего вещества, и покрытыми пленочной оболочкой таблетками, содержащими 100 или 400 мг действующего вещества (см., к примеру, 11ир:/Л\л\л\\д1Аес.со1п/5и1П1пагу-оГргобис1-с11агас1сп511С5.|5р). В состав препаратов 61ееνес/61^νес иматиниб мезилат входит в виде βкристаллической формы.

В состав капсул С1ее\'ес/С1Аес помимо активного вещества также входят следующие компоненты: Содержимое капсулы:

Микрокристаллическая целлюлоза

Кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон)

Стеарат магния

Безводный коллоидный диоксид кремния

Капсула:

Желатин

Оксид железа желтый (Е172)

Диоксид титана (Е171).

Чернила для нанесения маркировки:

Оксид железа красный (Е172)

Шеллак

Соевый лецитин

Гарантийный срок хранения препарата составляет 2 г. при температуре не выше 30°С. Препарат должен храниться в оригинальной упаковке, представляющей собой блистер из ПВХ/алюминия, с целью защиты от проникновения влаги.

- 2 017782

Препарат С1ееуес/С11уес назначают для лечения пациентов (детей и взрослых):

с впервые диагностированным ХМЛ;

с ХМЛ в фазе обострения, бластного криза, а также в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа.

Также препарат С1ееуес/СНуес назначают для лечения взрослых пациентов:

с впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах Филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Рй⁺ -ОЛЛ) в составе химиотерапии;

с острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии (как монотерапия);

с ΜΌ8/ΜΡΌ (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями), связанными с генетической перестройкой рецептора РИСЕ;

с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием с-Кй-мутации Ό816ν или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Кй-мутации;

с НЕЗ/СЕЬ (гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией);

с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта;

в качестве адъювантной терапии после резекции стромальной опухоли ЖКТ;

с ΌΕ8Ρ (неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей бугорковой дерматофибросаркомой).

Суточные дозы препарата зависят от конкретного заболевания и его тяжести и обычно составляют 400-800 мг в сутки в расчете на взрослого пациента.

Одной из особенностей иматиниба мезилата как активного начала является его гигроскопичность, малая насыпная плотность, склонность к слипанию и низкая текучесть порошкообразного активного фармацевтического ингредиента. В связи с указанным выше существует настоятельная потребность в расширении арсенала доступных лекарственных препаратов на основе иматиниба и в разработке таких лекарственных форм, при производстве которых был бы по возможности исключен контакт с растворителем, в особенности с водным растворителем, и были бы обеспечены высокие технологические свойства, такие как высокая насыпная плотность, отсутствие слипания частиц, высокая текучесть, что, в конечном счете, должно обеспечить равномерность распределения активного фармацевтического ингредиента, точность дозирования и воспроизводимость показателей готовой лекарственной формы.

Сущность изобретения

Первый аспект настоящего изобретения направлен на создание лекарственной формы иматиниба мезилата, представляющей собой капсулу, содержащую кристаллический иматиниб мезилат, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов.

В одном предпочтительном варианте содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг):

Иматиниб мезилат	119,469
Маннит	32,681
Кросповидон, Тип А	15,300
Коллоидный безводный	0,850
диоксид кремния
Стеарат магния	1,700

В другом предпочтительном варианте содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг):

Иматиниб мезилат 477,877

Маннит 130,723

Кросповидон, Тип А 61,200

Коллоидный безводный

3,400 диоксид кремния

Стеарат магния 6,800

В другом предпочтительном варианте капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.

- 3 017782

Второй аспект настоящего изобретения направлен на разработку способа получения предложенной лекарственной формы.

Разработанный способ включает следующие стадии:

а) смешивают кристаллический иматиниб мезилат, маннит и стеарат магния;

б) полученную смесь подвергают компактизации вальцеванием;

в) полученный компактизованный материал подвергают измельчению;

г) полученные на стадии в) гранулы подвергают гомогенизации посредством смешивания с кросповидоном, коллоидным безводным диоксидом кремния и стеаратом магния;

д) полученным материалом заполняют капсулы.

В одном предпочтительном варианте на стадии в) измельчение проводят с помощью молотковой мельницы.

Благодаря использованию разработанной рецептуры, а также благодаря использованию способа настоящего изобретения при производстве капсул исключена потребность в каком-либо растворителе, в особенности водном, что имеет потенциальное преимущество в отношении стабильности активного фармацевтического ингредиента. Также в процессе производства капсул настоящего изобретения отпадает необходимость в использовании какого-либо связующего вещества. Посредством переработки порошкообразного активного фармацевтического ингредиента в гранулы достигается увеличение насыпной плотности компактизованного материала, увеличивается текучесть полученных гранул и предотвращается слипание. Важно отметить, что текучесть материала, которым заполняют капсулы, имеет критическое значение для обеспечения быстрого, точного и воспроизводимого (в отношении дозы активного фармацевтического ингредиента) заполнения капсул.

Капсулы согласно настоящему изобретению имеют преимущество перед, например, покрытыми пленочной оболочкой таблетками, поскольку пациенты, имеющие затруднения с проглатыванием таблеток, предпочитают капсулы благодаря их форме, облегчающей проглатывание. Процесс производства капсул (компактизация, гомогенизация, заполнение капсул) по сравнению с процессом производства покрытых оболочкой таблеток (компактизация, гомогенизация, прессование в таблетку, нанесение пленочной оболочки) включает меньшее число стадий, является менее трудоемким и более быстрым. Также процесс высвобождения активного вещества из капсулы является более быстрым, чем из таблетки, в связи с более рыхлой структурой содержимого капсулы в отличие от чрезвычайно плотно спрессованного материала таблетки.

Капсула настоящего изобретения устойчива к абсорбции атмосферной влаги и обладает высокой стабильностью при хранении. Срок годности капсулы настоящего изобретения составляет не менее двух лет.

Также настоящее изобретение направлено на применение капсулы иматиниба для перорального лечения заболевания или состояния, при которых показано применение иматиниба.

Перечень фигур

Фиг. 1 показывает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы 2 иматиниба мезилата.

Фиг. 2 представляет блок-схему способа изготовления капсулы иматиниба согласно настоящему изобретению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Для получения капсулы согласно изобретению используют кристаллическую форму иматиниба мезилата. Различные кристаллические формы иматиниба мезилата, такие как Форма Н1 (Форма I), Форма II, Формы α, α2, δ, ε, Ρ, С, Н, I, К были описаны в документах АО 99/03854, АО 2005/077933, АО 2005/095379, АО 2006/054314, АО 2006/024863, АО 2006/048890, И8 2006/0030568, АО 2007/023182, АО 2007/059963 и И8 Ра1. № 6894051. Предпочтительно кристаллическая форма может быть представлена такими известными из уровня техники формами, как Формы α и α2. Способы получения кристаллической Формы α иматиниба мезилата раскрыты, например, в И8 6894051, АО 2006/024863 и АО 2006/048890. Способ получения кристаллической Формы α2 иматиниба мезилата раскрыт, например, в АО 2005/077933.

Другими предпочтительными кристаллическими формами иматиниба мезилата для получения капсулы настоящего изобретения являются форма 1, которая может быть получена способом, как описано ниже в примере 1, или форма 2, имеющая основные характерные пики на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке при 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 16,6, 18,1, 18,7, 19,2, 21,4 и 23,2±0,2° угла 2Θ и описанная ниже в примере 2.

Содержимое капсулы настоящего изобретения включает наполнитель. Под наполнителем в настоящем изобретении понимается вещество, используемое для придания порошкообразной смеси объема, так чтобы можно было получить стандартную лекарственную форму приемлемого размера, как предусмотрено, например, в Ветшдоп'к Р11агтассШ1са1 8сюпсск (18⁴¹¹ Εάίίίοη, А. В. Сеппаго, Ек., Маск РиЬИкЫид Сотрапу, Еак1оп, РА, 1990, рр. 1633-1665). Обычно в большинстве коммерчески производимых твердых лекарственных форм на долю наполнителя приходится основная доля общей массы. Известен

- 4 017782 широкий спектр наполнителей, который включает такие соединения, как целлюлоза, сульфат кальция, крахмал, маннит, сахароза, лактоза, двузамещенный фосфат кальция, каолин и т.д. Однако выбор конкретного наполнителя определяется как свойствами активного начала, так и обычными требованиями, налагаемыми самим процессом производства твердой лекарственной формы, а именно достаточной текучестью смеси, достаточно низким трением между частицами порошка, отсутствием прилипания частиц порошка друг к другу или частям устройств, используемых при изготовлении твердой лекарственной формы. В случае иматиниба мезилата при создании рецептуры для капсулы необходимо принимать во внимание низкую насыпную плотность, склонность к слипанию и низкую текучесть порошкообразного активного фармацевтического ингредиента, а также его гигроскопичность. Заявители неожиданно обнаружили, что при использовании маннита в качестве наполнителя при производстве капсул настоящего изобретения получаемые посредством сухого гранулирования гранулы обладают превосходной текучестью, не слипаются, обладают устойчивостью к абсорбции атмосферной влаги, и при этом в ходе сухого гранулирования не требуется добавления связующего вещества.

Также в составе содержимого капсулы настоящего изобретения может присутствовать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (эксципиентов), которые применяются традиционно в данной области, например, по меньшей мере, один дезинтегрант, способствующий дезинтеграции содержимого капсулы при попадании ее в жидкую среду. Примеры таких агентов хорошо известны в данной области и включают, в частности, крахмалы, глины, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, камеди, поперечно-сшитые полимеры (см., к примеру, Ветшфоп'з Р1агтасеийса1 8с1еисе5 (18⁴¹¹ Εάίΐίοη, А. В. Оепиаго, Ей., Маск РиЫЕйшд Сотрапу, ЕазЮп. РА, 1990, рр. 1633-1665). Среди предпочтительных дезинтегрантов следует отметить группу так называемых супер-дезинтегрантов, к которой относятся кроскармелоза (пример поперечно-сшитых целлюлоз), кросповидон (поперечносшитый поливинилпирролидон - представитель группы поперечно-сшитых полимеров) и натриевая соль гликолята крахмала (представитель поперечно-сшитых крахмалов). Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным дезинтегрантом является кросповидон.

Содержимое капсулы настоящего изобретения также может включать, по меньшей мере, один глидант. Под глидантами в данной области принято понимать вещества, которые улучшают характеристики текучести порошкообразной смеси. К числу наиболее распространенных глидантов относятся коллоидный диоксид кремния и тальк (см., к примеру, Ветшфоп'з Р1агтасеийса1 8аепсе5 (18⁴¹¹ Еййюп, А. В. Оепиаго, Ей., Маск РнЫМппд Сотрапу, Еа§1оп, РА, 1990, рр. 1633-1665). Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным глидантом является коллоидный безводный диоксид кремния.

Также содержимое капсулы настоящего изобретения может включать один или более любрикантов (замасливателей). В настоящем изобретении под любрикантами понимают агенты, которые могут выполнять несколько функций, в частности препятствуют слипанию частиц порошкообразного материала друг с другом, уменьшают трение между частицами и могут увеличивать текучесть на стадии гранулирования. В качестве любрикантов обычно используют такие вещества, как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и т.д. (см., к примеру, ВетшдЮп'з Рйагтасеибса1 8аепсе5 (18⁴¹¹ Еййюп, А. В. Оеппаго, Ей., Маск РиЬ1Е1шщ Сотрапу, Еа51оп, РА, 1990, рр. 1633-1665)). Содержимое капсулы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит стеарат магния в качестве любриканта.

В данной области техники имеется множество руководств и справочных пособий, относящихся к указанным выше и другим эксципиентам (см., например, НапйЬоок о£ Рйагтасеийса1 Ехар1еп15, АР11А/Р11агт. 8ос. Огеа! Вгйаш, АР1А, Аазйшфоп, ИС 1986). Один или несколько из этих эксципиентов могут быть выбраны и использованы с учетом конкретных желаемых свойств содержимого капсулы обычным экспериментальным методом. Специалисту в данной области будет понятно, что выбранные эксципиенты могут одновременно выполнять несколько функций, например, глиданта и любриканта и т.д.

В связи с тем, что иматиниб мезилат назначают в количестве в среднем от 400 до 800 мг в расчете на иматиниб - свободное основание в сутки в расчете на взрослого пациента и в меньших дозах - для детей, стандартная лекарственная форма иматиниба мезилата должна содержать достаточно большое количество активного вещества, например, от 100 до 400 мг с целью обеспечить удобство приема (легкость при проглатывании) и, при необходимости, кратность приема (например, два раза в сутки). Учитывая данное обстоятельство, капсула настоящего изобретения будет содержать наполнитель - маннит в количестве 15-25 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. Содержимое капсулы настоящего изобретения также будет включать один или более дезинтегрантов в суммарном количестве приблизительно от 5 до 15 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. В соответствии с данным изобретением капсула предпочтительно будет содержать кросповидон в качестве дезинтегранта. Содержимое капсулы настоящего изобретения также будет включать один или более глидантов в суммарном количестве приблизительно от 0,3 до 1 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. В соответствии с данным изобретением капсула предпочтительно будет содержать коллоидный безводный диоксид кремния в качестве глиданта. Содержимое капсулы настоящего изобретения также будет включать

- 5 017782 один или более любрикантов в суммарном количестве приблизительно от 0,5 до 1,5 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. В соответствии с данным изобретением капсула предпочтительно будет содержать стеарат магния в качестве любриканта. На долю активного вещества должно приходиться приблизительно от 65 до 75 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы.

Капсула настоящего изобретения может представлять собой твердую капсулу. Как известно в данной области (см., к примеру, Ветшдоп'к Рйагтасеи11са1 8с1епсе§ (Λΐίοπδο В. Оеппаго, Еб., 18⁴¹¹ Ебйюп, Маск РиЫщЫид Сотрапу, Еайоп, РА, 1990, р. 1633-1665)), наиболее часто в качестве твердых капсул используют капсулы, изготовленные большей частью из желатина. Такие капсулы состоят из двух частей, могут быть представлены различными размерами (в зависимости от размера в порядке убывания капсулы нумеруются от 000 до 5) и могут быть окрашены в различные цвета.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает стандартные лекарственные формы, представленные твердыми капсулами, содержащими 100 или 400 мг активного начала в расчете на иматиниб - свободное основание.

Предпочтительным способом получения капсулы согласно настоящему изобретению является сухое гранулирование с последующим заключением в капсулу.

Способ согласно изобретению включает следующие стадии:

а) смешивают кристаллический иматиниб мезилат, маннит и один или более любрикантов;

г) полученные гранулы подвергают гомогенизации посредством смешивания с одним или более дезинтегрантов, одним или более глидантов и одним или более любрикантов;

В одном из предпочтительных воплощений кристаллический иматиниб мезилат представлен формой 1, которая может быть получена способом, как описано ниже в примере 1, или формой 2, имеющей основные характерные пики на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке при 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 16,6, 18,1, 18,7, 19,2, 21,4 и 23,2±0,2° угла 2Θ и описанной ниже в примере 2.

В следующем предпочтительном воплощении в качестве дезинтегранта используют кросповидон.

В еще одном предпочтительном воплощении в качестве глиданта используют коллоидный безводный диоксид кремния.

В следующем предпочтительном воплощении в качестве любриканта используют стеарат магния.

Устройства для осуществления компактизации вальцеванием хорошо известны в данной области и включают, в частности, вальцовые машины, поставляемые под товарными знаками А1ехапбег\уегк® (Германия), Сейещ® (Швейцария) или Ро\\1ес® (Германия). Обычно рабочее давление при осуществлении компактизации вальцеванием составляет 10-300 бар, предпочтительно 30-100 бар, более предпочтительно 40-80 бар. Давление, создаваемое для достижения оптимальной компактизации, зависит, в частности, от используемого устройства и может быть легко оптимизировано специалистом в данной области.

В еще одном предпочтительном воплощении измельчение осуществляют с помощью молотковой мельницы.

Способы заполнения капсул хорошо известны в данной области (см., к примеру, Ветшд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1епсе§ (АИопко В. Оеппаго, Еб., 18⁴¹¹ Ебйюп, Маск РнЫМипд Сотрапу, Еайоп, РА, 1990, р. 1633-1665)) и предусматривают использование как ручных, так и автоматизированных устройств. Большинство устройств для заполнения капсул работают по принципу заполнения основания капсулы содержимым, после чего избыток материала счищается.

Показания к применению капсул согласно изобретению определяются содержащимся в капсулах активным фармацевтическим ингредиентом - иматинибом мезилатом, и, таким образом, совпадают с показаниями к применению имеющихся в продаже препаратов иматиниба мезилата, например О1ееуес/О11уес. Показатели биодоступности/биоэквивалентности могут быть определены в стандартных фармакокинетических исследованиях.

Капсулы настоящего изобретения могут применяться по назначению врача в качестве единственного активного лекарственного средства или совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вводиться по отношению к капсулам настоящего изобретения одновременно, последовательно или отдельно.

Дозы и режимы приема капсул настоящего изобретения определяются конкретным диагнозом, тяжестью заболевания, весом и возрастом пациента, нуждающегося в лечении, приемом дополнительных лекарственных средств, наличием сопутствующих заболеваний, и лечащий врач сможет без труда определить их. В целом, дозировки и режимы введения капсул настоящего изобретения не будут отличаться от таковых для имеющихся в продаже препаратов иматиниба мезилата, например О1ееуес/ОБуес. В самом общем виде капсулы настоящего изобретения назначают в дозе 100-800 мг в расчете на иматиниб свободное основание в сутки, причем суточную дозу, не превышающую 400 мг, обычно принимают один раз в сутки, учитывая ее хорошую переносимость, а суточную дозу 800 мг расчете на иматиниб - свобод

- 6 017782 ное основание обычно делят на два приема по 400 мг.

Примеры

Настоящее изобретение поясняется далее примерами. Примеры раскрывают наиболее предпочтительные воплощения данного изобретения и приведены исключительно с целью лучшего пояснения его сущности. Специалисту в данной области будет понятно, что можно осуществить множество модификаций как в отношении используемых средств и материалов, так и в отношении используемых способов без отступления за рамки изобретения.

Пример 1. Получение кристаллической формы 1 иматиниба мезилата.

Иматиниб в форме свободного основания (200 г, 0,405 моль) суспендировали в 2,5 л изопропанола. В реакционную смесь добавляли медленно в течение 20 мин при комнатной температуре раствор метансульфоновой кислоты (38,9 г, 0,405 моль) в 400 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревали при температуре 75-80°С в течение 30 мин, а затем медленно охлаждали в течение 45 мин до температуры 40-45°С. Образовавшийся осадок отфильтровывали при температуре 40-45°С и промывали 250 мл изопропанола. Влажный осадок высушивали при температуре 80°С в течение 6 ч.

Пример 2. Получение кристаллической формы 2 иматиниба мезилата и ее характеристика.

Сухой иматиниб в форме свободного основания (25 г, 0,0506 моль) суспендировали в 800 мл смеси 2-пропанол/ацетон (9:1) при комнатной температуре в реакторе на 1 л. При необходимости добавляли в ту же смесь 2 мл воды и 0,92 мл пиридина. Суспензию нагревали до 75°С и по каплям добавляли в течение 10-15 мин раствор метансульфоновой кислоты (5,0 г, 0,052 моль) в 30 мл 2-пропанола. Раствор медленно перемешивали в течение 5 ч при температуре 75°С. Процесс кристаллизации начинается спустя 1 ч после начала перемешивания. Спустя 5 ч суспензию охлаждали до температуры 25°С, и твердое вещество отделяли от супернатанта фильтрованием. Кристаллы промывали 130 мл смеси 2-пропанол/ацетон (9:1) и высушивали под вакуумом при 70°С в течение 16 ч.

Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке полученной кристаллической формы 2 иматиниба мезилата представлена на фиг. 1. Полученная форма характеризуется основными характерными пиками при 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 16,6, 18,1, 18,7, 19,2, 21,4 и 23,2±0,2° угла 2θ.

Пример 3. Рецептура капсул иматиниба 100 мг и 400 мг.

Для изготовления капсул настоящего изобретения используют иматиниб мезилат в кристаллической форме 1, полученной согласно примеру 1, или в форме 2, полученной согласно примеру 2. Капсулы изготавливают в соответствии с рецептурой, приведенной в таблице.

Таблица. Состав капсул иматиниба 100 и 400 мг

Название ингредиентов	Количество (мг/капсула)	Назначение
Капсулы
100 мг	400 мг
Иматиниб мезилат¹''	119,469	477,877	Активный ингредиент
Маннит	32,681	130,723	Наполнитель
Кросповидон, Тип А	15,300	61,200	Дезинтегрант
Коллоидный безводный диоксид кремния	0,850	3,400	Глидант
Стеарат магния	1,700	6,800	Любрикант

Примечания:

'Ί19.469 мг иматиниба мезилата эквивалентно 100 мг иматиниба - свободного основания; 477,877 мг иматиниба мезилата эквивалентно 400 мг иматиниба - свободного основания.

Пример 4. Изготовление капсул иматиниба 100 и 400 мг.

Капсулы иматиниба получают способом, схематически представленным на фиг. 2 и детально описанным ниже. Количества активного фармацевтического ингредиента и вспомогательных веществ, используемых при производстве капсулы, указаны выше в таблице.

Способ получения капсул включает следующие стадии:

1) стадия смешивания

2) стадия компактизации вальцеванием

3) стадия измельчения

4) стадия гомогенизации:

- 7 017782

a. гомогенизация I - гомогенизация гранул с внешней фазой

b. гомогенизация II - гомогенизация гранул со стеаратом магния

5) стадия инкапсулирования.

На стадии смешивания определенное количество кристаллического иматиниба мезилата и маннит перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение 5 мин.

На стадии вальцевания полученную смесь пропускают между двумя валиками с определенной шероховатостью поверхности с заданными скоростями вращения шнеков, скоростью вращения валиков и давлением между валиками вальцовой машины.

На стадии измельчения полученную ленту подвергают измельчению через сито с отверстиями 1,8 мм с использованием молотковой мельницы.

На стадии гомогенизации полученные гранулы подвергают перемешиванию в барабанном смесителе в течение 3 мин. Определенные количества кросповидона (Тип А) и коллоидного безводного диоксида кремния пропускают через сито с отверстиями 1,0 мм, добавляют к сухим гранулам и продолжают перемешивание в барабанном смесителе в течение 10 мин.

Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм, добавляют к смеси, полученной на предыдущей стадии, и продолжают перемешивание в барабанном смесителе в течение 5 мин.

На стадии инкапсулирования полученной конечной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы (№1 для дозировки 100 мг и №00 для дозировки 400 мг) с помощью машины для заполнения капсул.

Полученные капсулы упаковывают в подходящую упаковку.

Все патенты, публикации, научные статьи и другие документы и материалы, цитируемые или упоминаемые здесь, включены в настоящее описание путем отсылки в такой степени, как если бы каждый из этих документов был включен путем отсылки индивидуально или приведен здесь в его полном виде.

Конкретные используемые материалы и методы, описанные здесь, относятся к предпочтительным вариантам осуществления, приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. При изучении этого описания другие объекты, аспекты и воплощения будут приходить в голову специалистам в данной области, и они охватываются рамками данного изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные замены и модификации могут быть произведены в отношении описанного здесь изобретения без отклонения от его объема и рамок, которые определяются прилагаемой формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная форма иматиниба мезилата, представляющая собой капсулу, содержащую кристаллический иматиниб мезилат, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов, отличающаяся тем, что содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг):

Иматиниб мезилат 119,469 Маннит 32,681 Кросповидон, Тип А 15,300 Коллоидный безводный 0,850 диоксид кремния Стеарат магния 1,700
2. Лекарственная форма иматиниба мезилата, представляющая собой капсулу, содержащую кристаллический иматиниб мезилат, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов, отличающаяся тем, что содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг):

Иматиниб мезилат 477,877 Маннит 130,723 Кросповидон, Тип А 61,200 Коллоидный безводный 3,400 диоксид кремния Стеарат магния 6,800
3. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой твердую желатиновую капсулу.
4. Способ получения капсулы по любому из пп.1-3, включающий следующие этапы:

а) смешивают кристаллический иматиниб мезилат, маннит и стеарат магния;

- 8 017782

б) полученную смесь подвергают компактизации вальцеванием,

в) полученный компактизованный материал подвергают измельчению;

г) полученные на стадии в) гранулы подвергают гомогенизации посредством смешивания с кросповидоном, коллоидным безводным диоксидом кремния и стеаратом магния;

д) полученным материалом заполняют капсулы.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии в) измельчение проводят с помощью молотковой мельницы.