EA016132B1

EA016132B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АЛКИЛ-7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-2-ОЛОВ

Info

Publication number: EA016132B1
Application number: EA200970406A
Authority: EA
Inventors: Марк С. Беднарз; Раманаиах К. Канамарлапуди; Вэньсюэ У
Original assignee: Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2012-02-28
Also published as: PL2084130T3; AU2007309131B2; MX2009004371A; CN101535251A; WO2008051887A1; ZA200902715B; JP5253403B2; EP2084130A1; DK2084130T3; PT2084130E; NZ576291A; IL198203A0; CN101535251B; EA200970406A1; US20080097098A1; ES2390366T3; JP2010507591A; HK1132730A1; BRPI0717473A2; KR20090091140A

Abstract

В изобретении описываются способы получения 5-алкил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-олов с использованием новых соединений, пригодных при их получении. Конкретный способ, охватываемый изобретением, представлен на следующей схеме:

Description

Настоящая заявка заявляет приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/853891, поданной 23 октября 2006 года, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам синтеза 5-алкил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4олов.

Предшествующий уровень техники

Пирроло[2,3-б]пиримидины привлекают большой интерес благодаря их биологической важности. См., например, С1ю1 Н.-8., е! а1., Вюогд. Меб. С1ет. Бей., 16:2689-2692 (2006); С1ю1 Н.-8., е! а1., Вюогд. Меб. С1ет. Бей., 16:2173-2176 (2006); 8та11еу Т. Б., е! а1., Вюогд. Меб. С1ет. Бей., 16:2091-2094 (2006); Саидее А., е! а1., 1. Меб. С1ет., 49:1055-1065 (2006); 8ее1а Б. апб Реид Х.Б, Огд. С1ет., 71:81-90 (2006); Ро1орре Ν., е! а1., 1. Меб. С1ет., 48:4332-4345 (2005); Кетркои 1., е! а1., Вюогд. Меб. С1ет. Бей., 15:18291833 (2005); Тгах1ег Ре!ег, е! а1., Меб. Век. Веу., 21:499-512 (2001). Синтез пирроло[2,3-б]пиримидинов, как правило, требует получения промежуточных соединений 5-алкил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ола. См., например, заявку на патент США № 11/354636, поданную 15 февраля 2006 года. Но, несмотря на их важность, известны всего лишь несколько способов получения 5-алкил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-олов с широкой применимостью. См., например, АтагиаИ апб Мабйау, 8уи!йек1к, 837 (1974).

Типичные способы синтеза включают стадию десульфуризации, как иллюстрируется на схеме 1.

Схема 1

1: К = Н, СНз 2

См., например, ХУекЕ 1. Огд. С1ет., 26:4959 (1961); Аоио е! а1., ЕР 0733633-В1. Десульфуризацию, как правило, осуществляют с использованием никеля Ренея в большом избытке, что может приводить к появлению больших количеств отходов тяжелых металлов. В дополнение к этому, когда В представляет собой метил, способ требует продолжительного времени нагрева. См., например, заявку на патент США № 11/354636, поданную 15 февраля 2006 года. Когда В представляет собой водород, десульфуризация, как правило, является более быстрой, но она требует нескольких стадий и дает более низкие выходы.

5-Алкил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-олы также могут быть получены из цианопиррола 3, как иллюстрируется ниже на схеме 2.

Схема 2

2

См., например, ХУашйоГГ апб ^еЫтд, 8уи!йек1к 51 (1976). К сожалению, эта реакция использует жесткие условия и дает низкие выходы. См. также Сйдщ е! а1., 8уи1йек1к, 101 (1985). Следовательно, необходимы новые способы получения 5-алкил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-олов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено, частично, на новые способы получения 5-алкил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-олов, их солей и сольватов.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I получают из соединения формулы II, как показано ниже на схеме.

Схема 3

где различные заместители определены в данном описании. В конкретном варианте осуществления соединение формулы II получают из соединения формулы III, как показано ниже на схеме.

- 1 016132

Схема 4

где различные заместители определены здесь.

Другой вариант осуществления охватывает соединения формулы II

η их соли и сольваты, где Κι определен здесь.

Подробное описание

Настоящее изобретение направлено, частично, на способы получения соединений формулы I

I где К представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, арил, гетероцикл, арилалкил или гетероциклоалкил. Хорошо известно, что соединения формулы I могут существовать в виде таутомеров

I I*

Формула I, как здесь используется, охватывает соединения формул I и I' и их смеси.

Определения

Если не указано иного, термин алкенил означает имеющий прямую цепь, разветвленный и/или циклический углеводород, имеющий от 2 до 20 (например, 2-10 или 2-6) атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Репрезентативные алкенильные остатки включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил и 3 деценил.

Если не указано иного, термин алкил означает имеющий прямую цепь, разветвленный и/или циклический (циклоалкил) углеводород, имеющий от 1 до 20 (например, 1-10 или 1-4) атомов углерода. Алкильные остатки, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, упоминаются как низший алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные остатки могут быть моноциклическими или полициклическими, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Дополнительные примеры алкильных остатков имеют линейные, разветвленные и/или циклические части (например, 1-этил-4-метилциклогексил). Термин алкил включает насыщенные углеводороды, а также алкенильные и алкинильные остатки.

Если не указано иного, термин алкиларил или алкил-арил означает алкильный остаток, связанный с арильным остатком.

Если не указано иного, термин алкилгетероарил или алкил-гетероарил означает алкильный остаток, связанный с гетероарильным остатком.

Если не указано иного, термин алкилгетероцикл или алкил-гетероцикл означает алкильный остаток, связанный с остатком гетероцикла.

Если не указано иного, термин алкинил означает имеющий прямую цепь, разветвленный или циклический углеводород, имеющий от 2 до 20 (например, 2-20 или 2-6) атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Репрезентативные алкинильные остатки включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.

Если не указано иного, термин алкокси означает -О-алкильную группу. Примеры алкоксигрупп

- 2 016132 включают -ОСНз, ОСН2СН3, -ОССНЪСНэ, -О(СН2)зСНз, -О(С11_;УСН_; и -ОССНЬСНз.

Если не указано иного, термин арил означает ароматическое кольцо или ароматическую или частично ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и водорода. Арильный остаток может содержать несколько колец, соединенных или конденсированных друг с другом. Примеры арильных остатков включают, но не ограничиваясь этим, антраценил, азуленил, бифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и толил.

Если не указано иного, термин арилалкил или арил-алкил означает арильный остаток, связанный с алкильным остатком.

Если не указано иного, термины галоген и гало охватывают фтор, хлор, бром и йод.

Если не указано иного, термин гетероалкил относится к алкильному остатку (например, линейному, разветвленному или циклическому), в котором по меньшей мере один из его атомов углерода заменен на гетероатом (например, Ν, О или 8).

Если не указано иного, термин гетероарил означает арильный остаток, где по меньшей мере один из его атомов углерода заменен на гетероатом (например, Ν, О или 8). Примеры включают, но не ограничиваясь этим, акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.

Если не указано иного, термин гетероарилалкил или гетероарил-алкил означает гетероарильный остаток, связанный с алкильным остатком.

Если не указано иного, термин гетероцикл относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, состоящей из углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома (например, Ν, О или 8). Гетероцикл может содержать несколько (т.е. два или более) колец, конденсированных или связанных друг с другом. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.

Если не указано иного, термин гетероциклоалкил или гетероцикл-алкил относится к остатку гетероцикла, связанному с алкильным остатком.

Если не указано иного, термин гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу.

Если не указано иного, термин гетероциклоалкилалкил или гетероциклоалкил-алкил относится к гетероциклоалкильному остатку, связанному с алкильным остатком.

Если не указано иного, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Пригодные для использования фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают, но не ограничиваясь этим, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумин(№метилглюкамина) и прокаина. Пригодные для использования нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваясь этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромисто-водородная, хлористо-водородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, таким образом, включают гидрохлоридные и мезилатные соли. Другие соли хорошо известны в данной области. См., например, КештдоиЬ Рйагтасеибса1 8сюпес5 (18⁴¹¹ еб., Маск РиЬШЫид, ЕаЧоп РА: 1990) и Кеттд1ои: ТПе 8с1епсе аиб Ртасбсе о! Рйаттасу (19^4Ь еб., Маск РиЬШЫид, Еайои РА: 1995).

Если не указано иного, термин соли включает фармацевтически приемлемые соли.

Если не указано иного, термин замещенный, когда используется для описания химической структуры или остатка, относится к производному этой структуры или остатка, где один или несколько из его атомов водорода являются замещенными химическим остатком или функциональной группой, такой как спирт, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, третбутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид (-С(О)ПН-алкнл- или -алкнл-ПНС(О)алкил), третичный амин (такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламино), арил, арилокси, азо, карбамоил (-ННС(О)О-алкил- или -ОС^О^Н-алкил), карбамил (например, СОПН₂, а также СОЯН-алкил, СОПНарил и СОПН-арилалкил), карбоксил, карбоновая кислота, циано, сложный эфир, простой эфир (например, метокси, этокси), галоген, галогеналкил (например, -СС1₃, -СЕ₃, -С(СЕ₃)₃), гетероалкил, изоцианат,

- 3 016132 изотиоцианат, нитрил, нитро, сложный фосфодиэфир, сульфид, сульфамидо (например, 8Θ₂ΝΗ₂), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, простой тиоэфир) и мочевина (-NΗСΟNΗ-алкил-).

Если не указано иного, термин включать имеет такое же значение, как включать, но не ограничиваясь этим, и термин включает имеет такое же значение, как включает, но не ограничиваясь этим. Подобным же образом, термин такой как имеет такое же значение, как термин такой как, но не ограничиваясь этим.

Если не указано иного, одно или несколько прилагательных, непосредственно предшествующих ряду существительных, должны рассматриваться как применяемые к каждому из существительных. Например, фраза необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил имеет такое же значение, как необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Нужно отметить, что химический остаток, который образует часть большего соединения, может описываться здесь с использованием наименования, обычно соответствующего ему, когда он существует как отдельная молекула, или наименования, обычно соответствующего его радикалу. Например, термины пиридин и пиридил соответствуют одному и тому же значению, когда используются для описания остатка, соединенного с другими химическими остатками. Таким образом, две фразы, ХОН, где X представляет собой пиридил и ХОН, где X представляет собой пиридин, соответствуют одному и тому же значению и охватывают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.

Нужно также отметить, что если стереохимия структуры или части структуры не показывается, например, с помощью жирных или прерывистых линий, структура или часть структуры должна интерпретироваться как охватывающая все ее стереоизомеры. Кроме того, любой атом, показанный на чертеже с ненасыщенными валентностями, как предполагается, соединен с количеством атомов водорода, достаточным для насыщения валентностей. В дополнение к этому, химические связи, изображенные с помощью одной сплошной линии, параллельной одной прерывистой линии, охватывают как одинарные, так и двойные (например, ароматические) связи, если позволяют валентности.

Способы

Настоящее изобретение охватывает способы получения соединений формулы I

I их солей и сольватов, где Κι представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, арил, гетероцикл, арилалкил или гетероциклоалкил.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I получают контактированием соединения формулы II

II со сложным эфиром муравьиной кислоты формулы НСООК.5 при условиях, достаточных для получения соединения формулы I, где Κ₅ представляет собой необязательно замещенный алкил, арил или арилалкил.

Условия, достаточные для получения соединения формулы I, включают основный катализатор в растворителе. Соответствующие основания включают такие основания, которые вместе с сопряженными кислотами обладают значениями рК_а больше чем 12, и их смеси. Примеры оснований включают гидроксиды металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия), алкоксиды металлов (например, метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия) и амиды металлов (например, литий гексаметилдисилазид). Соответствующие растворители включают спирты (например, метанол, этанол), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан) и нитрилы (например, ацетонитрил) или смеси указанных растворителей.

Может использоваться любое пригодное для использования количество растворителя. В одном из вариантов осуществления это количество примерно в 1 - примерно в 50, примерно в 5 - примерно в 30 или примерно в 10 - примерно в 25 раз превышает массовые количества исходного соединения. Подобным же образом может использоваться любое пригодное для использования количество основания. В одном из вариантов осуществления это количество составляет примерно от 1 примерно до 10, примерно от 1 примерно до 5 или примерно от 1 примерно до 3 мол. экв. исходного соединения.

Соединение формулы II может растворяться, диспергироваться, суспендироваться или иным соответствующим образом распределяться в растворителе. В конкретном способе к раствору добавляют

- 4 016132 сложный эфир муравьиной кислоты с последующим добавлением основания. Добавление основания может происходить при любой соответствующей температуре, включая температуры примерно от 0 примерно до 80°С, примерно от 20 примерно до 80°С и примерно от 40 примерно до 60°С, и может происходить при любой соответствующей длительности, включая периоды примерно от 0,25 примерно до 5 ч, примерно от 0,25 примерно до 3 ч и примерно от 0,25 примерно до 2 ч. В определенных способах смесь перемешивают или смешивают иным способом для ускорения реакции. В определенных способах реакцию осуществляют при температуре примерно от 20 примерно до 100°С, примерно от 40 примерно до 80°С или примерно от 50 примерно до 70°С и в течение времени примерно от 0,5 примерно до 20 ч, примерно от 1 примерно до 10 ч или примерно от 2 примерно до 8 ч. Завершение реакции можно определять с помощью любого соответствующего аналитического способа.

В конкретном способе сложные эфиры, остающиеся при завершении реакции, гидролизуют, органический растворитель (растворители) удаляют и рН реакционной смеси регулируют для осаждения продукта. В определенном способе рН составляет примерно от 2 примерно до 10, примерно от 4 примерно до 10 или примерно от 4 примерно до 8. В предпочтительных способах продукт формулы I выделяют с хорошим выходом (например, больше примерно чем 30 или 50%) и с высокой чистотой (например, больше примерно чем 90 или 98%, как определяют с помощью ВЭЖХ).

Соединение формулы II может быть получено контактированием соединения формулы III

Κ₂-Ν

III с цианоацетамидом при условиях, достаточных для получения соединения формулы II, где В₂ и К.₃, каждый независимо, представляют собой водород или К.₄СО- или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл (например, фталимидо, сукцинимидо);

В₄ представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, арилалкил, алкокси или арилокси.

Соединения формулы III являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, известных в данной области.

Условия, достаточные для получения соединения формулы II, включают основный катализатор в растворителе. Соответствующие основания включают такие, которые вместе с сопряженными кислотами обладают значениями рК_а больше чем 12, и их смеси. Примеры оснований включают гидроксиды металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия), алкоксиды металлов (например, метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия) и амиды металлов (например, гексаметилдисилазид лития). Соответствующие растворители включают спирты (например, метанол, этанол), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан) и нитрилы (например, ацетонитрил) или смеси указанных растворителей.

Может использоваться любое пригодное для использования количество растворителя. В одном из вариантов осуществления это количество примерно в 1 - примерно в 50, примерно в 5 - примерно в 30 или примерно в 10 - примерно в 25 раз выше, чем массовые количества исходного соединения. Подобным же образом может использоваться любое соответствующее количество основания. В одном из вариантов осуществления это количество составляет примерно от 1 примерно до 10, примерно от 1 примерно до 5 или примерно от 1 примерно до 3 мол. экв. исходного соединения.

Может использоваться любое соответствующее количество цианоацетамида. В одном из вариантов осуществления это количество составляет примерно от 1 примерно до 5, примерно от 1 примерно до 3 или примерно от 1 примерно до 2 мол. экв. исходного соединения. Цианоацетамид может растворяться, диспергироваться, суспендироваться или иным соответствующим способом распределяться в растворителе. Предпочтительно затем к смеси добавляют основание, которое поддерживают при соответствующей температуре (например, примерно от -10 примерно до 60°С, примерно от -10 примерно до 40°С или примерно от 10 примерно до 30°С) в течение количества времени, достаточного для осуществления реакции (например, примерно от 0 примерно до 5 ч, примерно от 0,25 примерно до 5 ч или примерно от 0,25 примерно до 1 ч).

Соединение формулы III может растворяться, диспергироваться, суспендироваться или иным соответствующим образом распределяться в реакционной смеси. В конкретном варианте осуществления его добавляют в течение времени примерно от 0 примерно до 5 ч, примерно от 0,25 примерно до 5 ч или примерно от 0,25 примерно до 2 ч. Смесь может перемешиваться или смешиваться иным соответствующим образом для ускорения реакции. Сама реакция может осуществляться при любой соответствующей температуре (например, примерно от 0 примерно до 100°С, примерно от 20 примерно до 80°С или примерно от 40 примерно до 60°С) или в течение количества времени, достаточного для ее осуществления (например, примерно от 0,5 примерно до 20 ч, примерно от 0,5 примерно до 10 ч или примерно от 1 при

- 5 016132 мерно до 5 ч).

Конкретный способ по настоящему изобретению представлен ниже. Схема 5

О

В этом способе использование мононитрила (цианоацетамида) вместо симметричного динитрила (например, малонитрила) дает соединения формулы II с хорошим выходом. В одном из вариантов осуществления соединение формулы II выделяют. В другом - нет.

Примеры

Аспекты настоящего изобретения могут быть поняты из следующих далее примеров, которые не ограничивают его объем.

Реагенты и растворители получают из коммерческих источников и используют как получено. Все используемые растворители имеют чистоту, пригодную для ВЭЖХ. Спектры ЯМР регистрируют с помощью Вгикег АКХ 300, Вгикег ΌΡΧ 400 или Уапап Мегсигу 400. Анализ ВЭЖХ осуществляют на инструменте 8ЫтаФ/и с детектором ΡΌΑ (на фотодиодной матрице). Анализ ВЭЖХ/МС осуществляют на инструменте Аа1ег5 ΖΡ или 81ιίιηαΦζιι.

Пример 1

К раствору цианоацетамида (14,0 г, 1,08 экв.) в этаноле (175 мл) добавляют 21% раствор этоксида натрия в этаноле (198,8 г, 3,99 экв.) при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют ацетамидоацетон (17,7 г, 154 ммоль, полученный в соответствии с АПеу апф Вогит, I. Ат. Сйет. 8ос., 70:2005 (1948)). Затем полученную смесь нагревают при 50°С в течение 3,25 ч. Анализ ВЭЖХ реакционной смеси показывает, что образуется пиррольное соединение примерно при 67% площади под кривой ВЭЖХ. Аналитический образец пиррольного соединения выделяют с помощью обработки водой с последующей очисткой с помощью колоночной хроматографии. МС: МН⁺=140,1, ¹Н ЯМР (ДМСО-Ф6): δ 9,71 (ушир. с, 1Н), 6,08 (ушир. с, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 2,07 (с, 3Н); ¹³С ЯМР (ДМСО-Ф6): δ 169,2, 146,7, 113,8, 108,0, 95,5, 13,4.

Без выделения к указанной выше пиррольной реакционной смеси добавляют этилформиат (40 мл,

3,22 экв.) при 50°С. После примерно 3,5 ч нагрева при 50°С реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (200 мл) при 40-45°С. рН раствора доводят примерно до 5,6 с использованием 6н. НС1. Раствор концентрируют при 65-70°С в вакууме примерно до 200 мл и полученную суспензию медленно охлаждают до комнатной температуры. Твердые продукты отфильтровывают, промывают водой и сушат при 55°С в вакууме с получением конечного продукта в виде красного порошка (8,14 г, выход 36%, чистота: 98,0% согласно площади под кривой ВЭЖХ). МС: МН⁺=150,1, ¹Н ЯМР (ДМСО-Фб): δ 2,27 (с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 11,53 (ушир. с, 2Н). ¹³С ЯМР (ДМСО-Ф₆): δ 11,6, 107,0, 113,8, 117,8, 143,5, 148,2, 159,6.

Пример 2

Смесь цианоацетамида (8,8 г, 1,5 экв.) и порошка гидроксида лития (2,5 г, 1,5 экв.) растворяют в метаноле (100 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К этому раствору добавляют ацетамидоацетон (8,0 г, 60 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавляют 25% метоксид натрия (24 мл, 1,5 экв.) и полученную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. Анализ ВЭЖХ/МС красной реакционной смеси показывает, что образование 2-амино-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида, по существу, завершается. К этой реакционной смеси добавляют этилформиат (28 мл, 5,0 экв.) за один раз, а затем 25% раствор метоксида натрия (48 мл, 3 экв.) при 50-60°С в течение 30 мин. После примерно 7 ч нагрева при 60°С до

- 6 016132 бавляют воду (30 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 30 мин. Анализ ВЭЖХ показывает, что конечный продукт образуется с выходом 73% в растворе. Растворитель удаляют в вакууме и концентрированную смесь разбавляют водой до объема примерно 200 мл. рН раствора доводят примерно до 7,5 с использованием 6н. НС1 при комнатной температуре. Твердые продукты отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°С в вакууме с получением конечного соединения в виде пурпурного порошка (6,0 г, выход 58%, чистота: 100% согласно площади под кривой ВЭЖХ).

Пример 3

Цианоацетамид (62 г, 1,5 экв.) и порошкообразный гидроксид лития (18 г, 1,5 экв.) смешивают в 500 мл ДМФ и перемешивают их при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют раствор фтальимидоацетона (100 г, 0,49 моль, покупают у ТС1 Атенса, Рогйаиб, ОК, И8А или получают согласно Ье1, е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ое., 2004, 126, 1626) в ДМФ (200 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Дополнительный ДМФ (25 мл) используют как промывку. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин ВЭЖХ/МС показывает образование адольного соединения (МС: МН⁺=222,1, ΜΝα'=244,0). Добавляют метанол (50 мл), затем 25% раствор метоксида натрия (160 г, 1,5 экв.) и метанольную промывку (50 мл). Эту смесь нагревают при 60-65°С в течение 2 ч с получением 2амино-4-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида. К этой реакционной смеси добавляют этилформиат (100 мл, 2,5 экв.) при 40-60°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляют еще метанола (50 мл) с последующим одновременным добавлением этилформиата (100 мл, 2,5 экв.) и 25% раствора метоксида натрия (266 г, 2,5 экв.) в течение 30 мин. Дополнительный метанол (50 мл) добавляют как промывку. Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 5 ч. Добавляют еще 25% раствора метоксида натрия (113 мл, 1 экв.) и продолжают нагрев в течение еще 1 ч для преобразования всего пиррол Ν-формильного промежуточного соединения (МС: МН⁺=151,1). Добавляют воду (400 мл) и смесь нагревают при 60°С в течение 30 мин. Анализ раствора показывает, что конечный продукт образуется с выходом 69%. Гидролизованную реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой (1000 мл). рН доводят примерно до 7,6 с помощью 6н. НС1 при 60-65°С. Полученную суспензию нагревают при 60-65°С в течение 15 мин и охлаждают медленно до 10°С. Твердые продукты отфильтровывают, промывают водой и сушат при 5060°С в вакууме. Конечный продукт получают в виде ярко-пурпурного твердого продукта (39,5 г, выход 54%, чистота: 99,8% согласно площади под кривой ВЭЖХ).

Пример 4

К раствору порошкообразного ЫОН (17,25 г, 1,5 экв.) в безводном метаноле (600 мл) добавляют цианоацетамид (63 г, 1,5 экв.) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. К ней добавляют раствор фтальимидоацетона (101,5 г, 0,5 моль) в 700 мл ТГФ (безводный) в течение периода 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревают при 55 °С в течение 1 ч. К ней добавляют раствор метоксида натрия (25% раствор, 172 мл, 1,5 экв.) при 55°С в течение периода 40 мин. Через 3 ч ВЭЖХ/МС показывает, что исходный материал и промежуточное соединение преобразуются в 2-амино-4-метил-1Нпиррол-3-карбоксамид. К этой реакционной смеси добавляют этилформиат (200,8 мл, 5 экв.) в течение периода 20 мин, а затем метоксид натрия (25% раствор, 324 г, 3 экв.). Полученную реакционную смесь нагревают в течение 7 ч при 55°С, в это время ВЭЖХ/МС показывает, что промежуточное пиррольное соединение преобразуется в конечный продукт. Реакционную смесь разбавляют 1,5 л воды, нагревают при 60°С в течение 1 ч, а затем концентрируют до небольшого объема (~1,5 л). Анализ раствора показывает, что конечный продукт образуется с выходом 75% в растворе. Этот раствор подкисляют до рН ~7,5 с помощью 6н. водной НС1, охлаждают примерно до 5°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат при 50°С в вакууме в течение но

- 7 016132 чи с получением конечного продукта в виде светло-коричневого твердого продукта (45,8 г, выход 61%, чистота: 99,0% согласно площади под кривой ВЭЖХ).

Примеры 5-13.

Подобно примерам 3 и 4, 5-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ол получают с использованием следующих сочетаний растворитель/основание для получения промежуточного соединения 2-амино-4метил-1Н-пиррол-3 -карбоксамида

Пример	Основание	Растворитель	Выход в растворе	Выход при выделении	Чистота согласно ВЭЖХ
5	25%МаОСН₃(1,8экв)	МеОН	63%	53%	юо%
6	25%ИаОСН₃(1,5экв)	ДМФ/МеОН	55%	45%	99,8%
7	ίίΟΗ (1,5 а»)	МеОН	54%	Не выделяют
3	a. №ОН (1,5 экв) b. 25%МаОСН₃(1,5 экв)	ДМФ/МеОН	74%	53%	100%
9	a. ΝβΟΗ(1,5 экв) b. 25%№ОСН₃{1,5 экв)	МеОН	60%	50%	100%
10	иОМе (1,4экв)	ДМФ/ МеОН	58%	Не выделяют
11	a. ИОН (0,5 экв) b. 25% ИаОСНэ (2 экв)	ДМФ/ МеОН	65%	Не выделяют
12	a. ИОН (1,2 экв) b. 25% №ОСН₃(2 экв)	ДМФ/ МеОН	69%	58%	100%
13	a, ион (2 экв) b. 25% ИаОСНз (2экв)	ДМФ/МеОН	62%	43%	100%

Все ссылки (например, на патенты и заявки на патент), цитируемые здесь, включаются сюда посредством ссылок во всей их полноте.

Claims

1. Способ получения соединения формулы I или его соли либо сольвата, который включает контактирование соединения формулы II о о, с соединением формулы НСООВ₅ в растворителе при основных условиях, при температуре от 20 до 100°С, где В! представляет собой водород или С1_-20алкил и представляет собой С1_-20алкил, С_6-40арил или С_6-1₀арил-С1_-20алкил.

2. Способ получения соединения формулы II или его соли либо сольвата, который включает контактирование соединения формулы III с цианоацетамидом в растворителе при основных условиях, при температуре от -10 до 60°С, где В₂ и В₃, каждый независимо, представляют собой водород или В₄СО- или взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл;

- 8 016132

Κ₄ представляет собой С_Е20алкил, Сб-юарил, С₆-1оарил-С1._2Оалкил, С1_₂₀алкокси или С₆-1оарилокси.

3. Способ по п.1, где основные условия создаются основанием в растворителе.

4. Способ по п.3, где основание представляет собой гидроксид металла, алкоксид металла, амид металла или их смесь.

5. Способ по п.4, где гидроксид металла представляет собой гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.

6. Способ по п.4, где алкоксид металла представляет собой метоксид лития, метоксид натрия или этоксид натрия.

7. Способ по п.4, где амид металла представляет собой гексаметилдисилазид лития.

8. Способ по п.3, где растворитель представляет собой спирт, амид, простой эфир, нитрил или их смесь.

9. Способ по п.8, где спирт представляет собой метанол или этанол.

10. Способ по п.8, где амид представляет собой диметилформамид, диметилацетамид или Νметилпирролидон.

11. Способ по п.8, где простой эфир представляет собой тетрагидрофуран, диоксан или диметокси этан.

12. Способ по п.8, где нитрил представляет собой ацетонитрил.

13. Способ по п.8, где растворитель включает метанол и диметилформамид.

14. Способ по п.2, где основные условия создаются основанием в растворителе.

15. Способ по п.14, где основание представляет собой гидроксид металла, алкоксид металла, амид металла или их смесь.

16. Способ по п.15, где гидроксид металла представляет собой гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.

17. Способ по п.15, где алкоксид металла представляет собой метоксид лития, метоксид натрия или этоксид натрия.

18. Способ по п.15, где амид металла представляет собой гексаметилдисилазид лития.

19. Способ по п.14, где растворитель представляет собой спирт, амид, простой эфир, нитрил или их смесь.

20. Способ по п.19, где спирт представляет собой метанол или этанол.

21. Способ по п.19, где амид представляет собой диметилформамид, диметилацетамид или Νметилпирролидон.

22. Способ по п.19, где простой эфир представляет собой тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан.

23. Способ по п.19, где нитрил представляет собой ацетонитрил.

24. Способ по п.19, где растворитель включает метанол и диметилформамид.

25. Способ по п.1, где В, представляет собой водород.

26. Способ по п.1, где В| представляет собой С1_-4алкил.

27. Способ по п.2, где К₂ представляет собой водород.

28. Способ по п.2, где К₃ представляет собой К₄СО-.

29. Способ по п.28, где К₄ представляет собой С_Е20алкил или С_6-1₀арил.

30. Способ по п.2, где К₂ и Κ₃, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют фталимидо или сукцинимидо.

31. Способ по п.1, где К₅ представляет собой С1_-4алкил или фенил.

32. Способ по п.31, где К₅ представляет собой этил.

33. Соединение формулы II

II или его соль либо сольват, где Κι представляет собой водород или С1_-20алкил.

34. Соединение по п.33, где Κι представляет собой С1_-4алкил.

35. Соединение по п.34, где Κι представляет собой метил.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2