BRPI0717473A2

BRPI0717473A2 - Processo para preparo de 5-alquil-7pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-óis

Info

Publication number: BRPI0717473A2
Application number: BRPI0717473-0A
Authority: BR
Inventors: Mark S Bednarz; Ramanaiah C Kanamarlapudi; Wenxue Wu
Original assignee: Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2014-03-11
Also published as: PL2084130T3; AU2007309131B2; MX2009004371A; EA016132B1; CN101535251A; WO2008051887A1; ZA200902715B; JP5253403B2; EP2084130A1; DK2084130T3; PT2084130E; NZ576291A; IL198203A0; CN101535251B; EA200970406A1; US20080097098A1; ES2390366T3; JP2010507591A; HK1132730A1; KR20090091140A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARO DE 5-ALQUIL-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4-ÓIS".

Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório U.S. n°. 60/853,891, protocolado em 23 de outubro de 2006, aqui integralmente in- corporado por referência.

1. CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a métodos para sintetizar 5-alquil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-óis .

2. ANTECEDENTES

Pirrolo[2,3-d]pirimidinas têm atraído muito interesse devido a sua

importância biológica. Ver,por exemplo, Choi, H.-S., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2689-2692 (2006); Choi, H.-S., et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2173-2176 (2006); Smalley, T. L., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2091-2094 (2006); Gangjee, A., et al., J. Med. Chem. 49:1055-1065 15 (2006); Seela, F. e Peng, X., J. Org. Chem. 71:81-90 (2006); Foloppe, N., et al., J. Med. Chem. 48:4332-4345 (2005); Kempson, J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833 (2005); Traxler, Peter, et al., Med. Res. Rev. 21:499-512 (2001). Sínteses de pirrolo[2,3-d]pirimidinas tipicamente reque- rem a preparação de intermediários 5-alquil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol . 20 Ver,por exemplo, Pedido de patente U.S. n°. 11/354,636, protocolado em 15 de fevereiro de 2006. Entretanto a despeito de sua importância, poucos mé- todos são conhecidos para preparar 5-alquil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-óis com ampla aplicabilidade. Ver por exemplo, Amarnath e Madhav, Synthesis, 837(1974).

Métodos sintéticos típicos incluem um estágio de dessulfuração,

como ilustrado no Esquema 1:

níquel Raney

1: R = H1CH3

2

Esquema 1

Ver, por exemplo, West, J. Org. Chem. 26:4959 (1961); Aono et 10

15

20

a/., EP 0733633-B1. Dessulfuração é tipicamente feita usando níquel Raney em grande excesso, que pode resultar em montantes elevados de resíduos de metal pesado. Além disso, quando R é metila, o processo requer tempos de aquecimento longos. Ver, por exemplo, Pedido de patente U.S. n°. 11/354,636, protocolado em 15 de fevereiro de 2006. Quando R é hidrogê- nio, a dessulfuração é tipicamente mais rápida, mas requer múltiplos está- gios e provê rendimentos mais baixos.

5-alquil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-óis podem também ser pre- parados a partir do cianopirrol 3, como ilustrado abaixo em Esquema 2:

Esquema 2

Ver por exemplo, Wamhoff e Wehling, Synthesis 51 (1976). Infe- lizmente, esta reação usa condições severas e provê rendimentos baixos. Ver também Girgis et al., Synthesis 101 (1985). Consequentemente, novos métodos para preparar 5-alquil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-óis são necessá- rios.

3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção trata, em parte, de novos métodos para preparar

5-alquil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-óis e sais e solvatos dos mesmos.

Em uma modalidade, um composto é preparado a partir de um composto de fórmula II, como mostrado abaixo:

Esquema 3

em que os vários substituintes são aqui definidos. Em uma modalidade parti- cular, o composto de fórmula Il é preparado a partir de um composto de fór- mula III:

Il 10

O

R1 H2N"

°= :

^2'Ν Base

R3

Ill

Esquema 4

em que os vários substituintes são aqui definidos.

Outra modalidade considera compostos de fórmula II:

H2N H

Il

e sais e solvatos dos mesmos, em que Ri é aqui definido.

4. DESCRIÇÃO DETALHADA

Esta invenção é direcionada, em parte, a métodos para preparar compostos de fórmula I:

OH r.

1 jO

I

em que Ri é hidrogênio ou alquila, arila, heterociclo, arilalquila, ou heteroci- cloalquila opcionalmente substituídas. É bem conhecido que compostos de fórmula I podem existir como tautômeros:

OH R1 9 R1

1)3

I 1’

Fórmula I, como aqui usada, abrange compostos de fórmulas I e Γ, e mistu- ras dos mesmos.

4.1. Definições

Salvo indicação em contrário, o termo “alquenila” significa um hidrocarboneto de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclico tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Porções alquenila representativas in- cluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1- 5 hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1- octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1- decenila, 2-decenila e 3-decenila.

Salvo indicação em contrário, o termo “alquila” significa um hi- drocarboneto de cadeia reta, ramificada e/ou cíclico (“cicloalquila”) tendo de 10 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Porções alquila tendo de 1 a 4 carbonos são designadas como “alquila inferior”. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4- dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila. 15 Porções cicloalquila podem ser monocíclicas ou multicíclicas, e exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e adamantila. E- xemplos adicionais de porções alquila têm porções lineares,ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, 1-etil-4-metil-ciclohexila). O termo “alquila” inclui hi- drocarbonetos saturados bem como porções alquenila e alquinila.

Salvo indicação em contrário, o termo “alquilarila" ou “alquil-arila”

significa uma porção alquila ligada a uma porção arila .

Salvo indicação em contrário, o termo “alquil-heteroarila” signifi- ca uma porção alquila ligada a uma porção heteroarila.

Salvo indicação em contrário, o termo “alquil-heterociclo ” signifi- ca uma porção alquila ligada a uma porção heterociclo.

Salvo indicação em contrário, o termo “alquinila” significa um hidrocarboneto de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclico tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 20 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos um ligação tripla carbono-carbono. Porções alquinila representativas incluem 30 acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1 -pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1- butinila, 4-pentinila, 1 -hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila,

6-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 8-noninila, 1-decinila, 2-decinila e 9-decinila.

Salvo indicação em contrário, o termo “alcóxi” significa um grupo -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e -O(CH2)5CH3.

Salvo indicação em contrário, 0 termo “arila” significa um anel

aromático ou um sistema de anéis aromáticos ou parcialmente aromáticos composto de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção arila pode conter múltiplos anéis ligados ou fundidos juntos. Exemplos de porções arila inclu- em, mas não são limitados a, antracenila, azulenila, bifenila, fluorenila, inda- no, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, e tolila.

Salvo indicação em contrário, o termo “arilalquila” ou “aril-alquila” significa uma porção arila ligada a uma porção alquila .

Salvo indicação em contrário, os termos “halogênio” e “haio” a- brangem flúor, cloro bromo, e iodo.

Salvo indicação em contrário, o termo “heteroalquila” refere-se a

uma porção alquila (por exemplo, linear, ramificada ou cíclica) na qual pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S).

Salvo indicação em contrário, o termo “heteroarila” significa uma 20 porção arila em que pelo menos um de seus átomos de carbono foi substitu- ído por um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Exemplos incluem, mas não são limitados a, acridinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoisotiazo- lila, benzoisoxazolila, benzoquinazolinila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila, imidazolila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, ftalazinila, 25 pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolila, quina- zolinila, quinolinila, tetrazolila, tiazolila, e triazinila.

Salvo indicação em contrário, o termo “heteroarilalquila” ou “he- teroaril-alquila” significa uma porção heteroarila ligada a uma porção alquila. Salvo indicação em contrário, o termo “heterociclo ” refere-se a um anel ou 30 sistema de anéis aromático, parcialmente aromático ou não aromático, mo- nocíclico ou policíclico composto de carbono, hidrogênio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Um heterociclo pode conter múltiplos (isto é, dois ou mais) anéis fundidos ou ligados juntos. Heterociclos incluem heteroarilas. Exemplos incluem, mas não são limitados a, ben- zo[1,3]dioxolila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinila, cinolinila, furanila, hidantoini- la, morfolinila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, 5 pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, tetra- hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila e valerolactamila.

Salvo indicação em contrário, o termo “heterociclo alquila” ou “heterociclo -alquila” refere-se a uma porção heterociclo ligada a uma porção alquila.

Salvo indicação em contrário, o termo “heterocicloalquila” refere-

se a um heterociclo não aromático.

Salvo indicação em contrário, o termo “heterocicloalquilalquila” ou “heterocicloalquil-alquila” refere-se a uma porção heterocicloalquila ligada a uma porção alquila .

Salvo indicação em contrário, o termo “sais farmaceuticamente

aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicas e ácidos e bases orgânicas. Sais de adição de base farmaceuticamente acei- táveis adequados incluem, mas não são limitados a, sais metálicos formados 20 a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos formados a partir de lisina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, cloropro- caina, colina, dietanolamina, etilenediamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos não-tóxicos adequados incluem, mas não são limitados a, ácidos inorgânicos e orgânicos como ácidos acético, algínico, antranílico, 25 benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmi- co, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicó- lico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfóri- co, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, 30 e p-toluenossulfônico. Ácidos específicos não-tóxicos incluem clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, e metanossulfônico. Exemplos de sais espe- cíficos incluem assim cloretos e mesilatos. Outros são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington’ s Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990) e Remington: The Science e Practice of Pharmacy^Svn ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995).

Salvo indicação em contrário, o termo “sais” inclui sais farmaceu- 5 ticamente aceitáveis.

Salvo indicação em contrário, o termo “substituído,” quando usa- do para descrever uma estrutura ou porção química, refere-se a um derivado daquela estrutura ou porção em que um ou mais de seus átomos de hidro- gênio é substituído por uma porção química ou grupo funcional como álcool, alcóxi, alcanoilóxi, alcoxicarbonila, alquenila, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, t-butila), alquinila, alquilcarbonilóxi (-OC(O)alquila), amida (-C(O)NH-alquil- ou -alquilNHC(O)alquila), amina terciária(como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), arila, arilóxi, azo, carbamoíla (-NHC(O)O-aiquil- ou -OC(O)NH-alquila), carbamila (por exemplo, CONH2, bem como CONH- alquila, CONH-arila, e CONH-arilalquila), carboxila, ácido carboxílico, ciano, éster, éter (por exemplo, metóxi, etóoxi), halo, haloalquila (por exemplo, -CCI3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquila, isocianato, isotiocianato, nitrila, nitro, fosfodiéster, sulfeto, sulfonamida (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonila (incluindo alquilsulfonila, arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrila, tioéter) e uréia (-NHCONH-alquil-).

Salvo indicação em contrário, o termo “incluem” tem o mesmo significado que “incluem, mas não são limitados a,” e o termo “inclui” tem o mesmo significado que “inclui, mas não é limitado a”. Similarmente, o termo “como” tem o mesmo significado que o termo “como, mas não limitado a”.

Salvo indicação em contrário, um ou mais adjetivos imediata-

mente precedendo ou seguindo uma série de substantivos devem ser consi- derados como aplicáveis a cada um dos substantivos. Por exemplo, a frase “alquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída” tem o mesmo signifi- cado que “alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída”.

Deve ser notado que uma porção química que faz parte de um composto maior pode ser aqui descrita usando um nome comumente atribu- ído a ela quando existe como molécula isolada ou um nome comumente a- tribuído ao radical correspondente. Por exemplo, os termos “piridina” e “piri- dila” têm o mesmo significado quando usados para descrever uma porção ligada a outras porções químicas. Assim as duas frases “XOH, em que X é 5 piridila” e “XOH, em que X is piridina” têm o mesmo significado, e abrangem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piridin-4-ol.

Deve ser também notado que se a estereoquímica de uma estru- tura ou de uma porção de estrutura não está indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou a porção da estrutura deve 10 ser interpretada como abrangendo todos os seus estereoisômeros. Além disso, qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não satisfei- tas é considerado como estando ligado a átomos de hidrogênio em número suficiente para satisfazer as valências. Adicionalmente, ligações químicas mostradas com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrange tan- 15 to ligações simples como duplas (por exemplo, aromáticas), se valências permitem.

4.2. Métodos

Esta invenção abrange métodos para preparar compostos de

fórmula I:

1

e sais e solvatos dos mesmos, em que Ri é hidrogênio ou alquila, arila, hete- rociclo, arilalquila, ou heterocicloalquila opcionalmente substituídas.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é preparado con- tatando um composto de fórmula II:

H2I

25

com um éster de ácido fórmico de fórmula HCOOR5 em condições adequa- das para formar o composto de fórmula I, em que R5 é alquila, arila, ou ari- Ialquila opcionalmente substituídas.

Condições adequadas para formar o composto de fórmula I in- cluem um catalisador básico em um solvente. Bases adequadas incluem 5 aquelas com ácidos conjugados possuindo pKas maiores que 12, e misturas dos mesmos. Exemplos de bases incluem hidróxidos metálicos (por exem- plo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio), alcóxidos metálicos (por exemplo, metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de só- dio), e amidas metálicas (por exemplo, hexametildisilazida de lítio). Solven- 10 tes adequados incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol), amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano), e nitrilas (por exemplo, acetonitrila).

Qualquer montante adequado de solvente pode ser usado. Em 15 uma modalidade, o montante é de cerca de 1 a cerca de 50, cerca de 5 a cerca de 30, ou cerca de 10 a cerca de 25 vezes o montante em massa do composto de partida. Similarmente, qualquer montante adequado de base pode ser usado. Em uma modalidade, o montante é de cerca de 1 a cerca de 10, cerca de 1 a cerca de 5, ou cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes mo- 20 lares do composto de partida.

O composto de fórmula Il pode ser dissolvido, disperso, suspen- so ou de outra forma adequadamente distribuído no solvente. Em um méto- do particular, o éster de ácido fórmico é adicionado à solução, sendo em se- guida adicionada a base. Adição da base pode ocorrer em qualquer tempe- 25 ratura adequada, incluindo temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 80°C, cerca de 20°C a cerca de 80°C, e cerca de 40°C a cerca de 60°C, e com qualquer duração adequada, incluindo períodos de cerca de 0,25 a cerca de 5 horas, cerca de 0,25 a cerca de 3 horas, e cerca de 0,25 a cerca de 2 ho- ras. Em certos métodos, a mistura é agitada ou misturada de outra forma 30 para facilitar a reação. Em certos métodos, a reação é conduzida em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 100°C, cerca de 40°C a cerca de 80°C, ou cerca de 50°C a cerca de 70°C, e durante um tempo de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas, cerca de 1 a cerca de 10 horas, ou cerca de 2 a cerca de 8 horas. O final da reação pode ser determinado por qualquer mé- todo analítico adequado.

Em um método particular, ésteres remanescentes no fim da rea- 5 ção são hidrolisados, o(s) solvente(s) orgânico(s) é/são removido(s), e o pH da mistura de reação é ajustado para precipitar o produto. Em um certo mé- todo, o pH é de cerca de 2 a cerca de 10, de cerca de 4 a cerca de 10, ou de cerca de 4 a cerca de 8. Em métodos, preferidos o produto de fórmula I é isolado com bom rendimento (por exemplo, superior a cerca de 30 ou 50 por 10 cento) e alta pureza (por exemplo, superior a cerca de 90 ou 98 por cento, como determinado por HPLC).

O composto de fórmula Il pode ser preparado contatando um composto de fórmula III:

R2-N

R3

Ill

com cianoacetamida em condições adequadas para formar o composto de fórmula II, em que R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio ou R4CO-, ou são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual es- tão ligados para formar um heterociclo (por exemplo, ftalimido, succinimido); e R4 é alquila, arila, arilalquila, alcóxi, ou arilóxi opcionalmente substituídos. 20 Compostos de fórmula Ill são disponíveis comercialmente, ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.

Condições adequadas para formar o composto de fórmula Il in- cluem um catalisador básico em um solvente. Bases adequadas incluem aquelas com ácidos conjugados possuindo pKas maiores que 12, e misturas 25 dos mesmos. Exemplos de bases incluem hidróxidos metálicos (por exem- plo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio), alcóxidos metálicos (por exemplo, metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de só- dio), e amidas metálicas (por exemplo, hexametildissilazida de lítio). Solven- tes adequados incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol), amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano), e nitrilas (por exemplo, acetonitrila).

Qualquer montante adequado de solvente pode ser usado. Em 5 uma modalidade, o montante é de cerca de 1 a cerca de 50, cerca de 5 a cerca de 30, ou cerca de 10 a cerca de 25 vezes o montante em massa do composto de partida. Similarmente, qualquer montante adequado de base pode ser usado. Em uma modalidade, o montante é de cerca de 1 a cerca de 10, cerca de 1 a cerca de 5, ou cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes mo- 10 lares do composto de partida.

Qualquer montante adequado de cianoacetamida pode ser usa- do. Em uma modalidade, o montante é de cerca de 1 a cerca de 5, de cerca de 1 a cerca de 3, ou de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes molares do composto de partida. A cianoacetamida pode ser dissolvida, dispersa, sus- 15 pensa ou de outra forma adequadamente distribuída no solvente. Preferi- velmente, a base é então adicionada à mistura, que é mantida em uma tem- peratura adequada (por exemplo, cerca de -10°C a cerca de 60°C, cerca de -10°C a cerca de 40°C, ou cerca de 10°C a cerca de 30°C) durante um mon- tante de tempo suficiente para a reação ocorrer (por exemplo, de cerca de 0 20 a cerca de 5 horas, cerca de 0,25 a cerca de 5 horas, ou cerca de 0,25 a cerca de 1 hora).

O composto de fórmula Ill pode ser dissolvido, disperso, sus- penso ou de outra forma adequadamente distribuído na mistura de reação. Em uma modalidade particular, ele é adicionado em um tempo de cerca de 0 25 a cerca de 5 horas, cerca de 0,25 a cerca de 5 horas, ou cerca de 0,25 a cerca de 2 horas. A mistura pode ser agitada ou misturada adequadamente de outra forma para facilitar a reação. A reação pode ser conduzida em qualquer temperatura adequada (por exemplo, de cerca de 0°C a cerca de 100°C, cerca de 20°C a cerca de 80°C, ou cerca de 40°C a cerca de 60°C) 30 durante um montante de tempo suficiente para que ela ocorra (por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 20 horas, cerca de 0,5 a cerca de 10 horas, ou cerca de 1 a cerca de 5 horas). 10

15

20

25

Um método específico da invenção é representado abaixo: o

/Rl

R2-N

R3

H9N

Base

OH

HCOOR5

Base

N

U

N

Ri

\

N

H

Il

I

Ill

Esquema 5

Neste método, o uso de uma mononitrila (cianoacetamida), em vez de uma dinitrila simétrica (por exemplo, malonitrila), provê compostos de fórmula Il com bom rendimento. Em uma modalidade, o composto de fórmu- la Il é isolado. Em outro, não é.

5. EXEMPLOS

Aspectos desta invenção podem ser entendidos a partir dos se- guintes exemplos, que não limitam seu escopo.

Reagentes e solventes foram obtidos de fontes comerciais e u- sados como recebidos. Todos os solventes usados foram de grau HPLC. Espectros RMN foram registrados com Bruker ARX 300, Bruker DPX 400 ou Varian Mercury 400. Análise por HPLC foi feita com um instrumento Shimad- zu com detector PDA. Análise por HPLC/MS foi feita com instrumento Wa- ters ZQ ou Shimadzu.

5.1.

o

HN

H2N

Exemplo 1

o

K

NaOEt

H2N

OH

HCOOEt

NaOEt

N

H

A uma solução de cianoacetamida (14,0 g, 1,08 eq) em etanol (175 ml) foi adicionada uma solução a 21% de etóxido de sódio em etanol (198,8 g, 3,99 eq) em temperatura ambiente. À mistura resultante foi adicio- nada acetamidoacetona (17,7 g, 154 mmols, preparada de acordo com Wiley e Borum, J. Am. Chem. Soc. 70:2005 (1948)). A mistura resultante foi então aquecida a 50°C durante 3,25 h. Análise por HPLC da mistura de reação indicou que o composto de pirrol foi formado em cerca de 67% da área de HPLC. Uma amostra analítica do composto de pirrol foi isolada por tratamen- to aquoso seguida por purificação com cromatografia de coluna. MS: MH+ = 140,1. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,71 (br s, 1H), 6,08 (br s, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,07 (s, 3H); 13C RMN (DMSOd6): δ 169,2, 146,7, 113,8, 108,0, 5 95,5, 13,4.

À mistura de reação com pirrol acima mencionada, sem isola- mento, foi adicionado formato de etila (40 ml, 3,22 eq) a 50°C. Após cerca de 3,5 h de aquecimento a 50°C, a mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em água (200 ml) a 40-45°C. O pH da solução 10 foi ajustado a cerca de 5,6 usando HCI 6 N. A solução foi concentrada a 65- 70°C sob vácuo a cerca de 200 ml e a suspensão resultante foi resfriada lentamente até temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secos a 55°C sob vácuo para formar o produto final como um pó vermelho (8,14 g, 36% de rendimento, pureza: 98,0% por área de HPLC). 15 MS: MH+ = 150,1. 1H RMN (DMSO-d6): δ 2,27(s, 3H), 6,74(s, 1H), 7,74(s, 1H), 11,53 (br s, 2H). 13C RMN (DMSO-d6): δ 11,6, 107,0, 113,8, 117,8, 143,5, 148,2, 159,6.

5.2. Exemplo 2

o=* 11 Q

HN

^c=O a Li

LiOH b. NaOMe

H2N

H,N

N

I2IN H

HCOOEt N^

NaOMe N N

Π

Uma mistura de cianoacetamida (8,8 g, 1,5 eq) e hidróxido de

lítio em pó (2,5 g, 1,5 eq) foi dissolvida em metanol (100 ml) e a solução re- sultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A esta solução foi adicionada acetamidoacetona (8,0 g, 60 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A esta mistura foi adicionado 25 metóxido de sódio a 25% (24 ml, 1,5 eq) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 2 h. Análise por HPLC/MS da mistura de reação vermelha indicou que a formação de 2-amino-4-metil-1H-pirrol-3-carboxamida estava essencialmente completa. A esta mistura de reação foi adicionado formato de etila (28 ml, 5,0 eq) em uma porção seguida por metóxido de sódio a 25% (48 ml, 3 eq) a 50-60°C durante 30 min. Após cerca de 7 h de aquecimento a 60°C, água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C durante 30 min. Análise por HPLC mostrou que o produto final foi formado com rendi- mento de 73% em solução. Solvente foi removido sob vácuo e a mistura 5 concentrada foi diluída com água a cerca de 200 ml de volume. O pH da so- lução foi ajustado a cerca de 7,5 usando HCI 6 N em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secos a 50°C sob vácuo pa- ra formar o composto final como um pó de cor púrpura (6,0 g, rendimento 58%, pureza: 100% por área de HPLC).

5.3. Exemplo 3

1,5 eq) foram misturados em 500 ml DMF e agitados em temperatura ambi- ente durante 30 min. À mistura foi adicionada uma solução de ftalimidoace- 15 tona (100 g, 0,49 mol, comprada de TCI America, Portland, OR, USA, ou preparada de acordo com Lei, et al, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1626) em DMF (200 ml) durante 1 h em temperatura ambiente. DMF adicional (25 ml) foi usado para enxaguar. Após agitação em temperatura ambiente durante 5 min, HPLC/MS mostrou formação do composto adol (MS: MH+ = 222,1, 20 MNa+ = 244,0). Metanol (50 ml) foi adicionado seguido por solução de me- tóxido de sódio a 25% (160 g, 1,5 eq) e metanol para enxaguar (50 ml). Esta mistura foi aquecida a 60-65°C durante 2 h para formar 2-amino-4-metil-1 H- pirrol-3-carboxamida. A esta mistura de reação foi adicionado formato de etila (100 ml, 2,5 eq) a 40-60°C. Após agitação durante 15 min., mais meta-

o

NaQMe H2N

o

N

O

HCOOEt

NaOMe

Cianoacetamida (62 g, 1,5 eq) e hidróxido de lítio em pó (18 g, nol (50 ml) foi adicionado seguido por adição simultânea de formato de etila (100 ml, 2,5 eq) e solução de metóxido de sódio a 25% (266 g, 2,5 eq) du- rante 30 min. Metanol adicional (50 ml) foi adicionado para enxaguar. A mis- tura resultante foi aquecida a 60°C durante 5 h. Mais solução de metóxido 5 de sódio a 25% (113 ml, 1 eq) foi adicionada, e aquecimento continuou du- rante 1 h mais para converter todo o intermediário pirrol N-formil (MS: MH+ = 151,1). Água (400 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C durante 30 min. Ensaio da solução indicou que o produto final foi formado com 69% de rendimento. A mistura de reação hidrolisada foi concentrada sob vácuo e 10 diluída com água (1000 ml). O pH foi ajustado a cerca de 7,6 com HCI 6 N a 60-65°C. A lama resultante foi aquecida a 60-65°C durante 15 min. e resfria- da lentamente a 10°C. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secos a 50-60°C sob vácuo. O produto final foi obtido como um sólido de cor púr- pura clara. (39,5 g, rendimento 54%, pureza: 99,8% por área de HPLC).

5.4. Exemplo 4

A uma solução de LiOH pulverizado (17,25 g, 1,5 eq) em meta- nol anidro (600 ml) foi adicionada cianoacetamida (63 g, 1,5 eq) sob atmos- fera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 20 min. em tem- 20 peratura ambiente e recebeu adição de uma solução de ftalimidoacetona (101,5 g, 0,5 mol) em 700 ml de THF (anidro) durante um período de 30 min. A mistura de reação resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambi- ente, aquecida, em seguida a 55°C durante 1 h e recebeu adição de uma solução de metóxido de sódio (solução a 25%, 172 ml, 1,5 eq) a 55°C duran- 25 te um período de 40 min. Após 3 h HPLC/MS indicou que material de partida e intermediários estavam convertidos em 2-amino-4-metil-1 H-pirrol-3- carboxamida. A esta mistura de reação foi adicionado formato de etila (200,8 ml, 5 eq) durante um período de 20 min. e em seguida metóxido de sódio (solução a 25%, 324 g, 3 eq). A mistura de reação resultante foi aquecida 10

15

durante 7 h a 55°C e após este tempo análise por HPLC/MS indicou que o composto intermediário de pirrol foi convertido no produto final. A mistura de reação foi diluída com 1,5 L de água, aquecida a 60°C durante 1 h, e então concentrada em pequeno volume (~1,5 L). Ensaio da solução indicou que o produto final foi formado com 75% de rendimento em solução. Esta solução foi acidificada até pH ~ 7,5 com HCI aq. 6 N, resfriada a cerca de 5°C, e mantida nesta temperatura durante 30 min. O sólido foi filtrado, lavado com água, seco a 50°C sob vácuo de um dia para o outro para formar o produto final como um sólido marrom claro (45,8 g, rendimento 61%, pureza: 99,0% por área de HPLC).

5.5. Exemplos 5-13

De modo similar ao dos Exemplos 3 e 4, 5-metil-7H-pirrolo[2,3-

d]pirimidin-4-ol foi preparado usando as seguintes combinações solven- te/base na preparação do intermediário 2-amino-4-metil-1 H-pirrol-3- carboxamida:

Exemplo Base Solvente Rendimento Rendi¬ HPLC em solução mento Pureza isolado 5 25% NaOCH3 (1,8eq) MeOH 63% 53% 100% 6 25% NaOCH3 (1,5eq) DMF/ 55% 45% 99,8% MeOH 7 LiOH (1,5eq) MeOH 54% Não isola¬ - do 8 a. NaOH (1,5eq) DMF/ 74% 58% 100% b. 25% NaOCH3 (1,5eq) MeOH 9 a. NaOH (1,5eq) MeOH 60% 50% 100% b. 25% NaOCH3 (1,5eq) 10 LiOMe (1,4eq) DMF/ 58% Não isola¬ - MeOH do 11 a. LiOH (0,5eq) DMF/ 65% Não isola¬ - b. 25% NaOCH3 (2eq) MeOH do 12 a. LiOH (1,2eq) DMF/ 69% 58% 100% b. 25% NaOCH3 (2eq) MeOH 13 a. LiOH (2eq) DMF/ 62% 48% 100% b. 25% NaOCH3 (2eq) MeOH Todas as referências (por exemplo, patentes e pedidos de pa- tente) citados são aqui integralmente incorporadas por referência.

Claims

1. Método de preparo de um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 18</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, que consiste em por em contato um com- posto de fórmula II: <formula>formula see original document page 18</formula> com um composto de fórmula HCOOR5 em condições suficientes para for- necer o composto de fórmula I, em que: R1 é hidrogênio ou alquila, arila, heterociclo, arilalquila, ou hete- rocicloalquila opcionalmente substituídos; e R5 é alquila, arila, ou arilalquila opcionalmente substituídos.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula Il é preparado por contato de um composto de fórmula III: <formula>formula see original document page 18</formula> com cianoacetamida em condições suficientes para fornecer o composto de fórmula II, em que: R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou R4CO-, ou são tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para fornecer um heterociclo; e R4 é alquila, arila, arilalquila, alcóxi, ou arilóxi opcionalmente substituídos.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que as condições suficientes para fornecer o composto de fórmula I incluem uma base em um solvente.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a base é um hidróxido metálico, alcóxido metálico, amida metálica, ou mistura dos mes- mos.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o hidróxido metálico é hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio.

6. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o alcóxido metálico é metóxido de lítio, metóxido de sódio, ou etóxido de sódio.

7. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a amida me- tálica é hexametildissilazida de lítio.

8. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente é um álcool, amida, éter, nitrila, ou mistura dos mesmos.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o álcool é metanol ou etanol.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a amida é dimetilformamida, dimetilacetamida, ou N-metilpirrolidona.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o éter é te- tra-hidrofurano, dioxano, ou dimetoxietano.

12. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a nitrila é acetonitrila.

13. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente inclui metanol e dimetilformamida.

14. Método de acordo com a reivindicação 2, em que as condi- ções suficientes para fornecer o composto de fórmula Il incluem uma base em um solvente.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a base é um hidróxido metálico, alcóxido metálico, amida metálica, ou mistura dos mesmos.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o hidróxi- do metálico é hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio.

17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o alcóxido metálico é metóxido de lítio, metóxido de sódio, ou etóxido de sódio.

18. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a amida metálica é hexametildissilazida de lítio.

19. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o solvente é um álcool, amida, éter, nitrila, ou mistura dos mesmos.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o álcool é metanol ou etanol.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a amida é dimetilformamida, dimetilacetamida, ou N-metilpirrolidona.

22. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o éter é tetra-hidrofurano, dioxano, ou dimetoxietano.

23. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a nitrila é acetonitrila.

24. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o soivente inclui metanol e dimetilformamida.

25. Método de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidro- gênio.

26. Método de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é alquila inferior.

27. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é hidro- gênio.

28. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é R4CO-.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que R4 é alqui- la ou arila.

30. Método de acordo com a reivindicação 2, em que R2 e R3 to- mados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam ftalimido ou succinimido.

31. Método de acordo com a reivindicação 1, em que Rs é alquila inferior ou fenila.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que R5 é etila.

33. Composto de fórmula II: <formula>formula see original document page 21</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, em que Ri é hidrogênio ou alquila, arila, heterociclo, arilalquila, ou heterocicloalquila opcionalmente substituídos.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que Ri é alquila inferior.

35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que Ri é metila.