KR20090091140A - 5-알킬-7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-2-올의 제조 방법 - Google Patents

5-알킬-7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-2-올의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090091140A
KR20090091140A KR1020097010486A KR20097010486A KR20090091140A KR 20090091140 A KR20090091140 A KR 20090091140A KR 1020097010486 A KR1020097010486 A KR 1020097010486A KR 20097010486 A KR20097010486 A KR 20097010486A KR 20090091140 A KR20090091140 A KR 20090091140A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
metal
hydroxide
Prior art date
Application number
KR1020097010486A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 에스. 베드나즈
라마나이아 씨. 카나마라푸디
웬수 우
Original Assignee
렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20090091140A publication Critical patent/KR20090091140A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올의 제조 방법, 및 그의 제조에 유용한 신규 화합물을 기재한다. 본 발명에 포함되는 특정한 방법은 하기 반응식으로 표현된다.
Figure 112009030739308-PCT00023
5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올

Description

5-알킬-7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-2-올의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 5-ALKYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE-2-OLS}
본 출원은 2006년 10월 23일 출원한 미국 가출원 제60/853,891호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
1. 발명의 기술분야
본 발명은 5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올의 합성 방법에 관한 것이다.
2. 배경기술
피롤로[2,3-d]피리미딘은 생물학적 중요성으로 인해 상당한 관심의 대상이었다. 예를 들어, 문헌 [Choi, H.-S., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2689-2692 (2006)]; [Choi, H.-S., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2173-2176 (2006)]; [Smalley, T. L., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2091-2094 (2006)]; [Gangjee, A., et al., J. Med. Chem. 49:1055-1065 (2006)]; [Seela, F. and Peng, X., J. Org. Chem. 71:81-90 (2006)]; [Foloppe, N., et al., J. Med. Chem. 48:4332-4345 (2005)]; [Kempson, J., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833 (2005)]; [Traxler, Peter, et al., Med. Res. Rev. 21:499-512 (2001)]을 참조한다. 피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성에는 전형적으로 5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 중간체의 제조가 요구된다. 예를 들어, 2006년 2월 15일에 출원한 미국 특허 출원 제11/354,636호를 참조한다. 그러나, 그들의 중요성에도 불구하고, 광범위한 유용성을 갖는 5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올의 제조 방법은 거의 알려져 있지 않다. 예를 들어, 문헌 [Amarnath and Madhav, Synthesis, 837 (1974)]을 참조한다.
전형적인 합성 방법은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 탈황 단계를 포함한다.
Figure 112009030739308-PCT00001
예를 들어, 문헌 [West, J. Org. Chem. 26:4959 (1961)]; 오노(Aono) 등의 EP 0733633-B1를 참조한다. 탈황은 전형적으로 과량의 라니 니켈을 이용하여 수행하며, 이로써 다량의 중금속 폐기물이 발생할 수 있다. 또한, R이 메틸인 경우, 상기 공정은 긴 가열 시간을 요한다. 예를 들어, 2006년 2월 15일 출원한 미국 특허 출원 제11/354,636호를 참조한다. R이 수소인 경우, 전형적으로 탈황이 신속히 이루어지지만, 이는 여러 단계를 필요로 하며, 낮은 수율을 제공한다.
5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올은 또한 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 시아노피롤 3으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112009030739308-PCT00002
예를 들어, 문헌 [Wamhoff and Wehling, Synthesis 51 (1976)]을 참조한다. 불행하게도, 이 반응에는 가혹한 조건이 이용되며, 불량한 수율이 제공된다. 예를 들어, 문헌 [Girgis et al., Synthesis 101 (1985)]을 참조한다. 결과적으로, 5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올의 신규 제조 방법이 요구된다.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로 5-알킬-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올, 및 그의 염 및 용매화물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물로부터 제조된다.
Figure 112009030739308-PCT00003
상기 식에서, 다양한 치환기들은 본원에서 정의된다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 제조된다.
Figure 112009030739308-PCT00004
상기 식에서, 다양한 치환기들은 본원에서 정의된다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112009030739308-PCT00005
상기 식에서, R1은 본원에서 정의된다.
4. 상세한 설명
본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112009030739308-PCT00006
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아 릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 I의 화합물이 호변이성질체로 존재할 수 있음은 널리 공지되어 있다.
Figure 112009030739308-PCT00007
본원에 사용된 화학식 I은 화학식 I 및 I'의 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
4.1. 정의
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개) 탄소 원자를 가지며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개) 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 및/또는 환형 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 시클로알킬 잔기는 일환식 또는 다환식일 수 있으며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 아다만틸이 있다. 알킬 잔기의 추가의 예로는 선형, 분지형 및/또는 환형 부분을 갖는다 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실). 용어 "알킬"은 포화 탄화수소뿐 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개) 탄소 원자를 가지며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 의미한다. 알콕시기 의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, 및 -O(CH2)5CH3가 있다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌, 및 톨릴이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"는 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 교체된 알킬 잔기 (예를 들어, 선형, 분지형 또는 환형)를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 교체된 아릴 잔기를 의미한다. 그 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리 다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 및 트리아지닐이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 1종 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 이루어진 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 일환식 또는 다환식 고리 또는 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 다중 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 그 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 무독 성 산 또는 염기, 예컨대 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 나트륨 및 아연으로 제조된 금속성 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 제조된 유기 염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 무독성 산으로는 무기 및 유기 산, 예컨대, 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 구체적인 무독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 있다. 따라서, 구체적인 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 있다. 다른 예들은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995)]을 참조한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "염"은 제약상 허용되는 염을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"은 화학 구조 또는 잔기를 기재하기 위해 사용되는 경우, 그의 수소 원자 중 하나 이상이 알코올, 알콕시, 알카노일옥 시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 3급 아민 (예컨대, 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2, 뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴, 및 CONH-아릴알킬), 카르복실, 카르복실산, 시아노, 에스테르, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 니트릴, 니트로, 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (예컨대, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-)과 같은 화학 잔기 또는 관능기로 치환된 상기 구조체 또는 잔기의 유도체를 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "~를 포함하나, 이로 한정되지 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대 ~가 있으나, 이로 한정되지 않는"과 동일한 의미를 갖는다.
달리 언급하지 않는 한, 일련의 명사들 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사들은 각각의 명사에 대해 적용되는 것으로 파악되어야 한다. 예를 들어, 문구 "임의로 치환된 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 일부를 형성하는 화학 잔기는 단일 분자로 존재하는 경우 일반적으로 그에 주어진 이름으로 기재되거나 그의 라디칼에 주어진 이름으로 기재될 수 있음을 주목해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘"과 "피리딜"은 다른 화학 잔기에 부착된 잔기를 기재하기 위해 사용된 경우에 동일한 의미를 갖는다. 따라서, "XOH (여기서, X는 피리딜임)" 및 "XOH (여기서, X는 피리딘임)"의 두 문구는 동일한 의미를 가지며, 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
구조체의 입체화학 또는 구조체의 일부분이 예를 들어 굵은선 또는 띠선으로 기재되지 않은 경우에는 상기 구조체 또는 그의 일부분이 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다는 것 또한 주목해야 한다. 또한, 원자가가 채워지지 않고 도면에 도시된 임의의 원자는 원자가를 채우기에 충분한 수소 원자가 부착되어 있는 것으로 가정된다. 또한, 하나의 띠선에 평행한 하나의 실선이 도시된 화학 결합은 원자가가 허용된다면 단일 및 이중 결합 둘다 (예를 들어, 방향족)를 포함한다.
4.2. 방법
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물의 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112009030739308-PCT00008
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아 릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 HCOOR5의 포름산 에스테르 (식 중, R5는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬임)를 접촉시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다.
<화학식 II>
Figure 112009030739308-PCT00009
화학식 I의 화합물을 제공하기에 충분한 조건은 용매 중의 염기 촉매를 포함한다. 적합한 염기로는 pKa가 12가 넘는 콘쥬게이트 산을 가진 염기 및 이들의 혼합물이 있다. 염기의 예로는 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 금속 알콕시드 (예를 들어, 메톡시화리튬, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨), 및 금속 아미드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드)가 있다. 적합한 용매로는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄), 및 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴)이 있다.
임의의 적합한 양의 용매를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 양은 출발 화합물의 중량의 약 1 내지 약 50 배, 약 5 내지 약 30 배, 또는 약 10 내지 약 25 배이다. 유사하게, 임의의 적합한 양의 염기를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 양은 출발 화합물의 약 1 내지 약 10 몰 당량, 약 1 내지 약 5 몰 당 량, 또는 약 1 내지 약 3 몰 당량이다.
화학식 II의 화합물은 용해되거나, 분산되거나, 현탁되거나, 달리 용매 중에 적합하게 분배될 수 있다. 특정한 방법에서, 포름산 에스테르를 용액에 첨가한 후, 염기를 첨가한다. 염기는 임의의 적합한 온도에서, 예컨대 약 0℃ 내지 약 80℃, 약 20℃ 내지 약 80℃, 및 약 40℃ 내지 약 60℃에서, 임의의 적합한 지속 시간에 걸쳐, 예컨대 약 0.25 내지 약 5 시간, 약 0.25 내지 약 3 시간, 및 약 0.25 내지 약 2 시간에 걸쳐 첨가될 수 있다. 특정한 방법에서, 혼합물을 교반하거나 달리 혼합하여 반응을 용이하게 한다. 특정한 방법에서, 약 20℃ 내지 약 100℃, 약 40℃ 내지 약 80℃, 또는 약 50℃ 내지 약 70℃에서, 약 0.5 내지 약 20 시간, 약 1 내지 약 10 시간, 또는 약 2 내지 약 8 시간 동안 반응을 수행한다. 반응의 완료는 임의의 적합한 분석 방법에 의해 측정할 수 있다.
특정한 방법에서, 반응 완료시에 잔류하는 에스테르를 수화시키고, 유기 용매(들)을 제거하고, 반응 혼합물의 pH를 조정하여 생성물을 침전시킨다. 특정 방법에서, pH는 약 2 내지 약 10, 약 4 내지 약 10, 또는 약 4 내지 약 8이다. 바람직한 방법에서, 화학식 I의 생성물은 양호한 수율 (예를 들어, 약 30％ 또는 50％ 초과) 및 높은 순도 (예를 들어, HPLC로 측정시 약 90％ 또는 98％ 초과)로 단리된다.
화학식 II의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 III의 화합물을 시아노아세트아미드와 접촉시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009030739308-PCT00010
상기 식에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 R4CO-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 (예를 들어, 프탈이미도, 숙신이미도)을 제공하고,
R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 또는 아릴옥시이다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 제공하기에 충분한 조건은 용매 중의 염기 촉매를 포함한다. 적합한 염기로는 pKa가 12가 넘는 콘쥬게이트 산을 가진 염기 및 이들의 혼합물이 있다. 염기의 예로는 금속 히드록시드 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 금속 알콕시드 (예를 들어, 메톡시화리튬, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨), 및 금속 아미드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드)가 있다. 적합한 용매로는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄), 및 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴)이 있다.
임의의 적합한 양의 용매를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 양은 출발 화합물의 중량의 약 1 내지 약 50 배, 약 5 내지 약 30 배, 또는 약 10 내지 약 25 배이다. 유사하게, 임의의 적합한 양의 염기를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 양은 출발 화합물의 약 1 내지 약 10 몰 당량, 약 1 내지 약 5 몰 당량, 또는 약 1 내지 약 3 몰 당량이다.
임의의 적합한 양의 시아노아세트아미드를 사용할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 양은 출발 화합물의 약 1 내지 약 5 몰 당량, 약 1 내지 약 3 몰 당량, 또는 약 1 내지 약 2 몰 당량이다. 시아노아세트아미드는 용해되거나, 분산되거나, 현탁되거나, 달리 용매 중에 적합하게 분배될 수 있다. 바람직하게는, 그 후 염기를 혼합물에 첨가하고, 이를 적합한 온도 (예를 들어, 약 -10℃ 내지 약 60℃, 약 -10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃)에서 반응이 일어나기에 충분한 시간 동안 (예를 들어, 약 0 내지 약 5 시간, 약 0.25 내지 약 5 시간, 또는 약 0.25 내지 약 1 시간) 유지한다.
화학식 III의 화합물은 용해되거나, 분산되거나, 현탁되거나, 달리 용매 중에 적합하게 분배될 수 있다. 특정한 방법에서, 이는 약 0 내지 약 5 시간, 약 0.25 내지 약 5 시간, 또는 약 0.25 내지 약 2 시간에 걸쳐 첨가된다. 혼합물을 교반하거나 달리 적합하게 혼합하여 반응을 용이하게 할 수 있다. 반응 자체는 임의의 적합한 온도에서 (예를 들어, 약 0℃ 내지 약 100℃, 약 20℃ 내지 약 80℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃) 또는 반응이 일어나기에 충분한 시간 동안 (예를 들어, 약 0.5 내지 약 20 시간, 약 0.5 내지 약 10 시간, 또는 약 1 내지 약 5 시간) 수행할 수 있다.
본 발명의 구체적인 방법은 하기에 나타낸다:
Figure 112009030739308-PCT00011
이 방법에서, 대칭형 디니트릴 (예를 들어, 말로니트릴) 대신에 모노니트릴 (시아노아세트아미드)을 사용하여 화학식 II의 화합물을 양호한 수율로 수득한다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 단리한다. 또다른 실시양태에서는 단리하지 않는다.
5. 실시예
본 발명의 측면은 하기 실시예로부터 이해될 수 있으나, 이로 범위가 제한되는 것은 아니다.
시약 및 용매는 시판 원료로부터 구입하여 바로 사용하였다. 사용된 모든 용매는 HPLC 등급이었다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) ARX 300, 브루커 DPX 400 또는 배리언 머큐리(Varian Mercury) 400으로 기록하였다. HPLC 분석은 PDA 검출기가 구비된 시마쥬(Shimadzu) 장치에서 수행하였다. HPLC/MS 분석은 워터스(Waters) ZQ 또는 시마쥬 장치에서 수행하였다.
5.1. 실시예 1
Figure 112009030739308-PCT00012
에탄올 (175 ml) 중 시아노아세트아미드 (14.0 g, 1.08 eq)의 용액에 실온에서 에탄올 (198.8 g, 3.99 eq) 중 21％ 에톡시화나트륨 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 아세트아미도아세톤 (17.7 g, 154 mmol, 문헌 [Wiley and Borum, J. Am. Chem. Soc. 70:2005 (1948)]에 따라 제조)을 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 3.25 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 대한 HPLC 분석은, 피롤 화합물이 HPLC 면적의 약 67％로 형성되었음을 나타내었다. 피롤 화합물의 분석 샘플을 수성 후처리에 이어 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 단리하였다.
Figure 112009030739308-PCT00013
단리하지 않고, 상기 피롤 반응 혼합물에 50℃에서 에틸 포르메이트 (40 ml, 3.22 eq)를 첨가하였다. 50℃에서 약 3.5 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 40℃ 내지 45℃에서 물 (200 ml)에 용해시켰다. 용액의 pH를 6N HCl을 이용하여 약 5.6으로 조정하였다. 용액을 진공하에 65℃ 내지 70℃에서 약 200 ml로 농축하고, 생성된 현탁액을 천천히 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 55℃에서 진공하에 건조하여, 최종 생성물을 적색 고체로서 수득하였다 (8.14 g, 36％ 수율, 순도: 98.0％ HPLC 면적).
Figure 112009030739308-PCT00014
5.2. 실시예 2
Figure 112009030739308-PCT00015
시아노아세트아미드 (8.8 g, 1.5 eq) 및 수산화리튬 분말 (2.5 g, 1.5 eq)의 혼합물을 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 아세트아미도아세톤 (8.0 g, 60 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 25％ 메톡시화나트륨 (24 ml, 1.5 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 적색 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석은, 2-아미노-4-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드의 형성이 본질적으로 완료되었음을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 에틸 포르메이트 (28 ml, 5.0 eq)를 한번에 첨가한 후, 25％ 메톡시화나트륨 (48 ml, 3 eq)을 50℃ 내지 60℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 60℃에서 약 7 시간 동안 가열한 후, 물 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. HPLC 분석은, 최종 생성물이 73％ 용액 수율로 형성되었음을 나타내었다. 용매를 진공하에 제거하고, 농축된 혼합물을 물로 희석하여 약 200 ml 부피로 만들었다. 용액의 pH를 실온에서 6N HCl을 이용하여 약 7.5로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조하여, 최종 생성물을 보라색 분말로서 수득하였다 (6.0 g, 58％ 수율, 순도: 100％ HPLC 면적).
5.3. 실시예 3
Figure 112009030739308-PCT00016
시아노아세트아미드 (62 g, 1.5 eq) 및 분말 수산화리튬 (18 g, 1.5 eq)을 DMF 500 ml에 혼합하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 실온에서 DMF (200 ml) 중 프탈이미도아세톤 (100 g, 0.49 mol, 티씨아이 아메리카(TCI America, 미국 오레곤주 포틀랜드 소재)로부터 구입하거나, 문헌 [Lei, et al, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1626]에 따라 제조)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 DMF (25 ml)를 세정제로 사용하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, HPLC/MS는 아돌 화합물이 형성되었음을 나타내었다 (MS: MH+ = 222.1, MNa+ = 244.0). 메탄올 (50 ml)에 이어 25％ 메톡시화나트륨 용액 (160 g, 1.5 eq) 및 메탄올 세정제 (50 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃ 내지 65℃에서 2 시간 동안 가열하여, 2-아미노-4-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드를 형성하였다. 이 반응 혼합물에 40℃ 내지 60℃에서 에틸 포르메이트 (100 ml, 2.5 eq)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 메탄올 (50 ml)을 더 첨가한 후, 에틸 포르메이트 (100 ml, 2.5 eq) 및 25％ 메톡시화나트륨 용액 (266 g, 2.5 eq)을 30 분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 추가의 메탄올 (50 ml)을 세정제로 사용하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 25％ 메톡시화나트륨 용액 (113 ml, 1 eq)을 더 첨가하고, 1 시간 동안 계속 가열하여, 모든 피롤 N-포르밀 중간체를 전환시켰다 (MS: MH+ = 151.1). 물 (400 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액 분석은, 최종 생성물이 69％ 수율로 형성되었음을 나타내었다. 가수분해된 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물 (1000 ml)로 희석하였다. 60℃ 내지 65℃에서 6N HCl을 이용하여 pH를 약 7.6으로 조정하였다. 생성된 슬러리를 60℃ 내지 65℃에서 15 분 동안 가열하고, 10℃로 천천히 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 50℃ 내지 60℃에서 진공하에 건조시켰다. 최종 생성물은 밝은 보라색 고체로서 수득되었다 (39.5 g, 54％ 수율, 순도: 99.8％ HPLC 면적).
5.4. 실시예 4
Figure 112009030739308-PCT00017
질소 분위기하에 무수 메탄올 (600 ml) 중 분말 LiOH (17.25 g, 1.5 eq)의 용액에 시아노아세트아미드 (63 g, 1.5 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 THF (무수) 700 ml 중 프탈이미도아세톤 (101.5 g, 0.5 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실 온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 55℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 여기에 55℃에서 메톡시화나트륨 용액 (25％ 용액, 172 ml, 1.5 eq)을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 3 시간 후, HPLC/MS는 출발 물질 및 중간체가 2-아미노-4-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드로 전환되었음을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 에틸 포르메이트 (200.8 ml, 5 eq)를 20 분에 걸쳐 첨가한 다음, 메톡시화나트륨 (25％ 용액, 324 g, 3 eq)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 55℃에서 7 시간 동안 가열하였고, 이 때 HPLC/MS는 중간체 피롤 화합물이 최종 생성물로 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 1.5 L로 희석하고, 60℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 소 부피 (~1.5 L)로 농축하였다. 용액 분석은 최종 생성물이 75％ 용액 수율로 형성되었음을 나타내었다. 6N 수성 HCl을 이용하여 상기 용액의 pH를 약 7.5로 조정하고, 약 5℃로 냉각하고, 이 온도를 30 분 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 밤새 50℃에서 건조하여, 최종 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (45.8 g, 61％ 수율, 순도: 99.0％ HPLC 면적).
5.5. 실시예 5 내지 13
실시예 3 및 4와 유사하게, 2-아미노-4-메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드 중간체의 제조를 위한 하기 용매/염기 조합을 이용하여 5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올을 제조하였다.
Figure 112009030739308-PCT00018
본원에 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (35)

  1. 화학식 I의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 HCOOR5의 화합물 (식 중, R5는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬임)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009030739308-PCT00019
    <화학식 I>
    Figure 112009030739308-PCT00020
    상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 III의 화합물을 시아노아세트아미드와 접촉시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 것인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009030739308-PCT00021
    상기 식에서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 R4CO-이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 제공하고,
    R4는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 또는 아릴옥시이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 제공하기에 충분한 조건이 용매 중의 염기를 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기가 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 금속 아미드, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 금속 히드록시드 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 금속 알콕시드가 메톡시화리튬, 메톡시화나트륨, 또는 에톡시화나트륨인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 금속 아미드가 리튬 헥사메틸디실라지드인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 용매가 알코올, 아미드, 에테르, 니트릴, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 아미드가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸피롤리돈인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 에테르가 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 니트릴이 아세토니트릴인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 용매가 메탄올 및 디메틸포름아미드를 포함하는 것인 방법.
  14. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 제공하기에 충분한 조건이 용매 중의 염기를 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염기가 금속 히드록시드, 금속 알콕시드, 금속 아미드, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 금속 히드록시드가 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 금속 알콕시드가 메톡시화리튬, 메톡시화나트륨, 또는 에톡시화나트륨인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 금속 아미드가 리튬 헥사메틸디실라지드인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 용매가 알코올, 아미드, 에테르, 니트릴, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 알코올이 메탄올 또는 에탄올인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 아미드가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸피롤리돈인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 에테르가 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디메톡시에탄인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 니트릴이 아세토니트릴인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 용매가 메탄올 및 디메틸포름아미드를 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, R1이 수소인 방법.
  26. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬인 방법.
  27. 제2항에 있어서, R2가 수소인 방법.
  28. 제2항에 있어서, R3이 R4CO-인 방법.
  29. 제28항에 있어서, R4가 알킬 또는 아릴인 방법.
  30. 제2항에 있어서, R2 및 R3이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 프탈이미도 또는 숙신이미도를 형성하는 것인 방법.
  31. 제1항에 있어서, R5가 저급 알킬 또는 페닐인 방법.
  32. 제31항에 있어서, R5가 에틸인 방법.
  33. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112009030739308-PCT00022
    상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
  34. 제33항에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
KR1020097010486A 2006-10-23 2007-10-22 5-알킬-7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-2-올의 제조 방법 KR20090091140A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85389106P 2006-10-23 2006-10-23
US60/853,891 2006-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090091140A true KR20090091140A (ko) 2009-08-26

Family

ID=38962766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097010486A KR20090091140A (ko) 2006-10-23 2007-10-22 5-알킬-7Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-2-올의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7951941B2 (ko)
EP (1) EP2084130B1 (ko)
JP (1) JP5253403B2 (ko)
KR (1) KR20090091140A (ko)
CN (1) CN101535251B (ko)
AU (1) AU2007309131B2 (ko)
BR (1) BRPI0717473A2 (ko)
CA (1) CA2667267A1 (ko)
DK (1) DK2084130T3 (ko)
EA (1) EA016132B1 (ko)
ES (1) ES2390366T3 (ko)
HK (1) HK1132730A1 (ko)
IL (1) IL198203A0 (ko)
MX (1) MX2009004371A (ko)
NZ (1) NZ576291A (ko)
PL (1) PL2084130T3 (ko)
PT (1) PT2084130E (ko)
WO (1) WO2008051887A1 (ko)
ZA (1) ZA200902715B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009239500B2 (en) * 2008-04-21 2014-01-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. LIMK2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753664A (en) 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
FR2881742B1 (fr) * 2005-02-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa Pyrroles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008051887A1 (en) 2008-05-02
HK1132730A1 (ko) 2010-03-05
PL2084130T3 (pl) 2012-11-30
EP2084130B1 (en) 2012-06-27
PT2084130E (pt) 2012-08-22
EA016132B1 (ru) 2012-02-28
ZA200902715B (en) 2010-07-28
AU2007309131B2 (en) 2012-06-21
JP5253403B2 (ja) 2013-07-31
US20080097098A1 (en) 2008-04-24
NZ576291A (en) 2011-10-28
EA200970406A1 (ru) 2009-10-30
JP2010507591A (ja) 2010-03-11
AU2007309131A1 (en) 2008-05-02
ES2390366T3 (es) 2012-11-12
CN101535251A (zh) 2009-09-16
MX2009004371A (es) 2009-06-11
IL198203A0 (en) 2009-12-24
BRPI0717473A2 (pt) 2014-03-11
US7951941B2 (en) 2011-05-31
DK2084130T3 (da) 2012-09-17
EP2084130A1 (en) 2009-08-05
CN101535251B (zh) 2012-08-22
CA2667267A1 (en) 2008-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2796238C (en) Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-trifluoromethyl)-phenyl]amino}carbonyl)amino]-3-fluorophenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide, its salts and monoydyrate
CA2772080C (en) Synthesis of a neurostimulative piperazine
US20060264624A1 (en) Methods for synthesizing imidazotriazinones
JP2020529401A (ja) ３−［（３ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物
AU2007309131B2 (en) Process for preparing 5-alkyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2-ols
US20070232808A1 (en) Process for preparing heterocyclic derivatives
US20110124865A1 (en) Process for the preparation of substituted phenylalanines
US20220144822A1 (en) Process for the preparation of a substituted imidazoquinoline
EP2318380B1 (en) Methods of preparing imidazole-based bicyclic compounds
JP2010520158A (ja) ３−メチル−４−フェニルイソキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オンの新規製造方法
SK284614B6 (sk) Spôsob prípravy amidov a esterov heteroarylkarboxylových kyselín
US7919618B2 (en) Synthesis of piperazines, piperidines and related compounds
JP2012515149A (ja) Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−ｎ−メチル−アセトアミドの調製方法
JPH1067760A (ja) アンモニウムオキサゾール及びアミノオキサゾリウム中間体、その製造方法並びに殺虫性アリールピロールの製造におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal