EA014098B1 - Замещённые 5-фенилпиримидины в терапии рака, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения рака у животных - Google Patents

Замещённые 5-фенилпиримидины в терапии рака, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения рака у животных Download PDF

Info

Publication number
EA014098B1
EA014098B1 EA200701582A EA200701582A EA014098B1 EA 014098 B1 EA014098 B1 EA 014098B1 EA 200701582 A EA200701582 A EA 200701582A EA 200701582 A EA200701582 A EA 200701582A EA 014098 B1 EA014098 B1 EA 014098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
halogen
methyl
Prior art date
Application number
EA200701582A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701582A1 (ru
Inventor
Йоахим Райнхаймер
Томас Гротэ
Бернд МЮЛЛЕР
Барбара Наве
Франк Шивек
Анья Швеглер
Торстен Ябс
Карстен Блеттнер
Original Assignee
Басф Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Акциенгезелльшафт filed Critical Басф Акциенгезелльшафт
Publication of EA200701582A1 publication Critical patent/EA200701582A1/ru
Publication of EA014098B1 publication Critical patent/EA014098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным 5-фенил пиримидинам формулы I, которые несут радикал X в 4-ой позиции пиримидинового кольца, радикал Y в 6-ой позиции пиримидинового кольца, где X означает группу формулы NRR, в которой Rозначает C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-галоалкил, C-C-циклоалкил, которые могут быть замещены C-C-алкилом, Rозначает водород, C-C-алкил или C-C-алкенил, радикал Y выбирается из группы, состоящей из галогена и С-С-алкила и фармацевтически приемлемым солям замещенного 5-фенил пиримидина I для применения в терапии или лечении раковых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к фенилпиримидинам с биологической активностью, более конкретно к применению в терапии рака замещенных 5-фенилпиримидинов формулы I или их фармацевтически примемлемых солей
где X означает группу формулы ΝΚ,'Κ2. в которой
К1 означает С1-С6-алкил. С2-С6-алкенил. С1-С8-галоалкил или С3-С8-циклоалкил, которые могут быть замещены С1 -С6-алкилом,
К2 означает водород. С1-С6-алкил или С2-С6-алкенил,
К1 и К2 вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют пирролидиниловое, 3.6дигидро-2Н-пиридин-1-иловое. пиперидиниловое. морфолиниловое или тиоморфолиниловое кольцо. которое может быть замещено С1-С6-алкилом.
Υ означает радикал. выбранный из группы. состоящей из галогена и С1-С4-алкила.
Ь означает радикал. выбранный из группы. состоящей из галоида. циано. нитро. С1-С6-алкила; С1С6-галоалкила. С1-С4-алкоксигруппы. ί.ΌΝΗ2 и С1-С4-алкоксикарбонила.
η имеет значение 0. 1. 2. 3. 4 или 5;
К4 означает радикал. отличный от водорода и содержащий от 1 до 15 атомов. отличных от водорода и выбранных из углерода. галогена. азота. кислорода и серы. при этом число атомов углерода может быть от 0 до 10. атомов галогена может быть от 0 до 5 и число гетероатомов. отличных от галогена. может быть от 1 до 4. причем К4 представляет собой радикал. выбранный из К4а и К4Ь. где
К4а означает циано. 2-оксопирролидин-1-ил. -С(8)ИН2. -С(О)ХКаКь. -СКОКОВ3. -О^СКаКь. -ХН^СН(С(СН3)СО)ОС2Н5) или ^^ΝΟ^-ΝΗ^ где Ка означает водород или С1-С6-алкил. Кь означает водород или С1-С6-алкил. Кс означает водород. С1-С6-алкил или С1-С6-галоалкил. а Ка может также означать С1-С6-алкилкарбонил.
К4Ь означает 5- или 6-членный ароматический гетероциклический радикал. содержащий 1. 2 или 3 атома азота в качестве членов кольца или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы в качестве членов кольца. при этом К4Ь может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными группами К44. где К44 означает галоид. гидрокси. циано. оксо. нитро. амино. меркапто. С1-С6-алкил. С1-С6-галоалкил С2-С6алкенил. С2-С6-алкинил. С3-С8-циклоалкил. С1-С6-алкокси. С1-С6-галоалкокси. карбоксил. С1-С6алкоксикарбонил. С1-С6-алкилкарбонилокси. карбамоил. С1-С6-алкиламинокарбонил. С1-С6-алкил-С1-С6алкиламинокарбонил. морфолинокарбонил. пирролидинокарбонил. С1-С6-алкилкарбониламино. С1-С6алкиламино. ди(С1-С6-алкил)амино. С1-С6-алкилтио. С1-С6-алкилсульфинил. С1-С6-алкилсульфонил. гидроксисульфонил. аминосульфонил. С1-С6-алкиламиносульфонил. ди(С1-С6-алкил)аминосульфонил. фенил. 5- или 6-членный гетероарил. содержащий от 1 до 4 гетероатомов. выбранных из группы. состоящей из кислорода. азота или серы. при этом алкильные. фенильный. гетероарильные. циклоалкильный и алкоксильные группы в радикалах К44 могут быть частично или полностью галогенированы или замещены С1 -С6-алкилтиогруппой.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции. содержащей 5-фенилпиримидин вышеприведенной формулы I или его фармацевтически приемлемую солью и фармацевтически приемлемый носитель Более того. изобретение относится к применению 5-фенилпиримидина формулы I и его фармацевтически приемлемых солей при производстве лекарственных средств для лечения рака и к способу лечения рака у животных. который включает введение нуждающемуся в таком лечении животному эффективного количества 5-фенилпиримидина формулы I или его фармацевтически приемлемых солей.
Несмотря на значительные достижения в исследовании и новые альтернативы лечения. рак до сих пор является одной из лидирующих причин смерти. Среди различных типов рака. таких как рак лёгких. молочной железы. предстательной железы и толстой кишки. наряду с лимфомами толстой кишки. более часто диагностируется рак яичников. который является вторым по частоте раком репродуктивной системы после рака молочной железы у женщин. Известно большое количество цитотоксических соединений для эффективного подавления роста опухолевых клеток. включающих анатоксины. такие как паклитаксел (Таксол). доцетаксел (Таксотер). винка-алколоиды винорельбин. винбластин. виндесин и винкристин. Однако эти соединения представляют собой натуральные продукты. имеющие комплексную структуру. и поэтому сложны для производства.
Вследствие этого целью настоящего изобретения является выбор соединений. которые эффективно контролируют и ингибируют рост и/или размножение опухолевых клеток и поэтому пригодны в лечении рака. Весьма желательно. чтобы эти соединения были синтезированы из простых соединений согласно стандартным методам органической химии.
Обнаружено. что эти и дальнейшие цели достигнуты с помощью 5-фенилпиримидинов формулы I. определенных выше. Кроме того. мы нашли способ лечения рака. который включает введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества 5-фенилпиримидина формулы I или его фармацевтически приемлемых солей.
- 1 014098
Замещенные 5-фенилпиримидины I изредка описывались в литературе, например в νϋ 02/074753, νϋ 03/070721, νϋ 03/043993 и νϋ 2004/103978. Соединения, раскрытые в этих документах, действуют против различных фитопатогенных грибков. Однако эти документы не описывают и не говорят о том, что данные соединения могут быть эффективны в лечении заболеваний или даже в лечении рака.
Замещенные 5-фенилпиримидины I могут быть получены способами, раскрытыми в заявках νϋ 02/074753, νϋ 03/070721, νϋ 03/043993, νϋ 2004/103978, РСТ/ЕР04/07258 и ΌΕ 102004034197.4 и в приведенной в них литературе, а также стандартными способами органической химии.
Возможно также применять физиологически приемлемые соли 5-фенилпиримидинов I, особенно кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами применяемых физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлорводородная кислота, бромводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, органические сульфоновые кислоты, имеющие от 1 до 12 атомов углерода, например С1-С4-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, циклоалифатические сульфоновые кислоты, такие как 8-(+)-10камфарносульфоновые кислоты и ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензилсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, ди- и трикарбоновые кислоты, гидроксикарбоновые кислоты, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, слизевая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, гликоливая кислота, адипиновая кислота, также как цис- и транс-коричная кислота, фуранкарбоновая кислота и бензойная кислота. Другие применимые кислоты описаны в ЕогЦейпйе бег Аг/псппШсКогхсйипд [Абуаисек ίη Бгид Векеагсй], том 10, страницы 224 и далее, Впкйашег Уег1ад, Ваке1 апб 81ийдаг1, 1966. Физиологически приемлемые соли 5-фенил пиримидинов I могут быть представлены как моно-, ди-, трии тетракисные соли, то есть они могут содержать 1, 2, 3 или 4 из молекул вышеупомянутых кислот на молекулу формулы I. Молекулы кислот могут быть представлены в кислотной форме или как анион. Кислотно-аддитивные соли приготавливаются обычным способом путем смешивания свободного основания 5-фенил пиримидина формулы I в водном растворе или органическом растворителе, как, например, низший спирт - метанол, этанол, п-пропанол или изопропанол, а также этилкетон или сложный эфир, такой как этилацетат. Растворители, в которых кислотно-аддитивная соль I нерастворима (антирастворители), должны быть добавлены для осаждения соли. Подходящие антирастворители включают С1-С4алкилы сложных эфиров С1-С4-алифатических кислот, таких как этилацетат, алифатические и циклоалифатические гидрокарбонаты, такие как гексан, циклогексан, гептан и т.д., ди-С1-С4-алкиловые эфиры, такие как метиловый, тертбутиловый эфиры или диизопропиловый эфир.
В качестве примеров общих терминов для имеющихся в формуле I заместителей можно назвать: фтор, хлор, бром и йод для галогена;
метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил или пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2метилпропил для алкил и алкильных частей алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкиламино, ди(алкил)амино, алкиламинокарбонил, ди(алкил)амино-карбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламиносульфонил или ди(алкил)аминосульфанил;
этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтинил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил и 2-метил-2-пропенил для алкенила;
этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1-метил-2-пропинил для алкинила;
циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил для циклоалкила;
хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил,
2.2- дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил,
2.2.2- трихлорфтил и пентафторэтилгалоалкил для галоалкила;
2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5изоксазолил, изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 1,2,4-тиадиазол5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил и 1,3,4-триазол2-ил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазин-2-ил и 1,2,4-триазин-3-ил, 3пиразолидинил, 4-пиразолидинил, 5-пиразолидинил, 2-пирролодин-2-ил, 2-пирролодин-3-ил, 3пирролодин-2-ил, 3-пирролодин-3-ил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, пиридин(1,2-дигидро)-2-он-1-ил, 2-пиперазинил, 1-пиримидинил, 2-пиримидинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил для вышеприведенных 5- или 6-членных ароматических гетероциклических радикалов или 5- или 6-членных гетероарилов.
Предпочтительные значения радикала В4 приведены в зависимых пп.2-5 формулы изобретения.
- 2 014098
Кроме того, предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы 1а
йЮн2
1 г-Л
(1а)
где К1, Я2 и Я4а имеют указанные выше значения, т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, в особенности 1, 2 или 3;
Υα означает галоген или метил;
Ьа означает, независимо друг от друга галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси и С1-С6-галоалкил, а также соединения формулы 1Ь
где К1, Я2 и Я4Ь такие, как указано выше, η имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2 или 3;
ΥΙ:ι означает галоген, или метил;
ЬЬ означает независимо друг от друга, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкил, С1-С6алкоксикарбонил.
Замещенные 5-фенил пиримидины I эффективно ингибируют рост и/или размножение опухолевых клеток, как может быть показано в стандартных тестах на линиях опухолевых клеток, таких как НеЬа, МСР-7 и СОЬО 205. В особенности, 5-фенил пиримидины I в общем показывают значения 1С50 < 10-6 моль/л (т.е. < 1 мкМ), предпочтительно значения 1С50 < 10-7 моль/л (т.е. < 100 нМ) для ингибирования клеточного цикла в НеЬа клетках, как определяется методикой проверки, указанного ниже.
Основываясь на результатах стандартных фармакологических методик проверки, замещенные 5фенил пиримидины являются пригодными в качестве средств для лечения, ингибирования и контролирования роста и/или размножения раковых опухолевых клеток и сопутствующих заболеваний у нуждающихся в этом субъектов. Эти соединения используются в терапии рака у теплокровных позвоночных, т.е. млекопитающих и птиц, в особенности людей, но также у других млекопитающих экономической или социальной важности, например плотоядных животных, такие как коты, собаки, свиньи (свиньи, кабаны и дикие кабаны), жвачные (например: крупный рогатый скот, рогатый скот, овцы, олени, козлы, зубры) и лошади, или птицы, в особенности домашние птицы, такие как индюки, куры, утки, гуси, цесарки и другие.
В частности, 5-фенил пиримидины I применяются в терапии рака или раковых заболеваний, включающих рак молочной железы, легкого, толстой кишки, простаты, меланому, рак эпидермиса, почки, мочевого пузыря, губы, гортани, пищевода, желудка, яичника, поджелудочной железы, печени, кожи и мозга.
Эффективная доза применяемого активного ингредиента может варьироваться в зависимости от определенного применяемого соединения, способа введения и тяжести лечащегося состояния. Однако в общем удовлетворительные результаты достигаются тогда, когда соединения по изобретению назначаются в количественных пределах от 0,10 до 100 мг/кг массы тела в день. Предпочтительным режимом для оптимальных результатов является от 1 мг до 20 мг на кг массы тела в день, и применяются такие разовые дозы, что в общем субъекту массой тела около 70 кг в течение 24 ч вводится от 70 мг до 1400 мг активного соединения.
Режим дозирования для лечения млекопитающих может регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, несколько разделенных на части доз могут вводиться ежедневно или доза может быть пропорционально уменьшена в зависимости от тяжести терапевтической ситуации. Практическим преимуществом является то, что эти активные вещества могут быть введены любым удобным путем, такими как оральный, внутривенный, внутримышечный или подкожный. Активные соединения могут быть введены перорально, например с инертным разбавителем, или с усваиваемой съедобной оболочкой, или они могут быть упакованы в твердые или мягкие желатиновые капсулы, спрессованы в таблетки или могут быть включены непосредственно в пищу рациона. Для терапевтического орального применения эти активные соединения могут быть объединены с наполнителями и использованы в форме рассасывающихся таблеток, буккальных таблеток, драже, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и других. Такие соединения и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного вещества. Процент соединений и препаратов может конечно варьировать по массе от 2% до 60%. Количество активного вещества в таких терапевтически используемых соединениях таково, что будет достигнута подходящая доза. Предпочтительные соединения или препараты на основе настоящего изобретения приготовлены таким образом, что форма разовой дозы для орального приема содержит от 10 до 1000 мг активного вещества.
Таблетки, драже, пилюли, капсулы и др. могут также содержать: связующее вещество, такое как
- 3 014098 трагант, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин, наполнители, такие как фосфат дикальция; дезинтегрирующее вещество, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту и другие; скользящие вещества (лубриканты), такие как стеарат магния; подсластители, такие как сахароза, лактоза; или ароматизирующие вещества, такие как мята, масло грушанки или вишневый ароматизатор. Когда форма разовой дозы представляет собой капсулу, она может содержать в дополнение к вышеуказанным веществам жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или иным образом изменять физическую форму разовой дозы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир могут содержать активное вещество, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабен в качестве консерванта, красители и ароматизаторы, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Естественно, любое вещество, используемое в изготовлении любой формы разовой дозы, должно быть фармацевтически чистым и по существу нетоксичным в результате применения. Кроме того, эти активные соединения могут быть включены в препараты и препаративные формы с замедленным высвобождением.
Эти активные соединения могут также вводиться парентерально или интраперитонеально. Растворы и суспензии этих активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, которая смешана с сурфактантом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также приготовлены в глицероле, жидком полиэтиленгликоле и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного использования, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления по мере надобности стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой во всем объеме, чтобы легко проходить через шприц. Форма должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть предварительно обработана против заражения микроорганизмами, такими как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерол, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, и растительные масла.
Следующие примеры от 1 до 221, приведенные в табл. 1, являются типичными соединениями по настоящему изобретению, которые применимы в качестве противораковых агентов. В табл. 1 соединения определены формулой Ι-А, где для соответствующего примера К1, К2, К.4, Υ, (Е)т приведены в строках табл. 1.
Таблица 1. Соединения общей формулы Ι-А
Пример В4 ΝΕ.Τ.- Υ Е™
1 пиразол-1-ил (8)-№СН(СНэ)(СРз) С1 2,4,6-Рз
2 2-пиридил ЕМ-СН(СН3)2 С1 2,4,6-Рз
3 ЗЛ(СНз)2-4-С1-пиразол-1 -ил (8)-ЫНСН(СНэ)(СР3) С1 2,4,6-Рз
4 3-фенилпиразол-1 -ил (8)-ННС11(СНзКСТз) С1 2,4,6-Рз
5 3 -(и-пропил)пиразо л-1 -и л (8)-МНСН(СН3)(СР3) 2,4,6-Рз
6 3 -СР з-пиразол-1 -ил (8)4ЧНСН(СН3)(СРз) С1 2,4,6-Рз
7 5-нитропиразол-1 -ил (8)-ЦНСН(СНзХСР3) Р 2,4,6-Рз
8 1,2,4-триазол-1 -ил (8)-МНСН(СН3)(СЕз) С1 2,4,6-Рз
9 -Ν(ί.'Η·)ΝΗ> (8)-МНСН(СНз)(СРз) С1 2,4,6-РЗ
10 гС-Ν (8>МНСН(СН3)(СРз) С1 2,4,6-Рз
11 5-СНз-пирид-2-ил ИН-СН(СН3)2 С1 2,4,6-Рз
12 тирид-2-ил (8)-ЫНСН(СНз)(СР3) С1 2,4,6-Рэ
13 5-СНз-пирид-2-ил (8)-ЕШСН(СНз)(СР3) С1 2,4,6-РЗ
14 1-СНз-пирид-2-ил (8)-ЫНСН(СН3)(СРз) С1 2,4,6-Рз
15 4-СНз-пирид-2-ил МН-СН(СН3)2 С1 2,4,6-Рз
16 3 -СГз-пиразол-1 -ил ЫН-СН(СНз)2 С1 2,4,6-Рз
17 1-Вг-пиразол-1 -ил νη-(.·η(γ:η,)2 С1 2,4,6-РЗ
18 3-СНз-пиразол-1 -ил ЦН-СН(СНз)г С1 2,4,6-Рз.
19 4-Вг-пиразол-1 -ил ЫН-СН(СН3)2 С1 2-Р, 6-С1
20 3 -СНз-пиразол-1 -ил ЫН-СН(СН3)2 С1 2-Р, 6-С1
21 3,5-диметиЛ“Пиразол-1 -ил Ш-СН(СНз)з С1 2,4,6-Рз
- 4 014098
46 пиразол-1-ил (К)-ЧНСН{СН3ХСН(СНз)г) Iе1 2-Р, 6-С1
47 1,2,4-триазол-1 -ил 4-метил-пиперидин-1 -ил (С1 2-Р, 6-С1
48 1,2,4-триазол-1 -ил (К)-КНСН(СН3)(СН(СНз>г) С1 2-Р, 6-С1
49 1,2,3-триазол-1-ил 4- метил-пиперидин-1-ил |С1 2-Р, 6-С1
50 1,2,3-триазол-1 -ил р<)-КНСН(С113)(СН(С1Ь)2) |С1 2-Р, 6-С1
51 пиразол-1-ил пиперидин-1 -ил Р 2,4,6-Рз
52 1,2,4-триазол-1 -ил пиперидин-1-ил Р 2,4,6-Рз
53 4-бромо-пиразол-1 -ил пиперидин-1-ил Р 2,4,6-Рз
54 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1 -ил пиперидин-1-ил |С1 2,4,6-Рз
55 4-метил-пиразол-1 -ил пиперидин-1-ил Р 2,4,6-Рз
56 1,2,3-триазол-1-ил пиперидин-1-ил Р 2,4,6-Рз
57 З-аминопиразол-1-ил МНСН(СН3)(СРз) р 2,4,6-Рз
58 С(КН;)=КОН 4-метил - пиперидин-1 -ил |С1 2,4,6-Рз
59 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил 3,6-дигидро-2Н-пиридин-2-ил |С1 2,4,6-Рз
60 1,2,4-триазол-1 -ил 1<)-М1СИ(СНз>(СН(СНз)21 р 2,4,6-Рз
61 2-пиридил 4-метил-пиперидин-1 -ил Р 2,6-Рз, 4-ОСНз
62 2-пиридил МН(СН(СНз)2) Р р,6-Рг, 4-ОСНз
63 2-пиридил МН(СН(СНз)(С2Н5) |С1 2,6-Р2, 4-ОСНз
64 2-пиридил К+Цциклопетггил) |С1 2,6-Р2,4-ОСНз
55 2-пиридил (8)-КНСН(СНэ)(СН(СНз)з) |С1 2,6-Р2, 4-ОСНз
56 пиразол-1-ил 4-метил-пиперидин-1-ил |С1 2-Р, 6-С1
57 пиразол-1-ил 4-метил-пиперидин-1-ил |С1 2,6-Р2,4-ОСНз
58 1,2,4-триазол-1 -ил 4-метил-шшеридин-1-ил |С1 2,6-Р2,4-ОСНз
59 1,2,3-триазол-1-ил 4-метал-пиперидин-1-ил . |С1 2,6-Р2,4-ОСНз
22 3 -(ΐ-пропил [пиразол-1 -ил Ь1Н-СН(СНз)2 р 2,4,6-Рз
23 5-нитропиразол-1 -ил ЫН-СН(СНз)2 р 2,4,6-Рз
24 4-СНз-пиразол-1ил НН-СН(СНз)2 |С1 2,4,6-Рз
25 зиразин-2-ил ЦН-СН(СНз)2 р 2-Р, 6-С1
26 лиразин-2-ил Ч(СН2СНз)2 р 2,4,6-Рз
27 пиразин-2-ил (8)-ЫНСН(СНзХСРэ) р 2,4,6-Рз
28 1,2,4-триазол-1-ил 4-метил-пиперидин-1 -ил р 2,4,6-Рз
29 1,2,3-триазол-1-ил 4-метил-пиперидин-!-ил |С1 2,4,6-Рз
30 3,5-диметил-пиразол-1 -ил 4-метил-пиперидин-1-ил [1 2,4,6-Рз
31 5-нитропиразол-1 -ил 4-метил-пиперидин-1-ил 5е1 2,4,6-Рз
32 3 -метил-пиразол-1 -и л 4-метил-пиперидин-1 -ил р 2,4,6-Рз
33 4- метил-пиразол-1-ил (8)-МНСН(СН3)(СГ3) |С1 2,4,6-Рз
34 4-йодо-пиразол-1 -ил (5)-кнсН(еНз)(сЕз) р 2,4,6-Р3
35 4-хлоро-пиразол-1 -ил (З)-ЫНСН(СНзХСРз) р 2,4,6-РЗ
36 пирид азин-3-ил (8)-ННСН(СН3)СН(СНз)2 |С1 2,4,6-Рз
37 лиразин-2-ил 4- метил-пиперидин-1 -ил р 2,4,6-Рз
38 3 -бромо-пиразо л-1 -ил (8)-ΝΗΟΗ(ΟΗ3)(ΟΡ3) С1 2,4,6-Рз
39 гиазол-2-ил 4-метил-пиперидин-1-ил р 2,4,6-Г3
40 гиазол-2-ил РПЩциклопентил) Ь1 2,4,6-Гз
41 пиразол-1-ил 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил |С1 2,4,6-Рз
42 1,2,3-триазол-1 -ил З-метил-пиперидин-1-ил |С1 2,4,6-РЗ
43 пиразол-1-ил З-метил-пиперидин-1-ил р 2,4,6-Рз
44 1,2,4-триазол-1-ил 3 -метил-пиперидин-1 -ил р 2,4,6-Р3
45 1,2,3-триазол-1 -ил 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил р1 2,4,6-Рз
- 5 014098
70 2-метил-тиазол-4-ил (К)-МНСН(СНз)(СН(СНз)2) 2,4,6-Рз
71 2-метпл-тиазол-4-ил МНСН(СН3)(С2Н5) С1 2,4,6-Рз
72 2-метил-тиазол-4-ил ЫН(циклофенил) С1 2,4,6-Рз
73 2-пиридил 4-метил-пиперидин-Кил С1 2,6-Р2,4-ОН
74 пиразол-Кил 2-метил-пирролидин-1 -ил С1 2,4,6-Рз
75 1,2,4-триазол-1 -ил 2-метил-пирролидин-1 -ил С1 2,4,6-Рз
76 1,2,3- триазол-1 -ил 2-метил-пирролидин-1 -ил □ 2,4,6-РЗ
77 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил 2-метил-пирролидин-1 -ил С1 2,4,6-Рз
78 пиридазин-3-ил (8)-ЧНСН(СН3)(СР3) С1 2,4,6-Рз
79 пиридазин-3-ил 4-метил-пиперидин-1 -ил □ 2,4,6-Рз
80 пиридазин-3-ил МН-СН(СНз)СН(СН3)2 С! 2,4,6-Рз
81 2-пиридил 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Рз
82 2-пиридил (.Ч}-НП-СП(СПз)СН(СП3)2 □ 2,6-Р2
83 2-пиридил Г4Н-СН(СНз)2 С1 2,6-Р2
84 2-пиридил (К>ПН-СН(СНз)СН(СНз)2 С1 2,6-Р2
85 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1 -ил 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2-Р, 6-С1
86 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ил 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Р2,4-ОСНз
87 пиразол-1-ил 4-метил-пиперидин-1 -ил □ 2-Р, 4-СНз
88 5-этоксикарбонил-3-метил-пиразол-1-ил (К)-№СН(СНз)(СН(СНз)2) С1 2,4,6-Рз
89 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ил (К)-МНСН(СНз)(СН(СН3)2) С1 2,4,6-Рз
90 1,2,3-триазо л-1 -ил 4-метил-пиперидин-1 -ил СНз 2,4,6-Рз
91 1,2,3-триазол-1 -ил ЫН-СН(СН3)(С2Н5) С1 2,4,6-Рз
92 З-метил-пиразол-1 -ил (К)-МНСН(СН3)(СН(СНз)2) С1 2,4,6-Рз
93 1,2,4-триазо л-1 -ил 4-метил-пиперидин-1 -ил СНз 2,4,6-Рз
94 3 -амино-1,2,4-триазол 4-метил-пиперидин- Кил С1 2,4,6-Рз
95 3 -(фуран-2-и л)-4-метилпиразол-1 -пл МНСН(СН3)(СР3) С1 2,4,6-Рз
96 пиразол-Кил 2-метил-пиперидин- Кил С1 2,4,6-Рз
97 пиразол-1-ил МН-СН(СНЭ)(С2Н5) С1 2-Р, 4-СНз
98 1,2,4-триазол-1-ил 2-мепнл-пирролидин- Кил □ 2-Р, 6-С1
99 пиразол-Кил З-метил-пирролидин-1-ил С1 2-Р, 4-СНз
100 1,2,4- триазол-Кил (8)-МНСН(СН3)(СН(СНз)2) С1 2-Р, 4-СН3
101 пиразол-Кил КН-СН(С1-К;2 С1 2,4,6-Рз
102 тиразол-Кил (8)-МНСН(СН3)(С2Н5) С1 2-Р, 4-СНз
103 тир азол-Кил МН-СН2СН2СН3 С1 2-Р, 4-СНз
104 3 -амино-триазо л-1 -ил ИН-СН(С1-КИ С1 2,4,6-Р3
105 тиразол-Кил МН-СН(СНзХС2Н5) С1 2,4-Р2
106 тиразол-Кил МН-СН(СНз)(С2Н5) С1 2-Р, 6-С1
107 1,2,3-триазол-Кил мн- СН(СНзХС2Н5) С1 2-Р, 6-С1
108 тиразол-Кил ΝΗ- СН2СР3 С1 [2-Р, 4-СНз
109 пиразол-Кил МН-СН(СН3)(С2Н5) С1 Ϊ2-Ρ, 6-СНз
ПО 1,2,4-триазол-1 -ил МН-СН(СН3)(С2Н5) С1 2-Р, 6-СНЗ
111 1,2,3-триазол-1 -ил МН-СН(СНз)(С2Н5) С1 [2-Р, 6-СН3
112 ОЦ=С(СН3)2 МН-СН(СН3ХС2Н5) С1 2-Р, 6-СН3
113 1,2,4-триазол-Кил МН-СН(СНзХС2Н;) С1 !г,б-р2
114 1,2,3-триазол-Кил №КСН(СНз)(С2Н5) С1 β,6-Ρ2
115 пиразол-Кил 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Р2
116 1,2,4-триазол-Кил 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 Ь,6-р2
117 1,2,3-триазол-1 -ил 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-р2
- 6 014098
4-метил-пиперидин-1 -ил
4-метил-пиперидин-1 -ил
3,5-диметил-1,2,4-триазол-1 -ил
1,2.3-триазол-1-ил
Ф-йодо-пиразол-1 -ил
З-амино-пиразол-1-ил
З-амино-пиразол-1 -ил
4-бромо-пиразол-1 -ил
МН-СН(СНз)(С2Н5)
МН-СН(СНз)(СН2СН2СНз·)
ЫН-СН2С(СНз)—СН2
Ы(СН3)-СН2СН=СН,
ЫН-СН(СН3)СН2ОН
4-бромо-пиразол-1 -ил
125 пиразол-1-ил 1-метил-пиперидин-1 -ил |С1 2,6-Р2
126 1,2,3-триазол-1-ил 1-метил-пиперидин-1-ил |С1 2,6-Р2
127 3-амино-пиразол-1 -ил >-метил-пиперидин-1-ил |С1 2,6-Р2
128 3-амино-пиразол-1 -ил ЧН-СН(СН3)СН2ОСНз ]С1 2-Г, 4-СНз
129 гиазол-2-ил 8)-ЫНСН(СНзХСГ3) |С1 2,4,6-Рз
130 С(МНзгНОСН;1 Ю-ННСН(СН,)((?Гз) |с1 2,4,6-Рз
131 3 -амино-пиразол-1 -ил усн3)-сн2сн2сн=сн2 21 2-Р, 6-С1
132 пиразол-1-ил Ч(СНз)-СН2СН2СН=СН2 |С1 2-С1,4-Р
133 ♦-метил-пиразол-1 -ил Ч(СНз)-СН2СН2СН=СН2 р 2-С1, 4-Р
134 4-бромо-пиразол-1 -ил ^(снзсн^нзъ к 21 2-С1,4-Р
135 3-амино-пиразол-1 -ил \7С1ЬС11=СН2)2 |( 21 2-С1,4-Р
136 гиазол-2-ил 8)-КН-СН(СНз)СН(СНз)2 |С1 2-Р, 6-С1
137 -С(ЫН2)=КОН Ю-КНСН(СНз)(СГ3) р 2,4,6-Рз
138 пиразол-1-ил 8)-ΝΙ1-СН(СНз)СН(СНз)2 р 2,4,6-Рз
139 1,2,3-триазол-1-ил 8)-КН-СН(СНз)СН(СНз)2 р 2,4,6-Рз
140 пиразол-1-ил 2-мсти л-пирролидин-1-и л |С1 2,6-Р2
141 1,2,4-триазол-1 -ил 2-метил-шшеридин-1-ил |С1 2,4-Р2
142 пиразол-1-ил И(СНз)-СН2СН=СН2 С1 2,4,6-Рз
143 3-амнно-пиразол-1 -ил ИН-СН(СНз)С2Н5 С1 2-Р, 6-СНз
144 -ϋ(ΝΗ2)=ΝΟΗ ЫН-СН(СНз)2 <21 2,4,6-Рз
145 €(ΝΙ12ρ-ΝΟΗ [8)-ЫН-СН(СНз)СН(СНз)2 р 2,4,6-Рз
146 Ο(ΜΗ2)=ΝΟΗ МН-СН(СН3)С2Н5 1с1 2,4,6-Рз
147 -ССЯНгУМОСНз '8)-КН-СН('СН,)СН(С1Ь); С1 2,4,6-Рз
148 З-амино-пйразол-1 -ил ЫН-СН(СНз)(С2Н5) (21 2-Р, 6-С1
149 З-амино-пиразол-1 -ил ЫН-СН2СГ3 С! 2-Р, 4-СНз
150 4-хлоро-пиразол-1 -ил ΝΗ-СНзСРз С1 2-Г, 4-СНз
151 З-бензилсульфанил-1,2,4-триазол- 1-ил (8)-ШСН(СНзХСРз) С! 2,4,6-Рз
152 -ННК=СН(СН(СНз)С(О)ОСгН5) (8)-МНСН(СН3)(СРз) С1 2,4,6-Рз
153 4-метил-5-оксо-2,5-дагидро-пиразол-1-ил (8)-ЫНСН(СН3)(СРз) С1 2,4,6-Рз
154 5-метокси Л-мегил-пиразол-1 -ил (8)-ЫНСН(СН3)(СГ3) С1 2,4,6-Рз
155 5-хлоро-4-метил-пиразол-1 -ил (8)-ИНСН(СНзХСРз) С1 2,4,6-Рз
156 пиразол-1-ил (8>МНСН(СНз)(СР3) СНз 2,4,6-Рз
157 1,2,3 -триазол-1 -ил (8)-МНСН(СНз)(СР3) СНз 2,4,6-Рз
158 €(ΝΗ2)-ΝΟ€2Η? (К)-МНСН(СНзХСР3) С1 2,4,6-Рз
159 -ΩΟ)ΝΠ2 (З)-КНСН(СНзХСРз) С1 2,4,6-Рз
160 5-этоксикарбонил-З- метил-пиразол-1-ил к1Н-СН2СН2С1Ь, С1 2-Р, 4-СНз
161 пиразол-1-ил 2-метил-пиперидин-1-ил Вг 2,4,6-Рз
|162 4-циано-пиразол-1 -ил (8)-КНСН(СНз)(СРз) С1 2,4,6-Р3
|163 4-циано-пиразол-1-ил ЫН-СН(СН3)С2Н5 С1 2-Р, 6-С1
к 64 пиразол-1-ил ΝΗ-Ο2Η5 £21 2,4,6-Рз
165 1,2,3-триазол-2-ил (8)-19НСН(СНз)(СРз) Вг 2,4,6-РЗ
- 7 014098
166 1.2,3 -триазол-1 -ил 4-метил-пиперидин-1 -ил СНз 2-Р, 6-С1
167 пиразол-1-ил (8)-ННСН(СН3)(СЕ3) Р 2,4,6-Р3
168 -Ο(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-МНСН(СНЗ)(С2Н5) С1 2-С1,4-Е
169 . -С(8)Т4Н2 (8)-ЫНСН(СН3)(СЕз) С1 2-Р, 6-С1
170 -С(ЦН2)=МОСНз 2-метил-пирро лидин-1 -ил С1 2-С1, 4-Е
171 -Ο(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-ЫНСН(СН3)(СРз) СНз 2,4,6-Ез
172 -С/ΝΗ,) ΝΟΗ (8)-ЫНСН(СН3)(СРз) С1 2-С1, 4-Г
173 •('(ΝΗ;ΓΝΟΙ1 р4Н-СН2СР3 С1 2,4,6-Р3
174 -С(О)ЫН(СНз) 8)-ХНС11|С1!з)(СЗз) С1 2,4,6-Г3
175 <(ΝΗ2)=ΝΟΗ |(8>№4СН(СН3)(СГ3) С1 2,6-Р3
176 Ο(ΝΗ2)=ΝΟΗ :8)-МНСН|СНз)(СЕз) С1 2-Г, 6-С1
177 -Ο(ΝΗ2)=ΝΟϋΗΕ2 (8)-ЫНСН(СНз)(СР3) С1 2,4,6-Ез
178 4-метил-тиазол-2-ил (8)-ЫНСН(СН3)(СЕ3) С1 2,4,6-Р3
179 -€(Ό)ΝΗ2 4-метил-пиперидин-1-ил С1 2,6-Р2
180 <(Ο)ΝΗ2 (8)-ЬНСН(СН3ХСЕз) С1 2,6-Е2
181 -€(ΝΉ2)-ΝΟΗ :8)-МНСН(СНз)(СГ3) С1 2,6-Г2,4-ОСН3
182 С(МН2)=ΝΟ€Η3 :8)-МНСН(СНз)(СР3) С1 2,6-Е2,4-ОСН3
183 -€(Ο)ΝΗ2 (8)-КНСН(СН3)СН(СНз)2 С1 2-С1,4-ОСНз
184 -С(0)М11С(О)С113 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Р2
185 -€(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-НН-СН(СНз)СН(СН3)2 С1 2-С1,4-ОСН3
186 -С(Ъ1П2)=КОСНз (8)-КН-СН(СНз)СН(СН3)2 С1 2-С1,4-ОСН3
187 3-амино-4-циано-пиразол-1-ил (8)-ЫНСН(СН3)(СРз) С1 2-Р, 6-С1
188 -С(О)Г1Н2 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Г2,4-ОСНз
189 -С(О)МН2 (8)-ЫНСН(СНз)(СР3) □ 2,6-Р2, 4-ОСНз
190 σ(ΝΗ2)=ΝΟΗ 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Гг, 4-ОСНз
191 -0(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-КН-СН(СНз)СН(СН3)2 С1 2,6-Р2,4-ОСН3
192 -Ο(ΝΗ3)=ΝΟΗ (8)-ЫН-СН(СН3)СН(СН3)2 С1 2-С1,4-ΝΟ2
193 -Ο(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-19Н-СН(СН3)СН(СН3)2 С1 2-С1,4-Е
194 -Ο(ΝΗ2)=ΝΟΗ 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Р2
195 -0(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-ЙН-СН(СН3)СН(СН3)2 Ί С1 2,6-Гз
196 -<ΥΝΗ2)=ΝΟ<:Ηι (Й)-МН-СН(СН3)СН(СН3)2 □ 2,6-Рг
197 -0(ΝΗ2)=ΝΟΟΗ3 4-метил-пиперидин-1 -ил С1 2,6-Рг, 4-ОСНз
198 -С(СН,)=МОСН, (8)-ЦН-СН(СН3)СН(СН3)2 С1 2,6-Рг, 4-ОСНз
199 -Ο(Ό)ΝΗ, (8)-Ь1Н-СН(СНз)СН(СН3)2 С1 2,6-Е2, 4-ОСНз
200 Γααι:,)-ΝΟΗ (8)-ЕШ-СН(СН3)СН(СНз)2 С1 2-С1,4-ОСНз
201 0(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-ЦН-СН(СН3)СН(СН3)2 С1 2-С1, 5-Р
202 ε(ΝΗ2)=ΝΟΟΗ3 (8)-ЦН-СН(СНз)СН(СН3)2 С1 2-С1, 5-Г
203 Ο(8)ΝΗ2 (8)-ГШСП(СП,)(СГ3) С1 2,6-Рг, 4-ОСНз
204 ΟΝ=Ο€Η3)2 (8)-ЦНСН(СН3)(СР3) С1 2,4,6-Р3
205 1,2,3-триазол-1 -ил (8)-ННСН(СН3)(СГ3) С1 2,4,6-Ез
206 1,2,3-триазол-1-ил М(СН3)(СН2СН=СН2) С1 2,4,6-Ез
207 пиразол-1-ил (8)-КНСН(СН3)(СЕ3) Вг 2,4,6-Е3
208 <(ΝΗ2)=ΝΟΗ 2-метил-пирролидин-1-ил С1 2-С1,4-Р
209 -С(СН3)=ЧОН (8)-КИСП(С:1Тз)(СГ3) С1 2,4,6-Р3
210 2-оксо-пирролидин-1 -ил ЫНСН2СР3 С1 2,4,6-Ез
211 С(МН2)=МОСН3 (8)-МНСН(СН3)(СГ3) С! 2-С1,4-Р
212 1,2,3-триазол-1 -ил НПСНзСБ С1 2,4,6-Г3
213 Ό(ΝΗ2)=ΝΟΟΗ3 (8)-МНСН(СН3)(СГз) С1 2,6-Г2
214 <(ΝΗ2)-ΝΟίΉ,. (8)-ЫНСН(СНз)(СР3) .1 -Г, 6-С1
215 -<2(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-ЫНСН(СН3ХСРз) 21 -С1,4-ОСНз
216 -С(НН2)=ЫОСН3 (8)-Р1НСН(СНз)(СР3) 21 -С1,4-ОСНз
217 -Ο(Ο)ΝΗ2 (8)-МНСН(СНзХСГз) 21 -С1,4-ОСНз
218 -0(ΝΗ2)=ΝΟϋΗ3 (8)-НН-СН(СН3)СН(СН,)з 21 -С1,4-Г
219 -(ΥΝΗ;..ι=ΝΟΟΗ3 (8)-МН-СН(СНз)СН(СН3)2 21 -С1,4-ΝΟ2
220 -Ο(ΝΗ2)=ΝΟΗ (8)-19НСН(СН3)(СР3) 21 -С1,5-Г
221 -0(ΝΗ2)=Ν0εΗ3 (8>ИНСН(СН3)(СР3) 21 -С1,5-Е
Определение ингибирования клеточного цикла в НеЬа клетках - методика проверки:
НеЬа В клетки выращивают в ΌΜΕΜ (Ьйе ТесЬио1од1е8 Са1 №21969-035), дополненной 10% телячьей сывороткой (РС8. Ь1Ре Тес1то1още5 Са1 № 10270-106), в 180 см2 колбах при 37°С, 92% влажности и 7% СО2.
Клетки высевают по 5х104 клеток на лунку на 24-луночный планшет. Спустя 20 часов добавляют соединение таким образом, что конечная концентрация составляет 1х10-6, 3,3х10-7, 1,1х10-7, 3,7х10-8, 1,2х10-8 и 1 х 10-9 Μ в конечном объеме 500 мкл. В качестве контроля в 6 лунок добавляют только ΌΜ8Ο. Клетки инкубируют как описано выше с соединениями 20 ч. Затем клетки изучают под микроскопом для
- 8 014098 обнаружения мертвых клеток и далее 24-луночный планшет (24-ячеечная тарелка) центрифугируется при 1200 оборот/мин в течении 5 минут при температуре 20°С, состояние ускорения 7 и состояние паузы 5 (ЕррепйогГ еегИпГиде 5804В).
Поверхностный слой удаляют и клетки лизируют 0,5 мл К.№15С ВиГГег (10 мМ цитрата натрия, 0,1% ΝοηίάοΙ ΝΡ40, 50 мг/мл Р№15С. 10 мг/мл РторИшт 1ойПе) на лунку. Планшеты затем инкубируют в течение по меньшей мере 30 минут в темноте в реальном масштабе времени и образцы затем переносят в пробирки цитофлуориметра РАС8. Образцы измеряются в приборе РАС8 (Веек1оп ΌίεΠηδοη) по следующим параметрам:
Инструментальные настройки РАС8 С’аНЬиг:
Режим программы: интенсивный
Параметр Напряжение Амп Режим
Р8С Е01 2,5 ЛИН.
88С 350 1 ЛИН.
ΡΙ1
ΡΙ2 430 2 ЛИН.
ЕГЗ
ΡΙ 2 - А ... 1 ЛИН.
ΡΙ 2 - Ψ ... 3 ЛИН.
ϋϋΜ Параметр ΡΙ 2
Соотношение клеток в фазе Со/Οι к фазе С2/М подсчитывают и сравнивают со значением только для контроля (ΌΜ8Θ). Результаты приведены в табл. 2 в виде значения 1С50, подсчитанного из концентрационной кривой, построенной в зависимости от соотношения клеточного цикла, и показывающего концентрацию соединения, при которой 50% клеток тормозятся в клеточном цикле после лечения данным соединением.
Тест на других линиях клеток (МСР-7 и СОЬО 205) был произведен этим же путем, за исключением того, что они были инкубированы на питательной среде, рекомендованной Американской Коллекцией Тканевых Культур для данного клеточного типа.
Таблица 2
- 9 014098
39 26
40 23
41 38
42 18
43 19
44 18
45 17
46 38
47 26
48 ...... 13
49 10
50 9.1
51 6.5
52 22
53 26
54 23
55 26
56 И
57 5.8
58 26
59 43
60 19
61 21
62 23
63 22
64 21
65 20
66 37
67 13
68 20
69 21
70 35
71 25
72 46
- 10 014098
78 21
79 21
80 26
81 34
82 30
83 37
84 27
85 21
86 24
87 39
88 44
89 47
90 27
91 20
92 26
93 39
94 25
95 39
96 29
97 13
98 46
99 39
100 40
101 33
.......102 ....... 50
103 39
104 47
105 45
106 12
107 39
108 16
109 25
110 25
111 29
112 21
113 49
114 41
115 : 23
116 : 42
- 11 014098
117 19
118 32
119 48
120 25
121 50
122 46
123 49
124 45
125 38
126 38
127 37
128 38
129 14
130 1.8
131 48
; 132 46
133 41
134 50
135 18
Ϊ36 29
137 1.5
138 23
139 26
140 20
141 46
142 39
ϊ 143 32
144 25
145 23
146 , 32
147 41
148 34
149 41
150 50
151 8.3
152 24
153 27
154 26
155 22
- 12 014098
156 15
157 19
158 44
159 23
160 31
161 50
162 17
163 30
164 48
165 30
166 42
167 20
168 36
169 41
170 59
171 54
172 21
173 18
174 42
175 18
176 20
177 21
178 20
179 53
180 41
181 6.0
182 .... .. |
183 53
184 51
185 30
186 33 )
187 39 ϊ
188 30 \
189 30
190 26 )
191 12
192 30 (
193 9.0 ;
194 21
- 13 014098

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение замещенных 5-фенилпиримидинов формулы I и их фармацевтически приемлемых солей в терапии рака где X означает группу формулы ΝΡ'Ρ2. в которой
    К1 означает С1-С6-алкил. С2-С6-алкенил. С1-С8-галоалкил или С3-С8-циклоалкил. которые могут быть замещены С1 -С6-алкилом.
    К2 означает водород. С1-С6-алкил или С2-С6-алкенил.
    К1 и К2 вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют пирролидиниловое. 3.6дигидро-2Н-пиридин-1-иловое. пиперидиниловое. морфолиниловое или тиоморфолиниловое кольцо. которое может быть замещено С1-С6-алкилом.
    Υ означает радикал. выбранный из группы. состоящей из галогена и С1-С4-алкила. Ь означает радикал. выбранный из группы. состоящей из галоида. циано. нитро. С1-С6-алкила; С1-С6-галоалкила. С1-С4алкоксигруппы. СΟNΗ2 и С1 -С4-алкоксикарбонила.
    η имеет значение 0. 1. 2. 3. 4 или 5;
    К4 означает радикал. отличный от водорода. и содержащий от 1 до 15 атомов. отличных от водорода и выбранных из углерода. галогена. азота. кислорода и серы. при этом число атомов углерода может быть от 0 до 10. атомов галогена может быть от 0 до 5 и число гетероатомов. отличных от галогена. может быть от 1 до 4. причем К4 представляет собой радикал. выбранный из К4а и К4Ь. где
    К4а означает циано. 2-оксопирролидин-1-ил. -0(8)ΝΗ2. -С^ИКК5. -^^ΝΟ^. -О^СКаКь. -ΝΗΝ=0Η(0(0Η3)0Ο)Ο02Η5) или -ί.’(=ΝΟΡ°)-ΝΗ2. где Ка означает водород или С1-С6-алкил. Кь означает водород или С1-С6-алкил. Кс означает водород. С1-С6-алкил или С1-С6-галоалкил. а Ка может также означать С1-С6-алкилкарбонил.
    К4Ь означает 5- или 6-членный ароматический гетероциклический радикал. содержащий 1. 2 или 3 атома азота в качестве членов кольца или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или серы в качестве членов кольца. при этом
    К4Ь может быть замещен 1-3 одинаковыми или различными группами К44. где К44 означает галоид.
    - 14 014098 гидрокси, циано, оксо, нитро, амино, меркапто, С1-Сб-алкил, С1-С6-галоалкил С2-С6-алкенил, С2-С6алкинил, С3-С8-циклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, карбоксил, С1-С6-алкоксикарбонил, С1-С6алкилкарбонилокси, карбамоил, С1-С6-алкиламинокарбонил, С1-С6-алкил-С1-С6-алкиламинокарбонил, морфолинокарбонил, пирролидинокарбонил, С1-С6-алкилкарбониламино, С1-С6-алкиламино, ди(С1-С6алкил)амино, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, гидроксисульфонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил, ди(С1-С6-алкил)аминосульфонил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, при этом алкильные, фенильные, гетероарильные, циклоалкильные и алкоксильные группы в радикалах В44 могут быть частично или полностью галогенированы или замещены С1-С6алкилтиогруппой.
  2. 2. Применение замещенных 5-фенилпиримидинов формулы (I) по п.1, где В4 представляет собой радикал В4а.
  3. 3. Применение замещенных 5-фенил пиримидинов формулы (I) по п.2, где В4а выбран из группы, включающей циано, 2-оксопирролидин-1-ил, -Ο(ίΉ3)=ΝΟΗ, -^ΝΗ2)=ΝΟ№3, ^(ΝΗ2)=ΝΟ^Η5, -Ο(ΝΗ2)=ΝΟίΉΒ2, -ϋ(Ο)ΝΗ2, -ϋ(Ο)ΝΗ(€Η3), -ϋ(Ο)ΝΗ€(Ο)€Η3 и -ΟΝ=^Η3)2.
  4. 4. Применение замещенных 5-фенилпиримидинов формулы (I) по п.1, где В4 представляет собой радикал В4Ь.
  5. 5. Применение замещенных 5-фенилпиримидинов формулы (I) по п.1, где В4Ь выбран из группы, включающей пиразолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиридил, пиразинил и пиридазин, которые могут быть замещены 1-3 одинаковыми или различными группами В44, выбранными из галоида, циано, нитро, амино, С1-С4-алкила, С1-С6-алкокси, С1-С4-алкоксикарбонила, С1-С4-алкилкарбонилокси, С1-С4-галоалкила, С1-С4-галоалкокси, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкилсульфонила, бензилтио, фенила и фу рила.
  6. 6. Применение замещенных 5-фенилпиримидинов формулы (I) по п.1, которые соответствуют формуле !а где В1 и В2 имеют значения, приведенные в п.1, т имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5,
    Υα означает галоген или метил,
    В4а имеет значение, приведенное в п.1,
    Ьа означает, независимо друг от друга, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси и С1-С6-галоалкил.
  7. 7. Применение замещенных 5-фенилпиримидинов формулы (I) по п.1, которые соответствуют формуле II где В1 и В2 имеют значения, приведенные в п.1, п имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5,
    ΥΙ:ι означает галоген или метил,
    В4Ь имеет значение, приведенное в п.1,
    ЬЬ означает независимо друг от друга галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкил или С1С6-алкоксикарбонил.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая 5-фенилпиримидин формулы (I) по любому из пп.17 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Применение 5-фенилпиримидина формулы (I), определенного в любом из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственных средств для лечения рака.
  10. 10. Способ лечения рака у животных, включающий введение нуждающемуся в таком лечении животному эффективного количества 5-фенилпиримидина формулы (I), определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемых солей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701582A 2005-01-31 2006-01-30 Замещённые 5-фенилпиримидины в терапии рака, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения рака у животных EA014098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05001955 2005-01-31
PCT/EP2006/000774 WO2006079556A2 (en) 2005-01-31 2006-01-30 Substituted 5-phenyl pyrimidines i in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701582A1 EA200701582A1 (ru) 2008-02-28
EA014098B1 true EA014098B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=34933530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701582A EA014098B1 (ru) 2005-01-31 2006-01-30 Замещённые 5-фенилпиримидины в терапии рака, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения рака у животных

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20080146593A1 (ru)
EP (1) EP1845991A2 (ru)
JP (1) JP2008528535A (ru)
KR (1) KR20070104893A (ru)
CN (1) CN101111250A (ru)
AR (1) AR054220A1 (ru)
AU (1) AU2006208621B2 (ru)
BR (1) BRPI0607108A2 (ru)
CA (1) CA2595958A1 (ru)
EA (1) EA014098B1 (ru)
IL (1) IL184375A0 (ru)
MX (1) MX2007008397A (ru)
NZ (1) NZ556448A (ru)
PE (1) PE20061042A1 (ru)
TW (1) TW200637556A (ru)
UA (1) UA87895C2 (ru)
UY (1) UY29352A1 (ru)
WO (1) WO2006079556A2 (ru)
ZA (1) ZA200707315B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2066655A2 (en) * 2006-09-07 2009-06-10 Neurosearch A/S Pyridinyl-pyrimidine derivatives useful as potassium channel modulating agents
TW200836741A (en) * 2007-01-11 2008-09-16 Basf Ag 2-substituted pyrimidines I in therapy
KR100936278B1 (ko) * 2007-12-14 2010-01-13 한국생명공학연구원 단백질 포스파타제의 활성을 억제하는 피리미딘 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로함유하는 암 예방 및 치료용 조성물
EP2326627A1 (en) * 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
CN111065635B (zh) * 2018-01-04 2022-07-22 无锡安万生物科技有限公司 作为mth1抑制剂的新型嘧啶衍生物

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
WO1984004746A1 (en) * 1983-05-26 1984-12-06 Univ Birmingham Pyrimidine derivatives
EP0459819A2 (en) * 1990-06-01 1991-12-04 The Wellcome Foundation Limited Pharmacologically active CNS compound
WO1998030550A1 (en) * 1997-01-14 1998-07-16 Btg International Limited 2,4-diaminopyrimidine compounds as anti-cancer agents
WO2002074753A2 (de) * 2001-03-15 2002-09-26 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schadpilzen
WO2003043993A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-30 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
WO2003070721A1 (de) * 2002-02-21 2003-08-28 Basf Aktiengesellschaft 2-(2-pyridyl)-5-phenyl-6-aminopyrimidine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
WO2004009560A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel bio-active molecules
WO2005019187A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-03 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte pyrimidine
WO2005030216A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 5-arylpyrimidines as anticancer agents
WO2005030734A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Abbott Laboratories Diaminopyrimidine derivatives as selective growth hormone secrectgogue receptor (ghs-r) antagonists
WO2006005571A1 (de) * 2004-07-14 2006-01-19 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1399428A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-24 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators
US7371758B2 (en) * 2003-03-13 2008-05-13 National Science & Technology Development Agency Antimalarial pyrimidine derivatives and methods of making and using them
EP1633728A1 (de) * 2003-05-20 2006-03-15 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte pyrimidine
DE102004003493A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Bayer Cropscience Ag 5-Phenylpyrimidine

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
WO1984004746A1 (en) * 1983-05-26 1984-12-06 Univ Birmingham Pyrimidine derivatives
EP0459819A2 (en) * 1990-06-01 1991-12-04 The Wellcome Foundation Limited Pharmacologically active CNS compound
WO1998030550A1 (en) * 1997-01-14 1998-07-16 Btg International Limited 2,4-diaminopyrimidine compounds as anti-cancer agents
WO2002074753A2 (de) * 2001-03-15 2002-09-26 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schadpilzen
WO2003043993A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-30 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
WO2003070721A1 (de) * 2002-02-21 2003-08-28 Basf Aktiengesellschaft 2-(2-pyridyl)-5-phenyl-6-aminopyrimidine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
WO2004009560A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Novel bio-active molecules
WO2005019187A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-03 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte pyrimidine
WO2005030216A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Wyeth Holdings Corporation 5-arylpyrimidines as anticancer agents
WO2005030734A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Abbott Laboratories Diaminopyrimidine derivatives as selective growth hormone secrectgogue receptor (ghs-r) antagonists
WO2006005571A1 (de) * 2004-07-14 2006-01-19 Basf Aktiengesellschaft 2-substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1845991A2 (en) 2007-10-24
US20080146593A1 (en) 2008-06-19
PE20061042A1 (es) 2006-11-20
JP2008528535A (ja) 2008-07-31
AU2006208621A1 (en) 2006-08-03
ZA200707315B (en) 2008-11-26
KR20070104893A (ko) 2007-10-29
EA200701582A1 (ru) 2008-02-28
WO2006079556A2 (en) 2006-08-03
IL184375A0 (en) 2007-10-31
WO2006079556A3 (en) 2006-09-21
UA87895C2 (en) 2009-08-25
BRPI0607108A2 (pt) 2010-03-09
MX2007008397A (es) 2007-09-07
NZ556448A (en) 2010-12-24
TW200637556A (en) 2006-11-01
CN101111250A (zh) 2008-01-23
UY29352A1 (es) 2006-08-31
CA2595958A1 (en) 2006-08-03
AU2006208621B2 (en) 2011-08-11
AR054220A1 (es) 2007-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2895239C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN108495628A (zh) 苯并噻吩基选择性雌激素受体下调剂
EA014098B1 (ru) Замещённые 5-фенилпиримидины в терапии рака, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения рака у животных
CN110461853A (zh) 苯并噻吩雌激素受体调节剂
EA028035B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она и их применение при лечении заболевания
JP7369769B2 (ja) アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物
CN111718349B (zh) 含氟吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
WO2019224774A1 (en) Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors
KR102090945B1 (ko) Ttx-s 차단제로서의 피라졸로피리딘 유도체
JP2010070514A (ja) ピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2008080937A1 (en) 2-substituted pyrimidines i in therapy
JPWO2008001885A1 (ja) Ａｂｌキナーゼ阻害剤
CN111718350B (zh) 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
KR20160018686A (ko) 이환식 함질소 방향족 헤테로고리 아미드 화합물
AU2023249532A1 (en) Combination therapies based on pd-1 inhibitors and sik3 inhibitors
US20240002362A1 (en) Deuterated 2-arylheterocycle-3-oxo-2,3- dihydropyridazine-4-carboxamide inhibitor and preparation method therefor and application thereof
JPWO2008001886A1 (ja) オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）阻害剤
EP3932923B1 (en) Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
JPWO2008020606A1 (ja) 血管新生阻害剤
EP4248974A1 (en) Brain-migrating tumor therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient
JP7354245B2 (ja) ピロロピリミジン骨格を有する新規なカーボネート化合物又はその薬学的に許容可能な塩
KR20210127537A (ko) 피라졸릴 피롤로피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암 방사선 치료 민감제
JP2017514805A (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
EP4377304A1 (en) Srpk inhibitors
EA045554B1 (ru) Ингибитор fgfr4 и его применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY MD RU