EA013408B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Download PDFInfo
- Publication number
- EA013408B1 EA013408B1 EA200701991A EA200701991A EA013408B1 EA 013408 B1 EA013408 B1 EA 013408B1 EA 200701991 A EA200701991 A EA 200701991A EA 200701991 A EA200701991 A EA 200701991A EA 013408 B1 EA013408 B1 EA 013408B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compounds
- carbon atoms
- radicals
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 340
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 148
- -1 alkylene radical Chemical class 0.000 claims description 128
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 201000010072 hypochondroplasia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 7
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 3
- 201000003896 thanatophoric dysplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000002957 persistent organic pollutant Substances 0.000 description 55
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 101150025129 POP1 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 5
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- RCCVNZSBDJIGTK-UHFFFAOYSA-N (1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(Br)N=2)=C1 RCCVNZSBDJIGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC1(*)C=CC2=C(C*)C(C)=C=CN2C*1 Chemical compound CC1(*)C=CC2=C(C*)C(C)=C=CN2C*1 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- OBCCUBLCOQWWLW-UHFFFAOYSA-N (1-aminoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(N)N=2)=C1 OBCCUBLCOQWWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- AETYRWXFBQTDLF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(C=CC3=CN=2)C(O)=O)=C1 AETYRWXFBQTDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JMHOBSRJTPRVIJ-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-nitrophenyl)-[1-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C=CC=CN2C(C(=O)C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 JMHOBSRJTPRVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- APTMPDFDCJUFMM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-(8-hydroxyimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=C(O)C3=CN=2)=C1 APTMPDFDCJUFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHSTYWKFBZIPLI-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxypyridin-2-yl)methanamine Chemical compound C1=NC(CN)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AHSTYWKFBZIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLBIFURBZCNXIV-UHFFFAOYSA-N (6-aminoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(N)C=CC3=CN=2)=C1 WLBIFURBZCNXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXPNGNMGUJXKHA-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-phenylmethoxypyridine Chemical compound C1=NC(CCl)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YXPNGNMGUJXKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPOEEHVJGUYQD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[1-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C3C=CC=CN3C(C(=O)C=3C=C(C(N)=CC=3)C(O)=O)=N2)=C1 PIPOEEHVJGUYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTJFPYKKWUWCGW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[1-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C=CC=CN2C(C(=O)C=2C=C(C(N)=CC=2)C(O)=O)=N1 YTJFPYKKWUWCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJASWBXCCEHPV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxycarbonyl-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(C=CC3=CN=2)C(O)=O)=C1 CUJASWBXCCEHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRSPZMMBAWCEF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C#N)N=2)=C1 WJRSPZMMBAWCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYIGSHJDGPFWES-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C(O)=O)N=2)=C1 JYIGSHJDGPFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRCZHWHKEPQOEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(C=CC3=CN=2)C(O)=O)=C1 PRCZHWHKEPQOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001098880 Homo sapiens Purkinje cell protein 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241001417092 Macrouridae Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100038998 Purkinje cell protein 2 homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- KYCLXDGYXNVNGE-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=CN=2)=C1 KYCLXDGYXNVNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- MAXRLZVFIMPASO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[3-methoxy-4-(propylsulfonylamino)benzoyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1C(=O)C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC)=C2N1C=CC=C2 MAXRLZVFIMPASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFTGWGRIBXMQIN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC3=CN=2)=C1 DFTGWGRIBXMQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWUWTJNFIKVAHR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[6-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(C=CC3=CN=2)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 RWUWTJNFIKVAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGOPPEOMUHGNGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-carbonochloridoyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O HGOPPEOMUHGNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- SBXZDAWITDBGFF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(NC(C)=O)N=2)=C1 SBXZDAWITDBGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OGSFEWCDUGKTLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-6-yl]carbamate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC3=CN=2)=C1 OGSFEWCDUGKTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WUDZMKGNLFXGQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(N)N=2)=C1 WUDZMKGNLFXGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJRIFABMVTPEW-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-nitrophenyl)-[1-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C3C=CC=CN3C(C(=O)C=3C=C(OC)C(=CC=3)[N+]([O-])=O)=N2)=C1 UMJRIFABMVTPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFAKKFRTZPUMBS-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-nitrophenyl)-[1-(methylamino)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound N12C=CC=CC2=C(NC)N=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1 RFAKKFRTZPUMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVBHQWWNOQBSP-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxypyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QBVBHQWWNOQBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILOIKTUXVYWOI-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-(1-bromoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(Br)N=2)=C1 RILOIKTUXVYWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDRPYASIHMZMF-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-(8-methoxyimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=C(OC)C3=CN=2)=C1 TYDRPYASIHMZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLRJIRYQOYRGH-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-[1-(1h-pyrrol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C=3NC=CC=3)N=2)=C1 MTLRJIRYQOYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHOHIUZNRMXBB-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-[1-(3-fluorophenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C=3C=C(F)C=CC=3)N=2)=C1 WMHOHIUZNRMXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZDRFZUBXWBRG-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-[1-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C3C=CC=CN3C(C(=O)C=3C=C(OC)C(N)=CC=3)=N2)=C1 CNZDRFZUBXWBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTNSZJOYHWBPGT-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-methoxyphenyl)-[1-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C=CC=CN2C(C(=O)C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=N1 DTNSZJOYHWBPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFDHAOBUOVUNL-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YMFDHAOBUOVUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSDCOYKHJSHDS-UHFFFAOYSA-N (6-aminoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-(3-methoxy-4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(N)C=CC3=CN=2)=C1 RJSDCOYKHJSHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUUZKCUQVILTK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC=CC(N)=C1C YHUUZKCUQVILTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical class NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPGLJANYYNSHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound NC1=C(C=C(C(=O)C2=NC=C3N2C=CC(=C3)OCC(=O)O)C=C1)OC POPGLJANYYNSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZHKXSZQZYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=NC=C2N1C=CC=C2 YRZHKXSZQZYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KASPWESXPQMHGH-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-5-[1-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C=CC=CN2C(C(=O)C=2C=C(C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(O)=O)=N1 KASPWESXPQMHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNQJNSIAJQQSG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-1-carbonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C#N)N=2)=C1 LNNQJNSIAJQQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNNUZRQMRXEKL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=C(C3=CN=2)C(O)=O)=C1 HZNNUZRQMRXEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQMOLVRKJGJYIG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-1-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2=C3C=C(C=CN3C(C(=O)C=3C=C(OC)C(N)=CC=3)=N2)C(O)=O)=C1 BQMOLVRKJGJYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWCFLPBQKBHOS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC(=CC3=CN=2)C(O)=O)=C1 ZRWCFLPBQKBHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTQFJHNOWGPDV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=C(C3=CN=2)C(O)=O)=C1 UFTQFJHNOWGPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHLJDBVLJYJJR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)-7-(methylcarbamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C=12C=C(C(=O)NC)C=CN2C(C(=O)C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=NC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 TUHLJDBVLJYJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUOFKSDSNNUJN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C=3C=C(C=CC=3)C(O)=O)N=2)=C1 CDUOFKSDSNNUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HOOPZBDFRLPBNL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-methoxy-4-(propanoylamino)benzoyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(NC(=O)CC)=CC=C1C(=O)C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C2N1C=CC=C2 HOOPZBDFRLPBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRHEVUXKMVHNR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-methoxy-4-(propylsulfonylamino)benzoyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1C(=O)C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C2N1C=CC=C2 SQRHEVUXKMVHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTNOKVWZUXJKR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenyl-3,1-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 SSTNOKVWZUXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBIFQOGNJSWJU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C=3SC(=CC=3)C(O)=O)N=2)=C1 YPBIFQOGNJSWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- DELARINLOOOZGD-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxyimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CN2C=NC=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 DELARINLOOOZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKNDLYOEWCOSX-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxyimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C=NC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 FZKNDLYOEWCOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000026828 Aorta coarctation Diseases 0.000 description 1
- 208000006179 Aortic Coarctation Diseases 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100035475 Blood vessel epicardial substance Human genes 0.000 description 1
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CORHPGZRJHQULC-UHFFFAOYSA-N C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC(O)=CC3=CN=2)=C1 Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC(O)=CC3=CN=2)=C1 CORHPGZRJHQULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135798 Caenorhabditis elegans pcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009807 Coarctation of the aorta Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001094636 Homo sapiens Blood vessel epicardial substance Proteins 0.000 description 1
- 101000942586 Homo sapiens CCR4-NOT transcription complex subunit 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001094629 Homo sapiens Popeye domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000608194 Homo sapiens Pyrin domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000608230 Homo sapiens Pyrin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000595404 Homo sapiens Ribonucleases P/MRP protein subunit POP1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150045535 LGB gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 102100039891 Pyrin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100261999 Rattus norvegicus Tpsab1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 101100129592 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mcp7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100037582 Vesicular, overexpressed in cancer, prosurvival protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000648 angioblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N carminic acid Chemical compound OC1=C2C(=O)C=3C(C)=C(C(O)=O)C(O)=CC=3C(=O)C2=C(O)C(O)=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DGQLVPJVXFOQEV-JNVSTXMASA-N 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- JUDANXSOGJLMJU-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC2=CN=CN21 JUDANXSOGJLMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- ZORHQIIZYVKVGX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzamido-5-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=CN=2)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZORHQIIZYVKVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNPYQQXAFHRDE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N12C=C(C(=O)OC)C=CC2=CN=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1 XCNPYQQXAFHRDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCAKDCCCYYEBN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-1-carboxylate Chemical compound N12C=CC=CC2=C(C(=O)OC)N=C1C(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 STCAKDCCCYYEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWPBOMQKBLXKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N12C=C(C(=O)OC)C=CC2=CN=C1C(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 YGWPBOMQKBLXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIGZXCYSTZMQIG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2=C3C=CC=CN3C(C(=O)C=3C=C(OC)C(N)=CC=3)=N2)=C1 IIGZXCYSTZMQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLRBXNBPLZELN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[3-methoxy-4-(propanoylamino)benzoyl]imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=C(OC)C(NC(=O)CC)=CC=C1C(=O)C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC)=C2N1C=CC=C2 MRLRBXNBPLZELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJWBWKNTLTYIL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl)-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=CN=2)=C1 ZBJWBWKNTLTYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJKYAVGCBVBGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[6-(methylamino)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound N12C=C(NC)C=CC2=CN=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=C1 PAJKYAVGCBVBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XIYPZEWELVXRPN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(NS(C)(=O)=O)N=2)=C1 XIYPZEWELVXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJHDERLEQJZNL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-3-methoxybenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC2=C3C=CC=CN3C(C(=O)C=3C=C(OC)C(N)=CC=3)=N2)=C1 KRJHDERLEQJZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001701 resonant Auger electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- WOCIJZHLWWXNNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-1-yl]pyrrole-1-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(C(=O)C=2N3C=CC=CC3=C(C=3N(C=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 WOCIJZHLWWXNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGUNEVNNREFCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-methoxycarbonyl-4-nitrobenzoyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(C(=O)C=2N3C=C(C=CC3=CN=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 UVGUNEVNNREFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPHTSFGKUGZBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl imidazo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=CN=CN21 WRPHTSFGKUGZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 101150041325 vopp1 gene Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой R обозначает Н, галоген, алкил, гидроксил, алкоксил, радикал -COOR, -NRR, -NH-SO-Alk, -NH-CO-Alk, -NR-CO-Alk, -O-Alk-COOR, -O-Alk-NRR, -O-(CH)-Ph, -CO-NRRили -CO-NH-CH(R)-(CH)-COOR; Rобозначает H, галоген, циано, радикал -COOR, -NRR, -NH-SO-Alk, -NH-CO-CF, -NH-CO-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-CO-Alk, -CONRR, в случае необходимости замещенный фенил или в случае необходимости замещенный гетероарил; Rи Rнезависимо друг от друга обозначают гидроксил, алкоксил, -COOR, нитро, -NRR, -NH-CO-Alk, -NH-CO-Ph, -NH-CO-Alk, -NH-SO-Alk, -CO-NRRили -CO-NHOH или Rи Rвместе с атомами углерода фенильного кольца, с которым они связаны, образуют углеродный цикл с 6 звеньями, содержащий атом азота и другой гетероатом, такой как кислород; в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата. Изобретение относится к способу получения, фармацевтической композиции и к применению соединений в различных областях терапии.
Description
Объектом настоящего изобретения являются новые производные имидазо[1,5-а]пиридинов, являющиеся ингибиторами РОР (ИЬтоЫаз! ОтоМЬ РасЮг). способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.
РОР относятся к семейству полипептидов. синтезирующихся большим количеством клеток в процессе эмбрионального развития и клетками взрослых тканей в различных патологических условиях.
Известны некоторые производные нафтиридиндиаминов и соответствующих карбамидов. которые являются селективными ингибиторами РОР-1 (ВаЙеу В. е! а1.. ЫГс §с1еисе8 (1998). νοί. 62. № 2. р. 143150; ТЬотркоп А. е! а1.. 1. Мей. СЬет. (2000). νοί. 43. р. 4200-4211).
Производные индолизина. являющиеся антагонистами связывания РОР с их рецепторами. описаны в международных заявках на патент \УО 03/084956 и \УО 2005/028476.
В настоящее время было обнаружено. что соединения. являющиеся производными имидазо[1.5а]пиридинов. демонстрируют сильную антагонистическую активность в отношении связывания РОР с их рецепторами. а также очень хорошую активность в тесте ίη νίνο. Так. тесты на моделях ίη νίνο неожиданно показали. что уже при дозе 10 мг/кг можно достичь максимальной активности соединений. Такой эффект достигался раньше только при дозе 50 кг/кг с соединениями индолизинового ряда. как это описано в международных заявках на патент \УО 03/084956 и \УО 2005/028476.
Таким образом. настоящее изобретение относится к новым производным имидазо[1.5-а]пиридинов формулы (I)
в которой К в положениях 5. 6. 7 или 8 имидазо[1.5-а] пиридина обозначает атом водорода. атом галогена. алкильный радикал с 1-5 атомами углерода. гидроксильный радикал. алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода. радикал -СООК6 или радикал формул
-мк,н5
-ИН-302-А1к
-ЦН-СО-А1к
-МК6-СО2-А1к
-0-А1к-СООКб
-Ο-Α]Λ-ΝΚ4Κ5
-О-(СН2)„-РЬ
-СО-ИКдКб или
-СО-ΝΗ-ΟΗ (К7) - (СН2)„-СООК6 в которых А1к обозначает алкильный или алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода. η обозначает целое число от 1 до 5. т обозначает целое число от 0 до 4.
К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода. алкильный радикал с 1-5 атомами водорода или бензильный радикал;
К6 обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-5 атомами углерода.
К7 обозначает атом водорода. алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формул -А1 к-СОЫК4К5 - А1к-ОК6 -А1 к-ЦК4К5 -РЬ или -СН2РН и
РЬ обозначает фенильный радикал. в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами. выбранными из атомов галогена. алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6. где К6 имеет значения. указанные выше;
Κι обозначает атом водорода. атом галогена. цианогруппу. радикал -СООК6 или радикал формулы -νκ4κ5
-НН“ЗО2-А1к
-НН-СО-СГ3
-ΝΗ-СО-РН
-1ЧН-СО-А1к
-НН-СО2-А1к
-СОИК4К5 фенильный радикал. в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами. выби- 1 013408 раемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 15 атомами углерода и радикалов -СООК6, гетероарильный радикал с 5 звеньями, содержащий гетероатом, выбираемый из атома серы, атома кислорода или атома азота, и в случае необходимости содержащий второй атом азота, причем указанный гетероарил в случае необходимости замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, или гетероарильный радикал с 6 звеньями, содержащий 1 или 2 атома азота и в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, в которых А1к, Рк, К-μ К5 и К6 имеют указанное выше значение;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают гидроксильный радикал, алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, аминорадикал, радикал -СООК6, нитрогруппу или радикал формул
НЕ „К 5
-ИН-СО-А1к
-НН-СО-РЬ
-ИН-СО2-А1к
-НН-5О2-А1к
-СО-ЫК4К5 или
-СО-ΝΗΟΗ в которых А1к, Рк, Кд, К5 и К6 имеют указанное выше значение; или
К2 и К3 вместе с атомами углерода фенильного кольца, с которым они соединены, образуют 6-членный углеродный цикл, содержащий атом азота и второй гетероатом, такой как кислород.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей, образованных кислотами или основаниями, в частности фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Эти аддитивные соли составляют часть изобретения.
Соединения согласно изобретению могут также находиться в форме гидратов или сольватов, в частности в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В рамках настоящего изобретения подразумевают следующее:
под алкильным радикалом: насыщенный линейный или разветвленный алифатический радикал, который может содержать 1-5 атомов углерода. В качестве примера можно назвать метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-6утильный, изобутильный, трет-бутильный, 2,2-диметилпропильный радикалы;
под алкиленовым радикалом: алкильный радикал, описанный выше, насыщенный линейный или разветвленный, который является двухвалентным радикалом. В качестве примера можно назвать метиленовый, этиленовый и пропиленовый радикалы;
под алкоксильным радикалом: радикал О-алкил, где алкильной группой является радикал, описанный выше и содержащий 1-5 атомов углерода. В качестве примера можно назвать метоксильный, этоксильный и пропоксильный радикалы;
под атомом галогена: фтор, хлор, кислород или йод; под гетероатомом: атом азота, кислорода или серы;
под 5-членным гетероарильным радикалом: ароматический циклический радикал, содержащий 5 звеньев и содержащий гетероатом, такой как описан выше, и в случае необходимости второй гетероатом, которым является атом азота, причем указанный ароматический радикал в случае необходимости замещен. В качестве примера можно назвать тиенильный, фурильный и пирролильный радикалы; и под 6-членным гетероарильным радикалом: ароматический циклический радикал, содержащий 6 звеньев и содержащий 1 или 2 атома азота, в случае необходимости замещенный. В качестве примера можно назвать пиридинильный радикал.
Из соединений согласно изобретению можно выделить вторую группу соединений формулы (I), в которой
К, находящийся в положениях 6, 7 или 8 имидазо[1,5-а] пиридина, обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, гидроксильный радикал, радикал -СООК6 или радикал формул
- 2 013408
-νκ«κ5
-ИН-5О2-А1к
-ΝΗ-СО-АИс
-ΝΚβ-СОг-АИс
-О-А1к-СООК«
-О-СНг-РЬ
-СО-ИВдКэ, или
-СО-ИН-СН (Вт) - (СН2)т-СООК6 в которых А1к, Рк. К4. К5, К6. К7 и т имеют указанное выше значение;
Κι обозначает атом водорода. атом галогена. цианорадикал, радикал -СООК6 или радикал формул . -νκ„κ5 '
-ΝΗ-5Ο2-Α11ί
-ΝΗ-СО-СЕз
-МН-СО-РЬ
-ИН~СО-А1к
-ΟΟ-ΝΚ4Κ5
Фенил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами. выбираемыми из атомов галогена. алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, гетероарильный радикал с 5 звеньями. содержащий гетероатом. выбираемый из атома серы. атома кислорода или атома азота. и содержащий в случае необходимости второй атом азота.
причем указанный гетероарил в случае необходимости замещен одной или двумя группами. выбираемыми из атомов галогена. алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода. алкоксильных радикалов с 15 атомами углерода и радикалов -СООК6, или гетероарильный радикал с 6 звеньями. содержащий 1 или 2 атома азота и в случае необходимости замещенный одной или двумя группами. выбираемыми из атомов галогена. алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода. алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, где А1к, Рк и К6 имеют значения. указанные выше;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода. радикал -СООК6, аминогруппу. нитрогруппу или радикал формул —ИН4К5 -ЫН-СО-А1к -ΝΗ-СО-РН -ЫН-8О2-А1к в которых А1к, Рк. Κ4. К5 и К6 имеют указанное выше значение.
Из указанной второй группы соединений согласно изобретению можно. в частности. назвать соединения. в которых К7 обозначает атом водорода. алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формулы -А1к-ОК6 или -СН2-Рк.
Из указанной второй группы соединений согласно изобретению можно также назвать соединения. в которых т=0 или 1.
Из соединений согласно изобретению можно выделить третью группу соединений формулы (I). в которой
Κ. находящийся в положениях 6. 7 или 8 имидазо[1,5-а] пиридина. обозначает атом водорода. алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода. гидроксильный радикал. радикал -СООКб или радикал формул
-ΝΚ4Κ5
-ИН-30г-А1к -ЫН-СО-А1к -ИК«'СОг-А1к -О-А1к-СООК6 -СО-ИВ4К5 или
-СО-МН-СН (Вт) - (СН2)„-СООК« в которых т обозначает 0 или 1;
К7 обозначает атом водорода. алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формулы -А1к-ОК6 или -СН2-Рк, а А1к, К4. К5 и Кб имеют значения. указанные выше;
Κι обозначает атом водорода. атом галогена. цианогруппу. радикал -СООК6 или радикал формулы
-ΝΕ4Κ5 ' ' '
-ΝΗ-ЗОг-АХк
НН-СО-РЬ
-ИН-СО-А1к
- 3 013408 фенил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, гетероарильный радикал, выбираемый из тиенила, фурила и пирролила, причем указанный гетероарил в случае необходимости замещен одной или двумя группами, выбираемыми из алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, или пиридинил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, где А1к, РН и К6 имеют значения, указанные выше;
К2 и К3 независимо друг от друга обозначают алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, радикал -СООК6, аминогруппу, нитрогруппу или радикал формулы -ИН-СО-А1к, -ΝΉ-СО-РН, -ИН-§О2А1к;
где А1к, РН и К6 имеют значения, указанные выше.
Из совокупности соединений формулы (I) согласно изобретению, описанных выше, можно назвать, в частности, соединения, в которых К2 обозначает алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал -СООК6, в котором К6 имеет указанное выше значение.
Из совокупности соединений формулы (I) согласно изобретению, описанных выше, можно назвать, в частности, соединения, в которых К3 обозначает нитрорадикал, аминорадикал или радикал формул -ΝΗ-СО-АШ, -ΝΗ-СО-РН или -NΗ-§О2А1к, в которых А1к, РН Кб имеют указанное выше значение. Преимущественно К3 обозначает аминорадикал.
Из соединений согласно изобретению можно выделить четвертую группу соединений формулы (I), в которой
К, находящийся в положениях 6, 7 или 8 имидазо[1,5-а] пиридина, обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, радикал -СООК6 или радикал формул
-0-А1к-СООК6 -ΟΟ-ΝΚ^Κδ или
-СО-МН-СН (К7) - (СН2) И-СООК6 в которых К7 обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формулы -А1к-ОК6 , а А1к, Р.-|. К5 и К6 имеют значения, указанные выше;
Κι обозначает атом водорода, атом галогена, радикал -СООК6 или радикал формулы -ΝΗ-СО-РЬ фенил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, или тиенильный радикал, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, в которых РН и Кб имеют указанное выше значение;
К2 обозначает алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал -СООК6, в котором Кб имеет указанное выше значение; и
К3 обозначает аминорадикал.
Из соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, следующие соединения:
2-амино-5-{(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил}бензойная кислота;
2-амино-5-{[1-(4-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}бензойная кислота;
2- амино-5-{[1-(3-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}бензойная кислота;
(4-амино-3 -метоксифенил)(1-бромимидазо [1,5-а]пиридин-3-ил)метанон;
3- (4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-8-карбоновая кислота;
5-[3 -(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил]тиофен-2-карбоновая кислота;
3-(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1-карбоновая кислота;
N-[3 -(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а]пиридин-1-ил]-3 -метоксибензамид;
3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота;
3-(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-7-карбоновая кислота;
3-[3 -(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил]бензойная кислота;
(4-амино-3 -метоксифенил)[ 1-(3-фторфенил)имидазо [1,5-а]пиридин-3-ил]метанон;
3-{3 -(4-амино-3 -метоксибензоил)-7-[(метиламино)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойная кислота;
(4-амино-3-метоксифенил)(8-гидроксиимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)метанон;
(4-амино-3 -метоксифенил)(7-гидроксиимидазо [1,5-а]пиридин-3-ил)метанон;
{[3-(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а]пиридин-7-ил] окси }уксусная кислота;
3-(4-амино-3 -метоксибензоил)-1 -(3-метоксифенил)имидазо [1,5-а]пиридин-7-карбоновая кислота; метил-Ν^ [3 -(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а]пиридин-7-ил]карбонил}-И-аланинат;
N-{[3 -(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1,5-а]пиридин-6-ил]карбонил}-Ь-серин.
В дальнейшем описании соединения формулы (I), в зависимости от значений К, К1, К2 и К3, обозначаются как Да), (1Ь), (К), (М), (К), (И), Дд), ДН), (Π), (I)), Дк), Дш), Ди), До), Др), Дф, Дг), (И), (II), Ди), (IV), (Μ, (IX), (Ту), (И) и (И1).
- 4 013408
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I)), отличаю-
в которой К имеет значение, указанное для соединения формулы (I), но К отличается от радикала, способного взаимодействовать с соединением формулы (III), такого как гидроксильный радикал, карбоксильный радикал или радикал -ΝΚ4Κ5, и К отличается от радикала -ΝΗ-ί'.Ό2Ρ6 или от радикала -СОМК4К5, причем К! обозначает преимущественно атом водорода, с соединением формулы (III)
к» (Ш) в которой X обозначает атом галогена, а К2 и К3 независимо друг от друга обозначают алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, нитрорадикал, радикал -СООК5, где К6 обозначает алкильный радикал с !-5 атомами углерода, с получением соединений формулы (Ха), которые являются соединениями формулы (I), в которой К2 или К3 обозначают нитрорадикал, или соединений формулы (]Ъ), которые являются соединениями формулы (I), в которой К2 или К3 обозначает радикал -СООК6, где К6 обозначает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, затем
а) соединения формулы (Та) подвергают реакции восстановления для получения соединений формулы (И)
в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы Да), а К2 или К3 обозначает аминорадикал;
соединения формулы (М) могут быть затем подвергнуты реакции алкилирования, ацилирования или сульфирования для получения соединений формулы (Iд)
Соединения формулы (I), где Р 2 или ИНСО-А1к. ЫНСО2 -А»1 или ΝΗ3Ο 2А|К в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (И), а К2 или К3 обозначают радикал -ΝΉ^ό, радикал -ΝΗΟΌΛΙΚ. радикал -МНСО2А1к или радикал -№Н8О2А1к; или
в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (ГЬ), а К2 или К3 обозначает карбоксильный радикал,
- 5 013408 затем соединения формулы (1е) могут быть подвержены реакции сочетания после активирования карбоксильной группы, например, при помощи реактива ВОР [гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония] в присутствии основания, такого как триэтиламин, в соответствии с методикой, описанной в Тейайейгои Ьейетк; (1975), 14, 1219-1222, а затем добавления амина формулы ΗΝΚ4Κ5 или гидроксиламина с получением соединений формулы (1й)
в которой К и Κι имеют значения, указанные для соединения формулы (1е), а К2 или К3 обозначает -ΟΟΝΚ4Κ5 или -ΟΟΝΗΟΗ; или
В) соединение формулы (II), описанное выше в п.А), конденсируют с соединением формулы (III')
в которой X обозначает атом галогена и К2' и К3' вместе с атомами углерода фенильного цикла, с которым они связаны, образуют углеродный цикл с 6 звеньями, содержащий атом азота и другой гетероатом, такой как кислород, для получения соединений формулы (Ш)
в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), причем указанные соединения формулы (Ш) подвергают затем реакции алкоголиза с получением соединений формулы (И)
в которой К и К имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а К6 имеет значение, указанное для соединения формулы (I), затем соединения И могут быть подвергнуты омылению для получения соединений формул (Σά) или Ле), в которых К и К) имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а К2 обозначает радикал -СООН и К3 обозначает радикал -ΝΗ2; или
С) соединение формулы (I), в котором К1 обозначает атом водорода, в том виде, как оно получено выше в п.А), подвергают реакции бромирования с целью получения соединений формулы (Τι)
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединения формулы (I) (если К2 и К3 не образуют вместе гетероарил) и К1 обозначает атом брома, соединения формулы (И), в которых К не является атомом брома или атомом йода, можно затем подвергнуть в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания:
а) либо реакции иминирования с бензофенонимином в условиях реакции, описанной в Тейейейтои.; (2003), 59 (22), 3925-3936, с последующим кислым гидролизом для получения соединений формулы (I))
- 6 013408
в которой К имеет значения, указанные для соединения формулы (Ιί), К2 и К3 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ιί), и Κι обозначает радикал -ΝΗ2,
Ь) либо реакции цианирования при помощи цианида цинка в условиях реакции, описанной в 1. Меб. СЬет.; (2003), 46, 265-283, для получения соединений формулы (1к)
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Ιί), и Κι обозначает радикал -ΟΝ, соединения формулы (1к) можно затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соединений формулы (1т)
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (1к), и К! обозначает радикал -ί.ΌΝΗ2. или соединения формулы (1к) подвергают реакции Иппет [ТЬе СЬет18Ьу οί Аппбтех апб 1т1ба1е8; ΡαΙαί, δ., Еб.; 1\УПеу апб δοηκ: №\ν Уогк (1975); 385-489] с первичным спиртом, таким как метанол или этанол, в присутствии хлористо-водородного газа для получения соответствующего имидоэфира, который после кислого гидролиза приводит к образованию соединений формулы (1п)
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (1к), и К1 обозначает радикал -СО2А1к;
причем соединения формулы (1п) сами могут быть подвергнуты реакции омыления с получением соединений формулы (Ιο)
(Ιο) в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (1к), и К1 обозначает радикал -СО2Н;
с) либо реакции Сузуки в условиях, описанных в δуηίЬ. Соттип.; (1981), νοί. 11, р. 513, при помощи фенилбороновых или гетероарилбороновых производных для получения соединений формулы (Ιδ)
- 7 013408
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединения формулы (й), а Κι представляет собой замещенный фенил или в случае необходимости замещенный гетероарил с 5 или 6 звеньями; или
Ό) соединения формулы (Щ), в которой К! обозначает аминорадикал, подвергают реакции ацилирования или сульфирования для получения соединений формулы (1р)
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Ц), а Κι представляет собой радикал -ЫНСОА1к, -ΝΗί.Ό2Λ11<. -ΝΗδϋ2Λ11<. -ΝΗΟΌΡΙι или -№НСОСР3, в которых А1к и РЬ имеют значения, указанные для соединения формулы (I);
причем соединения формулы (1р), в которой Κι обозначает радикал -ИНСОСР3, сами можно подвергнуть реакции алкилирования с последующим снятием защиты и затем в случае необходимости подвергнуть второй реакции алкилирования для получения соединений формулы (1д)
в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Щ), а К4 и К5 имеют значения, указанные для соединения формулы (I); или
Е) соединения формулы (I г), в которой К обозначает радикал -СО2К6, где К6 является радикалом А1к, полученные выше в п.А) (а именно: путем ацилирования соединений формулы (II), где К=-СООА1к, соединениями формулы (III)), подвергают кислому или щелочному гидролизу с получением соединений формулы (II)
в которой Кь К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы Пг), а К обозначает радикал -СООН;
соединения формулы (II) можно в дальнейшем подвергнуть:
а) либо реакции сочетания после активации карбоксильной группы, например, при помощи реактива ВОР [гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония] в присутствии основания, такого как триэтиламин, в соответствии с методикой, описанной в ТейаЬебтои Ьейетк; (1975), 14, 1219-1222, а затем добавления амина формулы НЯК4К5 или Н2Ы-СН(К7)-(СН2)т-СООК6, где К6 обозначает радикал А1к, для получения соединений формулы (Ей)
- 8 013408
Соединения формулы (I), где
К-СОТО^К, ИЛИ СХЖН-СЩКчНСВДт-СО.К, в которой Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (К), и если К обозначает радикал -СОМН-СН(К7)-(СН2)т-СООК6, где К6 обозначает радикал А1к, имеющий значения, описанные для соединений формулы (I), то эти соединения можно подвергнуть омылениию для получения соединений формулы (1и), где К обозначает радикал -СОМН-СН(К7)-(СН2)т-СООК6, К6 обозначает атом водорода, а К1, К2 и К3 имеют значения, указанные выше;
Ь) либо подвергают перегруппировке Куртиуса согласно методике, описанной в §уп1Ье818 (1990), 295-299, обработкой дифенилфосфорилазида в присутствии триэтиламина при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, таком как толуол, а затем добавлением спирта формулы
в которой К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (II), а К обозначает радикал -№НСО2А1к, соединения формулы (IV), в которой К обозначает радикал -№НСО2-А1к, где А1к обозначает радикал -1Би, могут привести к соединениям формулы (Гет), в которой К1, К2, К3, К4, К5 имеют значения, указанные для соединения формулы (I)
путем удаления защитных групп в кислой среде с получением соединений формулы (Гет), где К обозначает радикал -ΝΉ2, путем алкилирования с последующим удалением защитных групп и необязательным вторым алкилированием для получения соединений формулы (Гет), где К обозначает радикал -NΚ4Κ5, соединения формулы (Гет), где К обозначает радикал -ΝΉ2, можно затем подвергнуть либо ацилированию, либо сульфированию для получения соединений формулы (Гх):
Λ-ΝΗΟΟ-ΑΚε или !ЧВбОг-А1к в которой К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (ет I), а К обозначает радикал -NНСОА1к или -NН§О2А1к; или
Р) соединения формулы ^у)
в которой К обозначает радикал -О-бензил, а К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (I),
- 9 013408 подвергают реакции дебензилирования, например взаимодействием с гидразингидратом в протонном растворителе, таком как метанол, в присутствии палладия на угле для получения соединений формулы (Ιζ)
в которой Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (1у), а К обозначает гидроксильный радикал, если К2 или К3 обозначает нитрорадикал, то получают соединения формулы (И), в которой К2 или К3 обозначают ΝΗ2, и К, имеет значения, указанные для соединений формулы (I), соединения формулы (Ιζ) можно затем подвергнуть реакции селективного О-алкилирования, воздействуя при комнатной температуре алкилгалогенидом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии карбоната щелочного металла с получением соединений формулы (Ιζ')
в которой Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Ιζ), и если К обозначает радикал -О-А1к-СООК6, где К6 является радикалом А1к, имеющим значения, указанные для соединений формулы (I), то эти соединения можно подвергнуть омылению для получения соединений формулы (Ιζ'), в которой К обозначает радикал -О-А1к-СООК6, где К6 является атомом водорода, а Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные выше.
Специалист сможет использовать различные реакции, описанные выше и иллюстрированные на схемах 1-6, для получения соединений формулы (Ι) с различными реакционноспособными группами, находящимися на молекуле.
На схемах 1-6 исходные соединения и реагенты, получение которых не описано, являются доступными в продаже, или они описаны в литературе, или же их можно получить в соответствии со способами, которые описаны в литературе или известны специалисту.
Различные варианты А, В, С, Ό, Е или Р, описанные выше, иллюстрированы соответственно на схемах 1-6, представленных ниже.
- 10 013408
Схема 1
Схема 2
Соединения формулы (1Ь) или (1е), где ΐς=€Ο2Η и Яз-ΝΗι
- 12 013408
Схема 3
- 13 013408
Схема 4
- 14 013408
Схема 5
Соединение формулы (I), где
Η -СО,К, . где!^ — А№
Соединение формулы (I), где
К-СОМОД или схзмн-снащсчут-ся^к,
Соединение формулы (I), где в-ттасо^иь когда А1к“1Ви снятие защиты или алкилирование, затем снятие защиты и
В СЛУЧАЕ НЕОБХОДИМОСТИ
- 15 013408
Схема 6
Соединения формулы (II), в частности, когда К1=Н, получают способами, описанными в литературе, из соответственно замещенных 2-аминометилпиридинов, следуя следующей реакционной схеме, описанной в 1. СБет. Зое.; (1955), 2834-2836
Можно сослаться также на три заявки на патент, описывающие синтез имидазо[1,5-а]пиридинов: АО 03/070732, АО 04/064836 и АО 04/046133.
Соединения формулы (III), в которой К2 и К3, одинаковые или различные, имеют такие же значения, указанные для соединений формулы (Та) или (ГЬ), и X обозначает атом хлора, получают путем взаимодействия тионилхлорида с соответствующими бензойными кислотами и являются продуктами, доступными в продаже, или же они описаны в литературе.
Соединения формулы (III'), в которой К'2 и К'3 вместе с атомами углерода фенильного цикла, с которым они связаны, образуют углеродный цикл из 6 звеньев, содержащий атом азота и другой гетероатом, такой как кислород, и X обозначает атом хлора, можно получить воздействием тионилхлорида на соответствующие кислоты, описанные в литературе. Можно назвать, например, 4-оксо-2-фенил-4Н-3,1бензоксазин-6-карбоновую кислоту, получаемую по способу, описанному в патенте Франции РК 2333511, которая после обработки тионилхлоридом приводит к образованию соответствующего хлорангидрида кислоты, который используют для ацилирования соединений формулы (II) с образованием соединений формулы Дс).
Соединения формулы (I) согласно изобретению являются мощными антагонистами РОР-1 и -2. Их способность одновременно ингибировать образование новых сосудов из дифференцированных эндотелиальных клеток и блокировать дифференцировку клеток костного мозга взрослого человека в СИ34+
- 16 013408
СЭ133+ эндотелиальных клетках была доказана в тесте ίη νίΐτο. Кроме того, способность ингибировать патологический ангиогенез была доказана ίη νίνο. При этом было доказано, что соединения формулы (I) являются сильными антагонистами рецептора РОР-1.
В целом, рецепторы РОР задействованы в значительной мере посредством аутокринной, паракринной или юкстакринной секреций при явлениях сбоя стимуляции роста раковых клеток. Кроме того, рецепторы РОР оказывают влияние на опухолевый ангиогенез, который играет решающую роль одновременно в росте опухоли, а также в явлениях метастазирования.
Ангиогенез является процессом образования новых капиллярных сосудов на основе ранее существовавших сосудов или же путем мобилизации и дифференцировки клеток костного мозга. Таким образом, неконтролируемая пролиферация эндотелиальных клеток и одновременно протекающая мобилизация ангиобластов костного мозга наблюдаются при явлениях неоваскуляризации опухолей. В тестах ίη νίΐτο и ίη νίνο было показано, что несколько факторов роста стимулируют эндотелиальную пролиферацию, в частности рецептор РОР-1 или а-РОР и рецептор РОР-2 или Ь-РОР. Эти два фактора участвуют в пролиферации, миграции и продуцировании протеаз культуральными эндотелиальными клетками и в неоваскулярицации ίη νίνο. Рецепторы а-РОР и Ь-РОР взаимодействуют с эндотелиальными клетками посредством двух классов рецепторов: рецепторов с высоким сродством с активностью тиразинкиназы (РОР) и низкоафинных рецепторов типа гепарансульфата протеогликана (Н8РО), находящихся на поверхности клеток и во внеклеточных матриксах. Поскольку паракринная роль этих двух факторов в отношении эндотелиальных клеток широко описана, то а-РОР и Ь-РОР, вероятно, могут воздействовать на эти клетки также и посредством аутокринного механизма. Таким образом, а-РОР и Ь-РОР и их рецепторы являются очень подходящими объектами для выработки методов терапии с целью ингибирования процессов ангиогенеза (КекНе! Е., Ββη-δαδδοη δ.А., 1. С1ш. Ιηνβδΐ (1999), νοί. 501, р. 104-1497; Ргек1а Μ., РиктО Μ., ОсН'Ега Ρ., ТагщНеШ Е., игЬшаО С., ОшЬат К. с1 а1., Νονν ΥοιΊ<: Р1сгшт РиЬЬкЬетк (2000), р. 8128-8139).
Кроме того, систематические исследования, направленные на определение экспрессии, обусловленной а-РОР и Ь-РОР и их рецепторами (РОР), в различные типы опухолевых клеток, показывают, что клеточный ответ на эти два фактора зависит в большинстве случаев от исследуемых линий опухолевых клеток человека. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что антагонист в отношении а-РОР и Ь-РОР, очевидно, может ингибировать также пролиферацию опухолевых клеток (СНанШег Ь.А., δοδηονδΚί В.А., ОтееЫекк Ь., Ацкеттац 8.Ь., Ваий А., Р1етсе О.Р., Ιηΐ. 1. Салсет (1999), νοί. 58, р. 81-451).
Факторы а-РОР и Ь-РОР играют значительную роль в росте и сохранении клеток простаты. Было показано одновременно на моделях животного и на человеке, что изменение ответа клеток на эти факторы играет решающую роль в развитии рака простаты. Так, при этих патологиях отмечено одновременно увеличение продуцирования а-РОР и Ь-РОР фибропластами и эндотелиальными клетками, находящимися на уровне опухоли, и увеличение экспрессии рецепторов РОР в опухолевые клетки. Таким образом, происходит паракринная стимуляция раковых клеток простаты и это явление, по-видимому, составляет главную составляющую этой патологии. Соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов РОР, такое как соединение согласно настоящему изобретению, может представлять собой терапию выбора при лечении таких патологий. (От Ό., Кοр^^иеΐ Р., С1ш. Саг1сег Кек. (1999), νοί. 71, р. 5-1063; Όοίί ТА., КеШет Р.К., Οπνίοτά δ.Ε., Ρίηκ М.К., СатрЬе11 δ.С., Βοиск Ν.Ρ., Ρ^οкΐаΐе (2001), νοί. 305, р. 49-293).
Многочисленные работы указывают на наличие одновременно а-РОР и Ь-РОР и их РОР-рецепторов в линиях клеток опухоли молочной железы человека (в частности, МСР7) и в биопсиях, взятых из опухолей. Эти факторы, по-видимому, ответственны в этих патологиях за появление фенотипа очень агрессивного и индуцирующего быстрое метастазирование. Таким образом, соединение, обладающее антагонистической активностью к рецепторам РОР, такое как соединение формулы (I), может представлять собой терапию выбора при лечении этих патологий (Vе^сοийе^-Εάοиа^ι А.-δ., С.’/ек/ак X., Стерт М., ^етο^ηе 1., Βοϊίίγ В., Ье ΒοιιιΊιίκ X. еΐ а1., Ехр. Се11. гек. (2001), νοί. 262, р. 59-68).
Злокачественные меланомы представляют собой опухоли, очень часто вызывающие метастазы и очень стойкие к различным видам химиотерапии. Процессы ангиогенеза играют решающую роль в росте злокачественной меланомы. Кроме того, было показано, что вероятность появления метастаз значительно повышается с увеличением васкуляризации первичной опухоли. Клетки меланом продуцируют и секретируют различные ангиогенные факторы, в том числе а-РОР и Ь-РОР. При этом оказалось, что ингибирование воздействия на клетки этими двумя факторами при помощи растворимого рецептора РОР-1 блокирует ίη νίΐτο пролиферацию и продолжительность жизни опухолевых клеток меланомы и блокирует ίη νίνο рост опухоли. Таким образом, соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов РОР, такое как соединение согласно настоящему изобретению, может представлять собой терапию выбора при лечении таких патологий (ΡοΓκΟιύ Е.К., №·ι1κογ Е.Р., Самсе!· Кек. (2000); Υауοη А., Ма Υ.-δ., δ3ΓΗΐη М., КЛадкЬгш! М., ΗаίаЬац К., Θ^ο^^ (1997), νοί. 14, р. 2999-3009).
Клетки глиомы продуцируют ίη νίΐτο и ίη νίνο а-РОР и Ь-РОР и имеют на своей поверхности различные рецепторы РОР. Этот факт предполагает, что эти два фактора благодаря аутокринному и паракринному эффекту играют определяющую роль в росте этого типа опухоли. Более того, как и большин- 17 013408 ство солидных опухолей, рост глиом и их способность индуцировать метастазирование значительно зависят от ангиогенных процессов, протекающих в первичной опухоли. Также было показано, что антисмысловые последовательности рецептора РСР-1 блокируют пролиферацию астроцитом человека. Более того, описаны производные нафталинсульфонатов для ингибирования клеточного воздействия со стороны а-РСР и Ъ-РСР ίη νίίτο и ангиогенез, индуцированный этими факторами роста ίη νΐνο. Интрацеребральная инъекция этих соединений приводит к весьма значительному увеличению апоптоза и значительному уменьшению ангиогенеза, проявляющихся в значительной регрессии глиомы у крысы. Таким образом, соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении а-РСР, и/или Ъ-РСР, и/или рецепторов РСР, такое как соединение согласно настоящему изобретению, может представлять собой терапию выбора для лечения этих патологий (Уатаба 8.М., УатадисЫ Р., Вго\уп К., Вегдег М.8., Μοττίδοη К.8., СПа (1999), νοί. 76, р. 28-66; Лиди81е Р., Сигхе1 Ό.Β., Ьет1ете 8., Кштетх Ό., Сиеνаδ Р., Сагсе11ег Р. е1 а1., Сапсег Кех. (2001), νοί. 26, р. 61-1717).
В последних публикациях освещалась потенциальная роль проангиогенных агентов в лейкемиях и лимфомах. В целом было показано, что клеточные клоны в этих патологиях могут быть либо разрушены естественным путем иммунной системой, либо конвертированы в ангиогенный фенотип, который благоприятствует их выживаемости и затем их пролиферации. Это изменение фенотипа индуцировано экспрессированием ангиогенных факторов, в частности макрофагами и/или мобилизацией этих факторов из внеклеточного матрикса (ТЬοтаδ Ό.Ά., СПех Р.Т, А1ЬПаг М., КаШагран Н.М., Лс1а НаетаЮ1 (2001), νο1. 207, р. 106-190). Из числа ангиогенных факторов обнаружен Ъ-РСР в линиях клеток лимфобластических и гематопоэтических опухолей. В большинстве этих линий находились также и рецепторы РСР, что предполагает возможный аутокринный клеточный эффект а-РСР и Ъ-РСР, вызывающий пролиферацию этих клеток. При этом сообщалось, что ангиогенез костного мозга под влиянием паракринных эффектов коррелирует с развитием некоторых из этих патологий.
В частности, было показано на клетках СЬЬ (устойчивые лейкемические миеломоноциты) (сЬгошс Птр1юсуЦс 1еикет1а), что фактор Ъ-РСР увеличивает экспрессирование антиапоптического белка (Вс 12), что ведет к увеличению продолжительности жизни этих клеток и к их масштабному участию в распространении рака. Кроме того, доля Ъ-РСР, определяемая в этих клетках, очень хорошо коррелирует со стадией клинического развития этого заболевания и с его устойчивостью к химиотерапевтическим средствам, применяемым при данной патологии (флударабин). Таким образом, соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов РСР, такое как соединение согласно настоящему изобретению, может представлять собой терапию выбора как индивидуально, так и в комбинации с флударабином или другими активными продуктами для лечения данной патологии (Т1ютах Ό.Ά., СПех Р.Т, Л1Ъбат М., Кайатрап Н.М., Лс1а НаешаЛ1, (2001), νο1. 207, р. 106-190; СаЪп^е ТЬ., Θη^1ο§ίδΐ (2001), νο1. 6, р. 4-7).
Существует связь между процессом ангиогенеза костного мозга и заболеванием костного мозга, прослеженная на клетках СМЬ (устойчивые лейкемические миеломоноциты). Различные исследования подтверждают, что ингибирование ангиогенеза, в частности, при помощи соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении рецепторов РСР, могло бы представлять собой терапевтический метод выбора для лечения этой патологии.
Пролиферация и миграция клеток гладкой мышцы способствуют интимальной гипертрофии артерий и таким образом играют существенную роль в атеросклерозе и в рестенозе после ангиопластики и эндоартериэктомии.
Исследования ίη νΐνο показывают, что после повреждения сонной артерии в результате применения баллонной ангиопластики наблюдается местное продуцирование а-РСР и Ъ-РСР. На этой же модели было продемонстрировано, что антитело, нейтрализующее РСР2, ингибирует пролиферацию клеток сосудов гладкой мышцы и уменьшает таким образом интимальную гипертрофию.
Химерный белок РСР2, связанный с молекулой, такой как сапорин, ингибирует пролиферацию клеток сосудов гладкой мышцы в тесте ίη νίίτο и интимальную гипертрофию ίη νΐνο (Ерх1еш С.Е., 81еда11 С.В., Βίτο 8., Ри У.М., РйгСегаМ Ό., Сй-сцЫюп (1991), νο1. 87, р. 84-778; \Уа11е1тЪегдег 1., Си-сцЫюп (1997), р. 96-4083).
Таким образом, антагонисты рецепторов РСР, такие как соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой терапию выбора как индивидуально взятые, так и в комбинации с антагонистами к другим факторам роста, задействованных в этих патологиях, такими как РЭСР, при лечении патологий, связанных с пролиферацией клеток сосудов гладкой мышцы, таких как атеросклероз, постангиопластический рестеноз, или состояний после установки эндоваскулярных протезов (стенов) или аортокоронарного шунтирования.
Гипертрофия миокарда возникает в качестве ответной реакции на стресс стенки желудочка, возникающий в результате перегрузки, связанной с давлением или увеличением объема. Эта перегрузка может являться следствием многочисленных физико-патологических состояний, таких как гипертония, АС (коарктация аорты), инфаркт миокарда и других сосудистых заболеваний. Последствиями этой патологии являются морфологические, молекулярные и функциональные изменения, такие как гипертрофия миоцитов миокарда, аккумуляция матриксных белков и реэксперессирование фетальных генов. В этой патоло- 18 013408 гии задействован фактор Ь-РОР. Так, добавление Ь-РОР в культуру кардиомиоцитов новорожденной крысы изменяет профиль генов, соответствующих контрактильным белкам, приводящим к профилю генов фетального типа. Дополнительно отмечается, что миоциты взрослой крысы дают гипертрофический ответ под действием Ь-РОР, причем этот ответ блокируется антителами, нейтрализующими Ь-РОР. Опыты, проведенные ίη νίνο, на трансгенных мышах с нокаутом в отношении Ь-РОР, показали, что Ь-РОР является главным стимулирующим фактором в отношении гипертрофии миоцитов миокарда в данной патологии (δοϊιιιΐΐζ бе), ^ίΐΐ 8.А., Метан М.Ь., Кшзет Р.Т, Еп§1е 8.Т, ΖΙιοιι М. е1 а1., 1. Скт. ίηνβδΐ. (1999), νο1. 19, р. 104-709).
Таким образом, соединение, такое как соединение согласно настоящему изобретению, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов РОР, представляет собой терапию выбора при лечении сердечной недостаточности и любой другой патологии, ассоциированной с дегенерацией сердечной ткани. Это лечение могло бы быть осуществлено как само по себе, так и в сочетании с традиционным лечением (бета-блокаторы, диуретики, антагонисты ангиотензина, антиаритмические средства, противокальциевые препараты, противотромботические препараты и т.д.)
Сосудистые нарушения, вызванные диабетом, характеризуются изменением реактивности сосудов и кровотока, гиперпроницаемостью, усилением пролиферативного ответа и увеличением отложений матриксных белков. Более конкретно, а-РОР и Ь-РОР присутствуют в преретинальных мембранах пациентов, страдающих диабетической ретинопатией, в мембранах нижележащих капилляров и в стекловидном теле больных, страдающих пролиферативной ретинопатией. Увеличивается участие растворимого рецептора РОР, способного связывать одновременно а-РОР и Ь-РОР, в сосудистых нарушениях, вызванных диабетом (Τίΐΐοη К.О., Όίχοη КаР, Вгоск Т.А., Ехр. Ορίη: 1те5Р. Отид5 (1997), νο1. 84, р. 6-1671). Таким образом, соединение, такое как соединение согласно настоящему изобретению, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов РОР, представляет собой терапию выбора как индивидуально взятое, так и в комбинации с антагонистами других факторов роста, применяемыми в случае указанных патологий, такими как УЕОР.
Ревматоидный артрит (КА) представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии. Несмотря на то что болезнь поражает многие органы, наиболее тяжелой формой КА является прогрессирующее синовиальное воспаление суставов, приводящее к их разрушению. Ангиогенез, по-видимому, влияет существенным образом на развитие этой патологии. Так, а-РОР и Ь-РОР были обнаружены в синовиальной ткани и в суставной жидкости пациента, больного КА, что указывает на то, что этот фактор роста задействован в инициации и/или развитии этой патологии. На крысиных моделях ΑίΑ (модель адъювантно-индуцированного артрита) было показано, что сверхэкспрессирование Ь-РОР увеличивает тяжесть заболевания, в то время как антитело, нейтрализующее Ь-РОР, блокирует развитие КА (УатакЬИа А., Υοηοет^ί5и Υ., Окат 8., Ыакада^а К., ЫаказЫша Υ., 1п5а Ν., е1 а1., ί. ίттиηο1. (2002), νο1. 57, р. 168-450; МанаЬе Ν., Оба Н., №-1катига К., Кида Υ., ИсЫба 8., Ка^адисЫ Н., РНеитаЮР (1999), νο1. 20, р. 38-714). Таким образом, соединения согласно изобретению представляют собой терапию выбора для этой патологии.
Было также обнаружено, что содержание факторов роста, обладающих проангиогенной активностью, таких как РОР1 и 2, было очень высоким в синовиальной жидкости пациента, больного остеоартритом. В этом типе патологии отмечается сильное изменение баланса между про- и антиангиогенными факторами, задействованными в формировании новых сосудов. И, следовательно, происходит васкуляризация неваскуляризированных структур, таких как суставные хрящи или межпозвоночные диски. Таким образом, ангиогенез является ключевым фактором в костном формировании (остеофитов), что способствует развитию заболевания. Дополнительно следует отметить, что иннервация новых сосудов может также способствовать возникновению хронических болей, сопровождающих данную патологию (^а15к Ό.Α., Сигг. Ορίη. РНеитаЮР 2004 8ер.; 16 (5) 609-15). Таким образом, соединения согласно изобретению представляют собой терапию выбора для данной патологии.
Болезни ίΒΌ (воспалительное заболевание кишечника) включают две формы хронического воспалительного заболевания кишечника: ИС (язвенный колит) и болезнь Крона (СО). Болезни ίΒΌ характеризуются дисфункцией иммунной системы, выражающейся патологической продукцией воспалительных цитокинов, сопровождающейся возникновением местной микрососудистой системы. Последствием этого ангиогенеза воспалительного происхождения является интестинальная ишемия, вызванная сужением кровеносных сосудов. У пациентов, имеющих эту патологию, были выявлены значительные содержания циркуляторных и местных Ь-РОР (Кашиа\уа 8., Т5шюба Т., Отта Е., Марта Т., Кад1уата М., КкисЫ К., Атепсан Ыигна1 οί Оа5ί^οеηίе^ο1οду (2001), νο1. 28, р. 96-822; Т1югн М., КааЬ Υ., Επτ55οη А., Сегбт В., НаПдген К., 8саηб^ηаν^аη Оа5ί^οеηίе^ο1οду (2000), νο1. 12, р. 35-408). Соединения согласно изобретению, обладающие значительной антиангиогенной активностью, показанной на модели воспалительного ангиогенеза, представляют собой терапию выбора для лечения этих патологий.
Рецепторы РОР-1, -2 и -3 участвуют в процессах хроногенеза и остеогенеза. Мутации, приводящие к экспрессии всегда активированных РОР, связаны со многими генетическими заболеваниями человека и проявляются в неправильном развитии скелета человека, такими как синдромы Пфейфера, Крузона, Апера, Джексона-Вейса и сиЙ5 дутаРе Бир-Стивенсона. Некоторые из этих мутаций, затрагивающих, в
- 19 013408 частности, рецептор РОР-3, приводят, в частности, к ахондроплазиям (АСН), гипохондроплазиям (НСН) и ТБ (танатофорическая дисплазия) (ТНапаЮрНопс бу8р1а81а); причем АСН является наиболее распространенной формой нанизма. С биохимической точки зрения сохраняющаяся активация этих рецепторов осуществляется путем димеризации рецептора в отсутствии лиганда (СНеп Ь., А баг К, Уапд X. Мопкопедо Е.О., Ы С., Нашсйка Ρ.ν, Уадоп А. апб Бепд С.Х. (1999), Тйе 1опгп. О£ С1ш. 1пуе8!., νοί. № 11, р. 1517-1525). Таким образом, соединения согласно изобретению, обладающие антагонистической активностью к связыванию Ь-РОР с рецептором РОЕ и в этой связи ингибирующие димеризацию рецептора, представляют собой терапию выбора для этих патологий.
Кроме того, известно, что жировая ткань является одной из немногих тканей, которая у взрослого человека может разрастаться или регрессировать. Эта ткань является высоковаскуляризированной и каждый адипоцит окружен очень плотной сеткой из микрососудов. Эти наблюдения привели к необходимости проведения теста для оценки воздействия антиангиогенного агента на разрастание жировой ткани у взрослого человека. Таким образом, оказалось, что на фармакологических моделях у мыши оЬ/оЬ ингибирование ангиогенеза выразилось в значительной потере веса мыши (Киршск М.А. е1 а1. (2002), ΡΝΛδ. νο1. 99, № 16, р. 10730-10735). Таким образом, соединение, являющееся антагонистом к рецепторам РОЕ, обладающее сильной антиангиогенной активностью, может представлять собой терапию выбора для патологий, связанных с ожирением.
Благодаря своей низкой токсичности и биологическим и фармакологическим свойствам соединения согласно настоящему изобретению могут найти применение при лечении любой карциномы, имеющей высокую степень васкуляризации (легкие, молочная железа, простата, пищевод), или индуцирующей метастазирование (прямая кишка, желудок, меланома), или чувствительной аутокринным образом к а-РОР или Ь-РОР, или же при патологиях типа лимфом и лейкемий. Эти соединения представляют собой терапию выбора как отдельно взятую, так и в комбинации с выбранным видом химиотерапии. Соединения согласно изобретению могут также найти применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, постангиопластический рестеноз, при лечении заболеваний, связанных с осложнениями после установки эндоваскулярных протезов и/или аортокоронарного шунтирования или других сосудистых трансплантатов, и гипертрофии миокарда или сосудистых осложнений при диабете, таких как диабетическая ретинопатия. Соединения согласно изобретению могут найти применение при лечении хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или 1ВБ. Наконец, соединения согласно изобретению можно использовать при лечении ахондроплазий (АСН), гипохондроплазий (НСН) и ТБ (танатофорическая дисплазия), а также при лечении ожирения.
Соединения согласно изобретению могут также использоваться при лечении мышечной дегенерации, в частности мышечной дегенерации, связанной с возрастом (или БМЬА). Главной причиной потери зрения у взрослых является неоваскуляризация и последующие кровоизлияния, которые приводят к значительным функциональным нарушениям на уровне глаза и проявляются в ранней слепоте. В последнее время изучение механизмов, участвующих в явлениях глазной неоваскуляризации, позволили выявить участие проангиогенного фактора в подобных патологиях. Используя модель хориоидального неоангиогенеза, наведенного лазером, удалось подтвердить, что продукты согласно изобретению позволяют также модулировать неоваскуляризацию хориоидеи.
Кроме того, продукты согласно изобретению можно использовать для лечения или предупреждения тромбопении, вызванной, в частности, противораковой химиотерапией. Так, было продемонстрировано, что продукты согласно изобретению могут повысить содержание циркуляторных тромбоцитов при химиотерапии.
Таким образом, согласно другому аспекту изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или с фармацевтически приемлемым основанием или же гидрат или сольват соединения формулы (I).
Согласно другому аспекту изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение формулы (I) согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают с учетом фармацевтической формы и желаемого способа введения (например, пероральным путем, путем приема под язык, подкожным путем, внутримышечным, внутривенным, чрескожным путем, через слизистую, локально или ректальным путем) из числа обычных эксципиентов, известных специалисту.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят пероральным путем.
В фармацевтических композициях согласно изобретению для перорального введения активное начало может находиться в разовой форме для введения в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие разовые формы для введения включают, например, таблетки, в случае необходимости делимые, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перораль- 20 013408 ного введения.
Например, разовая форма для введения соединения согласно изобретению, представленная в виде таблетки, может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит
Кроскарамеллоза натриевая Крахмал кукурузный Гидроксипропил-метилцеллюлоза
223,75 мг 6,0 мг 15,0 мг 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, описанной выше, в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения заболеваний, требующих модуляцию
РСР.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанному выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения злокачественных опухолей, в частности карцином, имеющих высокую степень васкуляризации, таких как карцинома легких, молочной железы, простаты и пищевода, рака, индуцирующего метастазирование, такого как рак прямой кишки и рак желудка, меланом, глиом, лимфом и лейкемии.
Соединение формулы (I) согласно изобретению может вводиться индивидуально, или в комбинации с одним или несколькими соединениями, обладающими антиангиогенной активностью, или с одним или несколькими цитотоксичными соединениями (химиотерапия), или в сочетании с лечением путем облучения. Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, в сочетании с одним или несколькими противораковыми активными началами и/или с рентгенотерапией.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, постангиопластический рестеноз, заболевания, связанные с осложнениями после установки эндоваскулярных протезов и/или аортокоронарного шунтирования или других сосудистых трансплантатов, гипертрофия миокарда, или сосудистые осложнения при диабете, такие как диабетическая ретинопатия.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или 1ΒΌ.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения остеоартрита, ахондроплазий (АСН), гипохондроплазий (НСН) и ТО (танатофорической дисплазии) (ТНапаЮрйопс Ду8р1а81а).
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения ожирения.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), описанного выше, для получения лекарственного средства, пригодного для лечения мышечной дегенерации, такой как мышечная дегенерация, связанная с возрастом (НМЬА).
Композиции согласно изобретению, предназначенные для перорального введения, содержат рекомендуемые дозы в диапазоне от 0,01 до 700 мг. Может случиться, что в конкретных случаях следует использовать более высокие или более низкие дозы; эти дозы входят в объем изобретения. Согласно обычной практике приемлемая доза для каждого пациента определяется врачом в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и реакции пациента, а также от степени развития болезни.
Настоящее изобретение согласно другому аспекту относится к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей или одного из гидратов или сольватов.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не ограничивают, а лишь иллюстрируют изобретение.
Продукты и промежуточные соединения, если их получение не описано, являются известными из литературы или доступны в продаже. Некоторые промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы (I), могут быть одновременно конечными продуктами формулы (I), как это представлено в приведенных ниже примерах. Аналогично, некоторые соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть одновременно промежуточными продуктами для получения других соединений формулы (I) согласно изобретению.
- 21 013408
В описании приняты следующие условны обозначения:
ВОС: трет-бутоксикарбонил;
ВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония;
ДМСО: диметилсульфоксид;
спектр ЯМР измерялся на приборах ВКИКЕК Ауаисе 250, 300 и 400 МГц; температуры плавления измерялись на приборе ВиСШ, тип В-540;
МС: масс-спектрометрия, измеренная на приборе ΑΟΙΕΕΝΤ Μ8Ό1;
Получение промежуточных соединений
Получение I. Синтез трет-бутилимидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксилата.
К 570 мг (3,53 ммоль) имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты [описана в Вюотд. Меб. СНет. Ьей. (2002), 12 (3), 465-470] в смеси 5 мл диметилформамида и 5 мл толуола добавляют 3,37 мл (14,06 ммоль) ди-трет-бутилацетат-^^диметилформамида и нагревают при 90°С в течение 6 ч. Снова добавляют в реакционную среду 3,37 мл (14,06 ммоль) ди-трет-бутилацетат-^^диметилформамида и нагревают при 90°С в течение не более 4 ч. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают фильтрацией через слой кремнезема, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98-2).
После выпаривания получают 580 мг порошка бежевого цвета.
Температура плавления: 77°С;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) 1,59 (9Н, с); 7,71 (1Н, д); 7,36 (1Н, с); 7,58 (1Н, д); 8,56 (1Н, с); 9,03 (1Н, с).
Получение II. Синтез 7-(бензилокси)имидазо[1,5-а]пиридина.
Стадия А. 4-(Бензилокси)-2-(хлорметил)пиридин.
К 2 г (9,29 ммоль) [4-(бензилокси)пиридин-2-ил]метанола [описанного в 1. Огд. СНет. (1996), 61 (8), 2624] в 46 мл дихлорметана добавляют 1,76 мл (24,16 ммоль) тионилхлорида.
Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток поглощают насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении.
Получают 2,1 г масла коричневого цвета.
Масс-спектрометрия (метод Е8+) МН+=234.
Стадия В. 1-[4-(Бензилокси)пиридин-2-ил]метанамин.
К 2,1 г (8,99 ммоль) 4-(бензилокси)-2-(хлорметил)пиридина (описанного на стадии А) в 60 мл дихлорметана добавляют 1,5 г (10,78 ммоль) гексаметилентетрамина, затем 1,3 г йодида натрия. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток поглощают 45 мл метанола. Добавляют 7,5 мл (89,90 ммоль) 12н. раствора хлористо-водородной кислоты. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После добавления этилового эфира образовавшийся осадок фильтруют, затем поглощают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении.
Получают 1,1 г масла бежевого цвета.
Масс-спектрометрия (метод Е8+) МН+=215
Стадия С.
0,7 г (3,27 ммоль) 1-[4-(бензилокси)пиридин-2-ил]метанамина (описанного на стадии В) в 16 мл муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток поглощают 7 мл 1,2-дихлорэтана. Добавляют 0,6 мл (6,54 ммоль) фосфорилхлорида, растворенного в 7 мл 1,2-дихлорэтана. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Получают 0,97 г масла коричневого цвета.
Масс-спектрометрия (метод Е8+) МН+=225;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) 5,092 (2Н, с); 6,44-6,47 (1Н, м); 7,07 (1Н, м); 7,08 (1Н, с); 7,37-7,49 (5Н, м); 8,17 (1Н, с); 8,23-8,27 (1Н, м)
Получение III. Синтез 8-(бензилокси)имидазо[1,5-а]пиридина.
Это соединение получают согласно методу, описанному в получении II (стадия С), исходя из 2,8 г (13,25 ммоль) 1-[3-(бензилокси)пиридин-2-ил]метанамина [описанного в Шогд. СНет. (2003), 42 (14), 4401], которое подвергают формилированию муравьиной кислотой, затем циклизуют путем взаимодействия с фосфорилхлоридом.
Получают 1,74 г масла коричневого цвета.
Масс-спектрометрия (метод Е8+) МН+=225;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) 5,26 (2Н, с); 6,21-6,28 (1Н, м); 6,55-6,60 (1Н, м); 7,28-7,52 (6Н, м); 7,96-7,99 (1Н,
- 22 013408
м); 8,35 (1Н, с)
Примеры
Пример 1. (Имидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанон.
К 3 г (0,025 моль) имидазо [1,5-а] пиридина [описанного в I. Сйет. §ос; (1955), 2834-2836], растворенного в 100 мл 1,2-дихлорэтана, добавляют 11,5 г (0,053 моль) 3-метокси-4-нитробензоилхлорида и 7,8 мл (0,056 моль) триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем поглощают дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают дихлорметаном и очищают путем фильтрации через слой силикагеля.
После выпаривания получают 7,1 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 183°С.
'II ЯМР (ДМСО-б6) 4,01 (3Н, с); 7,35-7,40 (1Н, м); 7,47-7,54 (1Н, м); 7,97 (1Н, с); 8,06-8,11 (3Н, м); 8,15 (1Н, с); 9,77 (1Н, д).
Примеры 2-4.
Работая согласно процедуре, описанной в примере 1, получают соединения формулы (1а), описанные в табл. I, путем ацилирования соответственно замещенных имидазо [1,5-а]пиридинов (описанных в международных заявках на патент XVО 04/046133 и XVО 03/070732) при помощи 3-метокси-4-нитробензоилхлорида.
Таблица I
| Пример | К | Κι | к2 | Кз | Темл.пл.(С) |
| 2 | 8-СО2ЕР | Н | ОМе | ЫО2 | 210 |
| 3 | 7-СО2Е1 | н | ОМе | νο2 | 196 |
| 4 | 6-СО2Ме | н | ОМе | νο2 | 218 |
| 5 | 8-Ме | н | ОМе | νο2 | 130 |
| 6 | 7-ОВп | н | ОМе | νο2 | 220 |
| 7 | 8-ОВп | н | ОМе | νο2 | 211 |
| 8 | 7-Ме | н | ОМе | νο2 | 176 |
Спектры ЯМР соединений примеров 2-8 (табл. I) описаны в табл. I'.
Таблица I'
| Пример | ЯМР-1!! (ДМСО-йб) |
| 2 | 1,43(ЗН, -г); 3,99(ЗН, с); 4,47(2Н, кв); 7,4ё(1Н, т) ; 7,66-8,27(5Н, м) ; 9,93(1Н, д) |
| 3 | 1,40{ЗН, т); 4,02(ЗН, с}; 4,40{2Н, кв); 7,68(1Н, д) ; 8,05(2Н, с); 8,15-8,20(2Н, м); 8,0(1Н,с); 9,72(1Н, д) |
| 4 | 3,98(ЗН, с); 4,ОЗ(ЗН, с); 7,79(1Н, д) ; 8,04(1Н, с); 8,08-8,17(4Н, м); 10,31(1Н, с) |
| 5 | 4,01(ЗН, с); 7,23-7,30 (2Н, м) ; 7,99(1Н, о); 8,04- 8,04(1Н, м) ; 8,04-9, 62 (2Н, м) ; 8,14(1Н,С) |
| 6 | 4,01(ЗН, с); 5,28(2Н, с); 7,10-7,44 (2Н, м) ; 7,30- 7,45(4Н, м) ; 7, 60-9,70 (2Н, м) ; 7,74(1Н, с); 8,03(1Н, м); 8,12(1Н, с) |
| 7 | 4,02(ЗН, с); 5,42(2Н, с); 7,03-7,59 (2Н, м) ; 7,24- 7,30(1Н,т); 7, 38-7,58 (4Н, м) ; 7,97(1Н, с); 8,0б(2Н, м) ; 8,10(1Н, с); 9,35-9,38(13, м) |
| 8 | 2,47(ЗН, с); 4,02(ЗН, с); 7,21-9,68(2Н, м); 7,83- 7,84(2Н, м) ; 8,04-8,05(2Н, м,; 8,14(1Н, с) |
Пример 9. Метил-5-[(имидазо [1,5-а] пиридин-3-ил)карбонил]-2-нитробензоат.
К 1,3 г (0,011 моль) имидазо [1,5-а] пиридина [описанного в I. Сйет.Зос. (1955), 2834-2836], растворенного в 100 мл 1,2-дихлорэтана, добавляют 5,6 г (0,023 моль) метил-5-(хлоркарбонил)-2-нитробензоата и 3,4 мл (0,024 моль) триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем поглощают дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают путем колоночной хроматографии с силикагелем, элюируя дихлорметаном.
- 23 013408
После выпаривания получают 3,1 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 151°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) 3,92 (3Н, с); 7,39-7,42 (1Н, м); 7,50-7,54 (1Н, м); 8,00 (1Н, с); 8,10 (1Н, д); 8,25 (1Н, д); 8,69 (1Н, д); 8,76 (1Н, с); 9,78 (1Н, д).
Пример 10.
Трет-бутил-3-[3 -(метоксикарбонил)-4-нитробензоил]имидазо [1,5-а]пиридин-6-карбоксилат.
Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 9, путем бензоилирования третбутилимидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксилта при помощи метил-5-(хлоркарбонил)-2-нитробензоата в присутствии триэтиламина.
Получают твердое вещество желтого цвета.
Температура плавления: 170°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) 1,63 (9Η, с); 3,89 (3Н, с); 7,76 (1Н, д); 8,05 (1Н, с); 8,12 (1Н, д); 8,26 (1Н, д); 8,70 (1Н, д); 8,77 (1Н, с); 10,25 (1Н, с).
Пример 11. 3-[3-(Метоксикарбонил)-4-нитробензоил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
К 610 мг (1,43 ммоль) трет-бутил-3-[3-(метоксикарбонил)-4-нитробензоил]имидазо[1,5-а]пиридин6-карбоксилата в 2 мл дихлорметана добавляют 2,13 мл (28,68 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем полученный остаток поглощают ацетоном. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат.
Получают 450 мг порошка желтого цвета.
Температура плавления: 290°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) 3,90 (3Н, с); 7,78 (1Н, д); 8,04 (1Н, с); 8,12 (1Н, д); 8,26 (1Н, д); 8,68 (1Н, д); 8,75 (1Н, с); 10,26 (1Н, с).
Пример 12. Метил-5-({6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-2нитробензоат.
К 430 мг (1,16 ммоль) 3-[3-(метоксикарбонил)-4-нитробензоил]имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоновой кислоты в 20 мл толуола добавляют 0,55 мл (3,96 ммоль) триэтиламина и 1,07 мл третбутанола, затем 0,31 мл (1,40 ммоль) дифенилфосфорилазида. Реакционную среду нагревают при 110°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (98-2).
Получают 480 мг твердого вещества оранжевого цвета.
Температура плавления: 182°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) 1,55 (9Н, с); 3,92 (3Н, с); 7,45 (1Н, д); 7,90 (1Н, с); 7,99 (1Н, д); 8,24 (1Н, д); 8,67 (1Н, д); 8,76 (1Н, с); 9,89 (1Н, с).
Пример 13. [6-(трет-Бутоксикарбониламино)имидазо [1,5-а]пиридин-3-ил](3 -метокси-4-нитрофенил)метанон.
Это соединение получают согласно способу, описанному в предыдущем примере 12, путем перегруппировки Куртиуса, исходя из 3-(3-метокси-4-нитробензоил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты при помощи дифенилфосфорилазида в присутствии трет-бутанола.
Получают твердое вещество желтого цвета.
Температура плавления: 200°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) 1,54 (9Н, с); 4,02 (3Н, с); 7,42 (1Н, д); 7,87 (1Н, с); 8,11-7,87 (3Н, м); 8,15 (1Н, с); 9,87 (1Н, с).
Пример 14. Метил-5-({6-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-2-нитробензоат.
К 53,9 мг (1,35 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле) в 2 мл диметилформамида добавляют 540 мг (1,23 ммоль) метил-5-({6-[(трет-бутоксикарбонил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-3ил}карбонил)-2-нитробензоата в 10 мл диметилформамида и перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 84 мкл (1,35 ммоль) метилйодида и оставляют на ночь для перемешивания при комнатной температуре. Подкисляют до рН 4 с помощью водного раствора гидросульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают путем фильтрации через кремниевый слой, элюируя дихлорметаном.
Получают 475 мг порошка оранжевого цвета.
Температура плавления: 55°С.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) 1,46 (9Н, с); 3,33 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 7,57 (1Н, д); 7,98 (1Н, с); 8,06 (1Н, д); 8,25 (1Н, д); 8,68 (1Н, д); 8,76 (1Н, с); 9,77 (1Н, с).
- 24 013408
Пример 15. Метил-5-{[6-(метиламино)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}-2-нитробензоат.
К 460 мг (1/01 ммоль) метил-5-({6-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-3ил}карбонил)-2-нитробензоата в 5 мл дихлорметана добавляют 1,3 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают водой и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Получают 350 мг порошка красного цвета.
Температура плавления: 183°С.
Ίΐ ЯМР (ДМСО-Д6) 2,79 (3Н, д); 3,90 (3Н, с); 7,11 (1Н, д); 7,77 (1Н, с); 7,82 (1Н, д); 8,31 (1Н, д); 8,66 (1Н, д); 8,75 (1Н, с); 9,01 (1Н, с).
Пример 16. (6-Аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанон.
Это соединение получают согласно способу, описанному в предыдущем примере 15, путем снятия защитных групп с аминофункции соединения [6-(трет-бутоксикарбониламино)имидазо[1,5-а]пиридин-3ил](3-метокси-4-нитрофенил)метанона при помощи трифторуксусной кислоты.
Получают твердое вещество желтого цвета, которое переводят в соль с образованием соли гидрохлорида.
Температура плавления: 252°С.
ΊI ЯМР (ДМСО-Д6) 4,01 (3Н, с); 7,14 (1Н, д); 7,79 (1Н, с); 7,87 (1Н, д); 7,97-8,01 (2Н, м); 8,13 (1Н, с); 9,41 (1Н, с).
Пример 17. Ы-[3-(3-Метокси-4-нитробензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-6-ил] метансульфонамид.
К 0,40 г (1,15 ммоль) гидрохлорида (6-аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4нитрофенил)метанона в 10 мл пиридина, охлажденного до 5°С, добавляют 0,107 мл (1,38 ммоль) мезилхлорида, затем доводят температуру до комнатной и перемешивают 18 ч. Среду обрабатывают 130 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом.
Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают изопропиловым эфиром, фильтруют, промывают изопропиловым эфиром, затем сушат.
Получают 411 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 249°С.
'II ЯМР (ДМСО-Д6) 3,14 (3Н, с); 4,02 (3Н, с); 7,39 (1Н, д); 7,94 (1Н, с); 8,02-8,11 (3Н, м); 8,13 (1Н, с); 9,88 (1Н, с).
Пример 18. Ы-[3-(3-Метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-ил] ацетамид.
К 0,50 г (1,43 моль) гидрохлорида (6-аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона в 25 мл 1,2-дихлорэтана, охлажденного до 5°С, добавляют 1,29 мл (9,29 ммоль) триэтиламина, затем 0,51 мл (7,15 ммоль) ацетилхлорида, затем температуру доводят до комнатной и перемешивают 18 ч. Среду обрабатывают водой, подщелачивают раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и ацетона (90-10).
Получают 316 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 257°С.
ΊI ЯМР (ДМСО-Д6) 2,15 (3Н, с); 4,01 (3Н, с); 7,45 (1Н, д); 7,92 (1Н, с); 8,00-8,06 (3Н, м); 8,13 (1Н, с); 10,62 (1Н, с).
Пример 19. Метил-2-(бензоиламино)-5-[(имидазо [1,5-а] пиридин-3-ил)карбонил] бензоат.
К 1,97 г (0,017 моль) имидазо [1,5-а] пиридина [описанного в 1. СЬет. 8ос; (1955), 2834-2836] в 100 мл ацетонитрила добавляют 5,2 мл (0,037 моль) триэтиламина, затем в атмосфере азота при 0°С вводят 10 г (0,035 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин-6-карбонилхлорида. После 22 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную среду фильтруют. Полученный остаток промывают этилацетатом, водой, ацетоном, затем сушат. К 9,75 г (0,026 моль) полученного твердого желтого вещества в 50 мл метанола и 50 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 0,32 г (2,65 ммоль) ^^диметилпиридин-4-амина. После 22 ч кипячения с обратным холодильником реакционную среду фильтруют. Остаток промывают водой, затем сушат. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (99,9-0,1).
Получают 3,67 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 218°С.
ΊI ЯМР (СОС13) 4,05 (3Н, с); 7,08-7,09 (1Н, м); 7,27-7,29 (1Н, м); 7,57-7,60 (3Н, м); 7,76-7,81 (2Н, м); 8,12 (2Н, д); 8,78 (1Н, д); 9,1 5 (1Н, д); 9,28 (1Н, с); 9,88 (1Н, д).
- 25 013408
Пример 20. (1-бромимидазо [1,5-а] пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанон.
К 9,8 г (0,033 моль) (имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 1, в 170 мл хлороформа добавляют 3,51 г (0,043 моль) ацетата натрия, затем прибавляют по каплям раствор 1,85 мл (0,036 моль) брома в 15 мл хлороформа, поддерживая комнатную температуру реакционной среды. После окончания введения перемешивают еще 1 ч при той же температуре. Реакционную среду выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу декантируют, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают смесью толуолдихлорметан, затем очищают фильтрацией через силикагель, элюируя толуолом.
После выпаривания получают 7,71 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 189°С.
'Н ЯМР (СИС13) 4,10 (3Н, с); 7,23-7,29 (1Н, м); 7,41-7,46 (1Н, м); 7,78 (1Н, д); 7,96 (1Н, д); 8,14-8,20 (2Н, м); 9,90 (1Н, д).
Примеры 21-24.
Работают так, как описано в примере 20, и получают соединения формулы (Я), описанные в табл. II, путем бромирования соединения формулы (I) (при К,=Н) в присутствии брома и ацетата натрия.
Таблица II
| Пример | К | Εΐ | Кг | КЭ | Т.пл. (°С) |
| 21 | Н | Вг | СО2Ме | νο2 | 172 |
| 22 | н | Вг | СОгМе | ЫНСО-Рп | 209 |
| 23 | 7-СОЫНМе | Вг | ОМе | ЫОг | 281 |
| 24 | 7-СО2Е1 | Вг | ОМе | νο2 | 204 |
Спектры ЯМР соединений примеров 21-24 табл. II представлены в табл. II'.
Таблица II'
| Пример | ЯМР-Ш |
| 21 | (ДМСО-Эб) : 3,92(ЗН,с); 7, 43-7, 67 (2Н, м); 7,92(1Н, д); 8,27(1Н, д); 8,62 (2Н,м); 9,75(1Н, д) |
| 22 | (СОС13) : 4,08(ЗН, с); 7,13-7,16(1Н, м); 7,30-7,31{1Н, м); 7,58-7, 62(ЗН, м) ; 7,76{1Н, д); 8,13(2Н, д); 8,82(1Н, д); 9,15(1Н, д) ; 9,2Э(1Н, с); 9,89(1Н, д) |
| 23 | (ДМСО-сй): 2,86(ЗН, д) ; 4,01(ЗН, с); 7,76-7,96<2Н, м); 7,96-9,72<2Н, м); 8,03-8,36(1Н, м); 8,36(1Н, с) ; 8,96(1Н, м) |
| 24 | (СОС13) : 1,43-1,71(ЗН, т) ; 4,11(ЗН, с); 4,47-4,57(2Н, кв); 7,71-7,98(2Н, м) ; 8,18-9,85(2Н, м) ; 8,22(1Н, с); 8,47(1Н, с) |
Пример 25. (3-Метокси-4-нитрофенил)[1-(4-метоксифенил)имидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил]метанон.
К 0,850 г (0,023 моль) (1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил) (3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 20, в 30 мл диоксана в атмосфере аргона добавляют 0,447 г (0,003 моль) 4-метоксифенилбороновой кислоты, 2,24 г (0,009 моль) К3РО4-Н2О, затем 0,131 г (0,011 моль) тетра-кис(трифенилфосфин)палладия(0). Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают фильтрацией через силикагель, элюируя смесью дихлорметан-циклогексан (2-1), затем дихлорметаном.
После выпаривания получают 0,850 г твердого вещества оранжевого цвета.
Температура плавления: 185°С.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6) 3,85 (3Н, с); 4,06 (3Н, с); 7,12 (2Н, д); 7,41-7,44 (1Н, м); 7,54-7,58 (1Н, м); 7,95 (2Н, д); 8,08-8,10 (2Н, м); 8,34 (1Н, д); 8,36 (1Н, с); 9,81 (1Н, д).
Примеры 26-58.
Работая согласно способу, описанному в примере 25, получают соединения формул Я, описанные в табл. III, представленной ниже, путем сочетания по Сузуки бромсодержащих соединений общей формулы (Я) с фенилбороновыми или гетероарилбороновыми производными, изменяя условия проведения эксперимента (катализатор, лиганды, основания) в зависимости от получаемого соединения.
- 26 013408
Таблица III
| При- мер | К. | 8-1 | Кг | Кэ | Катализатор/ лиганд/ основание | Т.пл. ГС) или М.С. |
| 26 | Н | 2-тиенил | ОМе | Ν0ϊ | Ρά(ΐΒιΐ3)ϊ/Ρ<Ϊ2ΪΠ)β3 ИагСОз | 206 |
| 27 | Н | 4-лиридинил | ОМе | ΝΟϊ | РдСМрр! Ν&ζΟΟί | 230 |
| 28 | Н | 3-фурил | ОМе | ΝΟ» | РЩРРЬзХ МагСОз | 225 |
| 29* | Н | 3-пиридинил | ОМе | ЫОг | РбСЬфрГ ИагСОз | 238 |
| 30 | Н | 2-(5-карбокситиенил | ОМе | ΝΟζ | Ρά/ίΒιΐίΣιΖΡ&όδκι ЦазСОз | 232 |
| 31 | Ή | фенил | ОМе | ИОг | Ра(РРЬз)4 ИагСОз | 167 |
| 32 | Н | 4-фторфенил | ОМе | ΝΟζ | рарррьж ИагСОз | 240 |
| 33 | а | 2-метоксифенил | ОМе | ΝΟζ | ра(ррь3)4 ЫагСОз | 186 |
| 34 | и | 3-метоксифенил | ОМе | ИОг | ра(ррь3)4 ИагСОз | 132 |
| 35 | н | 3-карбокси фенил | ОМе | νο2 | РбСРРЪзХ ЫазСОз | 303 |
| 36 | н | 4-хлорфенил | ОМе | N02 | Р6(РРЬ3)4 ИагСОз | 233 |
| 37 | н | З-хлорфенил | ОМе | ЫОг | Р4(РРЬз)4 КагСОз | 233 |
| 38 | н | Ν-ΒΟΟ-2-пирролил | ОМе | ΝΟζ | РФТРЪзЭа НйгСО) | МН+“ 463 |
| 39 | и | 3-тиенил | ОМе | ΝΟζ | Р0СРРЪз)4 ΝβιΟΟι | 194 |
| 40 | н | 4-метоксифенил | СО^Ме | 14НСОР Ь | Рй(РРЬз)4 К3РО4..Н2О | 243 |
| 41 | н | 2-метоксифенил | СОзМЬ | ΝΟϊ | Р<1<РРЪ3)4 КзРОч-ЩО | 145 |
| 42 | н | 3-тиенип | СОзМе | ИОг | РЙ(©из)2/Р42<1Ь&з Кзрсмьо | 172 |
| 43 | н | З-метоксифенил | СОзМе | νο2 | Р6{РРЬа)4 К3РО4.Н2О | 98 |
| 44 | н | 2-тиенил | СОгМе | ΝΟζ | Р6(®из)2ЛМгЙЬаз К,РО4.Н2О | 135 |
| 45* | н | 3-пиридинил | СОгМе | N©2 | Р4С12(5рр£ КзРО„.Н2О | 195 |
| 46 | н | 4-метоксипиридин- 3-ил | ОМе | N02 | РдСЬбррГ К3РО4Д2О | 246 |
| 47 | н | 3-фурил | СОгМе | ΝΟζ | Р(3{РРЬз)4 КЗРО4Л2О | 151 |
| 48 | 7- СОШМе | 3-карбоксифенил | ОМе | ΝΟς | Р6(РРЬэ)4 Яа2СО3 | 328 |
| 49 | 7-ссьв1 | З-метоксифенил | ОМе | ΝΟ, | РЛ(РРЬ3)4 К3РО4Щ2О | 212 |
| 50 | 7-СО2Б1 | 4-метоксипиридин- 3-ил | ОМе | ΝΟζ | РйСЬйррГ Κ3ΡΟ4.Η2Ο | 208 |
| 51 | н | 4-карбокси фенил | ОМе | N02 | р«а(ррьз)4 ЫагСОз | 356 |
| 52 | н | 4-фторфенил | СОгМе | N02 | Р6(РРЬз)4 К3РО4.Н2О | 180 |
| 53 | и | 4-метоксилиридин- 3-ил | СОгМе | ΝΟζ | РбСМррГ КзРО„.Н2О | 192 |
| 54 | н | З-фтор-4- | ОМе | ΝΟζ | РсКРРЬЖ | 211 | |
| метоксифенил | Иа2СОз | |||||
| 55 | а | З-фторфенил | ОМе | ΝΟζ | Р0(РРЬэ)4 ЫвгСОз | 214 |
| 56 | н | 4-хлорфенил | СОгМе | νο2 .. ...... | ра(ррь3)4 Κ3ΡΟ4Ή2Ο | МН+= 436 |
| 57 | н | 3-карбоксифенил | ОМе | ΝΗδΟζ Ме | ра/ррьз^ ИагСОз | 145 |
| 58 | а | -РЪ-З-СОДЛе | ОМе | ΝΟζ | ра/рръ^ КзРОд-ЫгО | 227 |
* Используют пинаколборонатные производные вместо соответствующих бороновых кислот.
ВОС=трет-бутоксикарбонил.
- 27 013408
Спектры ЯМР соединений примеров 26-58 табл. III представлены в табл. III'.
Таблица III'
| Пример | 4Н ЯМР-<ДМСО-дб) : или М.С. |
| 26 | 4,02(ЗН, с); 7,24{1Н, т); 7,47-7,65(4Н, м); 7,80- 7,82(1Н, м); 7,82-7,99(2Н, м) ; 8,52(1Н, м) ; 8,55(1Н, с); 9,76(1Н, д) |
| 27 | 4,06(ЗН, с); 7,45-7,71(2Н, м); 8,02(2Н, м); 8,04{2Н, м); 8;30(1Н, с); 8,55(1Н, д); 8,69(2Н, м); 9,84(1Н, д) |
| 28 | МН+-364 |
| 29 | 4,12{ЗН, с); 7,42-7,51(ЗН, м); 7,97(1Н, д) ; 8,15(1Н, : д); 8,29(2Н, м) ; 8,39(1Н, с)? 8,68(1Н, д); 9,25(1Н, * С); 10,00(1Н, д) |
| 30 | 4,08(ЗН, с); 7,47-7,69(2Н, м); 7,76-7,83(2Н, м) ? 8,03- 8,13(2Н, м); 8,39(1Н, с); 8,47(1Н, д); 9,84(1Н, д) |
| 31 | 3,92(ЗН, с); 7,32-7,80(9Н, м); 8,34(1Н, с); 8,40(1Н, д); Э,85(1Н, д) |
| 32 | 4,ОЗОН, с); 7, 35-7,62(4Н, м) ; 8,03-8,81(4Н, м) ; 8,ЗО(1Н, С); 8,38(1Н, д); 9,84(1Н, д) |
| 33 | 3,85(ЗН, с); 4,04(ЗН, с)? 7,11-7, 51(5Н, м); 7,64(1Н, д); 7,88(1Н, д) 8,05-8,30(2Н, м); 8,30(1Н, с); 9,81(1Н, д) |
| 34 | 3,86(ЗН, с); 4,05(ЗН, с); 7,02(1Н, м); 7,42-7,60(5Н, м); 8,08{2Н, м); 8,35-8,39(2Н, м) ; 9,84(1Н, д) |
| 35 | 4,О8(ЗН, с): 7,34-8, 69 (ЮН, м); 9,79(1Н, м) |
| 36 | 4,ОЗ(ЗН, с); 7,42-7,65(4Н, м) ; 8,04-8,08(4Н, м) ; 8,31(1Н, с); 8,40 (1Н, д); 9,84(1Н, д) |
| 37 | 4,О7(ЗН, с)? 7,45-7,64<4Н, м) ; 8,0-8,03(4Н, м) ; 8,35(1Н, с); 8,43 <1Н, д) ? 9,84(1Н, д} |
| 38 | 1,18(9Н, с); 4,02(ЗН, с); 6,43(1Н, м); 6,63(1Н, м) ,- 7,43-7,56(ЗН, м); 7,89(1Н, д); 8,03(1Н, д); 8,12- 8,15(2Н, м) ; 9, 83(1н, д) |
| 39 | 4,09(ЗН, с); 7,23-7,26(1Н, м) ; 7,45-7,65 (ЗН, м) ; 7,81(1Н, д) ; 7, 99-8,11(2Н, м) ? 8,44(1Н, м) ; 8,52(1Н, с); 9,84(1Н, д) |
| 40 | (СОС13>: 3,94(ЗН, с); 4,09(ЗН, с); 7,09-7,13(ЗН, м) ; 7,30-7,36(1Н, м) ? 7,59-7,62(ЗН, м) ? 7,98(2Н, д); 8,09- 8,16(ЗН, м); 8,99(1Н, д) ; 9,16(1Н, д) ; 9,61{1Н, с) ; 9,98(1Н, д) |
| 41 | 3,86(ЗН, с); 3,91(ЗН, с); 7,12-7,63(5Н, м) ; 7,63(1Н, д); 7,92(1Н, д) ; 8,24(1Н, д) ; 8,74-8,80(2Н, м) ; 9,81{1Н, д) |
| 42 | 3,93(ЗН, с); 7,43-7,77(2Н, м) ; 7,78-7,79(2Н, м) ; 8,18(1Н, с); 8,24(1Н, д) ; 8,45(1Н, д) , 8,78(1Н, д) ; 8,90(1Н, с}; 9,85(1Н, д) |
| 43 | 3,95(3н, с); 4,00(ЗН, с); 7,02(1Н, д) ; 7,22(1Н, т); 7,45-7,56(4Н, м) ; 8,01(1Н, д) ; 8,18(1Н, д) 8,06(1Н, д) ; 9,98(1Н, д) |
| 44 | 4,02(ЗН, с}; 7, 13-7,44(ЗН, м); 7,63(1Н, д); 8,03(1Н, д); 8,17(1Н, д); 8,78(1Н, м) ? 8,90(1Н, д) ; 9,05(1Н, с); 9,9б(1Н, д) |
| 45 | 3,92(ЗН, с); 7,44-7,60 (ЗН, м) ; 8,25(1Н, д) ; 8,44(1Н, д); 8,45(1Н, д) ? 8,61(1Н, д) ; 8,81(1Н, д) ; 8,85(1Н, с); 9,24 (Ж с)? 9,83(1Н, д) |
| 46 | 3,93(ЗН, с); 4,04(ЗН, с); 7,00(1Н, д) ; 7,41-7,61(2Н, м) ; 8, 05-8,13(2Н, м) ; 8, 29-8,41(ЗН, м) ; 8,82(1Н, с) 9,84(1Н, д) |
| 4 7 | 3,93(ЗН, с); 7,11(1Н, д) ; 7,44-7, 62 (2Н, м) ; 7,89(1Н, а); 8,25(1Н, д) ,· 8,35(1Н, д) ; 8,51(1Н, с); 8,77(1Н, д); 8,89{1Н, с); 9,85(1Н, Д) |
- 28 013408
| 48 | 2,85-2,89(ЗН, я); 4,09(ЗН, с); 7,70-8,78(2Н, м) ; 7,73- 7,78(2Н, м) ; 7,96-8,1(1Н, м) ; 8,06-9, 54 (2Н, ы) ; 8,32(1Н, с); 8,34(1Н, м) , 8,35(1Н, с); 8,95(1Н, м) , 13,2(1Н, м) |
| 49 | 1,35-1,40(ЗН, т); 3,86(ЗН, с); 4,05(ЗН, с); 4,37- 4,45(2Н, кв); 7, 04-7, 54(2Н, м); 7,46-7,54 (2Н, м) ; 7,68-9,77(2Н, м) ; 8,08-8,09 (2Н, м) ; 8,35(1Н, с); 8,65<1Н,- с) |
| 50 | 1,37-1,43 (ЗН, т) ; 3,97(ЗН, с); 4,05(ЗН, с); 7,15- 7,75(2Н, м) ; 7,97(1Н, м) ; 8,10(1Н, м) ; 8,11- 9,80(2Н,,м); 8,30(1Н, м); 8,30-8,75 (ЗН, м) ; 8,70{1Н, м} |
| 51 | 4,07(ЗН, с); 7,40-7,63 (2Н, м); 7, 57-8,14(6Н, м); 8,38(1Н, м) ; 8,40-9,88 (2Н, м) |
| 52 | 3,94(ЗН, с); 7,36-7,45 (ЗН, м) ; 7,62-8,09 <2Н, м) ; 8,24- 8,40(2Н, м) ; 8,75-9,84 (2Η, м) ; 8,85(1Н, м) |
| 53 | 3,92(ЗН, с)? 3,94(ЗН, с); 6, 98-8,2 5 (2Н, м) ; 7,39- 7,61(2Н, м) ; 8,28-8,83 (2Н, м) 8,37-9, 83 (2Н, м); 8 г80(1Н, м) |
| 54 | 3,92(ЗН, с); 4,05(ЗН, с); 7,32-7,41 -(2Н, м) ; 7,58- 8,09(2Н, м) ; 7,82-8,09(2Н, м) ; 8,32(1Н, м) ; 8,36- 9,84(2Н, м) |
| 55 | 4,05(ЗН, с); 7,24-7,45 (2Н, м) 7,57-7, 62(2Н, м) ; 7,86(1Н, м); 7,89(1Н, м); 8,08-8,09 (2Н, ы); 8,30(1Н, с); 8,41-9,84(2Н, м) |
| 56 | 3,92(ЗН, с); 7,38-7,61 (2Н, м) ; 7,57-8,06(4Н,м); 7,68- 8,36(2Н, м) ; 8,53(1Н, м) ; 9,83(1Н,м) |
| 57 | 3,13(ЗН, с); 4,00(ЗН, с); 7,35-7,67 (4Н, м) ; 7,94- 8,07(2Н, м); 8,26-8, 44 (2Н, м) ; 8,44(1Н, с); 8,64(1Н, с); 9,3(1Н, м); 9, 81-9, 84 <1Н, м) ; 13(1Н, м) |
| 58 | (С0С13) ; 4,01(ЗН, с); 4,16(ЗН, с); 7,20-7,66(2Н, м); 7,29-7,49(1Н, м) ; 7,98-8,22 (2Н, м) ; 8,01-8,18(2Н, м) ; 8,21-10,00(2Н, м); 8,55(1Н, с); 8,65{1Н, с) |
Пример 59. 3-(3 -Метокси-4-нитробензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-6-карбоксамид.
К 0,346 г (1,01 ммоль) 3-(3-метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты, полученной в примере 182, в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 0,16 мл (1,12 ммоль) триэтиламина, затем 0,49 г (1,12 ммоль) ВОР. Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 1,35 мл 1н. аммиачного раствора в тетрагидрофуран и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Образовавшийся осадок фильтруют, затем промывают водой.
Получают 0,25 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 289°С.
ΊI ЯМР (ДМСО-й6) 4,02 (3Н, с); 7,82 (1Н, д); 7,98 (1Н, с); 8,06-8,10 (3Н, м); 8,15 (1Н, с); 10,21 (1Н, с).
Примеры 60-69.
Работая согласно способу, описанному в примере 59, получают соединения общей формулы (1и), приведенные в табл. IV, путем сочетания пептидного типа 3-(3-метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5а]пиридин-6-карбоновой кислоты, полученной в примере 182, или 3-(3-метокси-4нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 184, с аминами или со сложными эфирами аминокислот в присутствии ВОР в качестве агента сочетания.
- 29 013408
Таблица IV
| Пример | К. | Κι | Кг | Кз | Т.пл. (С). |
| 60 | 7-€0ΝΗ0Η20ΟϊΒΙ | Я | ОМе | НОг | 196 |
| 61 | <К)-7-СОКТССН(СНз)ССЪМе | Я | ОМе | НОг | 208 |
| 62 | (5)-7-СОШСН(СНзКХ>яМо | н | ОМе | ΝΟ» | 207 |
| 63 | (5>7-СОЦВШ(СНгОН)ССьСН3 | н | ОМе | Ν<3ι | 204 |
| 64 | б-СОШСНаСОгМе . | н | ОМе | ΝΟι | 221 |
| 65 | (8)-6-СОЦНСН(Ви)СО2Ме | н | ОМе | ΝΟι | 230 |
| 66 | б-СОИНСНзСЦгССЬМв | н | ОМе | ΝΟι | 190 |
| 67 | (ЗТб-СООТСЯССНгОКЮОзСНз | н | ОМе | ΝΟι | 202 |
| 68 | (5>^СОЦНСН(СН3)СО2Мс | н | ОМе | ΝΟι | 225 |
| 69 | 6-СОННМе | Ή | ОМе | ΝΟι | 237 |
Спектры ЯМР соединений примеров 60-69 табл. IV представлены в табл. IV.
Таблица IV
| Пример | ιΗ ЯМР-'ДМСО-ЦД : |
| 60 | 1,21-1,25(ЗН, т); 4,02 (34, с); 4,07-4,09 (2Н, д); 4,12-4,19(2Н, кв); 7,67-7,70(14, м); 8,05-8,16 (4Н, м); 8,56(14, с); 9, 30-9,34(1Н, т); 9,72-9,74 (1Н, м) |
| 61 | 1,44-1,47 (ЗН, д); 3,68(ЗН, с); 4,52-4,57(2.4, м) ; 7, 69-7,72(2Н, м); 8,05-8,06(2Н, м); 8,15- 8,17(2Н,м); 8,59-8,60(1Н, м)г 9,16-9,18(1Н, д) ; 9,70-9, 73 (1Н, м) |
| 62 | 1,44-1,47(34, д); 3,68(ЗН, с); 4,02(34, с); 4,50- 4,59(14, м); 7,69-9,73(24, м), 8,05-8,17(24, м); 8,06-8,16(24, м) ; 8,59(14, с); 9,16-9,18 (1Н, д) |
| 63 | 3,68(ЗН, с); 3,82-3,86(2Н, м) ; 4,02(ЗН, с,; 4,57- 4,63(1Н, м); 5,11-5,15(1Н, т); 7,70-9,74(2Н, м) ; 8,06(2Н, м); 8,16(2Н, м); 9,01-9,03(1Н, д) |
| 64 | 3,71(ЗН, с); 4,ОЗ(ЗН, с); 4,12(2Н, д); 7,82(1Н, д) ; 8,02-8,17(5Н, м); 10,20{1Н, с) |
| 65 | 3,69(ЗН, с); 4,03(34, с); 4,74-4,79(14, м); 7,22- 7,39(5Н, м); 7,74(1Н, д); 8,0(14, с); 8,07-8,17(4Н, м); 10,15(14, с) |
| 66 | 2, 67(2Н, 7, 77(1Н, 10,20(14 | т) ; д) с) | 3,57(2Н, м); 3,65(34, с); 4,03{ЗН, о); | |
| ; 8,00(1Н, с); 8, 07-8,17 (4П, | м) 7 | |||
| 67 | 3, 69(ЗН, 4, 65(14, 8,16 (4Н, | С) ; ад) ад) ; | 3,84-3, 89 (2Н, м); 4,02(ЗН, с); 4 7,86(1Н, д); 8,01(14, с); 8 10,25(1Н, с) | 60- 05- |
| 68 | 1,47(ЗН, 8,01 (1Н, | д); с); | 3,70(ЗН, с); 4,ОЗ(ЗН, с); 7,85(1Н, 8,04-8,17(44, м); 10,22(1Н, с) | д); |
| 69 | 2,86(ЗН, д); 8,0-8,11(2Н, | 4,02 (ЗН, с); 7,83(1Н, д) ; 7,98{1Н, м) ; 8,15(1Н, с) 10,18(1Н, с) | С); |
Пример 70. 3-(3 -Метокси-4-нитробензоил)-^Ждиметилимидазо [1,5-а] пиридин-8-карбоксамид.
К 0,318 г (0,88 ммоль) 3-(3-метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-8-карбоновой кислоты, полученной в примере 183, в 10 мл дихлорметана добавляют 0,17 мл (2,36 ммоль) тионилхлорида, затем 30 мкл Ν,Ν-диметилформамида. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 5 мл 2н. раствора диметиламина в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1н. водным раствором хлористо-водородной кислоты, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан-метанол (99-1).
- 30 013408
Получают 0,19 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 176°С.
ЯМР’Н (ДМСО-б6) 4,02 (3Н, с); 7,39 (1Н, т); 7,53 (1Н, д); 7,83 (1Н, с); 8,0-8,12 (3Н, м); 9,75 (1Н, д).
Примеры 71-74.
Работая согласно способу, описанному в примере 70, получают соединения обшей формулы (Ги), описанные в табл. V, путем сочетания кислотной функции соединений формулы (И) с соответствующим амином.
Таблица V
| Пример | К. | Κι | Ка | Кз | Т.пл. (°С) |
| 71 | 7-ΟΟΝΗΜβ | Η | ОМе | ΝΟί | 255°С |
| 72 | 7-СОМН2 | Η | ОМе | ΝΟζ | 279°С |
| 73 | 7-ΌΟΝΜο2 | Η | ОМе | ΝΟί | 184°С |
| 74 | δ-ΌΟΝΗΜβ | Η | ОМе | ΝΟζ | 258 |
Спектры ЯМР соединений примеров 71-74 табл. V представлены в табл. V.
Таблица V
| Пример | 1Н ЯМР-(ДМСО-су : |
| 71 | 2,35(ЗН, с); 2,85(ЗН, л); 4,02(ЗН, с); 7,70-8, Об (2Н, м>; 7,74(2Н, м); 7,85(1Н, с,; 8,12-9, 73 (2Н, и); 8,55(1Н, с); 8,93(1Н, м) |
| 72 | 4,99(ЗН, с); 7,55-8,14(2Н, м); 8,03(1Н, с); 8,04(1Н, с); 8,14-9,70(2Н, м); 8,37 (1Н, с); 8,58(1Н, С) |
| 73 | 3,04(6Н, м); 4,02(ЗН, с); 7,34-8,16 (2Н, м) ; 8,02(1Н, с); 8,06(1Н, с); 8,15-9,73 (2Н, м) |
| 74 | 2,87-2,89(ЗН, д); 4,02(ЗН, с); 7,39-7,45 (1Н, т) ; 7, 82-9, 85 (2Н, м) ; 8,05(2,4, м); 8,08(1Н, м); 8,22(1Н, м) ; 8,79-8,81(1Н, м) |
Пример 75. 3-(3 -Метокси-4-нитробензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1-карбонитрил.
К 6,94 г (18,45 ммоль) (1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил) (3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 20, в 160 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют в атмосфере азота 2,17 г (18,48 ммоль) цианида цинка, затем 1,07 г (0,93 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Реакционную среду нагревают при 90°С в течение 17 ч. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой.
После сушки получают 5,9 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 219°С.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) 4,01 (3Н, с); 7,53-7,55 (1Н, м); 7,76-7,81 (1Н, м); 7,95-8,01 (2Н, м); 8,08 (1Н, д); 8,19 (1Н, д); 9,70 (1Н, д).
Пример 76. (1-Аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанон.
К 5 г (13,29 ммоль) (1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 20, в 66 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют в атмосфере азота 8,67 г (26,61 ммоль) карбоната цезия, затем 4,5 мл (26,82 ммоль) бензофенонимина. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1,66 г (2,67 ммоль) 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила, затем 1,22 г (1,33 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают смесью дихлорметана и воды. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают 250 мл тетрагидрофурана и добавляют 135 мл 2н. водного раствора хлористо-водородной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый остаток поглощают ацетоном, фильтруют, промывают ацетоном, затем этиловым эфиром и сушат.
Получают 3,43 г твердого вещества коричневого цвета.
Температура плавления: 214°С.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) 4,02 (3Н, с); 7,29-7,36 (2Н, м); 7,96-8,04 (2Н, м); 8,11 (1Н, д); 8,16 (1Н, с); 9,78 (1Н, д).
Пример 77. 3-Метокси-Н-[3-(3 -метокси-4-нитробензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил]бензамид.
К 0,8 г (2,29 ммоль) 3-метоксибензойной кислоты в 20 мл ацетонитрила добавляют в атмосфере азота 0,78 мл (5,05 ммоль) триэтиламина, затем 1,17 г (2,65 ммоль) ВОР. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 0,8 г (2,29 ммоль) (1-аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 76, затем нагревают при 80°С в течение
- 31 013408
ч. Реакционную среду поглощают смесью воды и этилацетата. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан-ацетон (99-1).
Получают 0,618 г твердого вещества оранжевого цвета.
Температура плавления: 167°С.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) 3,87 (3Н, с); 4,02 (3Н, с); 7,21 (1Н, д); 7,41-7,49 (3Н, м); 7,63-7,66 (2Н, м); 7,958,10 (3Н, м); 8,11 (1Н, с); 9,80 (1Н, д).
Пример 78. ^[3-(3-Метокси-4-нитробензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил] ацетамид.
К 0,8 г (2,56 ммоль) (1-аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 76, в 20 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в атмосфере азота 0,54 мл (3,84 ммоль) триэтиламина, затем 0,21 мл (2,95 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем поглощают смесью дихлорметана и воды. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-ацетон (94-6).
Получают 0,523 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 256°С.
1Н ЯМР (ДМСО-Де) 2,14 (3Н, с); 4,02 (3Н, с); 7,34-7,44 (2Н, м); 7,94-8,08 (3Н, м); 8,09 (1Н, с); 9,75 (1Н, д).
Пример 79. (3-Метокси-4-нитрофенил)[1-(метиламино)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]метанон.
Стадия А. 2,2,2-Трифтор-^[3-(3-метокси-4-нитробензоил) имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]ацетамид.
Это соединение получают согласно тому же способу, который описан в примере 78, путем ацилирования 1,2 г (3,44 ммоль) гидрохлорида (1-аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона при помощи ангидрида трифторуксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане в присутствии триэтиламина.
Получают 1,08 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 228°С.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) 4,03 (3Н, с); 7,43-7,47 (1Н, м); 7,51-7,55 (1Н, м); 7,93-7,99 (2Н, м); 8,04-8,11 (2Н, м); 9,76 (1Н, д).
Стадия В.
К раствору 1,03 г (2,52 ммоль) 2,2,2-трифтор-^[3-(3-метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5а]пиридин-1-ил] ацетамида в 35 мл диметилформамида добавляют при 0°С 0,121 г (3,03 ммоль) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле). Реакционную среду перемешивают 1 ч при этой же температуре, затем добавляют 0,189 мл (3,03 ммоль) метилйодида. После окончания введения температуру среды доводят до комнатной и перемешивают 20 ч. Вводят 20 мл метанола, затем 0,523 г (3,78 ммоль) карбоната калия и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Получают 0,86 г твердого вещества красного цвета, которое переводят в соль в форме гидрохлорида.
Получают 625 мг твердого вещества красного цвета.
Температура плавления: 208°С.
1Н ЯМР (ДМСО-Де) 3,00 (3Н, с); 4,04 (3Н, с); 7,33-7,36 (2Н, м); 7,99-8,09 (3Н, м); 8,59 (1Н, с); 9,89 (1Н, д).
Пример 80. ^[3-(3-Метокси-4-нитробензоил)имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил] метансульфонамид.
К 0,473 г (1,36 ммоль) гидрохлорида (1-аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)(3-метокси-4-нитрофенил)метанона, полученного в примере 76, в 14 мл пиридина, добавляют в атмосфере азота при температуре 5°С 116 мкл (1,49 ммоль) метилхлорида. После окончания введения доводят температуру среды до комнатной и перемешивают 30 мин. Реакционную среду выливают в 95 мл 2н. хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, декантируют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый остаток поглощают изопропиловым эфиром, фильтруют, промывают изопропиловым эфиром, затем сушат.
Получают 0,40 г твердого вещества оранжевого цвета.
Температура плавления: 231°С.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) 3,24 (3Н, с); 4,02 (3Н, с); 7,40-7,44 (1Н, м); 7,49-7,53 (1Н, м); 7,88-7,92 (1Н, д); 8,00-8,07 (2Н, м); 8,26 (1Н, с); 9,75 (1Н, д).
Пример 81. (4-Амино -3-метоксифенил)[ 1-(4-метоксифенил)имидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил] метанон.
К 0,835 г (2,07 ммоль) (3-метокси-4-нитрофенил)[1-(4-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3ил]метанона, полученного в примере 25, в 30 мл диоксана и 10 мл этанола добавляют 0,167 г 10%-ного РД/С, затем 2,1 мл (21 ммоль) циклогексана и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную среду охлаждают, фильтруют через тальк. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол-этилацетат
- 32 013408 (97-3).
Получают 0,760 твердого вещества желтого цвета. Продукт переводят в соль растворением полученного выше порошка в ацетоне, затем добавляют 3,8 мл (2,6 экв.) 1н. хлористо-водородной кислоты в этиловом эфире. После добавления этилового эфира образовавшийся осадок фильтруют, промывают этиловым эфиром, затем сушат.
Получают 0,553 г твердого вещества желтого цвета в форме гидрохлорида.
Температура плавления: 232°С.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6) 3,85 (3Н, с); 3,94 (3Н, с); 6,95 (1Н, д); 7,10-7,26 (3Н, м); 7,36-7,40 (1Н, м); 7,96 (2Н, д); 7,98-8,25 (3Н, м); 9,76 (1Н, д).
Примеры 82-95.
Работая согласно способу, описанному в примере 81, получают соединения общей формулы (Ш), описанные в табл. VI, путем восстановления нитрогруппы соединений формулы (Та) циклогексеном в присутствии 10%-ного РД/С в качестве катализатора.
Таблица VI
| При- мер | К | Κι | Ка | Кз | Соль | т.пл. |
| 82 | Н | Η | ООгМе | Шг | 195 | |
| 83 | 6-СОгМе | Η | ОМв | ΝΗ? | - | 179 |
| 84 | б-СОМНг | Η | ОМе | Ж | НС1,0.4Н2О | 224 |
| 83 | Н | ΟΝ | ОМе | νη2 | НС1 | 224 |
| 86 | ’ Н | ОТСОСНз | ОМе | НС1,0.4НгО | 237 | |
| 87 | 7-СОМНСНгСОгВ1 | Η | ОМе | ΝΗί | на | 219. |
| 88 | (К)-7-СОШСН(СН,)СОгМо | Η | ОМе | МЕЬ | на, 1.42¾ О | 192 |
| 89 | (5)-7-СОЦНСН(СН3)СО2Ме- | Η | ОМе | Ж | НС1, 0.65ЩО | 190 |
| 90 | б-СОИНСНзСОгМе | 9 | ж | Штао | 190 | |
| 91 | (8)-6-ООМНШ(5пХ30йМр | Η | ОМе | Ж | На,Ж» | гзо |
| 92 | б-СОЯНСНгСНгСаМе | Η | ОМе | Ж | ΗΟ,ΗίΡ | Ж |
| 93 | (Ю-6-еОКНСН(Ме4СО2Ме | Β | ОМе | ΝΒ, | на | 124 |
| 94 | б-ΝΗΜβ | Η | СОгМе | ж | - | 122 |
| 95 | б-СОИНМе | Β | ОМе | νη2 | на, 1.05НгО | 256 |
Спектры ЯМР соединений примеров 82-95 табл. VI представлены в табл. VI'.
Таблица VI'
| Пример | ‘Н ЯМР-(ДМСО-сЦ) : |
| 82 | 3,87(ЗН, с); 6,91 (1Н, д) ,- 7,19-7,22(1Н, м) ; 7,307,Зб(1Н, м); 7,85(1Н, с); 7,96(1Н,д); 8,43<1Н, д) ; 9,12(1Н, с); 9,69(1Н, д) |
| 83 | 3,87(ЗН, с); 3,94(ЗН, с); 6,71(1Н, я); 7,61 (1Н, Л) : 7,89(1Н, с); 7,94-7,98(2Н, м) ; 8,25(1Н, д) 10,27(1Н, с) |
| 84 | 3,89(ЗН, с); 6,82(1Н, д) ; 7,65(1Н, д) ; 7,85(1Н, с); 7,94-7, 98 (2Н, м) ; 8,21(1Н, д) ; 10,15(1Н, с) |
| 85 | 3,88(ЗН, с); 6,82(1Н, д) ; 7,33-7,39 (1Н, м) ; 7,61- 7,68(1Н, м) ; 7,79(1Н, с); 8,0θ(2Η, д) ; 9,59(1Н, д) |
| 86 | 2,15[ЗН, с); 3,90(ЗН, с); 6,90(1Н, д> ; 7,15- 7,28{2Н, м); 7,85-7, 91 (2Н, м) ; 8,15{1Н, д) ; |
| 9,67(1Н, д) |
- 33 013408
| 87 | 1,21-1,27(ЗН, с); 3,89(ЗН, С); 4, 05-4,08 (2Н, д); 4, 12-4,20(2Н, кв.); 6, 76-9,65 (2Н, м); 7,49- | |
| 8,24 (2Н, м) ; с); 9,25{1Н, | 7,96(1Н, с); 8,04(1Н, с); 8,47(14, т) | |
| 88 | 1,44-1,47(ЗН 4,57 (1Н, м) ; 7,97(1Н, с) 9, 10(1Н, д) | д) ; 3,68(ЗН, с); 3,98(ЗН, с); 4,516, 75-9,65(2Н, м) ; 7,51-8,24(2Н, м) ; ; 8,04(1Н, с); 8,51(1Н, с); 9,08- |
| 89 | 1,44-1,45 (ЗН 4,56(1Н, м) 7,96(1Н, с) 9,08{1Н, д) | д) , 3,73(3н, с); 3,92(ЗН, с); 4,536,74-9, 61 (2Н, м); 7,50-8,22(2Н, м) ; 8,03(1Н, с); 8,49(1Н, с); 9,05- |
| 90 | 3,70(ЗН, с); д); 7,64(1Н, 8,22(1Н, д); | 3,89(ЗН, с); 4,09(2Н, д) ; б,83(1Н, д) ; 7,88(1Н, с); 7,93-8,02(2Н, м) ; 10,18(1Н, с) |
| 91 | 3,09-3,27(2Н 4,78(1Н, м) 7,5б(1Н, д) 8,21(1Н, д); | м); 3,68(ЗН, с); 3,89(ЗН, с); 4,69; 6,82(1Н, д) , 7,19-7,37(5Н, м) ; ; 7,86(1Н, с); 7,95-7,99(2Н, м) ; 10,15(1Н, с); 10,12(1Н, с) |
| 92 | 2, 64(2Н, т); с); 6,84(1Н, 7, 98(2Н, м) ; | 3,55(2Н, м) ; 3,63(ЗН, с); 3,88(ЗН, д) ; 7,61(1Н, д) ; 7,85 (1Н, с); 7,93- 8,22(1Н, д); 10,12(1Н, с) |
| 93 | 1,44(ЗН, д) ; 3,68(ЗН, с); 3,88(ЗН, с); 4,49(1Н, кв.); 6,81(1Н, д); 7,64(1Н, д) ; 7,76 (1Н, с); 7,85-7,98 <2Н, м) ; 8,22(1Н, д) ; 10,12(1Н, с) | |
| 94 | 2,75(ЗН, д) ; Д); 7,66(1Н 8,97(1Н, с); | 3,86(ЗН, с); 6,88(1Н, д); 6,97(1Н, , с); 7,72(1Н, д) ; 8,45(1Н, д) ; 9,11(1Н, с) |
| 95 | 2,84(ЗН, д); 7,86(1Н,с); 10,15(1Н, с) | 3,89(ЗН, с); 6,87(1Н, д) ; 7,64(1Н,д); 7,96-8,00(2Н, м); 8,21{1Н, д); |
Пример 96. (4-Амино-3-метоксифенил)[1-(1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]метанон.
К 0,480 г (0,001 моль) трет-бутил-2-[3-(3-метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1ил]пиррол-1-карбоксилата, полученного в примере 38, растворенного в смеси 13 мл воды и 7 мл этанола, добавляют 1,78 мл уксусной кислоты и 0,209 г железа. Нагревают при 70°С в течение 7 ч, затем температуру среды доводят до комнатной и выливают реакционную среду в 1н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, затем смесью толуол-этилацетат (90-10).
Получают 200 мг масла коричневого цвета, которое переводят в соль в форме гидрохлорида. Получают 60 мг твердого вещества красного цвета.
Температура плавления: 136°С.
Ίί ЯМР (ДМСО-а6) 3,91 (3Н, с); 6,21 (1Н, м); 6,68 (1Н, м); 6,81 (1Н, д); 6,90 (1Н, м); 7,17-7,33 (2Н, м); 7,98 (1Н, с); 8,15 (1Н, д); 8,38 (1Н, д); 9,73 (1Н, д).
- 34 013408
Примеры 97-119.
Работая согласно способу, описанному в примере 96, получают соединения общей формулы (1б), указанные в табл. VII, путем восстановления нитрогруппы соединений формулы (1а) с помощью железа и уксусной кислоты.
Таблица VII
| При мер | К | К.1 | Ка | Ка | Соль | Т.пл. то |
| 97 | н | З-хлорфенил . | ОМе | Ж | 0.8НС1 | 230 |
| 98 | н | 4-хлор фенил | ОМе | Ж | 0.7НС1 | .230 |
| 99 | н | 4-фторфенил | ОМе | Ж | 1НО, 0.02ЩО | 214 |
| 100 | н | 3-пиридинил | ОМе | Жг | 1НО, 1.97 НгО | 248 |
| 101 | н | 4-пиридинил | оме | Ж | 1НО, 0.89 НгО. | 237 |
| 102 | я | Вг | ОМе | Ж | 0.390, 0.15 НгО | 2СЙ |
| ЮЗ | Б-СЗД! | Н | ОМе | вд | 1НО, 0.6 Що | 189 |
| 104 | 7-СОзК | н | ОМе | НС1 | 220 | |
| 105 | И | дасорь-з-омГ | оме | Ж2 | 0.7НО, 0.15 НгО | 199 |
| 106 | н | -КН5О2СЫз | ОМе | Ж | 1НО, 0.95НгО | 226 |
| 107 | н | ΝΗ-Ме | ОМе | КВа | 1.9НС1 | 210 |
| 108 | (5)-6- ООКНСН(СНгОН)СОгМе | Н | ОМе | Ж | 1НО, 122 НгО | 179 |
| 109 | б-ЫНЗОгСЯЗ | Н | ОМе | νη2 | 0.4НС1 | . 125 |
| 110 | б-ъгасоснз | н | ОМе | Ж | на | 228 |
| 111 | н | -РЬ-З-ООгМе | ОМе | № | - | 166 |
| 112 | 7-ссьа | 4-метоксипиридин- 3-ил | ОМе | Ж | - | МН+=447 |
| 113 | н | 4-фторфенил | СРгМе | мнг | - | 234 |
| 114 | н | З-фтор-4- метоксиФенил | ОМе | Ж | на, 0.14 НгО | 226 |
| 115 | 7-ОВп | Н | ОМе | Ж | 1.2НО, 022 НгО | 210 |
| 116 | (ЗН’ СОНИСНССТдОГОСОгМе | н | ОМе | ж | 1.55На | 209 |
| 117 118 | н | 3-фторфенил | ОМе | ж | НС1, 1.25 НгО. | 228 |
| н | 4-хлорфенил | ССЬМе | ж | - | 268 | |
| 119 | 8-ОВп | Я | ОМе | ж | 1.5НО, 0.1 НгО | 1.74 |
Спектры ЯМР соединений примеров 97-119 табл. VII представлены в табл. VII'.
- 35 013408
| Таблица VII' | |
| Пример | *Н ЯМР-(ДМСО-сЦ) : |
| 97 | 3,92(ЗН, с); 6,81[1Н, д); 7,22-7, 58 (4Н, м); 7,99- 8,31(5Н, м); 9,73(1Н, д) |
| 98 | 6,81(1Н, д) ; 7,20-7,45 (2Н, м) ; 7,57-7,61(2Н, м) ; 8,04-8,29(5Н, м); 9,73(1Н, д) |
| 99 | 3,92(ЗН, с); 6,86(1Н, д) ; 7,23-7,42(4Н, м); 8,03- 8,27(5Н, м); 9,75(1Н, д) |
| 100 | 3,92(ЗН, с); 6,80(1Н, д) ; 7,28-7,56(2Н, м) ; 3;04- 8,18(2Н, м); 8;21(1Н, д); 8,44(1Н, д); 8,81(1Н, д) ; 9,05(1Н, д); 9,41(1Н, с); 9,74(1Н, д) |
| 101 | 3,91(ЗН, с); 6,82(1Н, д> ; 7,37-7,75(2Н, м) ; 7,97(1Н, с); 8,16(1Н, д); 8,57-8,62(ЗН, м); 8,87(2Н, д) ; 9,71(1Н, д) |
| 102 | 3,83(ЗН, с); б,80(1Н, д) ; 7,25-7,28(1Н, м) ; 7,38- 7,45{1Н, м); 7,76(1Н, д); 7,84{1Н; с); 8,12(1Н, д); 9,67(1Н, д) |
| 103 | 1,42(ЗН, т), 3,88(ЗН, с); 4,45(2Н, кв.); 6,78(1Н, д) 7,25(1Н, т) ; 7,92(1Н, с); 7,99(1Н, д); 8,14-8,20(2Н, м) ; 9, 82 (1Н, д) |
| 104 | 1,Зб(ЗН, т); 3,8б(ЗН, с); 4,36(2Н, с); 6,70(1Н, д); 7,45(1Н, д); 7,92 (1Н, с); 8,20(1Н, в); 8,57(1Н, с); 9,59(1Н, д) |
| 105 | 3,86(ЗН, с); 3,88(ЗН, с); б,80(1Н, д); 7,18-7,31(ЗН, м>; 7,44-7,50(1Н, ы) ; 7, 65-7,69 (2Н, м) ; 7,81(1Н, д) ; 7,89(1Н, с); 8,22(1Н, д); 9,71(1Н, д) |
| 106 | 3,24(ЗН, с); 3,89(ЗН, с); б,84(1Н, д); 7,18-7,23(1Н, м); 7,30-7,Зб(1Н, м); 7,89 (1Н, д); 7,99(1Н, д) ; 8,0б(1Н, с); 9,6б(1Н, д) |
| 107 | 3,29(ЗН, с); 4,19(ЗН, с); 7,41-7,57 (ЗН, м); 8,08- 8,35(2Н, м); 8,Зб(1Н, с); 9,98 (1Н, д) |
| 108 | 3,69(ЗН, с); 3,84 (2Н, м) ; 3,90(ЗН, с); 4, 56-4, 63(1Н, м); б,87(1Н, д); 7,73(1Н, д); 7,88(1Н, с); 7,97- 8,02(2Н, м); 8,21<1Н, д) ; 10,18(1Н, с) |
| 109 | 3,09(ЗН, с); 3,87(ЗН, с); б,78(1Н, д) ; 7,22(1Н, д) ; 7,81(1Н, с); 7,92-7, 94 (2Н, м) ; 8,21(1Н, д) ; 9,80(1Н, с) |
- 36 013408
| 110 | 2,13(ЗН, с); 3,89(ЗН, с); 6,88(1Н, д) ; 6,91(1Н, д); |
| 7,77(1Н, с); 7,85(1Н, д); 7,95(1Н, с); 8,11{1Н, д); | |
| 10,32(1Н, с) | |
| 111 | (СЭС13) 4,00(ЗН, с); 4,05{ЗН, с); 6,82-7,06(2Н, м); 7,01-7, 04(1Н,—м); 7,29-7,63 (2Н, м); 7, 53-8,05 (2Н, ы); 8,07-9,40(2Н, м); 8;33(1Н, с) |
| 112 | 1,35-1,39 (ЗН, т); 3,89(ЗН, с); 3,96(ЗН, с)? 4,38- 4,40(2Н, кв.); 5,93(2Н, м) ; 6,72-7, 06 (2Н, ы) ; 7,46- 8,29(2Н, м); 8,0б(1Н, с); 8,21-9,62(2Н, м) ; 8,53(1Н, м); 8,76(1Н, м) |
| 113 | 3,89(ЗН, с); 6,89-7,42(2Н, м) ; 7,21-8,10(2Н, м); 7,35-8,27 (2Н, м); 7,35-7,43(4Н, м); 3,39-9,34(2Н, ы) ; 9,49(1Н, с) |
| 114 | 3,93(6Н, м); 6,32-7,37(2Н, м); 7,21-7,40(2Н, м); 7,78-8,19(2Н, м); 8,15(1Н, м); 8,24-9,75(2Н, м) |
| 115 | 3,88(ЗН, с); 5,02(2Н, ы) ; 5,25(2Н, с); 6,78-9,63(2Н, м); б,95-8,20(2Н, м) ; 7, 39-7,55(6Н, м) ; 7,60(1Н, с) ; 7,96(1Н, с) |
| 116 | 3,68(ЗН, с); 3,83-83,85(2Н, д) ; 3,88(ЗН, с); 4,55- 4,62(1Н, м); 5,20-5,41(2Н, м); 6,77-9,65(2Н, м); 7,54-8,24 (2Н, м) ; 8,04(1Н, с); 8,19(1Н, с); 8,56(1Н, с); 8,96-8,99(1Н, д) |
| 117 | 3,94(ЗН, с); 5,35(2Н, м) ; 6,90-9,76(2Н, м) ; 7,22- 7,28(2Н, м); 7,41-7,60(2Н, м) ; 7,87-7,83(2Н, м); 7,88-8, 34(2Н, м); 8,14-8,19(2Н, м) |
| 118 | 6, 88-8, 30(2Н, м); 7, 22-7, 45 (2Н, м) ; 7,55-8,01(4Н, м) ; 8,27-8,30(2Н, м}; 9,29(1Н, с); 9,73(1Н, м) |
| 119 | 3,88(ЗН, с); 6,76-9,29(2Н, м); 7,03-7,09{1Н, т) ; 6,80-8,23(2Н, м); 7,82(1Н, с); 7,92{1Н, с) |
Пример 120. (4-Амино-3 -метоксифенил)[1-(3 -метоксифенил)имидазо [1,5-а]пиридин-3-ил] метанон.
К 0,441 г (1 ммоль) (3-метокси-4-нитрофенил)[1-(3-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3ил]метанона, полученного в примере 34, в 10 мл метанола добавляют 0,117 г 10%-ного РД/С, затем 0,27 мл (5,47 ммоль) гидразингидрата. Нагревают при 70°С в течение 3 ч. Реакционную среду фильтруют через тальк и промывают катализатор метанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия. После упаривания при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном. Получают 0,354 г пенообразного вещества желтого цвета. Продукт переводят в соль добавлением 1н. раствором хлористо-водородной кислоты в этиловом эфире. После добавления этилового эфира осадок фильтруют, промывают этиловым эфиром, затем сушат.
Получают твердое вещество желтого цвета в форме гидрохлорида.
Температура плавления: 210°С.
'Н ЯМР (ДМСО-Д6) 3,86 (3Н, с); 3,92 (3Н, с); 6,88 (1Н, д); 6,99 (1Н, д); 7,22 (1Н, т); 7,40-7,60 (5Н, м); 8,14-8,27 (3Н, м); 9,75 (1Н, д).
- 37 013408
Примеры 121-148.
Работая согласно способу, описанному в примере 120, получают соединения общей формулы (И), указанные в табл. УШ, путем восстановления нитрогруппы соединений формулы (Ια) с помощью гидразингидрата в присутствии 10%-ного Ρά/С в качестве катализатора.
Таблица УШ
| Пример | К | К, | н, | Ка | Соль | т.пл. (°σ> или МС. |
| 121 | н | 2-метоксиФенил | ОМе | νη2 | 1ΗΟ, 0.4НгО | 211 |
| 122 | н | фенил | ОМе | ΝΗί | 1.4ΗΟ, 0.4 ΗίΟ | 195 |
| 123 | н | 2-(5-карбокситиенил | ОМе | ТянГ | Να | 275 |
| 124 | н | 3-фурил | ОМе | ΝΗ; | 1НО,0.5ВЬО | 387 |
| 125 | н | 3-тиенил | ОМе | ΝΗ; | 1ΗΟ, 1.1 ΗίΟ | 200 |
| 12? | н | 2-тиенил | ОМе | ΝΗ; | 1.65НС1 | 221 |
| 127 | н | 3-карбоксифенил | ОМе | Ж? | Й^2.5НгО ” | 239 |
| 128 | а | З-ПИРИДИНИЛ | ССДОе | Ж/ | - | 234 |
| 129 | а | 2-тиенил | СОзМе | Ж | • | 143 ' |
| 130 | н | З-метоксифенил | СОгМб | Ж | - | 179 |
| 131* | н | 3-тиенил | СОхН | ΝΗί | Ι.ΒΝβ, 2.6ΗΟ | 284 |
| 132 | н | 2-метоксифенил | СОгМе | ΝΗί | - | МН+=402 |
| 133 | н | н | ОМе | ΝΗί | ΗΟ,ΟΛΗίΟ | 218 |
| 134 | н | 4-метоксипиридин- 3-ил | ОМе | ΝΗί | НС1,0.66 НгО | 205 |
| 135 | 8-ΟΟΝΜΟ2 | Н | ОМе | ΝΗί | НС1,1.7Н2О | 125 |
| 136 | Н | 3-фурил | СОгМе | ΝΗί | - | МН+=362 |
| 137 | 7- СОИНМе | Н | ОМе | ΝΗ» | НС1 | 249 |
| 138 | 7-СОШЬ | н | ОМе | ΝΗί | НС1 | 252 |
| 139 | 7-СОММв2 | н | ОМе | ΝΗ; | НС1 | 6&.360 |
| 140 | 7- ΟΟΝΗΜβ | 3-карбоксифенил | ОМе | ΝΗί | Να | <Кс.36О |
| 141 | 7-СОзЕ£ | З-метоксифенил | ОМе | ΝΗί | - | МН+=432 |
| 142 | Н | 4-карбоксифенил | ОМе | ΝΗί | НС1 | 257 |
| 143 | н | 4-метоксипиридин- 3-ил | СОгМе | * | 204 | |
| 144 | 8-Ме | Н | ОМе | ЯВЬ | НС1 | 221 |
| 145 | 7-ОН | Н | ОМе | ΝΗ? | НСЗ | 238 |
| 146 | 8- | Н | ОМе | ΝΗί | на, ι.ι но | 243 |
| СОИНМе | ....... I | |||||
| 147 | 8-ОН | н | ОМе | ΝΗί | на, 1.35 НгО | 254 1 |
| 148 | 7-Ме | н | ОМе | ΝΗί | на | 235 | |
Спектры ЯМР соединений примеров 121-148 табл. УШ представлены в табл. УШ'.
- 38 013408
| Таблица VIII' | |
| Пример | *Н ЯМР-(ДМСО-сЦ) или м.с. |
| 121 | 3,85(ЗН, с), 3,90(ЗН, с), 6,88(1Н, д) , 7,09- 7,44(5Н, м}, 7,66(1Н, д), 7,77(1Н, д), 8,11(1Н, с), 8,15(1Н, д), 9,72(1Н, д) |
| 122 | 3,93(ЗН, с), 6,85(1Н, д) , 7,23-7,50 (5Н, м) , 8,03(2Н, д), 8,16-8,30(ЗН, м), 9,75(1Н, д) |
| 123 | 3,94(ЗН, с); 6,84(1Н, д) ; 7,25-7,53(2Н, м) ; 7,75- 7,80(2Н, м); 8,07(1Н, д) ; 8,21(1Н, с); 8,33(1Н, д) ; 9,72(1Н, д) |
| 124 | 3,93(ЗН, с); 6,88(1Н, д) , 7,12(2Н, м); 7,22- 7,39(2Н, м); 7,85(1Н, с); 8,14-8,22(ЗН, м); 8,44(1Н, с); 9,74(1Н, д) |
| 125 | 3,92(ЗН, с); 6,81(1Н, д) ; 7,22-7,41(2Н, м) ; 7,72- 7,81{2Н, м); 8,09(1Н, м); 8,17(2Н, м); 8,30(1Н, д); 9,75<1Н, я) |
| 126 | 6,80(1Н, д); 7,22-7,44(ЗН, м); 7,60(1Н, д); 7,72(1Н, д) ; 8,06(1Н, м) ; 8, 28-8, 33 (2Н, м) ; 9,74 (1Н, д) |
| 127 | 3,94(ЗН, с), 6,75{1Н, д) ; 7,20-7,47 (ЗН, м) ; 7,87- 7,95(2Н, м); 8,16-8,22(2Н, м); 8,27(1Н, с); 8,58(1Н, с); 9,75(1Н, д) |
| 128 | 3,90{ЗН, с); б,92(1Н, д) ; 7,26-7,46(4Н, м) ; 7,46- 7,59(1Н, м) ; 8, 33-3,58 (ЗН, м); 8,60(1Н, д) 9,29(1Н, с); 9,51(1Н, с); 9,76(1Н, д) |
| 129 | 3,89(ЗН, о); 6, 81-7,60(6Н, м); 8,20-8, 43(2Н, м); 9,13(1Н, с); 9,75 (1Н, м) |
| 130 | 3,87(ЗН, с); 3,89(ЗН, с}; 6,91-6,94(2Н, м) ; 7,24- 7,62(5Н, м) ; 8,27-8,40(2Н, д); 9,55(1Н, д); 9,77(1Н, д) |
| 131 | 6,59(1Н, д) , 7,12-7,35(2Н, м), 7,70-7,73(1Н, м), 7,82(1Н, д), 8,06(1Н, д), 8, 24-3,32 (2Н, м) , 9,09(1Н, с), 9,69(1Н, д) |
| 132 | МН+=402 |
| 133 | 3,90(ЗН, с); 6,93(1Н, я); 7,16-7,21(1Н, м) ; 7,29- 7,35(1Н, м); 7,84(1Н, с); 7,96(1Н, д); 7,98(1Н, с) ; 8,18(1Н, д); 9,68(1Н, д) |
| 134 | 3,93(ЗН, с); 3,95(ЗН, с>; 7,ОЗ(1Н, а); 7,22- 7,45(4Н, м); 8,13-8,35 (4Н, м); 8,80(1Н,с); 9,76<1Н, д) |
| 135 | 3,91(ЗН, с); 6,89(1Н, д); 7,21(1Н, т) ; 7,32(1Н, д) ; 7,70(1Н, с); 7,95(1Н, с); 8,18(1Н, д) ; 9,66(1Н, д) |
- 39 013408
| 136 | 3,89(ЗН, с); 7, 12-7, 64 (5Н, м); 7,86-7,89(1Н, гл); 8,15-8,25(1Н, м) ; 8,43-8,46(1Н, м) ; 9,39(1Н, с); | |
| 9,75(1Н, | д) | |
| 137 | 2,84(ЗН, | д); 5,96(2Н, ω); 6,79-7,53(2Н, к); |
| 7, 96(1Н, | с); 8,00(1Н, с); 8,19-9,63(2Н, м); | |
| 8,41(1Н, | с); 8,7 6 (1Н, м) | |
| 138 | 5,80(2Н, | м); 6, 73-7,54(2Н, м); 7,64(1Н, м); |
| 7,96(1Н, | с); 7,64(1Н, с); 8,20-9,26(2Н, м); | |
| 8,45(1Н, | с) | |
| 139 | 3,88(ЗН, | с); 5,51(2Н, ы); 6,76-7,17(2Н, м); |
| 7, 90(1Н, | с); 7,94(1Н, с); 8,02(1Н, с); 8,19- | |
| р, 64(2Н, | м) | |
| 140 | 2,86(ЗН, | Я); 3,94(ЗН, с); 5,89(2Н, с); 6,74- |
| 7,47(2Н, | м) ; 7,52-8,20 (2Н, м); 7,90-7, 99(1Н, м); | |
| 8,27(1Н, | с); 8,58-9,71 (2Н, гл); 8,91(1Н, м) | |
| 141 | С0С13: 1, | 27-1,50{ЗН, т); 3,95(ЗН, с); 4,02(ЗН, с); |
| 4,44-4,52 (2Н, кв.); 6, 79-7,62(2Н, м) ; 6,99-7,52(2Н, | ||
| м) ; 7,29 | -7,53(2Н, м); 8,23(1Н, с); 8,40-9,80(2Н, | |
| и); 8,78(1Н, с) | ||
| 142 | 3, 94(ЗН, | с); 6, 88-8,20(2Н, м) ; 7,26-7,48(2Н, гл); |
| 8, 08-8,20 | (5Н,м); 8,34-9,77(2Н, м) | |
| 143 | СЭС13: 3, | 98(ЗН, с); 4,05(ЗН, с); б,30(2Н, м); 6,75- |
| 6, 95(2Н, | м) ; 7,05-7,29(2Н, м); 7, 99-9,92(2Н, м); | |
| 8,26-8,64 | (2Н, м); 8,79(1Н, с); 9,51(1Н, с) | |
| 144 | 2, 59(ЗН, | с); 3,89(ЗН, с); 6, 83-8,20(2Н, м) ; 7,06- |
| 9,55(2Н, | м); 7,10(1Н, м); 7,86(1Н, с); 7,95{1Н, с) | |
| 145 | 3,88(ЗН, | с); 6, 82-6, 88 (2Н, гл); 7,05(1Н, м) ; |
| 7,51(1Н, | с); 7,95(1Н, с); 8,12-9,65(2Н, м) | |
| 146 | 2,86-2,87(ЗН, д); 3,89(ЗН, с); 5,23-5,25(2Н, м); | |
| 6, 83-9, 75(2Н, м) ; 7,20-7,26(1Н, т); 7, 67-8,21(2Н, | ||
| м); 7,93(1Н, с); 8,10(1Н, с); 8,74-8,75(1Н, м) | ||
| 147 | 3, 91(ЗН, | гл); 6,42(2Н, м) ; 6,43-8,18 (2Н, гл); 6,98- |
| 7,07(2Н, | м); 7,85(1Н, с); 7,96(1Н, с); 9,24- | |
| 9,27(1Н, | м) |
| 148 | 2,41(ЗН, | с) ; | 3,89(ЗН, с) | б,00(2Н, гл); 6,82- |
| 8,21(2Н, | м); | 7,02-9,62(2Н, | м); 7,69-7,71(2Н, м); | |
| 7,96(1Н, | м) |
Пример 149. 3-(4-Амино-3-метоксибензоил) имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксамид.
К 0,5 г (1,7 ммоль) 3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбонитрила, полученного в примере 85, в 50 мл этанола в атмосфере азота добавляют 4,4 мл (26,4 ммоль) 6н. водного раствора гидроксида натрия. После 2 ч кипячения с обратным холодильником реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток промывают водой, ацетоном, этиловым эфиром, затем сушат.
Получают 0,447 г твердого вещества желтого цвета. Продукт переводят в соль добавлением 1н. раствора хлористо-водородной кислоты в этиловом эфире.
Получают 0,310 г твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 241°С.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6) 3,89 (3Н, с); 6,74 (1Н, д); 7,24-7,27 (1Н, м); 7,45-7,49 (1Н, м); 7,88 (1Н, с); 8,33 (1Н, д); 8,42 (1Н, д); 9,65 (1Н, д).
- 40 013408
Пример 150. Метил-3-(4-амино-3 -метоксибензоил)имидазо [1.5-а] пиридин-1 -карбоксилат.
К 20 мл насыщенного раствора метанола в хлористо-водородной кислоте при температуре 5°С добавляют 0,61 г (2.09 ммоль) 3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбонитрила, полученного в примере 85. затем температуру среды доводят до комнатной и перемешивают в течение 17 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают 14 мл 1н. водного раствора хлористо-водородной кислоты. затем нагревают при 70°С в течение 5 ч. Реакционную среду подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют смесью этилацетата и тетрагидрофурана. Органическую фазу промывают водой. сушат над сульфатом натрия. концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток поглощают дихлорметаном. затем фильтруют через слой силикагеля. элюируя смесью дихлорметан-метанол (99.8-0.2).
Получают 0.3 г пенообразного вещества желтого цвета.
Температура плавления: 63°С.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) 3,87 (3Н. с); 3,92 (3Н. с); 6,73 (1Н. д); 7,27-7,32 (1Н. м); 7,57-7,62 (1Н. м); 7,91 (1Н. с); 8,14 (1Н. д); 8,30 (1Н. д); 9,62 (1Н. д).
Пример 151. 2-Амино-5-{[1-(3-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}бензойная кислота.
К 0,650 г (1.62 ммоль) метил-2-амино-5-{[1-(3-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3ил]карбонил}бензоата, полученного в примере 130, растворенного в 30 мл диоксана, добавляют 4,05 (8.1 ммоль) 2н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревают при 60°С в течение 2 ч. затем доводят температуру среды до комнатной. Концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1н. водным раствором хлористоводородной кислоты. сушат над сульфатом натрия. затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. элюируя смесью дихлорметан-метанол (99-1). Полученные 167 мг твердого вещества оранжевого цвета переводят в соль в форме соли натрия с 0.98Н2О.
Температура плавления: 257°С.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) 3,89 (3Н. с); 6,64 (1Н. д); 6,95 (1Н. д); 7,14-7,40 (3Н. м); 7,44-7,60 (2Н. м); 8,22 (1Н. д); 8,32 (1Н. д); 9,12 (1Н. с); 9,69 (1Н. д).
Примеры 152-161.
Работая согласно способу. описанному в примере 151, получают соединения общей формулы (1е). указанные в табл. IX. путем омыления сложноэфирной функции. находящейся на заместителях К2 или К3 соединений формулы (1Ь).
Таблица IX
| При- мер | К | Κι | Кг | Кэ | Соль | Т.пл. (*С) или М.С. |
| 152 | н | 2-метоксифенил | СОьН | ЫНг | Ж 1.15НгО | 297 |
| 153 | н | 2-тиенил | СОзН | МНг | Ж 0.5 НгО | 265 |
| 154 | н | 3-пиридинил | СОгН | МНг | Ж 2.5 НгО | 300 |
| 155 | н | 4-метоксифенил | СОгН | ЫНСОРЬ | - | МН+-492 |
| 156 | н | Н | СОгН | ΝΗ3 | Ж 0.55 НгО | 366 |
| 157 | н | 3-фурил | СОгН | № | Ж 1.14 НгО | 296 |
| 158 | н | 4-фгорфенил | СОгН | МНг | Ж 2,4 НгО | 305 |
| 359 | н | 4-метоксипиридин- 3-ил | СОгН | ын2 | Ж 1.47 НгО | 292 |
| 160 | н | 4-хлорфенил | СО# | ЫНг | Ж 1.47 НгО | 338 |
| 161 | б-ΝΗΜβ | Н | СОгН | ННг | Ж 1,2 НгО | 270 |
Спектры ЯМР соединений примеров 152-161 табл. IX представлены в табл. IX'.
- 41 013408
Таблица IX'
| Пример | ‘н ЯМР-(ДМСО-йй) : |
| 152 | 3,85(ЗН, с); 6,65(1Н, д) ; 7,10-7,25 (4Н, м) ; 7,3(1Н, т) ; 7,65-7,75(2Н, м); 8,30(1Н, я); 8,92(1Н, с); 9,63(1Н, д) |
| 153 | 6,76(1Н, д); 7,09-7,35(3, м) ; 7,45(1Н, я); 7,66(1Н, д) ; 8,16(1Н, д); 8,43(1Н, д); 9,13(1Н, с); 9,72(1Н, д) |
| 154 | 6,79(111, д) ; 7,23-7,56(2Н, м) ; 7,56-7,58 (1Н, м) ; 8,31- 8,42(ЗН, м); 8,58-8, 60 (1Н, м); 9,23-9,26 (2Н, м) ; 9,73(1Н, д) |
| 155 | 3,85(311, с); 7,12(2Н, д) ; 7,15-7,30 (1Н, м) ; 7,43- 7,49(1Н, м); 7,60-7,65 (ЗН, м); 8,00(2Н, д) ; 8,11(2Н, д); 8,28(1Н, д) ,· 8,62(1Н, д); 8,87(1Н, я); 9,26(1Н, с) ; 9,82(1Н,д) |
| 156 | 6,59(1Н, д) ; 7,08-7,10(1Н, м) ; 7,11-7,25(1Н, м) ; 7,76(1Н, с)? 7,88(111, а); 8,24 (1Н, д); 8,97(1Н, с); 9, 63 (1Н, д) |
| 157 | 6,68(1Н, д) ; 7,13-7,37 (ЗН, м): 7,85(1Н, с); 8,17(111, Л); 8,36(1Н, д); 8,41(1Н, с); 9,19(1Н, с); 9,77(1Н, д) |
| 158 | 6, 60-7, 39(2Н, и); 7,16-7,39(2Н, м) ; 7,36(1Н, м) ; 8,03- 8,33(2Н, м); 8,0б(1Н, м) ; 8,19-9, 69 <2Н, м), 9,01(111, с) |
| 159 | 3,95(ЗН, с); 6, 60-7,01(2Н, м) ; 7,16-7,34(2Н, м) ; 8,20- 8,35(2Н, м) , 8,20-9,70 (2Н, ы>; 8,81(1Н, с); 9,08(1Н, с) |
| 160 | 6,61-8,04(2Н, м) ; 7,17-7,56(2Н, м} ; 7,56-8,01(4Н, м) ; 8, 32-8, 33 (1Н, м) ; 9,04 (1Н, с); 9, 66-9, 69 (1Н, м) |
| 161 | 2,74(ЗН, д); 6,58(1Н, д); 6,90(1Н, д) ; 7,61(1Н, с) ; 7,67(1Н, д) ; 8,24 (1Н, д) ; 8,98 (1Н, д) |
Пример 162. 2-Амино-5-{[1-(4-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}бензойная кислота.
К 0,259 г (0,5 ммоль) 2-бензоиламино-5-{[1-(4-метоксифенил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}бензойной кислоты, полученной в примере 155, растворенной в 25 мл диоксана, добавляют 1,2 г гидроксида натрия в таблетках. Кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную среду выдерживают до достижения комнатной температуры. Среду поглощают диоксаном, затем подкисляют гидросульфатом калия. Образовавшийся осадок фильтруют, затем промывают водой и сушат.
Получают 0,162 г твердого вещества желтого цвета, которое переводят в соль натрия с 1,15Н2О.
Температура плавления: 296°С.
!Н ЯМР (ДМСО-й6) 3,85 (3Н, с); 6,63 (1Н, д); 7,09-7,17 (3Н, м); 7,28-7,35 (1Н, м); 7,96 (2Н, д); 8,17 (1Н, д); 8,34 (1Н, д); 9,04 (1Н, с); 9,69 (1Н, д).
Пример 163. 3-(4-Амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоновая кислота.
К 0,272 г (0,84 ммоль) метил-3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-карбоксилата, полученного в примере 150, в 12 мл смеси (1/1) диоксана и метанола добавляют 1,67 мл (1,67 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. После 2 ч нагревания с обратным холодильником реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают водой, затем подкисляют 0,239 г (1,7 ммоль) гидросульфата калия. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, этиловым эфиром, затем сушат.
Получают 0,22 г твердого вещества оранжевого цвета, которое переводят в соль натрия с 2,55Н2О.
Температура плавления: 226°С.
!Н ЯМР (ДМСО-й6) 3,86 (3Н, с); 6,71 (1Н, д); 7,06-7,11 (1Н, м); 7,24-7,30 (1Н, м); 7,89 (1Н, с); 8,34 (1Н, д); 8,59 (1Н, д); 9,63 (1Н, д).
Пример 164. 3-(4-Амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
К 300 мг (0,92 ммоль) метил-3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксилата, полученного в примере 83, в 15 мл смеси (5/5/5) диоксана, дихлорметана и метанола добавляют 1,51 мл (1,51 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают этилацетатом, затем подкисляют водную фазу с помощью 1,5 мл 1н. хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, затем сушат.
- 42 013408
Получают 346 мг твердого вещества желтого цвета, которое переводят в соль натрия с 0,7Н2О. Температура плавления: 306°С.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6) 3,87 (3Н, с); 6,72 (1Н, д); 7,70-7,78 (3Н, м); 7,96 (1Н, с); 8,18 (1Н, д); 10,09 (1Н, с). Примеры 165-181.
Работая согласно способу, описанному в примере 164, получают соединения общей формулы (1б), указанные в табл. X, путем омыления сложноэфирной функции, находящейся на заместителе К.
Таблица X
| При- мер | К | Κι | Кг | Кз | Соль | Т.пл. (°С) | |
| 165 | 8-СОгН | Н | ОМе | Ш2 | Να | 259 | |
| 166 | 7-СОгЙ | н | ОМе | Ж | 1.2НС1 0.95 Н2О | 268 | |
| 167 | 7-ССЪН | 3-ОМе-РЬ | СИЛе | ж | Йа, 2.7 НгО | 307 | |
| 168 | 7-СОгН | 4-меТоксипнридин 3-ил | ОМе | ж | Να | 295 | |
| 169 | У-СОЦНСЩСОДН | н | ОМе | ннг | Να, 1,9Η2Ο | 287 | |
| 170 | 7-ОСНгСОгН | н | ОМе | ж | Να, 095 Η2Ο | 302 | |
| 171 | (К)-7- СОМНСН(СН,)СО2Н | н | ОМе | ж | Νβ, 1.5 Η2Ο | 77 | |
| 172 | (5>7-СОЯНСН(СНз)СОгН | н | ОМе | ж | Να, 2.7 НгО | 261 | |
| 173 | 8-ОСН2СОгН | н | ОМе | ж | Να, 2 НгО | 313 | |
| 174 | 7-СОгН | н | ОМе | ИНЗОгМе | Να, 2 Η2Ο | 321 | |
| 175 | 8-О(СН2>з-С02Н | н | ОМе | Ж | Να, 1.6 НгО | 199 | |
| 176 | (5)-7- СОМНСЖСНгОЩСОгН | н | ОМе | Ж | Να, 2.2 НгО | 244 | |
| 177 | б-СОННСЩСОгН | н | ОМе | Шг | Να, 1.5 Η2Ο | 202 | |
| 178 | (3>6-СОтСН(Вп)СО2Н | н | ОМе | νη2 | Να, 1.2 НгО | 268 | |
| 179 | б-СОМНСВЬСНгСОгН | н | ОМе | ж | Ыа, | 271 | |
| 2.5 НгО | |||||||
| 180 | (8)-б-СОЪ5НСН(Ме)СОгН | н | ОМе | ж | Να, 2.35 Н2О | 221 | |
| 181 | (3)-б- СОЫНСН(СН2ОН>СХЬН | н | ОМе | ж | Να, 1Н2О | 244 |
Спектры ЯМР соединений примеров 165-181 табл. X представлены в табл. X'.
- 43 013408
Таблица X'
| Пример | 4Н ЯМР-(ДМС0-Э6) : |
| 165 | 3,88(ЗН, с); б,70(1Н, д) ; 7,12(1Н, т); 7,65(1Н, д); 7,91(1Н, с); 8,20 (1Н, д); 8,33(1Н, с); 9,70(1Н, д) |
| 166 | 3,87(ЗН, с); б,72(1Н, д); 7,46(1Н, д); 7,93-8,06(2Н, м) ; 8,21(1Н, д); 8,53 (1Н,с); 9,60(1Н, д) |
| 167 | 3,87(ЗН, с); 3,92(ЗН, с); 5,79(2Н, м) ; 6,74-7,54(2Н, м) ; 6, 98-7, 65(2Н, ы) , 7,47-7,62(2Н, м) ; 8,14- 9,6б(2Н, м); 8,24(1Н, с); 8,51(1Н, с) |
| 168 | 3,90(ЗН, с)? 3,95(ЗН, с); 5,77(2Н, м); б,72-7,05<2Н, м) ; 7,60-8,21(2Н, м) ; 8,13(1Н, с); 8,24-9,61(2Н, м) ; 8,41(1Н, с); 8,74{1Н, с) |
| 169 | 3, 52-3,54 <2Н, д) ; 3,88(ЗН, с); 5,84(2Н, м); 6,71- 9,62(2Н, м); 7,45-8,24(2Н, м); 7, 96-7, 97(2Н, м); 8,12-8,16(1Н, т); 8,41(1Н, с) |
| 170 | 3,85(ЗН,с}; 4,20(2Н, с); 5,62-5,64(2Н, с); 6,67- 9,59{2Н, м) ; 6,82-8,18(2Н, м) ; б,93(1Н, м) ; 7,49(1Н, с); 7,95(1Н, с) |
| 171 | 1,42-1,44 (ЗН, д); 3,87{ЗН; с); 4,40-4,50(1Н, м}; 5,85(2Н, с); 6, 70-9, 63 (2Н, м); 7,50-8,23 (2Н, м}; 7,96(1Н, с); 8,02(1Н, с); 8,48(1Н, с); 8,91-8,94(1Н, д) |
| 172 | 1,17-1,21(ЗН, д); 3, 87-4,04 (4Н, м); 5,72(2Н, с); 6, 62-9,60 (2Н, м); 7,42-8,29 (2Н, м); 7,95-7, 97(2Н, м); 8,38-8,42(1Н, д}; 8,84(1Н, с) |
| 173 | 3,87(ЗН, с); 4,36(2Н, с}; 5,76(2Н, с); 6,405(1Н, м); 6,69-8,26(2Н, м); 6, 96-7,02(1Н, г); 7,77(1Н, с); 7,92(1Н, м); 9,22(1Н, м) |
| 174 | 3,07(ЗН, с); 3,92(ЗН, с); 7,44-9,65(2Н, м} ; 7,65- 8,13(2Н, м); 7,93(1Н, с); 8,09(1Н, м) ; 8,31(1Н, м) |
| 175 | 1,94-1,98(2Н, м); 2,02-2,08(2Н, м); 3,85(ЗН, с); 4,21-4,23(2Н, м) ; 5,76-5,78 (2Н, м) ; 6,87-8,21 (2Н, м); б,74(1Н, м); 6,99-7,02(1Н, т): 7,74(1Н, с); 7,89 (1Н, с); 8,21(1Н, м); 9,23(1Н, м) |
| 176 | 3,44-3,51(2Н, м); 3,60-3, 72(2Н, м); 3,87(ЗН, с); 3,97-4, (2Н, м); 5,84(2Н, с); 5,90-5,92(1Н, м); 6,70-9,63 (2Н, м); 7,45-8,23 (2Н, м); 7,96-7,98 (2Н, м), 8,19-8,20(1Н, м) |
| 177 | 3,56(2Н, д); 3,88(ЗН, с); б,73(1Н, д); 7,бО(1Н, д); 7,83(1Н, с); 7, 92-7, 96(2Н, м) ; 8,24(1Н, д) ; 10,10(1Н, с) |
- 44 013408
| 178 | 3,04-3,27 (2Н, м); 3,86(ЗН, с); 4,19-4,22(1Н, м); 6,71(1Н, д); 7,10-7,19(5Н, м) ; 7,44(1Н, д) ; 7,81(1Н, с}; 7,89-7, 94(4Н, м); 8,24(1Н, д); 10,05(1Н, с) |
| 179 | 2,18(2Н, т); 3,42(2Н, м); 3,79{ЗН, с); 6,71(1Н, д); 7,56(1Н, д); 7,83(1Н, с); 7,93-7,95(2Н, м) ; 8,23(1Н, д); 10,10 (1Н, с) |
| 180 | 3, 52-3, 59 (1Н, м); 3,68-3,74(1Н, м); 3,87(ЗН, с); 4,04-4,11(1Н, м); 6,72(1Н, д) ; 7,60(1Н, д); 7,84(1Н, с); 7,93-7,97(2Н, м); 10,12{1Н, с) |
| 181 | 1,31(ЗН, д); 3,87(ЗН, с); 3,92(1Н, кв.); 6,71(1Н, д); 7,54<1Н, д) ; 7,74(1Н, с)? 7, 92-7, 95(2Н, м); 8,24(1Н, д); 10,10(1Н, с) |
Пример 182. 3-(3-Метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
К 530 мг (1,49 ммоль) метил-3-(3-метокси-4-нитробензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксилата, полученного в примере 4, в смеси 20 мл диоксана и 10 мл метанола, добавляют 1,64 мл (1,64 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревают при 60°С в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают водой и полученную водную фазу промывают дихлорметаном, затем нейтрализуют добавлением 1,64 мл 1н. хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, затем сушат.
Получают 405 мг твердого вещества желтого цвета.
Температура плавления: 313°С.
!Н ЯМР (ДМСО-б6) 4,01 (3Н, с); 7,78 (1Н, д); 7,98 (1Н, с); 8,06-8,10 (3Н, м); 8,15 (1Н, с); 10,28 (1Н, с). Примеры 183-184.
Работая согласно способу, описанному в примере 182, получают соединения общей формулы (Й), указанные в табл. XI, путем омыления сложноэфирной функции, находящейся на заместителе К.
Таблица XI
| При мер | К | Βι | Ка | Кэ | Соль | Т.пл. СО |
| 183 | 8-СОгН | Н | ОМе | ΝΟ; | № | 332 |
| 184 | 7-СОгН | Н | ОМе | ΝΟζ | - | >350 |
Спектры ЯМР соединений примеров 183-184 табл. XI представлены в табл. XI'. Таблица XI'
| Пример | ‘Н ЯМР-:ДМ2О-С},-) : |
| 183 | 4,00(ЗН, с); 7,32(1Н, т); 7,82(1Н, д); 8,03-8,08(ЗН, ы); 8,47(1Н, с); 9,75(1Н, д) |
| 184 | 4,02(ЗН, с); 7,75 (1Н, м); 7,78(1Н, с); 7,96<2Н, м); 8,14(1Н, с); 8,30(1Н, м); 9,67(1Н, м) |
Пример 185. (4-Амино-3 -метоксифенил)(8-метоксиимидазо [1,5-а] пиридин-3-ил)метанон.
К 0,22 г (0,76 ммоль) (4-амино-3-метоксифенил)(8-гидроксиимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)метанона, полученного в примере 147, в 5 мл ДМФ добавляют 0,79 г (2,43 ммоль) карбоната цезия, затем 0,05 мл (0,84 ммоль) метилйодида. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления насыщенного раствора гидрокарбоната натрия реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном.
Получают 0,2 г твердого вещества оранжевого цвета.
Температура плавления: 229°С.
!Н ЯМР (СОС13) 3,86 (3Н, с); 4,01 (3Н, с); 5,80 (2Н, м); 6,69 (1Н, м); 6,69-6,72 (1Н, м); 7,03-7,09 (1Н, т); 7,78 (1Н, с); 7,92 (1Н, с); 8,24 (1Н, м); 9,25-9,28 (1Н, м).
- 45 013408
Примеры 186-189.
Работая согласно способу, описанному в примере 185, получают соединения общей формулы (Ш), указанные в табл. XII, путем О-алкилирования соединений формулы (Σζ) в присутствии карбоната щелочного металла и соответствующего галогенида.
Таблица XII
| Пример | К | в, | Вз | Соль | Т.пл. (’С) | |
| 186 | 7-ОСН2СОгЕ1 | Н | ОМе | νη2 | на | 187 |
| 187 | 8-ОСН2СО2Е1 | Н | ОМе | νη2 | на | 216 |
| 188 | 8-О(СН2)з-С02Е1 | н | ОМе | о.9на | 174 | |
| 189 | 8-ОСН2 ΟΗ&ΝΚίθζ | н | ОМе | ΝΗα | 2НС1, 3.25НгО | 142 |
Спектры ЯМР соединений примеров 186-189 табл. XII представлены в табл. XII'.
Таблица XII'
| Пример | 1н ЯМР-(ДМСО-сЦ) : |
| 186 | 1, 31-1,36(ЗН, т); 4,28-4,35 (2Н, кв.); 4,49(2Н, с); 6,74-9, 69(4Н, м); 7,50(2Н, м) ; 7,94(1Н, с); 8,21(1Н, м) |
| 187 | 1,21-1,27(ЗН, т); 3,89(ЗН, с), 4,17-4,26(2Н, кв.); 5,08-5,11(2Н, м) ; 6,69-8,22(2Н, м) ; 6, 86-6, 89 (1Н, м) ; 7,03-7,09 (1Н, т); 7,21(2Н, м) ; 7,82(1Н, с); 7,93(1Н, м) ; 9,28(1Н,м) |
| 188 | 1, 10-1,22(ЗН, т); 2,05-2,16(2Н, м) ; 2, 53-2,59 (2Н, м) ; 3,89(ЗН, с); 4,05-4,13 (2Н, кв.); 4,24-4,29(2Н, т); 5,44(2Н, м) ; 6,72-8,21(2Н, м) ; 6,85-6,88(1Н, м) ; 7,04- 7,10(1Н, т); 7,79<1Н, с); 7,92(1Н, м) ; 9,25-9,28 (1Н, м) |
| 189 | 2, 85-2,91(6Н, д) ; 3, 63-3, 64(2Н, м) ; 3,89(ЗН, с) ; 4,47(2Н, м) ; 4,61-4,76 (2Н, м) ; 6, 79-8,20 (2Н, м) ; 6,84- 6,88(1Н, м) ; 7,08-7,14(1Н, т) ; 7,95(1Н, м) ; 8,05(1Н, с); 9,29-9,32(1Н, м) |
Пример 190. Метил-3-(3-{3 -метокси-4-[(пропилсульфонил)амино]бензоил}имидазо [1,5-а]пиридин1-ил)бензоат.
К 0,5 г (1,24 ммоль) метил-3-[3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]бензоата, полученного в примере 111, в 6 мл пиридина добавляют 0,17 мл (1,5 ммоль) 1-пропансульфонилхлорида. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток поглощают дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном.
Получают 0,34 г желтого масла.
МС+: 508;
!Н ЯМР (ДМСО-бе) 0,96-1,01 (3Н, т); 1,74-1,81 (2Н, м); 3,16-3,19 (2Н, м); 3,92 (3Н, с); 4,00 (3Н, с); 7,33-7,73 (2Н, м); 7,38-7,51 (1Н, м); 7,53-7,96 (2Н, м); 8,03-8,30 (2Н, м); 8,33-9,85 (2Н, м); 8,38 (1Н, с); 8,63 (1Н, с); 9,25 (1Н, м).
- 46 013408
Примеры 191-194.
Работая согласно способу, описанному в примере 190, получают соединения общей формулы (Щ), указанные в табл. XIII, путем сульфирования или ацилирования соединений общей формулы (И).
Таблица XIII
| Пример | К | Κι | Ка | Кз | Т.пл. (°С) |
| 191 | Н | Фенил-3-ΌΟίΕί | ОМе | КИСОСНЬСНз | МН+=458 |
| 192 | н | Н | ОМе | ЫНЗОгМе | 78 |
| 193 | 7-СО2Е1 | Н | ОМе | ΝΗδΟϊΜβ | 187 |
| 194 | Н | Вт | ОМе | ИНЗОгМе | 206 |
Спектры ЯМР соединений примеров 191-194 табл. XIII представлены в табл. XIII'.
Таблица XIII'
| Пример | 4Н ЯМР-(ДМСО-С?Д : | |||
| 191 | (СИС13) : | 1,24 | -1,29(ЗН, т); 2,43-2,50(2Н, м | ; 3, 91(ЗН, |
| с); 3,96 | (ЗН, | с); 6,28-7,18{2Н, м) ; 7,40-7 | 4б(1Н, м); | |
| 7,88-8,02(4Н, | м); 8,20-9,75(2Н, м>; 8,32(1Н | с); 8,45- | ||
| 8,55(2Н, | м) | |||
| 192 | 3,12(ЗН, | с); | 3, 94 (ЗН, с); 7,4-7,42(2Н, | м); 7,48- |
| 8,03 (2Н, | м) ; | 7,90(1Н, с); 8,00-8,03(2Н, | м) ; 8,14- | |
| 9,73(2Н, | м) | |||
| 193 | 1,35-1,40(ЗН, | т) ; 3,12(ЗН, с); 3,93(ЗН, | с); 4,35- | |
| 4,43 (2Н, | кв. | ); 7, 49-8,15 (2Н, м) ; 7,56-9, | 66(2Н, м); | |
| 8,02(1Н, | с) ; | 8,10(1Н, о); 8,64(1Н, с); 9,26(1Н, с) | ||
| 194 | 3,12(ЗН, | с); | 7,34-7,56(2Н, м); 7,53-7,56(1Н | м); 7,84- |
| 7,85(1Н, | м); | 7,88(1Н, с); 7, 91-7,92(1Н, м) | ; 9,26(1Н, | |
| с); 9,72- | 9, 73 | (1Н, м) |
Пример 195. 3-(3-{3-Метокси-4-[(пропилсульфонил)амино]бензоил}имидазо[1,5-а]пиридин-1ил)бензойная кислота.
К 0,34 г (0,7 ммоль) метил-3-(3-{3-метокси-4-[(пропилсульфонил)амино]бензоил}имидазо[1,5а]пиридин-1-ил)бензоата, полученного в примере 190, в 20 мл метанола добавляют 1,4 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревают при 70°С в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают водой и полученную водную фазу промывают дихлорметаном, нейтрализуют добавлением 1,4 мл 1н. хлористо-водородной кислоты, затем экстрагируют дихлорметаном. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
Получают 0,19 г твердого вещества желтого цвета, которое переводят в соль натрия с 2,1Н2О.
Температура плавления: 145°С.
’Н ЯМР (ДМСО-а6) 0,96-1,01 (3Н, т); 1,71-1,83 (2Н, м); 3,16-3,19 (2Н, м); 4,00 (3Н, с); 7,33-7,70 (2Н, м); 7,36-7,38 (1Н, м); 7,52-7,97 (2Н, м); 8,04-8,07 (2Н, м); 8,27-9,85 (2Н, м); 8,44 (1Н, с); 8,64 (1Н, с); 9,25 (1Н, м).
Пример 196. 3-{3-[3-Метокси-4-[пропиониламино]бензоил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойная кислота.
Это соединение получают, работая согласно способу, описанному в примере 195, путем омыления метил-3 -{3-[3 -метокси-4-[пропиониламино]бензоил]имидазо [1,5-а]пиридин-1 -ил}бензоата, полученного в примере 191 при помощи 1н. раствора гидроксида натрия.
Получают твердое вещество желтого цвета, которое переводят в соль натрия с 2,4Н2О.
Температура плавления: 145°С.
’Н ЯМР (ДМСО-а6) 1,08-1,24 (3Н, т); 2,46-2,51 (2Н, м); 4,03 (3Н, с); 7,30-7,55 (3Н, м); 7,88-8,38 (6Н, м); 8,43 (1Н, м); 8,60 (1Н, м); 9,40 (1Н, м); 9,45 (1Н, м); 9,95 (1Н, м).
- 47 013408
Пример 197. Исследование связывания 125ИЬ-РОР с очищенным рецептором РСР Κα Шс методом близкой сцинцилляции.
Планшеты ΝΒδ (ΝΒδ 96 лунок 8θ1ίά \\'1Ше СОКЫГЫО 3600) покрывают 100 мкл 0,1%-ного желатина на лунку и выдерживают 2 ч при 37°С. После окончания инкубирования удаляют покрытие. промывают и сушат планшеты. Наносят на планшеты 100 мкл связывающего буфера (Буфер Βίδ ТШ 40 мМ рН 7.0).
Разведенные растворы соединений согласно изобретению распределяют по лункам из расчета 10 мкл/лунку. Затем вносят 10 мкл/лунку Ь-РОР (АМЕКЗНАМ АКМ 35050) и 10 мкл/лунку РОР Κα Шс (Κ&Ό §у81ет8 658 РК). Добавляют затем 10 мкл/лунку 125ИЬРОР (ОИРОЭТ ΝΕΝ 268 - Удельная активность >70 мкКи) и 50 мкл/лунку бусинок ЗРА (АМЕКЗНАМ ΚΓΟΝ 00019). Планшеты встряхивают несколько секунд и инкубируют 60 мин при 37°С в защищенном от света месте.
После окончания инкубирования планшету считывают счетчиком радиоактивности МГВКОВЕТА ТКПЛ;.\ (:’ШИИАС-Регкте1тег).
Соединения согласно изобретению показали удельную активность в интервале значений 10-7-10-9 М.
Пример 198. Влияние соединений формулы (I) на пролиферацию НИУЕС по отношению к 30 нг/мл Ь-РОР и 10 нг/мл а-РОР.
Покрывают 24-луночные планшеты (ΡΆΜΌΝ РШМАША) при помощи 200 мкл раствора фибронектина (50 мкг/мл в РВЗ) на лунку.
Засевают планшеты из расчета 30000 клеток/мл/лунку в среде ΚРМI 1640+10% ЗУР+1% глутамина + смесь гепарина с ЕСОР (НЕ).
Инкубируют при 37°С в присутствии 5% СО2 в течение времени. необходимого для адгезии клеток.
Растворяют продукты и готовят растворы в ДМСО/реакционная среда с конечной концентрацией от мкМ до 10-7 М.
После процесса адгезии клеток в течение 6 ч при 37°С в присутствии 5% СО2 среду заменяют на среду ΚРМI 1640 + 0.1% ЗУР + глутамин + НЕ.
С целью получения производных в качестве отрицательного контроля используют 0.1% ЗУР. в качестве положительного контроля - 0% ЗУР и в качестве контрольного образца - 0.1% ЗУР + 30 нг/мл Ь-РОР или 10 нг/мг а-РОР. Затем инкубируют 24 ч при 37°С в присутствии 5% СО2.
На 2-й день клетки промывают 1 мл РВЗ и 200 мкл трипсина. затем их извлекают изотоническим раствором. Подсчитывают количество клеток (п>9 мкм).
В этом тесте пролиферации эндотелиальных клеток. индуцированной факторами Ь-РОР или а-РОР. соединения согласно изобретению продемонстрировали удельную активность в интервале от 10-5 до 10-9 М.
Пример 199. Модель ангиогенеза ίη νίίΓΟ.
Готовят гели. распределяя в каждую лунку планшета для считывания (коллаген крысиных хвостов. тип I. Вюсоа! СеИ^аге, 8 ячеек. культивирован: ВесЮп Июкткоп 354630) 160 мкл матригеля, разведенного до 1/6 (матригель с пониженным содержанием ростового фактора: ВесЮп Июкткоп 356230) в коллагене (коллаген крысиных хвостов. тип I: ВесЮп Июкткоп 354236). Выдерживают для образования геля в течение 1 ч при 37°С.
Засевают эндотелиальные клетки вены человека (НИУЕС геР.С-015-10С-са8сайе Вю1още5. ШС) или артериальные клетки свиньи (РАЕС) из расчета 15-103 клеток/лунку в 400 мкл среды ЕВМ (С1опеРс8 С3121) + 2% РВЗ + кЕОР в концентрации 10 мкг/мл для НИУЕС и среды ИМЕМ + 3% ЗУР + глутамин мМ + пируват натрия 1 мМ + незаменимые аминокислоты 1% (ОШСО) для РАЕС.
Стимулируют при помощи 10 нг/мл Ь-РОР (ТЕВИ/Рерго1еск) или 10 нг/мл а-РОР (ТЕВИ/Рерго1еск) в присутствии или в отсутствии соединений согласно изобретению в течение 24 ч при 37°С в присутствии 5% СО2.
После 24 ч клетки фиксируют и окрашивают пластинку в три цвета по Маккоп перед наблюдением в микроскоп с объективом Х4 и анализом изображения (ВЮСОМ - программа У18ю1аЬ 2000).
В тесте на ангиогенез. индуцированный Ь-РОР или а-РОР. соединения согласно изобретению продемонстрировали удельную активность в интервале значений 10-7-10-11 М.
Пример 200. Модель воспалительного ангиогенеза у мыши.
Ангиогенез протекает при развитии хронических воспалительных заболеваний. таких как ревматоидный артрит. ГВИ, а также при росте солидных опухолей. Образование новых сосудов приводит не только к перфузии патологических тканей. но также и к транспорту цитокинов. ответственных за хронический характер болезни.
Модель. описанная СоМ11еШаск Р. е! а1. (Ό. ТРЕТ., 1995, νо1.274 № 3. р. 1463-1472), позволяет изучить фармакологические агенты. способные моделировать возникновение ангиогенеза.
Животных, а именно белых мышей. не относящихся к одному помету. весом 25 г анестезировали интраперитонально пентобарбиталом натрия (60 мг/кг; ЗапоП №.НгПюп ЗаШе ашта1е).
После инъекции подкожно 3 мл воздуха на спинке мыши образовывался воздушный карман.
После пробуждения животные получали общее лечение путем кормления через зонд и инъекцию в карман 0.5 мл адъюванта Фрейнда (З1дта) с 1% кротонового масла (З1дта).
- 48 013408
Спустя 7 дней мышей снова анестезировали и помещали на нагретую до 40°С пластину. Вводили в хвостовую вену 1 мл кармина красного (5% в 10% желатина - Л1йпсН СНепнсай). Животных затем оставляли на 2-3 ч при температуре 4°С.
Отбирали образцы кожи и высушивали в течение 48 ч в сушилке при 56°С. Сухие ткани кожи взвешивали и помещали в 1,8 мл дигестивного буфера (2 мМ дитиотреитол, 20 мМ Ν;·ι2ΗΡΟ4. 1 мМ ΕΌΤΑ, папаин 12 и/мл) в течение 24 ч.
Растворитель растворялся в 0,2 мл 5 М ΝαΟΗ. Кожу центрифугировали при 2000/д в течение 10 мин. Супернатант фильтровали на мембранах из ацетатцеллюлозы толщиной 0,2 мкм. Фильтраты анализировали в спектрофотометре при 492 нм в сравнении с эталонной гаммой кармина красного.
Определяли два параметра: сухой вес грануломы и количество красителя после переваривания тканей.
Результаты выражали в средних значениях (±8ет). Различия между группами определялись с помощью программы ΑΝΟνΑ с последующим тестом Эиппек контрольной группой в которых была группа контрольный растворитель.
Соединения согласно изобретению проявляли активность при пероральном введении в дозах от 0,1 до 30 мг/кг.
Пример 201. Модель ангиогенеза у мыши с использованием Матригеля.
Модель, описанная Раккатй е1 а1. (ЬаЪогаФгу 1пуе8Йдайоп (1992), 67 (4), р. 519-524) позволяет определять фармакологические агенты, пригодные для модулирования возникновения ангиогенеза, специфически индуцированного Ъ-РОР. К Матригелю (Вескоп ЭкЫнзоп), поддерживаемому в жидкой форме при 4°С, добавляют РОР2 (Рерго!ессЬ) из расчета 300 нг/мл. После гомогенизирования смесь (0,5 мл) вводили подкожным путем в нижнюю часть спины самкам черной мыши (С57/В16) весом около 20 г, предварительно анестезированным с помощью пентобарбитала натрия (60 мг/кг; Запой №Цпйоп §ап!е ашта1е), введенного интраперитонально. Животных лечили путем кормления через зонд.
Спустя 5 дней мышей снова анестезировали и отбирали образцы кожи из нижней части спины, на этом этапе оценивали (сканировали) количественные различия васкуляризации грануломы и грануломы фотографировали. Затем осуществляли анализ ДНК в грануломах, для того чтобы определить уровень дефективных клеток в грануломе. Для этого извлеченные грануломы переваривали коллагеназой (3 мг/мл) в течение ночи при 37°С. После центрифугирования при 850/д в течение 10 мин супернатант удаляли и осадок растворяли в 1,2 мл буфера РВ§, содержащего 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12 и 5 мМ глюкозы. Количество ДНК измеряли с помощью набора (Судиай-ОК®, Мо1еси1аг ргоЪе) согласно инструкциям поставщика.
Результаты выражали в средних значениях (±8ет). Различия между группами определяли с помощью программы ΑΝΟνΑ с последующим тестом Эиппек контрольной группой в которых была группа контрольный растворитель.
Для гистологических исследований грануломы отбирали из мышц и кожи, фиксировали в течение ночи в 10% растворе формальдегида и помещали в парафин (ЕтЪеййег Ьека®). Затем грануломы иссекали с помощью микротома (Ьека) и окрашивали трехцветным красителем Мейсона. Затем оценивали неоваскуляризацию гранулом. Уровни васкуляризации составляют величины от 0 до 5.
Соединения согласно изобретению проявляли активность при пероральном введении в дозах от 0,1 до 30 мг/кг.
Пример 202. Модель опухолевого ангиогенеза у мыши.
Эта модель позволяет определить фармакологические агенты, способные модулировать возникновение ангиогенеза, специфически индуцированного развитием опухоли. Мышей С56/В16 весом около 20 г анестезировали интраперитонально пентобарбиталом натрия (60 мг/кг; ЗапоП №Цп1юп Зайе айта1е). Опухоли возникали в результате подкожной инъекции мышам в спину клеток Ре\\й Ьипд из расчета 2-105 клеток/мышь. Спустя 5 дней мышей обрабатывали ежедневно путем кормления через зонд. Размер опухоли замеряли 2 раза в неделю в течение 21 дня и объем опухоли рассчитывали, следуя формуле [π/6(ωι/ω2/ω2)], в которой ω1 обозначает наибольший диаметр и ω2 обозначает наименьший диаметр.
Результаты выражали в средних значениях (±8ет). Различия между группами определяли с помощью программы ΑΝΟνΑ с последующим тестом Эипне!, контрольной группой в которых была группа контрольный растворитель.
Соединения согласно изобретению проявляли активность при пероральном введении в дозах от 0,1 до 30 мг/кг.
Пример 203. Влияние на тромбопению.
Тромбопения остается патологией, для лечения которой существует мало эффективных методов лечения, за исключением трансфузии концентратов тромбоцитов и использования тромбопоэтина (КаикЬапкку, К. \еи Епд. I. Мей. (1998), 339, р. 746-754).
Противораковая химиотерапия является одной из главных причин возникновения тромбопении. Карбоплатина, как одно из химиотерапевтических средств, широко используется для наведения тромбопении у мыши и для возможности охарактеризовать действие соединений, способных улучшить содер- 49 013408 жание тромбоцитов, как, например, тромбопоэтин (Нокот М.М. е! а1., В1оой (1995), 86, р. 4486-4492).
Мышам Ьа1ЬС весом около 20 г вводили интраперитонально 150 мг/кг карбоплатины. Периодически отбирали кровь путем ретроорбитальной пункции и определяли содержание тромбоцитов на автоматическом гематологическом приборе (М§9™ Ме1е1-8сН1ое8ш§ ЬаЬога1о1ге8, Сег§у-Роп1о18е, Франция). В этих условиях наблюдалась реверсивная тромбопения спустя 9-10 дней после введения карбоплатины (снижение содержания циркуляторных тромбоцитов на 50-60%).
Соединения согласно изобретению или их растворитель (слепой опыт - контроль) вводили пероральным путем в течение 5 дней, начиная лечение за 7 дней до введения карбоплатины. Опыты проводили с группами мышей, состоящими из 10-12 животных, и результаты выражали в средних значениях ± стандартная ошибка. При этих условиях соединения согласно изобретению увеличивают содержание циркуляторных тромбоцитов (при дозе 0,1-30 мг/кг).
Пример 204. Модель ΟΝν (хориоидальная неоваскуляризация), вызванной аргоновым лазером у мыши.
Главными причинами потери четкости зрения являются неоваскуляризация и последующие кровоизлияния, которые приводят к функциональным нарушениям на уровне глаза и проявляются в ранней слепоте. В последнее время исследования механизмов, задействованных в явлении неоваскуляризации, позволили выявить роль проангиогенного фактора в данной патологии.
Модель хориоидального неоангиогенеза, спровоцированного лазером, описанная Какгс ГМ. е! а1., НкеЦ ОрНШа1то1 νίδ δα. (2003) 1и1.; 44 (7), р. 3186-3193), позволяет изучить фармакологические агенты, способные модулировать неоваскуляризацию хориоидеи.
Мышей анастезировали интраперитонеальной инъекцией Аνе^ι^η™. Два зрачка расширили 1%-ным раствором тропикамида путем топического нанесения и произвели три разреза вокруг оптического диска с помощью аргонового лазера (532 нм; диаметр размер пятна 50 мкм, продолжительность 0,05 с.; 400 мВт). Затем оптический диск покрывали линзой.
Спустя 14 дней мышей умерщвляли, извлекали глазные яблоки и помещали в буфер, содержащий 3,5% Формалина™, покрывали тканью ТеК™ (МПе8 ЬаЬогаФпек, №реМ11е, П1шо18) и замораживали в жидком азоте для того, чтобы осуществить срезы с помощью криостата.
Количественную оценку хориоидальной неоваскуляризации осуществляли путем количественного морфометрического анализа, позволившего измерить толщину неоваскулярной сетки, присутствующей на хориоидее, с помощью системы для анализа изображения, соединенной с компьютером (О1утри8 М1сго Ийаде версия 3.0 для \Ут0о\\'8 95/ΝΤ, О1утри8 Орйса1 СО. Еигоре ОтВН).
Неоваскуляризацию определяли по отношению (В/С) толщины пигментного слоя хориоидеи на уровне разреза (В) к толщине этого же пигментного слоя на участке, прилегающем к разрезу (С). Результаты выражали в средних значениях (±8ет). Разницу между обработанными и контрольными группами животных определяли программой АNОVА с последующим тестом Ииппе!, в которых контрольной группой была группа контрольный растворитель.
Соединения согласно изобретению проявляли активность при пероральном введении в дозах от 0,1 до 30 мг/кг.
1. Соединения формулы (I)
в которой К в положениях 5, 6, 7 или 8 имидазо[1,5-а]пиридина обозначает атом водорода, атом галогена, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, гидроксильный радикал, алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, радикал -СООК6 илирадикал формул
-МН-302-А1к
-ЫН-СО-А1к
-ЫКе-СО2-А1к
-0-А1к-СООК6
-О-А1к-ЫЕ4Е5
Claims (21)
- -О- (СН2) П-РН-со-ириКй или-СО-ΝΗ-ΟΗ (К7) - (СН2)п-СООЕ6 в которых А1к обозначает алкильный или алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода;- 50 013408 п обозначает целое число от 1 до 5; т обозначает целое число от 0 до 4;К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами водорода или бензильный радикал;К6 обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-5 атомами углерода;К7 обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формул-А1 к-СОЫК4Р5 -А1к-ОК6 -А1к-КК,К5 -РЬ или -СН2РЪ иРб обозначает фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, где имеет значения, указанные выше;К! обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, радикал -СОСК6 или радикал формул -ΝΚ4Κ3 -ИН-5Ог-А1к -ΝΗ-СО-СГз -ΝΗ-СО-РЬ -ИН-СО-А1к -ИН-СОг-А1к -СОЫКЩз фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 15 атомами углерода и радикалов -СООК6;гетероарильный радикал с 5 звеньями, содержащий гетероатом, выбираемый из атома серы, атома кислорода или атома азота, и в случае необходимости содержащий второй атом азота, причем указанный гетероарил в случае необходимости замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СОСК6; или гетероарильный радикал с 6 звеньями, содержащий 1 или 2 атома азота и в случае необходимости замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СОСК6, в которых А1к, Рб, К4, К5 и К6 имеют указанные выше значения;К2 и К3 независимо друг от друга обозначают гидроксильный радикал, алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, аминорадикал, радикал -СООК6, нитрогруппу или радикал формул-ΝΚ<Κί-МН-СО-А1к-ΝΗ-СО-РЬ -ЫН-СО2-А1к -ЫН-50г-А1к -СО-ЫК«К5 или -СО-ΝΗΟΗ в которых А1к, Рб, К4, К5 и К6 имеют указанные выше значения; илиК2 и К3 вместе с атомами углерода фенильного кольца, с которым они соединены, образуют 6-членный углеродный цикл, содержащий атом азота и второй гетероатом, такой как кислород, в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата.
- 2. Соединение формулы (I), в которойК, находящийся в положениях 6, 7 или 8 имидазо[1,5-а] пиридина, обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, гидроксильный радикал, радикал -СООК6 или радикал формул- 51 013408 νκ4κ5ИН-5О2-А1к-ЫН-С0-А1кЫК6-С02-А1к0-Л1к-С0ОКсО-А1к-ЫК4К5-О-СНг-РНСО-ИКдЕз, ИЛИСО-ЫН-СН (К7) - (СН2) т-соов« в которых А1к, РЬ, К4, К5, К6, К7 и т имеют значения, указанные в п.1;К! обозначает атом водорода, атом галогена, цианорадикал, радикал -СООК6 или радикал формул -νκ<κ5 -ЫН-50г-А1к -ΝΗ-СО-СГз -ΝΗ-СО-РЬ -ΝΗ-СО-АХк -со-ыкчКз фенил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6;гетероарильный радикал с 5 звеньями, содержащий гетероатом, выбираемый из атома серы, атома кислорода или атома азота, и в случае необходимости содержащий второй атом азота, причем указанный гетероарил в случае необходимости замещен одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6; или гетероарильный радикал с 6 звеньями, содержащий 1 или 2 атома азота и в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкильных радикалов с 1-5 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, где А1к, РЬ и К6 имеют значения, указанные в п.1;К2 и К3 независимо друг от друга обозначают алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, радикал -СООКб, аминогруппу, нитрогруппу или радикал формул-мк4к5-ЫН-СО-А1к-ΝΗ-СО-РЬ-ЫН-ЗО2-А1к в которых А1к, РЬ, Кд, К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1; в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата.
- 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которойК, находящийся в положениях 6, 7 или 8 имидазо [1,5-а]пиридина, обозначает атом водорода, алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, гидроксильный радикал, радикал -СООКб или радикал формул ’ -ΝΚ4Κ5 ’-ΝΗ-ΞΟ2-Α1)ί -ЫН-СО-А1к -ЫК6-СО2-А1к -О-А1к-СООЕ6 -СО-ΗΡ.,ιΡμ или-СО-ΝΗ-ΟΗ (К7) - (СН2)т-СООК6 в которых т обозначает 0 или 1, К7 обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формулы -А1к-ОК6 или -СН2-РЬ, а А1к, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1;К1 обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, радикал -СООК6 или радикал формул -νκ4κ5 ' ' '-НН-5О2-А1к-ΝΗ-СО-РЬ-ЫН-СО-А1к фенил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, гетероарильный радикал, выбираемый из тиенила, фурила и пирролила, причем указанный гетероарил в случае необходимости замещен одной или двумя группами, выбираемыми из алкоксильных ради- 52 013408 калов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, или пиридинил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, где А1к, РЬ и К6 имеют значения, указанные в п.1;К2 и К3 независимо друг от друга обозначают алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, радикал -СООК6, нитрорадикал, аминорадикал или радикал формулы -ХН-СО-А1к, -ΝΗ-СО-РЬ или -МН-8О2А1к;где А1к, РЬ и К6 имеют значения, указанные в п.1; в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата.
- 4. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-3, в которой К2 обозначает алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал -СООК6, где Кз имеет значения, указанные в п.1, в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата.
- 5. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-4, в которой К3 обозначает нитрорадикал, аминорадикал или радикал формул -ХН-СО-А1к, -ΝΗ-СО-РЬ или -NΗ-§О2А1к, где А1к и РЬ имеют значения, указанные в п.1, в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата.
- 6. Соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-5, в которойК, находящийся в положениях 6, 7 или 8 имидазо[1,5-а]пиридина, обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, радикал -СООК6 или радикал формул-О-А1к-СООКб-СО-ЫЩК} или-СО-ЫН-СН (К7) - (СН2) „-СООКб в которых К7 обозначает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формулы -А1к-ОК6, а А1к, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1;К1 обозначает атом водорода, атом галогена, радикал -СООК6 или радикал формулы -ИН-СО-РЬ фенил, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из атомов галогена, алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, или тиенильный радикал, в случае необходимости замещенный одной или двумя группами, выбираемыми из алкоксильных радикалов с 1-5 атомами углерода и радикалов -СООК6, в которых РЬ и К6 имеют указанное в п.1 значение;К2 обозначает алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал -СООК6, в котором Кб имеет указанное в п.1 значение; иК3 обозначает аминорадикал;в форме основания или соли, а также в форме гидрата или сольвата.
- 7. Способ получения соединений формулы (Ι), описанной в любом из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что конденсируют соединение формулы (ΙΙ) в которой К имеет значение, указанное для соединения формулы (Ι) по п.1, но К отличается от радикала, способного взаимодействовать с соединением формулы (ΙΙΙ), такого как гидроксильный радикал, карбоксильный радикал или радикал -ΝΕ^, и К отличается от радикала -ΝΗ-ί.Ό2-Λ11< или от радикала -ΤΌΝΕ-Κ^. причем К1 обозначает преимущественно атом водорода, с соединением формулы (ΙΙΙ) в которой X обозначает атом галогена, а К2 и К3 независимо друг от друга обозначают алкоксильный радикал с 1-5 атомами углерода, нитрорадикал или радикал -СООК6, где К6 обозначает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, с получением:соединений формулы (Ια), которые являются соединениями формулы (Ι), где К2 или К3 обозначают нитрорадикал, или соединений формулы (ГЬ), которые являются соединениями формулы (Ι), где К2 или К3 обозначает радикал -СООК6, где К6 обозначает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, затем:а) соединения формулы (Ια) подвергают реакции восстановления для получения соединений формулы (Ιά)- 53 013408 в которой К и Κι имеют значения, указанные для соединения формулы (Ы), а К2 или К3 обозначает аминорадикал;соединения формулы (М) могут быть затем подвергнуты реакции алкилирования, ацилирования или сульфирования для получения соединений формулы (!д)Соединения формулы (I), где К 2 или Ρ^-ΝΡ^Ρ5 ΝΗΟΟ-ΑΒί. ΝΗ002 -А* или ΝΗ3Ο 2'ΑΙΙί в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (И), а К2 или К3 обозначают радикал -МК4К5, радикал -№НСОЛ1к, радикал -№НСО2Л1к или радикал -№Н8О2Л1к; илиб) соединения формулы (ТЬ) подвергают реакции омыления для получения соединений формулы (К) в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (Ш), а К2 или К3 обозначает карбоксильный радикал, затем соединения формулы (К) могут быть подвержены реакции сочетания после активирования карбоксильной группы, в присутствии основания, а затем добавления амина формулы НХК-К или гидроксиламина с получением соединений формулы (ΣΗ) в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединений формулы (Хе), а К2 или К3 обозначает-СОХК1К или -СОХНОН.
- 8. Способ получения соединений формулы (I), описанной в любом из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы (II), описанное в п.7, конденсируют с соединением формулы (III') в которой X обозначает атом галогена, для получения соединений формулы Цс)- 54 013408 в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), причем указанные соединения формулы (Ш) подвергают затем реакции алкоголиза с получением соединений формулы (И) в которой К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а Кб имеет значение, указанное для соединения формулы (I), затем соединения (Г) могут быть подвергнуты омылению для получения соединений формул (И) или (Ш), в которых К и К1 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а К2 обозначает радикал -СООН и К3 обозначает радикал -ΝΗ2.
- 9. Способ получения соединений формулы (I), описанной в любом из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы (I), в которой К1 обозначает атом водорода, полученное в п.7, подвергают реакции бромирования с целью получения соединений формулы (К) в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединения формулы (I) по п.1, если К2 и К3 не образуют вместе гетероарил, и К1 обозначает атом брома, соединения формулы (И), в которых К не является атомом брома или атомом йода, можно затем подвергнуть в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания:а) либо реакции иминирования с бензофенонимином с последующим кислым гидролизом для получения соединений формулы (Ц) в которой К имеет значения, указанные для соединений формулы (И), К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (И), и К1 обозначает радикал -ΝΗ2,Ь) либо реакции цианирования при помощи цианида цинка для получения соединений формулы (!к) в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (И), и К1 обозначает радикал -ΟΝ, а затем соединения формулы (Гк) можно подвергнуть щелочному гидролизу для получения соединений формулы (!т) в которой К, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (П<). и К1 обозначает радикал -ί'.ΌΝΗ2.или же соединения формулы (Ш) подвергают реакции Рии1ег с первичным спиртом в присутствии хлористо-водородного газа для получения соответствующего имидоэфира, который после кислого гидролиза приводит к образованию соединений формулы (Ш)- 55 013408 в которой К. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (П<). и К4 обозначает радикал -СО2А1к, где А1к имеет значения. указанные в п.1;причем соединения формулы (Ш) сами могут быть подвергнуты реакции омыления с получением соединений формулы (Ю) в которой К. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (П<). и К4 обозначает радикал -СО2Н;с) либо реакции Сузуки при помощи фенилбороновых или гетероарилбороновых производных для получения соединений формулы (Ш) в которой К. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (И). а К! представляет собой замещенный фенил или в случае необходимости замещенный гетероарил с 5 или 6 звеньями.
- 10. Способ получения соединений формулы (I). описанной в любом из предыдущих пунктов. отличающийся тем. что соединения формулы (Ц). в которой К4 обозначает аминорадикал. подвергают реакции ацилирования или сульфирования для получения соединений формулы (!р) в которой К. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (Ц). а К! представляет собой радикал ШНСОА1к, -№НСО2А1к, -NНЗО2А1к. -NНСОРк или -NНСОСР3. в которых А1к и Рк имеют значения. указанные для соединения формулы (I) по п.1;причем соединения формулы (!р), в которой Κι обозначает радикал -NНСОСР3. сами можно подвергнуть реакции алкилирования с последующим снятием защиты и затем в случае необходимости подвергнуть второй реакции алкилирования для получения соединений формулы (1с|) в которой К. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединения формулы (Ц). а К4 и К5 имеют значения. указанные для соединения формулы (I).
- 11. Способ получения соединений формулы (I). описанной в любом из предыдущих пунктов. отличающийся тем. что соединения формулы (1г), в которых К обозначает радикал -СО2К6, где К6 является радикалом А1к, полученные в п.7, подвергают кислому или щелочному гидролизу с получением соединений формулы (И)- 56 013408 в которой Кь К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Гг), а К обозначает радикал -СООН;соединения формулы (Й) можно в дальнейшем подвергнуть:а) либо реакции сочетания после активации карбоксильной группы в присутствии основания, а затем добавления амина формулы ΗΝΗ^ или Н2МСН(К7)-(СН2)т-СООК6, где К6 обозначает радикал А1к, в которой Кь К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Й), и если К обозначает радикал -СΟNΗ-СΗ(К7)-(СΗ2)т-СΟΟК6, где К6 обозначает радикал А1к, имеющий значения, указанные в п.1, то эти соединения можно омылить для получения соединений формулы (ίυ), где К обозначает радикал -СΟNΗ-СΗ(К7)-(СΗ2)т-СΟΟК6, где Кб обозначает атом водорода, а Кь К2 и К3 имеют значения, указанные выше;Ь) либо перегруппировке Куртиуса обработкой дифенилфосфорилазида в присутствии триэтиламина при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе, а затем добавлением спирта в которой Кь К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (Й), а К обозначает радикал -NΗСΟ2Α1к;соединения формулы (ίν), в которой К обозначает радикал -NΗСΟ2-Α1к, где А1к обозначает радикал -1Ви. могут затем привести к соединениям формулы (бет), в которой Кь К2, К3, К4, К5 имеют значения, указанные для соединения формулы (ί) по п.1 путем удаления защитных групп в кислой среде с получением соединений формулы (бет), где К обозначает радикал -Ν^, путем алкилирования с последующим удалением защитных групп и необязательным вторым алкилированием для получения соединений формулы (1ет), где К обозначает радикал -ΝΡ.4Ρ.5;соединения формулы (Гет), где К обозначает радикал -ЫН2, можно затем подвергнуть либо ацилированию, либо сульфированию для получения соединений формулы (ίχ) в которой К1, К2 и К3 имеют значения, указанные для соединений формулы (бет), а К обозначает радикал -ХНСОА1к или -ХН8О2А1к.
- 12. Способ получения соединений формулы (ί), описанной в любом из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соединения формулы (Гу)- 57 013408 в которой К обозначает радикал -О-бензил. а Κι. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (I) по п.1.подвергают реакции дебензилирования в протонном растворителе в присутствии палладия на угле для получения соединений формулы (I/) в которой Κι. К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (Гу). а К обозначает гидроксильный радикал.и если К2 или К3 обозначает нитрорадикал. то получают соединения формулы (И). в которой К2 или К3 обозначает ΝΗ2 и К1 имеет значения. указанные для соединений формулы (I);соединения формулы (Ίζ) можно затем подвергнуть реакции селективного О-алкилирования. воздействуя при комнатной температуре алкилгалогенидом в полярном растворителе в присутствии карбоната щелочного металла. с получением соединений формулы (Ίζ')Соединения формулы (I), где К- О-АПс, О^СН^-РЬ, Ο-ΑΒί-ΝΚ^ или О-АВс-СО^ в которой Кь К2 и К3 имеют значения. указанные для соединений формулы (I/). и если К обозначает радикал -О-А1к-СООК6. где К6 является радикалом А1к. имеющим значения.указанные для соединений формулы (I). то эти соединения можно подвергнуть омылению для получения соединений формулы (Б'). в которой К обозначает радикал -О-А1к-СООК6. где К6 является атомом водорода. а К1. К2 и К3 имеют значения. указанные выше.
- 13. Фармацевтическая композиция. отличающаяся тем. что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемую соль. гидрат или сольват этого соединения. а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эсципиент.
- 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения заболеваний. при которых требуется модуляция рецепторов РОР.
- 15. Применение по п.14 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения злокачественных опухолей. в частности карцином. имеющих высокую степень васкуляризации. таких как карцинома легких. молочной железы. предстательной железы и пищевода. рака. индуцирующего метастазирование. такого как рак прямой кишки и рак желудка. меланом. глиом. лимфом и лейкемии.
- 16. Применение по п.15. отличающееся тем. что соединение формулы (I) ассоциировано с одним или несколькими противораковыми активными началами и/или с рентгенотерапией.
- 17. Применение по п.14 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. таких как атеросклероз. постангиопластический рестеноз. болезней. связанных с осложнениями после установки эндоваскулярных протезов и/или аортокоронарного шунтирования или других сосудистых трансплантатов. гипертрофии миокарда или сосудистых осложнений при диабете. таких как диабетическая ретинопатия.
- 18. Применение по п.14 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения хронических воспалительных заболеваний. таких как ревматоидный артрит или ΣΒΌ.
- 19. Применение по п.14 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения остеоартроза. ахондроплазий (АСН). гипохондроплазий (НСН) и ТБ (танатофорическая дисплазия).
- 20. Применение по п.14 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения ожирения.
- 21. Применение по п.14 для получения лекарственного средства. предназначенного для лечения мышечной дегенерации. такой как мышечная дегенерация. связанная с возрастом (БМЬА).4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0502590A FR2883286B1 (fr) | 2005-03-16 | 2005-03-16 | NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, INHIBITEURS DE FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
| PCT/FR2006/000567 WO2006097625A1 (fr) | 2005-03-16 | 2006-03-15 | NOUVEAUX DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701991A1 EA200701991A1 (ru) | 2008-02-28 |
| EA013408B1 true EA013408B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=35276198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701991A EA013408B1 (ru) | 2005-03-16 | 2006-03-15 | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8008321B2 (ru) |
| EP (1) | EP1861403B1 (ru) |
| JP (1) | JP5007295B2 (ru) |
| KR (1) | KR101278374B1 (ru) |
| CN (2) | CN102050821A (ru) |
| AT (1) | ATE556074T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006224466B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0607589A2 (ru) |
| CA (1) | CA2599643C (ru) |
| CY (1) | CY1112997T1 (ru) |
| DK (1) | DK1861403T3 (ru) |
| EA (1) | EA013408B1 (ru) |
| ES (1) | ES2386643T3 (ru) |
| FR (1) | FR2883286B1 (ru) |
| IL (1) | IL185611A (ru) |
| MA (1) | MA29716B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007011361A (ru) |
| NO (1) | NO20075169L (ru) |
| NZ (1) | NZ561205A (ru) |
| PL (1) | PL1861403T3 (ru) |
| PT (1) | PT1861403E (ru) |
| SI (1) | SI1861403T1 (ru) |
| WO (1) | WO2006097625A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200707901B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200804284A (en) * | 2006-03-31 | 2008-01-16 | Speedel Experimenta Ag | Process for preparing 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,5-a]pyridin-8-one |
| EP2118101B1 (en) | 2007-03-09 | 2012-09-26 | Probiodrug AG | Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP2010523668A (ja) | 2007-04-10 | 2010-07-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Ｐ２ｘ７拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体 |
| CA2720343A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic derivative and use thereof |
| WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
| FR2962438B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
| FR2962437B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2967412B1 (fr) * | 2010-11-17 | 2012-12-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN103548392B (zh) | 2011-07-01 | 2018-07-06 | 诺基亚技术有限公司 | 用于向连接装置提供网络访问的方法和装置 |
| FR2985185B1 (fr) * | 2012-01-04 | 2013-12-27 | Sanofi Sa | Utilisation en therapeutique de derives d'imidazopyridine |
| WO2014005150A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Novartis Ag | Crystalline forms of l-(2-((lr,3s,5r)-3-( (2 -fluoro-3 - (trifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 2 -azabicycl o [3.1.0] hexan- 2 -yl) - 2 -oxoethyl) - 5 -methyl - 1h - pyrazolo [3, 4 -c] pyridine - 3 - carboxami de and salts thereof |
| AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
| MX2015002959A (es) * | 2013-03-10 | 2015-06-05 | Univ Nagoya Nat Univ Corp | Agente terapeutico para padecimiento sistemico oseo y uso del mismo. |
| EP3080101A1 (en) | 2013-12-10 | 2016-10-19 | Cleave Biosciences, Inc. | Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex |
| CN103910643B (zh) * | 2014-04-23 | 2015-07-15 | 温州大学 | 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途 |
| FR3022244B1 (fr) * | 2014-06-17 | 2016-07-01 | Centre Nat De La Rech Scient (Cnrs) | Utilisation d'un nouveau compose 3-aryl-4-catechol-pyrrole-n-propanol et ses derives pour le traitement du cancer et des pathologies associees a une angiogenese excessive |
| MX369646B (es) | 2014-08-18 | 2019-11-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal. |
| CN107922396B (zh) * | 2015-07-20 | 2022-08-05 | 建新公司 | 集落刺激因子-1受体(csf-1r)抑制剂 |
| WO2019189241A1 (ja) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝細胞癌治療剤 |
| CN110483437B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-12-06 | 嘉兴维眸生物科技有限公司 | 一种含五元环的化合物及其制备和应用 |
| CN110183442A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-08-30 | 无锡合全药业有限公司 | 一种1 -(乙氧羰基)咪唑并[1, 5]吡啶-6-羧酸的合成方法 |
| EP4267573A1 (en) | 2020-12-23 | 2023-11-01 | Genzyme Corporation | Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors |
| CN113735849B (zh) * | 2021-07-22 | 2022-10-11 | 安徽中医药大学 | 1-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其合成方法 |
| CN113603687A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-11-05 | 北京工业大学 | 一种氰基取代的咪唑[1,5-a]并吡啶合成新方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084956A1 (fr) * | 2002-04-04 | 2003-10-16 | Sanofi-Aventis | NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5738647A (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-14 | Becton Dickinson And Company | User activated iontophoretic device and method for activating same |
| FR2896247B1 (fr) * | 2006-01-13 | 2008-02-29 | Sanofi Aventis Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
2005
- 2005-03-16 FR FR0502590A patent/FR2883286B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-15 CN CN2010105440758A patent/CN102050821A/zh active Pending
- 2006-03-15 MX MX2007011361A patent/MX2007011361A/es active IP Right Grant
- 2006-03-15 CN CNA2006800126910A patent/CN101160309A/zh active Pending
- 2006-03-15 WO PCT/FR2006/000567 patent/WO2006097625A1/fr active Application Filing
- 2006-03-15 PL PL06726093T patent/PL1861403T3/pl unknown
- 2006-03-15 PT PT06726093T patent/PT1861403E/pt unknown
- 2006-03-15 EP EP06726093A patent/EP1861403B1/fr active Active
- 2006-03-15 ZA ZA200707901A patent/ZA200707901B/xx unknown
- 2006-03-15 AT AT06726093T patent/ATE556074T1/de active
- 2006-03-15 EA EA200701991A patent/EA013408B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 AU AU2006224466A patent/AU2006224466B2/en not_active Ceased
- 2006-03-15 KR KR1020077021179A patent/KR101278374B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 CA CA2599643A patent/CA2599643C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-15 SI SI200631369T patent/SI1861403T1/sl unknown
- 2006-03-15 DK DK06726093.5T patent/DK1861403T3/da active
- 2006-03-15 ES ES06726093T patent/ES2386643T3/es active Active
- 2006-03-15 NZ NZ561205A patent/NZ561205A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 BR BRPI0607589-4A patent/BRPI0607589A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 JP JP2008501368A patent/JP5007295B2/ja active Active
-
2007
- 2007-08-30 IL IL185611A patent/IL185611A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-14 US US11/855,549 patent/US8008321B2/en active Active
- 2007-09-26 MA MA30249A patent/MA29716B1/fr unknown
- 2007-10-10 NO NO20075169A patent/NO20075169L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-04 US US13/020,883 patent/US8633216B2/en active Active
-
2012
- 2012-08-02 CY CY20121100690T patent/CY1112997T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003084956A1 (fr) * | 2002-04-04 | 2003-10-16 | Sanofi-Aventis | NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE 1,2,3 SUBSTITUEE, INHIBITEURS DES FGFs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THOMPSON A.N. ET AL.: "3-(3,5-DIMETHOXYPHENYL)-1,6-NAPHTHYRIDINE-2,7-DIAMINES AND REALTED 2-UREA DERIVATIVES ARE POTENT AND SELECTIVE INHIBITORS OF THE FGF RECEPTOR-1 TYROSINE KINASE". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 22, no. 43, 2000, pages 4200-4211, XP002951686, ISSN: 0022-2623, cited in the application, page 4201 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA013408B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| CA2660899C (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
| JP6951970B2 (ja) | 治療用阻害化合物 | |
| US8436011B2 (en) | Pyridinopyridinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| US9493455B2 (en) | Azaindole derivatives as inhibitors of protein kinases | |
| EA022690B1 (ru) | Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование | |
| FR3000493A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases | |
| KR20050098286A (ko) | 사이클릭 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 키나제억제제로서의 이의 약제학적 용도 | |
| CN102015707A (zh) | Raf抑制剂化合物及其使用方法 | |
| EA007902B1 (ru) | Новые 1,2,3-замещенные производные индолизина, являющиеся ингибиторами факторов роста фибробластов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| CN107056755B (zh) | 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂 | |
| EA027058B1 (ru) | Терапевтическое применение имидазопиридиновых производных соединений | |
| WO2021105317A1 (en) | Benzylamide derivatives as inhibitors of transforming growth factor-beta receptor i/alk5 | |
| AU2022292903A1 (en) | 3-substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine as grk5 modulators | |
| EA045526B1 (ru) | Производные бензиламида в качестве ингибиторов рецептора i/alk5 трансформирующего фактора роста-бета | |
| CN114276297A (zh) | 一种1h-吲唑vegfr-2激酶抑制剂及其制备与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |