EA012422B1 - Фармацевтическая липидная композиция в виде частиц - Google Patents
Фармацевтическая липидная композиция в виде частиц Download PDFInfo
- Publication number
- EA012422B1 EA012422B1 EA200800833A EA200800833A EA012422B1 EA 012422 B1 EA012422 B1 EA 012422B1 EA 200800833 A EA200800833 A EA 200800833A EA 200800833 A EA200800833 A EA 200800833A EA 012422 B1 EA012422 B1 EA 012422B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oil
- carrier
- composition according
- emulsion
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Фармацевтическая липидная композиция в виде частиц включает твердый носитель не липидной природы в виде частиц и эмульсию “масло в воде” в этом носителе. Эмульсия включает растворенный или диспергированный фармакологически активный агент. Эмульсия “масло в воде” высвобождается из носителя при контакте с водной средой и обеспечивает формирование эмульсии “масло в воде” в данной среде. Также раскрывается способ производства композиции и таблеток, содержащих композицию; пакетиков (саше) и капсул, заполненных композицией; применение композиции и таблетки в качестве лекарства; способ введения композиции пациенту.
Description
Настоящее изобретение касается фармацевтической липидной композиции в виде частиц. Более конкретно, изобретение касается фармацевтической липидной композиции в виде частиц, включающей носитель не липидной природы, её применения и способа для её производства.
Уровень техники
Эмульсии масла в воде для потребления человеком широко применяются в пищевой промышленности. Из-за их гетерогенной природы все эмульсии в основном нестабильны. Частой проблемой с такими эмульсиями является их физическая стабильность при хранении, другой проблемой является микробная деградация. Таким образом, соответствующая эмульсия типа масло-в-воде обычно готовится непосредственно перед применением и не предназначена для хранения в течение продолжительного промежутка времени. Эти недостатки, в частности, препятствуют применению таких эмульсий в области фармацевтики, где требования в отношении чистоты, приемлемой деградации при хранении, и удобства для использования являются существенно более жесткими, чем в области пищевых продуктов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение стремится преодолеть одну или несколько из вышеупомянутых проблем путем предоставления средства для приготовления эмульсии типа масло-в-воде, которая является устойчивой при длительном хранении и может быть легко получена в стандартных и нестандартных производственных процессах, используемых в фармацевтической промышленности.
Дальнейшие объекты изобретения будут очевидны из следующего раскрытия изобретения, описания предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.
Согласно настоящему изобретению предоставляется фармацевтическая липидная композиция в виде частиц, включающая носитель не липидной природы в виде частиц, эмульсию типа масло-в-воде в этом носителе и включающая фармакологически активный агент, растворенный и/или диспергированный в эмульсии, где эмульсия способна выходить из носителя при контакте с водной средой и формировать эмульсию типа масло-в-воде в названной среде.
Фармакологически активный агент настоящего изобретения может быть любым агентом, подходящим для введения в форме эмульсии типа масло-в-воде.
Согласно одному предпочтительному аспекту настоящего изобретения размер частицы композиции настоящего изобретения определяется размером частицы носителя, композиция преимущественно состоит из частиц, каждая из которых включает только одну частицу носителя, с которой связывается эмульсия типа масло-в-воде.
Согласно другому предпочтительному аспекту настоящего изобретения размер частицы композиции изобретения определяется способностью двух или более частиц, каждая из которых включает только одну частицу носителя, с которой связывается эмульсия типа масло-в-воде, формировать большие агрегаты.
Предпочтительно, чтобы липидная композиция в виде частиц настоящего изобретения имела высокую текучесть, что позволяет получать такую композицию на оборудовании, используемом в фармацевтической промышленности.
Согласно основному аспекту настоящего изобретения средний вес частиц композиции изобретения предпочтительно составляет 10 мг или менее, более предпочтительно 1 мг или менее, наиболее предпочтительно 0,1 мг или менее.
Согласно альтернативному основному аспекту настоящего изобретения частицы носителя большего размера используются, чтобы довести средний вес частиц композиции настоящего изобретения более чем до 5, или 10, или даже 50 мг.
Важным аспектом настоящего изобретения является то, что носитель не должен раствориться в эмульсии типа масло-в-воде или иначе - быть существенно затронут ею, это является условием для эмульсии типа масло-в-воде, которая будет сохраняться в существенно неизменном виде при хранении и будет высвобождаться из носителя при контакте с водной средой.
Эмульсия типа масло-в-воде настоящего изобретения включает неполярный липид и липидный эмульгатор. Подходящие эмульсии типа масло-в-воде, включая неполярные липиды и липидные эмульгаторы, для включения в композицию настоящего изобретения раскрыты в патентах И8 № 6517883 (Нсп>1оГ с1 а1.), 6355693 (Нега1оГ с1 а1.) и 5 688 528 (Сагккои с1 а1.), которые включены в состав настоящего изобретения путем отсылки. Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения эмульсия типа масло-в-воде может включать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как антиоксидант; краситель; ароматизатор.
Неполярный липид настоящего изобретения предпочтительно представляет собой триглицерид, который является твердым, полутвердым или жидким при комнатной температуре и выбирается из натурального, полусинтетического и синтетического масла. Натуральные масла предпочтительно являются основанными на комбинации, главным образом, т.е. больше чем 90 вес.%, предпочтительно больше чем 95 вес.%, предпочтительно пальмитиновыми, олеиновыми, линолевыми, линоленовыми и стеариновыми эфирами глицерина. Наиболее предпочитаемым является пальмовое масло и эквивалентные ему кондитерские жиры, такие как кокосовое масло, косточковое пальмовое масло, масло какао; частично гидрогенизированное масло сои; частично гидрогенизированное рапсовое масло; подсолнечное масло и эквива- 1 012422 лентные ему жидкие растительные масла, такие как масло сои, рапсовое масло, масло сафлора, оливковое масло, кукурузное масло, масло арахиса, льняное масло, масло отрубей риса и масло сезама; животные жиры и масла, такие как рыбий жир, сливочное масло, сало, жир, их фракции и смеси. Отношение веса неполярного липида к эмульгатору предпочтительно составляет от 6:1 до 60:1, более предпочтительно от 10:1 до 30:1.
Липидный эмульгатор настоящего изобретения может иметь природное или синтетическое, включая полусинтетическое, происхождение. Особенно предпочтительными являются эмульгаторы, выбираемые из моно- и диглицеридов, в особенности лауриловая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая и линолевая кислоты, их смеси и эфиры с кислотами, в особенности их ацетаты; эфиры сорбитана и полисорбатов; эфиры полиглицерина; эфиры сахарозы; моноэфиры пропиленгликоля и жирных кислот; эфиры молочной кислоты, янтарной кислоты, фруктовой кислоты, лецитина; определенных мембранных липидов, таких как фосфолипид, галактолипид и сфинголипид. Эмульгатор настоящего изобретения предпочтительно выбирается из содержащего фосфолипиды материала, такого как лецитин сои, и содержащего галактолипиды материала, такого как фракционированное масло овсяного зерна, содержащий галактолипиды материал из которых является наиболее предпочтительным. Предпочтительный содержащий галактолипид материал включает от 20 до 30 вес.% галактолипида, главным образом дигалактодиацилглицерола, и от 10 до 15 вес.% другого полярного липида.
Носитель настоящего изобретения имеет предпочтительно растительное или неорганическое происхождение. Предпочтительно носитель способен проходить, по меньшей мере, через верхний отдел желудочно-кишечного трактата в существенно не измененном виде. Согласно одному предпочтительному аспекту носитель настоящего изобретения является практически нерастворимым в воде, но набухает при контакте с ней. Согласно предпочтительному альтернативному аспекту носитель настоящего изобретения частично или полностью растворим в воде. Предпочтительные носители входят в состав группы, состоящей из крахмала, измененного крахмала, такого как предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, производных целлюлозы, таких как гидроксиметилпропилцеллюлоза и метилцеллюлоза, маннита, сорбитола, безводной лактозы, активированного угля, другого материала растительного происхождения, такого как материал, получаемый из отрубей овсяного зерна, шелухи риса, арахиса, и т.д., смолы, такой как гуммиарабик, пектинов, ксантанов и каррагенанов. В дополнение к органическим материалам носителя в определенных приложениях могут применяться неорганические материалы носителя, используемые в фармацевтической промышленности, такие как хлористый натрий, карбонат кальция, фосфат кальция, дигидрат сульфата кальция, аморфный кремнезем. Кроме того, в качестве носителя можно применять частицы, состоящие или включающие синтетические полимеры, такие как поли(у-гидроксибитурат), полилактид, полигликолид, поли(лактид, гликолид) и метакрилаты. В качестве носителей также можно применять полимерные нетканые материалы, такие как материал, раскрываемый в патенте И8 № 6268434. Применение смеси материалов-носителей настоящего изобретения также входит в рамки настоящего изобретения также. В принципе, может применяться любой фармацевтически приемлемый твердый материал носителя в виде частиц, который не взаимодействует, по меньшей мере не в существенной степени, с эмульсией типа масла в воде необратимым способом, препятствующим высвобождению эмульсии при контакте с водной средой и формированию эмульсии типа масло-в-воде в названной водной среде.
Композиция настоящего изобретения предпочтительно включает от 0,1 до 90 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 10 до 99,9 вес.% носителя; более предпочтительно от 0,5 до 60 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 99,5 до 40 вес.% носителя; даже более предпочтительно от 0,5 до 40 вес.%, наиболее предпочтительно до 30 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 60 вес.%, наиболее предпочтительно от 70 до 99,5 вес.% носителя.
Термин «водная среда» в используемом здесь значении включает воду и водные растворы солей, таких как хлористый натрий, и/или органических соединений, таких как глюкоза, но также и жидкости желудочно-кишечного тракта. Предпочтительно, чтобы композиция высвобождала больше чем 50 вес.%, более предпочтительно больше чем 75 вес.% эмульсии типа масло-в-воде при контакте с водной средой при температуре ниже 75°С, более предпочтительно ниже 50°С, даже более предпочтительно ниже 40°С, наиболее предпочтительно примерно при 35°С.
Согласно дополнительному предпочтительному аспекту настоящего изобретения средний размер (среднее числовое значение) частицы эмульсии, сформированной при контакте композиции настоящего изобретения с водной средой, превышает размер эмульсии, используемой для того, чтобы приготовить композицию настоящего изобретения при контакте с той же самой средой меньше чем на 30%, предпочтительно меньше чем на 15%, наиболее предпочтительно меньше чем на 10%.
Согласно настоящему изобретению также раскрывается способ производства фармацевтической липидной композиции в виде частиц, которая включает твердый носитель не липидной природы в виде частиц и эмульсию типа масло-в-воде, эмульсию, включающую фармакологически активный агент, растворенный и/или диспергированный в ней, при этом эмульсия находится в носителе и способна высвобождаться из носителя при контакте с водной средой и образовывать эмульсию типа масло-в-воде в названной среде; способ включает следующие шаги:
- 2 012422 (a) получение в жидкой форме эмульсии типа масло-в-воде, включающей фармакологически активный агент, растворенный и/или диспергированный в эмульсии;
(а1) альтернативно этому получение эмульсии типа масло-в-воде в жидкой форме и фармакологически активного агента;
(а2) растворение и/или диспергирование агента в эмульсии (а1);
(b) получение твердого носителя не липидной природы в виде частиц;
(c) добавление эмульсии типа масло-в-воде (а) или (а2) к носителю в течение определенного времени, перемешивание носителя для получения названной липидной композиции в виде частиц.
Эмульсию типа масло-в-воде предпочтительно получать при температуре от 30 до 75°С. Также предпочтительно для охлаждения носителя и продукта, полученного из носителя во время добавления эмульсии, и для их хранения поддерживать температуру ниже 30°С. Способ настоящего изобретения может включить дополнительный шаг: (б) выделение фракции частиц определенного размера из названной липидной композиции в виде частиц, например, путем просеивания.
Композиция настоящего изобретения может применяться так же как лекарственное средство, например, путем помещения её в пакетик (саше), содержащий определенную дозу композиции. Для введения композиции пациент будет открывать пакетик, выливать содержимое в подходящий объем воды в мензурке или стакане для питья, ждать, пока эмульсия сформируется, и проглатывать её. Альтернативно этому, заранее взвешенное количество композиции настоящего изобретения помещается в желатиновую или другую капсулу, которую можно проглатывать.
Согласно другому предпочтительному аспекту настоящего изобретения заранее взвешенное количество композиции настоящего изобретения смешивается с фармацевтическим наполнителем, эта смесь помещается в пресс для изготовления таблеток и производятся фармацевтические таблетки. Фармацевтический наполнитель предпочтительно включает вспомогательные вещества для таблетирования, которые легко растворяются в водных растворах, включая желудочные жидкости. С этой целью таблетки могут включать дезинтегрант, такой как гликолят натрия крахмала, гидроксипропилметилацеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и сшитый поливинилпирролидон. Таблетки могут быть покрыты оболочкой обычным способом для облегчения их проглатывания, такой как сахарное покрытие. Из-за чувствительности таблеток к водной среде должны соблюдаться определенные предосторожности, например таблетки сначала должны покрываться таким агентом, как обычный шеллак, НРМС и поливинилацетатфталат (РУАР), и только после такого покрытия на таблетку может быть нанесено сахарное покрытие. Чтобы сохранить в максимально возможной степени физическую структуру композиции настоящего изобретения в смеси с фармацевтическим наполнителем при прессовании, предпочтительно при прямом прессовании для получения таблеток, предпочтительно должны применяться низкие силы сжатия, чтобы получить таблетки с прочностью на раздавливание от примерно 2 до примерно 10 кПа, более предпочтительно от примерно 2 до 6 кПа.
Согласно еще одному предпочтительному аспекту композиция настоящего изобретения либо в форме свободно плавающих частиц, либо в форме свободно плавающих агрегатов таких частиц, в желатине или в другой капсуле, заполненной частицами или их агрегатами, или композиция в виде таблетки, полученной из частиц или их агрегатов, имеет растворимое в кишечнике покрытие. Покрытие на свободные плавающие частицы или их агрегаты предпочтительно наносится в реакторе с псевдоожиженным слоем. Подходящее растворимое в кишечнике покрытие, такое как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатталат, ацетатфталат триэтаноламинцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метилметакрилата и этилакрилата с метакриловой кислотой, будет обеспечивать задержку контакта между композицией настоящего изобретения и желудочной жидкостью и/или защищать желудочную слизистую оболочку от раздражающих компонентов композиции.
Согласно настоящему изобретению также раскрывается способ введения фармакологически активного агента пациенту, включающий:
(o) контакт с композицией в виде частиц настоящего изобретения или с таблеткой, полученной из композиции, с водой или водной средой;
(p) обеспечение формирования эмульсии типа масло-в-воде;
(с.|) обеспечение проглатывания пациентом эмульсии, сформированной на стадии (р).
Способ введения может включать дополнительный шаг I, заключающийся в отделении носителя от эмульсии типа масло-в-воде, например, путем фильтрации, чтобы носитель остался на фильтре; путем седиментации осадка носителя за счет того, что носитель имеет определенную плотность, превышающую плотность воды или водной среды, соответственно; путем флотации при условии, что носитель имеет определенную плотность, меньшую, чем плотность воды или водной среды, соответственно.
Изобретение будет теперь описано более подробно с помощью нескольких не ограничивающих воплощений.
- 3 012422
Осуществление изобретения
Все приводимые здесь проценты и отношения являются весовыми.
Типичные материалы носителя не липидной природы. Многие типичные материалы носителя не липидной природы, доступные на рынке, представлены в табл. 1.
Таблица 1
Материалы носителя не липидной природы
Материалы носителя не липидной природы | Поставщик | |
А | Картофельный крахмал, Аг1. Νο. 94441.1 | Саг1 КоШ СшЪН & Со.1 |
В | Кукурузный крахмал, Чистота 826 ΙΒΙ 6545 | Ντίι’οηαΙ 81агс11 & СЬешкаР |
С | Предварительно желатинизированный крахмал, Со1огсоп | СоФгсоп3 |
О | Микрокристаллическая целлюлоза, Ανίοεί® РН102 | РМС Согр.4 |
Целлюлоза в виде порошка, Е1сеша® Р 050 | Цедиааа АС5 | |
н | Лямбда-Каррагенан, У1зсаг1п СР 209Р, Ьо1 по. 3091204В | РМС Согр. |
I | Ксантан, Ке1(го1 КБ, Аге. Νο. 2107 | СРКеко6 |
к | Дикальцийфофсат дигидрат, ϋίΤΑΒ® | КЬоШа Ь1с.' |
Кристаллический сорбитол, ЗогЬодет® 834 | 8ΡΙ Ро1уо15 1пс.в | |
м | Мании гол в виде порошка | КояиеЧе9 |
N | Высушенная при распылении лактоза | Рогетоз! Рагта19 |
Гидроксипропилцеллюлоза НХР Рйапи | Адиакп |
1 Уе«11е1, ЫеФеВапйз; 28!оскйо1ш, З^ейеп; Т)агИог1, Кеп1, ЦК; 4Беса!иг 1Ь, ϋ.δ.Α.; 5ГгапкГиг! (Мат), Сегтапу; Впс1«е\\а1ег N1, ϋ.δ.Ά.; 7СгапЬигу N1, ϋ.δ.Ά.; 'Уе\\ СазИе БЕ, ϋ.δ.Ά.; 9ЕЬоциейе ОтЬН, ГгапкГигГ Сегтапу; 'Ко1118с1нк1 Ж ϋ.δ.Ά.;
11ϋίν. оГ Негси1ез 1пс., \У11тт«1оп БЕ, ϋ.δ.Ά.
Пример 1. Типичный способ приготовления композиции настоящего изобретения.
Липидная эмульсия типа масло-в-воде для применения в настоящем изобретении готовится путем смешивания заранее взвешенного количества масла, в котором растворен и/или диспергирован фармацевтически активный агент, такого как пальмовое масло, эмульгатора, такого как фракционированное масло овсяного зерна, и воды с помощью мощного механического миксера, такого как Т18 иЬТВА-ТиВВАХ® (ΙΚΑ ХУегке ОтЬН & Со. КО, δΐаиГсη, Сегтапу). Альтернативно этому, фармацевтически активное соединение может быть растворено и/или диспергировано в любом из компонентов - в масле, в эмульгаторе и в воде или в липидной эмульсии типа масло-в-воде во время её формирования на стадии смешивания. Заранее взвешенное количество эмульсии добавляется по каплям к заранее взвешенному количеству носителя в стеклянной колбе при аккуратном встряхивании колбы в перерывах между каплями. В конце смешивания смесь размешивается лопаточкой до кажущейся однородности.
Пример 2. Приготовление фенитоиновой композиции согласно настоящему изобретению.
Порошок фенитоина (5,5-дифенилгидантоин, антиэпилептическое лекарство; 3,0 г), добавляется к 100 мл эмульсии типа вода в масле, приготовленной из 40 г пальмового масла, 3 г ЕВ05004К галактолецитина (ЬТР ϋίρίά Тес11по1оду Рготкег АВ, КагШишш δ\\Όώ20) и 57 мл воды, при перемешивании в аппарате Т18 ЕЕТЕА-ТЕННАХ®. После перемешивания в течение 10 мин в смесь медленно выливают на 300 г микрокристаллической целлюлозы (А\ке1® РН102, носитель) при ручном перемешивании. Комковатый продукт охлаждается до 5°С, помещается на проволочную сетку № 14 (размер ячейки 1,4 мм), соединенную с прибором для встряхивания, более крупные агрегаты просеиваются/разрушаются вручную. Продукт в виде частиц хранится в холодильнике. Дневная поддерживающая доза для взрослого, страдающего от эпилепсии, обычно составляет примерно 300 мг фенитоина. Эту дозу можно вводить пациен
- 4 012422 ту путем внесения 10 г продукта в виде частиц в емкость, такую как чашка или стакан для питья, содержащую примерно 200 мл воды, для выхода эмульсии типа вода в масле и лекарства, и затем пациент должен выпить полученный мутный продукт. Если вместо целлюлозы в качестве носителя применяются дигидрат сульфата кальция или аморфный кремнезем, их высокий удельный вес заставит их осаждаться на дне сосуда, так что пациент сможет легко слить содержимое с осадка или выпить содержимое почти до дна, избегая при этом проглатывания носителя. Введение фенитоина согласно настоящему изобретению будет оказывать благоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт, так как известно, что фенитоин, как и многие другие лекарства, раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, в особенности, если он вводится регулярно в течение длительного промежутка времени.
Пример 3. Приготовление композиций настоящего изобретения, подходящих для включения фармакологически активного агента.
(a) Эмульсия типа вода в масле, приготовленная из 40% пальмового масла и 3% ЕВ05004К галактолецитина, была добавлена к ЛетоШ® 200 (Ьа(с11 3722 АА-2 (Иедикка) в соотношении 3:7 при легком перемешивании. Был получен порошкообразный продукт.
(b) Эмульсия типа вода в масле, приготовленная из 40% пальмового масла и 3% ЕВ05004К галактолецитина, была добавлена к гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС, РйаттаСоа! 615 Ьа1е11 307412 (8Ып-Е18и С11С1шеа1 Со, Ь1б., 1араи) в соотношении 1:1 при легком перемешивании. Был получен порошкообразный продукт.
Пример 4. Высвобождение эмульсии типа вода в масле из порошкообразного продукта примера 3.
г соответствующего продукта ((а) или (Ь)) выливали в 100 мл воды при перемешивании вручную.
(a) Высвобождение, наблюдаемое в течение первых 10 мин после добавления в воду (22°С), было маленьким.
Напротив, высвобождение было хорошим в воде при температуре 60°С. Микроскопия показала присутствие более мелких и более крупных капель масла, а также областей слияния. Умеренное центрифугирование при 629хд обеспечило разделение на нижний слой частиц Аэросила, промежуточный слой маленьких и более крупных масляных частиц и маленький беловатый верхний слой. Микроцентрифугирование обеспечило разделение на нижний слой, прозрачный промежуточный слой и беловатый верхний слой.
(b) Высвобождение, наблюдаемое в течение первых десяти минут после добавления в воду (22°С), было маленьким. Можно было наблюдать крупные комки липидного материала. Высвобождение при 60°С было хорошим, но более медленным, чем в случае композиции (а). Микроскопия выявила несколько частиц различного размера. Умеренное центрифугирование при 629хд привело к формированию мутной жидкости с белой верхней фазой из многочисленных частиц. Микроцентрифугирование при 14000хд привело к разделению на две фазы, как и при умеренном центрифугировании; нижний слой не наблюдался.
Claims (51)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая липидная композиция в виде частиц, включающая твердый носитель не липидной природы в виде частиц, эмульсию типа масло-в-воде в носителе и включающая фармакологически активный агент, растворенный и/или диспергированный в ней, при этом эта эмульсия способна к высвобождению из носителя при контакте с водной средой и формированию эмульсии типа масло-в-воде в названной среде.
- 2. Композиция по п.1, размер частиц которой определяется размером частиц носителя, при этом композиция, состоящая главным образом из частиц, каждая из которых включает единственную частицу носителя, с которой связывается эмульсия типа масло-в-воде.
- 3. Композиция по п.2 в свободно текучей форме.
- 4. Композиция по п.1, размер частицы которой определяется способностью двух или более частиц, каждая из которых включает единственную частицу носителя, с которой связывается эмульсия типа масло-в-воде, формировать крупные агрегаты.
- 5. Композиция по п.4 в свободно текучей форме.
- 6. Композиция по п.1, где носитель является не растворимым в эмульсии типа масло-в-воде.
- 7. Композиция по п.1, где эмульсия типа масло-в-воде включает неполярный липид и липидный эмульгатор.
- 8. Композиция по любому из пп.1-7, где эмульсия типа масло-в-воде включает один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 9. Композиция по любому из пп.1-8, где неполярный липид представляет собой триглицерид, который является твердым, полутвердым или жидким при комнатной температуре, выбираемый из натурального, полусинтетического масла, синтетического масла и их смеси.
- 10. Композиция по п.9, где натуральное масло включает больше чем 90 вес.% пальмитинового, олеинового, линолевого, линоленового и/или стеаринового эфира глицерина.
- 11. Композиция по п.9, где натуральное масло выбирается из пальмового масла и эквивалентных- 5 012422 ему кондитерских жиров, таких как кокосовое масло, косточковое пальмовое масло, масло какао; частично гидрогенизированное масло сои; частично гидрогенизированное рапсовое масло; подсолнечное масло и эквивалентные ему жидкие растительные масла, такие как масло сои, рапсовое масло, масло сафлора, оливковое масло, кукурузное масло, масло арахиса, льняное масло, масло отрубей риса и масло сезама; животные жиры и масла, такие как рыбий жир, сливочное масло, сало, жир, их фракции и смеси.
- 12. Композиция по любому из пп.1-11, где соотношение веса неполярного липида и эмульгатора составляет предпочтительно от 6:1 до 60:1.
- 13. Композиция по п.12, где соотношение веса неполярного липида и эмульгатора составляет от 10:1 до 30:1.
- 14. Композиция по любому из пп.1-13, где эмульгатор отобран из естественного и синтетического, включая полусинтетический, эмульгатора и их смеси.
- 15. Композиция по п.14, где эмульгатор выбирается из моно- и диглицерида, в особенности лауриловой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и линоленовой кислот, их смесей и эфиров, в особенности их ацетатов; эфиров сорбитана и полисорбатов; эфиров полиглицерина; эфиров сахарозы; моноэфиров пропиленгликоля и жирной кислоты; эфиров молочной кислоты, янтарной кислоты, фруктовой кислоты; лецитинов; определенных мембранных липидов, таких как фосфолипиды, галактолипиды и сфинголипиды; и их смесей.
- 16. Композиция по п.14, где эмульгатор выбирается из содержащего фосфолипиды материала, такого как лецитин из сои.
- 17. Композиция по п.14, где эмульгатор выбирается из содержащего галактолипиды материала, такого как фракционированное масло овсяного зерна.
- 18. Композиция по п.17, где содержащий галактолипиды материал включает от 20 до 30 вес.% галактолипида и от 10 до 15 вес.% другого полярного липида.
- 19. Композиция по любому из пп.1-18, где носитель имеет растительное или неорганическое происхождение.
- 20. Композиция по п.19, где носитель выбирается из крахмала, измененного крахмала, такого как предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, производных целлюлозы, таких как гидроксиметилпропилцеллюлоза и метилцеллюлоза, маннита, сорбитола, безводной лактозы, активированного угля, другого материала растительного происхождения, такого как материал, получаемый из отрубей овсяного зерна, шелухи риса, арахиса, и т.д., смолы, такой как гуммиарабик, пектинов, ксантанов и каррагенанов.
- 21. Композиция по п.19, где носитель выбирается из хлорида натрия, карбоната кальция, фосфата кальция, дигидрата сульфата кальция, аморфного кремнезема.
- 22. Композиция по п.19, где носитель включает синтетический полимер.
- 23. Композиция по п.22, где синтетический полимер включает поли(у-гидроксибутират), полилактид, полигликолид, поли(лактид, гликолид), метакрилат.
- 24. Композиция по любому из пп.1-23, где носитель способен проходить через верхний отдел желудочно-кишечного тракта в существенно не измененном виде.
- 25. Композиция по любому из пп.1-24, где носитель является существенно не растворимым в воде, но может набухать при контакте с водой.
- 26. Композиция по любому из пп.1-24, где носитель частично или полностью растворим в воде.
- 27. Композиция по любому из пп.1-26, включающая от 0,1 до 90 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 10 до 99,9 вес.% носителя.
- 28. Композиция по п.27, включающая от 0,5 до 60 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 40 до 99,5 вес.% носителя.
- 29. Композиция по п.27, включающая от 0,5 до 40 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 60 до 99,5 вес.% носителя.
- 30. Композиция по п.27, включающая от 0,5 до 30 вес.% эмульсии типа масло-в-воде и от 70 до 99,5 вес.% носителя.
- 31. Композиция по любому из пп.1-30, способная к высвобождению более чем 50 вес.% эмульсии типа масло-в-воде при контакте с водной средой при температуре ниже 75°С.
- 32. Композиция по п.31, где температура высвобождения ниже 50°С.
- 33. Способ производства фармацевтической липидной композиции в виде частиц, которая включает твердый носитель не липидной природы в виде частиц и эмульсию типа масло-в-воде, эмульсию, включающую фармакологически активный агент, растворенный и/или диспергированный в ней, при этом эмульсия находится в носителе и способна выходить из носителя при контакте с водной средой и формировать эмульсию типа масло-в-воде в названной среде, включающий следующие стадии:(а) получение эмульсии типа масло-в-воде в жидкой форме, включающей фармакологически активный агент, растворенный и/или диспергированный в эмульсии;(а1) альтернативно этому получение эмульсии типа масло-в-воде в жидкой форме и фармакологически активного агента;(а2) растворение и/или диспергирование агента в эмульсии (а1);- 6 012422 (b) получение твердого носителя не липидной природы в виде частиц;(c) добавление эмульсии типа масло-в-воде (а) или (а2) к носителю в течение определенного времени, перемешивание носителя для получения названной липидной композиции в виде частиц.
- 34. Способ по п.33, где эмульсия типа масло-в-воде добавляется при температуре от 30 до 75°С.
- 35. Способ по п.34, включающий охлаждение носителя и продукта, сформированного из носителя во время добавления эмульсии, и их хранение при температуре ниже 30°С.
- 36. Способ по любому из пп.33-35, включающий стадию (ά) выделения фракции частиц определенного размера из названной липидной композиции в виде частиц.
- 37. Способ по п.36, где разделение производится путем просеивания.
- 38. Способ по любому из пп.33-37, включающий стадию (е) покрытия липидной композиции в виде частиц оболочкой.
- 39. Способ по п.38, где покрытие, наносимое на композицию, представляет собой энтерическое кишечное покрытие или сахарное покрытие.
- 40. Применение композиции по любому из пп.1-32 в качестве лекарства.
- 41. Пакетик (саше), заполненный композицией по любому из пп.1-32.
- 42. Капсула, заполненная композицией по любому из пп.1-32.
- 43. Способ производства фармацевтической таблетки, включающий:(ί) сухое смешивание композиции по любому из пп.1-32 и фармацевтического наполнителя для получения свободно текучей смеси;(ίί) подачу смеси на пресс для изготовления таблеток;(ίίί) сжатие смеси для формирования таблетки.
- 44. Способ по п.43, где силой сжатия на стадии (ίίί) управляют, чтобы произвести таблетку, имеющую прочность на раздавливание сжатием от 2 до 10 кПа.
- 45. Способ по п.43 или 44, включая стадию (ίν) покрытия таблетки оболочкой.
- 46. Способ по п.45, где покрытие таблетки представляет собой энтерическое покрытие или сахарное покрытие.
- 47. Способ введения фармакологически активного агента пациенту, включающий: (о) контактирование композиции по любому из пп.1-32 с водой или водной средой; (р) обеспечение формирования эмульсии типа масло-в-воде из композиции; (с.|) обеспечение проглатывания пациентом эмульсии, сформированной на стадии (р).
- 48. Способ по п.47, включающий дополнительный шаг (г) отделения носителя от названной эмульсии типа масло-в-воде.
- 49. Способ по п.48, где разделение происходит седиментацией осадка носителя.
- 50. Способ по п.48, где разделение происходит с помощью фильтрации так, что носитель задерживается на фильтре.
- 51. Способ по п.48, где разделение происходит за счет флотации носителя.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0502043 | 2005-09-16 | ||
PCT/SE2006/001033 WO2007032727A1 (en) | 2005-09-16 | 2006-09-11 | Particulate lipid pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200800833A1 EA200800833A1 (ru) | 2008-08-29 |
EA012422B1 true EA012422B1 (ru) | 2009-10-30 |
Family
ID=37865220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200800833A EA012422B1 (ru) | 2005-09-16 | 2006-09-11 | Фармацевтическая липидная композиция в виде частиц |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080260816A1 (ru) |
EP (1) | EP1933876A1 (ru) |
JP (1) | JP2009508855A (ru) |
KR (1) | KR20080043845A (ru) |
CN (1) | CN101365491A (ru) |
AU (1) | AU2006291588A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0616076A2 (ru) |
CA (1) | CA2620299A1 (ru) |
EA (1) | EA012422B1 (ru) |
IL (1) | IL189855A0 (ru) |
MX (1) | MX2008003644A (ru) |
SG (1) | SG140723A1 (ru) |
WO (1) | WO2007032727A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200802084B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8444967B2 (en) * | 2010-07-09 | 2013-05-21 | Master Supplements, Inc. | Treatment including prebiotic composition for use with probiotics |
DE102007056424A1 (de) * | 2007-11-23 | 2009-05-28 | Neopharmacie Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Öl/Wasser-Emulsion |
KR101423674B1 (ko) * | 2013-08-22 | 2014-08-01 | (주)약침학회 | 유지류 또는 지용성 성분을 포함하는 약침용 조성물의 조제 또는 제조방법, 및 이로부터 조제된 약침용 조성물 |
CN106998748A (zh) | 2014-12-08 | 2017-08-01 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 用于治疗癫痫的包含中链甘油三酯的组合物和方法 |
US10668041B2 (en) | 2014-12-08 | 2020-06-02 | Societe Des Produits Nestle Sa | Compositions and methods comprising medium chain triglycerides for treatment of epilepsy |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5672358A (en) * | 1994-06-21 | 1997-09-30 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release aqueous emulsion |
US5716639A (en) * | 1994-02-04 | 1998-02-10 | Scotia Lipidteknik Ab | Lipophilic carrier preparations |
US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
WO1999044585A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Scotia Holdings Plc | Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance |
WO2004000273A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Nicox S.A. | Oral pharmaceutical forms of liquid drugs having improved bioavailability |
WO2006093459A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Foodstuff particulate lipid composition |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3515296B2 (ja) * | 1996-10-28 | 2004-04-05 | 横浜ゴム株式会社 | 重荷重用空気入りタイヤ |
-
2006
- 2006-09-11 WO PCT/SE2006/001033 patent/WO2007032727A1/en active Application Filing
- 2006-09-11 BR BRPI0616076-0A patent/BRPI0616076A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-11 EP EP06784163A patent/EP1933876A1/en not_active Withdrawn
- 2006-09-11 JP JP2008531049A patent/JP2009508855A/ja not_active Withdrawn
- 2006-09-11 CN CNA2006800338242A patent/CN101365491A/zh active Pending
- 2006-09-11 AU AU2006291588A patent/AU2006291588A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-11 SG SG2008001791A patent/SG140723A1/en unknown
- 2006-09-11 CA CA002620299A patent/CA2620299A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-11 US US12/066,154 patent/US20080260816A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-11 EA EA200800833A patent/EA012422B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-11 KR KR1020087006333A patent/KR20080043845A/ko not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-28 IL IL189855A patent/IL189855A0/en unknown
- 2008-03-05 ZA ZA200802084A patent/ZA200802084B/xx unknown
- 2008-03-14 MX MX2008003644A patent/MX2008003644A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5716639A (en) * | 1994-02-04 | 1998-02-10 | Scotia Lipidteknik Ab | Lipophilic carrier preparations |
US5672358A (en) * | 1994-06-21 | 1997-09-30 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release aqueous emulsion |
US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
WO1999044585A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Scotia Holdings Plc | Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance |
WO2004000273A1 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Nicox S.A. | Oral pharmaceutical forms of liquid drugs having improved bioavailability |
WO2006093459A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Foodstuff particulate lipid composition |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHRISTENSEN, K.L. ET AL., "Technical optimisation of redispersible dry emulsions", International Journal of Pharmaceutics, 2001, vol. 212, page 195 - page 202, the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007032727A1 (en) | 2007-03-22 |
JP2009508855A (ja) | 2009-03-05 |
BRPI0616076A2 (pt) | 2011-06-07 |
MX2008003644A (en) | 2008-04-30 |
AU2006291588A1 (en) | 2007-03-22 |
EP1933876A1 (en) | 2008-06-25 |
CA2620299A1 (en) | 2007-03-22 |
US20080260816A1 (en) | 2008-10-23 |
CN101365491A (zh) | 2009-02-11 |
KR20080043845A (ko) | 2008-05-19 |
SG140723A1 (en) | 2008-04-28 |
EA200800833A1 (ru) | 2008-08-29 |
IL189855A0 (en) | 2008-08-07 |
ZA200802084B (en) | 2009-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10668013B2 (en) | Chewable gelled emulsions | |
Mukund et al. | Floating microspheres: a review | |
US20070026066A1 (en) | Oral pharmaceutical delivery system with improved sustained release | |
US20020160041A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
AU2003285189B2 (en) | Oral testosterone delivery system with improved sustained release | |
JPH0764724B2 (ja) | 長い胃滞留時間を有する制酸組成物 | |
JP4656479B2 (ja) | 新規な自己乳化薬物送達系 | |
PL202683B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci prekoncentratu emulsji, jednostkowa postać dawkowana, zestaw i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
NO328889B1 (no) | Faste lipid-formuleringer, fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for forebygging og behandling av fedme. | |
EA012422B1 (ru) | Фармацевтическая липидная композиция в виде частиц | |
AU2001237875A1 (en) | New self emulsifying drug delivery system | |
KR20010032320A (ko) | 용해된 파록세틴을 포함하는 제형 | |
US20080305177A1 (en) | Method of administering testosterone | |
JP2002534455A (ja) | 疎水性物質及び水感受性物質のための球状化自己乳化系 | |
MOHAMED et al. | PREPARATION AND EVALUATION OF ONCE-DAILY FLOATING GMO-ALGINATE MICROSPHERES CONTAINING FAMOTIDINE | |
US20140044779A1 (en) | Liquid Carrier for Oral Delivery of a Pharmacologically Active Agent | |
JP2006525342A (ja) | 徐放性が向上した経口用医薬送達システム | |
Oliveira | Emerging trends in pharmaceutical dosage forms | |
CN1771949A (zh) | 尼莫地平软胶囊及其制备方法 | |
PL234646B1 (pl) | Formulacje doustne przeznaczone do uwalniania w okrężnicy, zawierające N-podstawiony benzizoselenazol-3(2H)-on | |
WO2015150959A1 (en) | Oral liquid pharmaceutical compositions comprising methyldopa or salts thereof | |
CA2833594A1 (en) | Liquid carrier for oral delivery of a pharmacologically active agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |