CN101365491A - 颗粒状脂质药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种颗粒状脂质药学组合物，所述组合物包括颗粒状固体非脂质载剂和在所述载剂上的水包油乳液。所述乳液包括溶解的或分散的药理学活性试剂。所述水包油乳液当与水性介质接触时从所述载剂上释放出来，从而形成在所述介质中的水包油乳液。本发明还公开了制备所述组合物和含有所述组合物的片剂的方法；公开了装有所述组合物的药袋和胶囊；公开了所述组合物和所述片剂作为药物的用途；并公开将所述组合物施予患者的方法。

Description

颗粒状脂质药学组合物
技术领域
本发明涉及一种颗粒状脂质药学组合物。更具体地，本发明涉及一种包括非脂质载剂的颗粒状脂质药学组合物，其用途以及其制造方法。
背景技术
人消费用水包油乳液广泛用在食品工业中。由于乳液具有非均相本性，因此所有乳液基本上都是不稳定的。上述乳液时常存在的问题为物理储存稳定性，另一个问题是微生物的降解。因此，各种水包油乳液常在使用前短时间内来制备，而不是储存很长时间。上述缺陷特别阻碍了其在药学领域中的应用，在该应用领域，对纯度、储存过程中的可接受降解过程以及便于用户使用的要求基本上比食品领域更苛刻。
发明目的
本发明试图通过提供一种用于制备水包油乳液的方案来克服上述问题中的一个或数个，所述方案长期储存稳定，并且易于在药学工业中所用的标准化和非标准化工业过程中操作。
通过如下本发明的内容、其优选实施方式以及所附的权利要求书显然得到本发明的其它目的。
发明内容
本发明提供了一种颗粒状脂质药学组合物，所述组合物包括颗粒状固体非脂质载剂和在所述载剂上的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的药理学活性试剂，当与水性接枝接触时所述乳液能从所述载体上释放出来，从而形成在所述介质中的水包油乳液。
本发明的药理学活性试剂可以是任何适于以水包油乳液形式施予的试剂。
根据本发明的优选方面，本发明组合物的微粒尺寸由所述载体的微粒尺寸来决定，所述组合物基本上由多个微粒组成，每个微粒包括仅有水包油乳液粘着于其上的单个载剂微粒。
根据本发明的另一优选方面，本发明组合物的微粒尺寸由两个或更多个微粒的容量来决定，每个微粒包括水包油乳液粘着于其上从而形成更大聚集体的单个载剂微粒。
优选本发明的颗粒状脂质组合物会自由流动，从而能够在药学工业中所用的设备中进行加工。
根据本发明的基本方面，本发明组合物的微粒的平均重量优选为10mg或更轻，更优选为1mg或更轻，最优选为0.1mg或更轻。
根据本发明的另一基本方面，较大尺寸的载剂被用于使木发明组合物的微粒的平均重量大于5mg或10mg或甚至50mg。
本发明的重要方面在于，所述载剂不能溶于水包油乳液中或以其它方式实质上被所述乳液影响，这是水包油乳液在储存时基本上维持不变并且在与水性介质接触时从所述载剂中释放出来的前提条件。
本发明的水包油乳液包括非极性脂质和油脂乳化剂。用于掺入本发明组合物中的适当水包油乳液(包括非极性脂质和油脂乳化剂)公开在美国专利6,517,883(Herslof等)、6,355,693(Herslof等)和5,688,528(Carlsson等)中，上述专利文献通过引用插入本文。根据本发明的优选方面，水包油乳液包括药学上可接受赋性剂，诸如抗氧化剂、着色剂和调味剂。
本发明的非极性脂质优选为甘油三酸酯，其在室温下为固态、半固态或液态，选自天然油、半合成油和合成油。天然油优选主要由如下组成，即超过90重量％为，优选超过95重量％为，丙三醇棕榈酸酯、丙三醇油酸酯、丙三醇亚油酸酯、丙三醇亚麻酸酯和丙三醇硬脂酸酯。最优选的是棕榈油及其等价糖果用油脂，诸如椰子油、棕榈核油、可可脂；部分氢化的大豆油；部分氢化的油菜籽油；向日葵油及其等价液体植物油，诸如大豆油、油菜籽油、红花油、橄榄油、玉米油、落花生油、亚麻子油、米糠油和芝麻油；动物脂肪和油、诸如鱼油、乳脂、猪油、牛脂、其馏分及其混合物。非极性脂质与乳化剂的重量比优选为6:1至60:1，更优选为10:1至30:1。
本发明的油脂乳化剂可以是天然的或合成的原料，包括半合成原料。特别优选的乳化剂选自甘油一酸酯和甘油二酸酯，具体为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、其混合物及其酸酯，具体为其乙酸酯；脱水山梨醇酯和聚山梨酸酯；聚丙三醇酯；蔗糖酯；丙二醇单脂肪酸酯；乳酸酯、琥珀酸酯、水果酸酯；卵磷脂；特异性膜脂质，诸如磷脂、半乳糖脂和神经鞘脂类。本发明的乳化剂优选选自含有磷脂的原料，诸如大豆卵磷脂，和含有半乳糖脂的原料，诸如经分馏的燕麦油，其中最优选含有半乳糖脂的原料。优选含有半乳糖脂的原料包括20重量％至30重量％的半乳糖脂(主要是二半乳糖二酰基丙三醇(digalactodiacylglycerol))和10重量％至15重量％的其它极性脂质。
本发明的载剂优选为植物原料或无机原料。优选地，载剂能够至少通过胃肠道的上部而基本上未发生变化。根据一个优选的方面，本发明的载剂基本上不溶于水，但与水接触会溶胀。根据本发明的另一优选方面，木发明的载剂部分或全部溶于水中。优选的载剂包括淀粉、经改性的淀粉(诸如预胶凝淀粉)、微晶纤维素、粉末状纤维素、纤维素衍生物(诸如羟甲基丙基纤维素和甲基纤维素)、甘露醇、山梨醇、无水乳糖、活性碳、其它来自植物的材料(诸如来自燕麦糠、米壳、磨碎种粒等)、树胶(诸如阿拉伯树胶)、胶质、黄原胶和角叉胶。除了有机载剂材料以外，用在药学工业中的无机载剂材料，诸如氯化钠、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙二水合物、无定性硅土，可用在某些应用中。还可以使用合成聚合物的微粒或包括合成聚合物的微粒作为载剂，诸如聚(γ-羟基丁酸酯)、聚乳酸酯、聚乙交酯、聚(丙交酯，乙交酯)和甲基丙烯酸酯。美国专利6,268,434公开的聚合物无纺材料等也可用作载剂。使用本发明载剂材料的混合物也包括在本发明的范围内。原则上，任何药学上可接收的固体颗粒状载剂材料都可以使用，条件是所述材料不会与水包油乳液以不可逆方式发生相互作用(至少没有发生实质程度的相互作用)，这会抑制所述水包油乳液在与水性接触时释放出来，以形成在所述水性介质中的水包油乳液。
优选地，本发明的组合物包括0.1重量％至90重量％的水包油乳液和10重量％至99.9重量％的载剂；更优选地，包括0.5重量％至60重量％的水包油乳液和99.5重量％至40重量％的载剂；甚至更优选地，包括0.5重量％至40重量％，最优选至30重量％的水包油乳液和60重量％，最优选70重量％至99.5重量％的载剂。
本文中的术语“水性介质”包括：水和诸如氯化钠的盐和/或诸如葡萄糖的有机化合物的水性溶液，以及胃液。优选地，组合物与水性介质在低于75℃，更优选低于50℃，甚至更优选低于40℃，最优选在约35℃的温度下接触时，释放多于50重量％，更优选多于75重量％的水包油乳液。
根据本发明的另一优选方面，本发明的组合物与水性介质接触所形成乳液的平均微粒尺寸(数均)大于与同一种介质接触用于制备本发明组合物所用乳液的平均微粒尺寸，超过部分小于30％，优选小于15％，最优选小于10％。
本发明还公开了一种制备颗粒状脂质药学组合物的方法，所述组合物包括颗粒状固体非脂质载剂和水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的药理学活性试剂，所述乳液被置于所述载剂上并且当与水性介质接触时能够从所述载剂中释放出来，从而形成在所述介质中的水包油乳液，所述方法包括如下步骤：(a)提供液体形式的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的药理学活性试剂；(a1)或者提供液体形式的水包油乳液和药理学活性试剂；(a2)使所述试剂溶解和/或分散在(a1)乳液中；(b)提供颗粒状固体非脂质载剂；(c)将(a)或(a2)中的水包油乳液在一段时间内添加到所述载剂中，同时搅拌所述载剂，以得到所述颗粒状脂质组合物。优选在30℃至75℃的温度下提供水包油乳液。还优选将载剂和在添加乳液过程中由载剂形成的产物冷却，从而使所述载剂和产物的温度低于30℃。本发明的方法可以包括如下额外步骤：(d)例如通过筛分由所述颗粒状脂质组合物中分离出一部分限定尺寸的微粒。
本发明的组合物可原样用作例如药物，例如被装入药袋中，所述药袋含有一定量所述组合物。对于给药，患者打开药袋，将其中所容物倒入大口杯或饮水玻璃杯中的适当体积水中，等待形成乳液，并将其服下。或者，一定量的本发明组合物可被装入可吞咽的凝胶或其它胶囊中。
根据本发明进一步优选的方面，一定量的本发明组合物与药学赋性剂混合，该混合物被装入片剂压机中，以生产药片。药学赋性剂优选包括易于在水溶液(包括胃液)中崩解的压片助剂。为了这个目的，片剂可以包括崩解剂，诸如羟基乙酸淀粉纳、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和交联聚乙烯基吡咯烷酮。可以以常规方式，例如通过糖包衣，对片剂进行包衣，从而使其更易吞咽。因为它们对水性介质的敏感性，注意在涂敷糖包衣以前在片剂上提供密封，诸如提供常规片胶、HPMC和聚乙酸乙烯基邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate PVAP)密封。在压缩(优选直接压缩)形成片剂的过程中，为了尽可能保持与药学赋性剂混合的本发明组合物的物理结构，应当优选使用低压缩力，从而使片剂具有约2kp至约10kp，更优选具有约2kp至6kp的抗碎强度。
根据进一步优选的方面，具有如下形式的本发明组合物包有肠衣：自由流动微粒或上述微粒的自由流动聚集体、装有上述微粒或聚集体的凝胶或其它胶囊或由上述微粒或聚集体形成的片剂。自由流动的微粒或聚集体优选在流体床反应器上包衣。适当的肠衣，诸如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯基邻苯二甲酸酯、三乙醇胺醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸的共聚物，将延长本发明组合物和胃酸之间的接触，并且/或者保护胃粘膜免受组合物中各组分的刺激。
本发明还公开了将药理学活性试剂施予患者的方法，所述方法包括：(o)使本发明的微粒状组合物或由其形成的片剂与水或水性介质接触；(p)使得形成水包油乳液；(q)使患者吞咽步骤(p)中形成的乳液。施予方法可以包括额外的步骤I：例如通过过滤从水包油乳液中分离载剂，从而将所述载剂保持在过滤器中；如果所述载剂的比重分别大于水或水性介质的比重，则将所述载剂沉淀出来；如果所述载剂的比重分别小于水或水性介质的比重，则将其撇去。
现在通过大量非限制性实施方式更详细地描述本发明。
具体实施方式
本文中所有百分率和比率以重量计。
示例性非脂质载剂材料。表1中列出了大量市面上可得示例性非脂质载剂材料。
表1.非脂质载剂材料
Figure A200680033824D00121
1Veghel，Netherlands；2Stockholm，Sweden；3Dartfort，Kent，UK；4DecaturIL，U.S.A.；5Frankfurt(Main)，Germany；6Bridgewater NJ，U.S.A.；7Cranbury NJ，U.S.A.；8New Castle DE，U.S.A.；9Roquette GmbH，Frankfurt，Germany；10Rothschild WI，U.S.A.；11Div.of Hercules Inc.，Wilmington DE，U.S.A。
实施例1制备本发明组合物的示例性方法
本发明中所用的水包油脂质乳液通过如下方法制备：采用强力机械混合器，诸如T 18 
Figure A200680033824D00131
(IKA Werke GmbH & Co.KG，Staufen，Germany)，将一定量的已溶解了和/或分散了药学活性试剂的油(诸如棕榈油)，乳化剂(诸如经分馏的燕麦油)和水混合。或者，药学活性试剂可以溶解在和/或分散在油、乳化剂和水的任意一种之中，或者在混合阶段时溶解和/或分散在形成的水包油脂质乳液中。将一定量的乳液滴加到在玻璃烧瓶中的一定量载剂中，同时每隔一段时间缓缓摇动烧瓶。添加结束后，采用刮勺搅拌混合物，直到外观为均相。
实施例2本发明苯妥英组合物的制备方法。
将苯妥英粉末(5，5-二苯基乙内酰脲，一种抗癫痫药物；3.0g)加入水包油乳液中，其中100ml水包油乳液由40g棕榈油、3g EB05004K半乳卵磷脂(galactolecithin)(LTP Lipid Technology Provider AB，Karlshamn，Sweden)和57ml水制成，同时采用T 18 
Figure A200680033824D00132
装置进行搅拌。搅拌10分钟后，将混合物倒入300g微晶纤维素(
Figure A200680033824D00133
 PH102，载剂)中同时用手搅拌。将块状产物冷却至5℃，放入连接到摇动机上的大型筛布No.14筛网(筛孔1.4mm)中同时手动使较大的聚集体筛分/瓦解。将颗粒状产品储存在冰箱中。患有癫痫症成人的日常维持剂量通常为约300mg苯妥英。该剂量可以通过如下方式给予患者：将10g颗粒状产品倒入含有约200ml水的容器(诸如杯子或饮用玻璃杯)中，从而释放出水包油乳液和药物，并使患者饮用所形成的混浊产品。如果硫酸钙二水合物或无定型硅土作为载剂替代纤维素，则上述载剂的高比重使它们沉淀在容器中，结果患者易于轻轻倒出所容物或将容器倒空接近底部，同时避免摄入载剂。根据本发明施予苯妥英对胃肠道具有有益影响，因为已知苯妥英与其它类型的药物一样如果长期有规律的服用会刺激胃肠道粘膜。
实施例3.适于掺入药理学活性试剂的本发明组合物的制备方法
(a)将由40％的棕榈油和3％的EB05004K半乳卵磷脂制成的水包油乳液以3：7的比率加入 200(批次3722AA-2(Degussa))中同时缓缓搅拌。得到粉末状产物。
(b)将由40％的棕榈油和3％的EB05004K半乳卵磷脂制成的水包油乳液以1：1的比率加入羟丙基甲基纤维素(HPMC，PharmaCoat 615批次307412 Shin-Etsu Chemical Co，Ltd.，Japan)同时缓缓搅拌。得到粉末状产物。
实施例4.由实施例3的粉末状产物释放水包油乳液
将10g单独产物(a或b)倒入100ml水中，同时用手搅拌。
(a)在添加水(22℃)后开始10分钟期间所观察到的释放很少。
与此相反，在60℃温度的水中，释放良好。显微镜观察到，存在较大和较小的油滴以及联合区域。在629g下进行轻度离心，使得底层为硅胶微粒，中间层为小颗和较大颗油状微粒，并且顶层带较少白色。微量离心得到底层、清澈的中间层和发白的顶层。
(b)在添加水(22℃)后开始10分钟期间所观察到的释放很少。可以看见大块液体材料。在60℃释放良好，但比组合物(a)慢。显微镜观察到各种尺寸的几颗微粒。在629g下进行轻度离心，得到不透明的液体，其中白色顶层具有众多微粒。在14000g下进行微量离心，正如在轻度离心一样得到两相；未观察到底层。

Claims (51)

1.一种颗粒状脂质药学组合物，所述组合物包括颗粒状固体非脂质载剂和在所述载剂上的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的药理学活性试剂，当与水性介质接触时所述乳液能从所述载剂上释放出来，从而形成在所述介质中的水包油乳液。
2.如权利要求1所述的组合物，所述组合物的微粒尺寸由所述载剂的微粒尺寸来决定，所述组合物基本上由多个微粒组成，各个微粒包括仅有水包油乳液粘着于其上的单个载剂微粒。
3.如权利要求2所述的组合物，其为自由流动形式的组合物。
4.如权利要求1所述的组合物，所述组合物的微粒尺寸由两个或更多个微粒的容量来决定，各个微粒包括仅有水包油乳液粘着于其上从而形成更大聚集体的单个载剂微粒。
5.如权利要求4所述的组合物，其为自由流动形式的组合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述载剂不溶于所述水包油乳液中。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述水包油乳液包括非极性脂质和油脂乳化剂。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的组合物，其中，所述水包油乳液包括一种或更多种药学上可接受赋性剂。
9.如权利要求1至8中任意一项所述的组合物，其中，所述非极性脂质是甘油三酸酯，其在室温下为固态、半固态或液态，选自天然油、半合成油、合成油及其混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，大于90重量％的所述天然油为甘油棕榈酸酯、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、甘油亚麻酸酯和/或甘油硬脂酸酯。
11.如权利要求9所述的组合物，其中，所述天然油选自棕榈油及其等价糖果用油脂，诸如椰子油、棕榈核油、可可脂；部分氢化的大豆油；部分氢化的油菜籽油；向日葵油及其等价液体植物油，诸如大豆油、油菜籽油、红花油、橄榄油、玉米油、落花生油、亚麻子油、米糠油和芝麻油；动物脂肪和油、诸如鱼油、乳脂、猪油、牛脂、其馏分及其混合物。
12.如权利要求1至11中任意一项所述的组合物，其中，所述非极性脂质与乳化剂的重量比优选为6：1至60：1。
13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述非极性脂质与乳化剂的重量比优选为10：1至30：1。
14.如权利要求1至13中任意一项所述的组合物，其中，所述乳化剂选自天然乳化剂和合成乳化剂，包括半合成乳化剂，和其混合物。
15.如权利要求14所述的组合物，其中，所述乳化剂选自甘油一酸酯和甘油二酸酯，具体为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸，其混合物及其酸酯，特别是其乙酸酯；脱水山梨醇酯和聚山梨酸酯；聚丙三醇酯；蔗糖酯；丙二醇单脂肪酸酯；乳酸酯、琥珀酸酯、水果酸酯；卵磷脂；特异性膜脂质，诸如磷脂、半乳糖脂和神经鞘脂类；及其混合物。
16.如权利要求14所述的组合物，其中，所述乳化剂选自含有磷脂的原料，诸如大豆卵磷脂。
17.如权利要求14所述的组合物，其中，所述乳化剂选自含有半乳糖脂的原料，诸如经分馏的燕麦油。
18.如权利要求17所述的组合物，其中，所述含有半乳糖脂的原料包括20重量％至30重量％的半乳糖脂和10重量％至15重量％的其它极性脂质。
19.如权利要求1至18中任意一项所述的组合物，其中，所述载剂源自植物或无机物。
20.如权利要求19所述的组合物，其中，所述载剂选自淀粉，经改性的淀粉，诸如预胶凝淀粉，微晶纤维素，粉末状纤维素，纤维素衍生物，诸如羟甲基丙基纤维素和甲基纤维素，甘露醇，山梨醇，无水乳糖，活性碳，其它来自植物的材料，诸如来自燕麦糠、米壳、磨碎种粒等的原料，树胶，诸如阿拉伯树胶，胶质，黄原胶和角叉胶。
21.如权利要求19所述的组合物，其中，所述载剂选自氯化钠、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙二水合物、无定型硅土。
22.如权利要求19所述的组合物，其中，所述载剂包括合成聚合物。
23.如权利要求22所述的组合物，其中，所述合成聚合物包括聚(γ-羟基丁酸酯)、聚乳酸酯、聚乙交酯、聚(丙交酯，乙交酯)和甲基丙烯酸酯。
24.如权利要求1至23中任意一项所述的组合物，其中，所述载剂能够通过胃肠道的上部而基本上未发生改变。
25.如权利要求1至24中任意一项所述的组合物，其中，所述载剂基本上不溶于水中，但可以与水接触溶胀。
26.如权利要求1至24中任意一项所述的组合物，其中，所述载剂部分或全部溶于水中。
27.如权利要求1至26中任意一项所述的组合物，所述组合物包括0.1重量％至90重量％的水包油乳液和10重量％至99.9重量％的载剂。
28.如权利要求27所述的组合物，所述组合物包括0.5重量％至60重量％的水包油乳液和40重量％至99.5重量％的载剂。
29.如权利要求27所述的组合物，所述组合物包括0.5重量％至40重量％的水包油乳液和60重量％至99.5重量％的载剂。
30.如权利要求27所述的组合物，所述组合物包括0.5重量％至30重量％的水包油乳液和70重量％至99.5重量％的载剂。
31.如权利要求1至30中任意一项所述的组合物，所述组合物在低于75℃的温度下与水性介质接触时能够释放超过50重量％的水包油乳液。
32.如权利要求31所述的组合物，其中，所述释放温度低于50℃。
33.一种制备颗粒状脂质药学组合物的方法，所述组合物包括颗粒状固体非脂质载剂和水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的药理学活性试剂，所述乳液被置于所述载剂上并且当与水性介质接触时能够从所述载剂中释放出来，从而形成在所述介质中的水包油乳液，所述方法包括如下步骤：
(a)提供液体形式的水包油乳液，所述乳液包括溶解在和/或分散在其中的药理学活性试剂；
(a1)或者提供液体形式的水包油乳液和药理学活性试剂；
(a2)使所述试剂溶解和/或分散在(a1)乳液中；
(b)提供颗粒状固体非脂质载剂；
(c)将(a)或(a2)中的水包油乳液在一段时间内添加到所述载剂中，同时搅拌所述载剂，以得到所述颗粒状脂质组合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中在30℃至75℃的温度下添加水包油乳液。
35.如权利要求34所述的方法，所述方法包括将所述载剂和在添加乳液过程中由所述载剂形成的产物冷却，从而将所述载剂和产物的温度保持在低于30℃。
36.如权利要求33至35中任意一项所述的方法，所述方法包括步骤(d)，由所述颗粒状脂质组合物中分离出一部分限定尺寸的微粒。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述分离通过筛分。
38.如权利要求33至37中任意一项所述的方法，所述方法包括步骤(e)，对所述颗粒状脂质组合物进行包衣。
39.如权利要求38所述的方法，其中，提供在所述组合物上的所述包衣为肠衣或糖衣。
40.如权利要求1至32中任意一项所述组合物作为药物的用途。
41.一种药袋，所述药袋装有权利要求1至32中任意一项所述的组合物。
42.一种胶囊，所述胶囊状有权利要求1至32中任意一项所述的组合物。
43.一种制备药学片剂的方法，所述方法包括：
(i)将权利要求1至32中任意一项所述的组合物与药学赋性剂干混，从而形成自由流动的混合物；
(ii)将所述混合物添加到片剂压机中；
(iii)压缩所述混合物，以形成片剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中，控制步骤(iii)中的压缩力，从而使片剂具有约2kp至约10kp的抗碎强度。
45.如权利要求43或44所述的方法，所述方法包括步骤(iv)，对所述片剂进行包衣。
46.如权利要求45所述的方法，其中，提供在所述片剂上的所述包衣为肠衣或糖衣。
47.一种将药理学活性试剂施予患者的方法，所述方法包括(o)使权利要求1至32中任意一项所述组合物与水或水性介质接触；(p)使得所述组合物形成水包油乳液；(q)使患者吞咽步骤(p)中形成的乳液。
48.如权利要求47所述的方法，所述方法包括额外的步骤(r)，从所述水包油乳液中分离所述载剂。
49.如权利要求48所述的方法，其中，通过沉淀所述载剂进行分离。
50.如权利要求48所述的方法，其中，通过过滤以使所述载剂保留在过滤器上进行分离。
51.如权利要求48所述的方法，其中，通过将所述载剂撇去进行分离。
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