EA007534B1 - Стентовое устройство на основе хинолиновых и хиноксалиновых соединений в качестве ингибиторов pdgf-рецептора и/или тирозинкиназы lck - Google Patents

Стентовое устройство на основе хинолиновых и хиноксалиновых соединений в качестве ингибиторов pdgf-рецептора и/или тирозинкиназы lck Download PDF

Info

Publication number
EA007534B1
EA007534B1 EA200100579A EA200100579A EA007534B1 EA 007534 B1 EA007534 B1 EA 007534B1 EA 200100579 A EA200100579 A EA 200100579A EA 200100579 A EA200100579 A EA 200100579A EA 007534 B1 EA007534 B1 EA 007534B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
stent device
amine
poly
compound
Prior art date
Application number
EA200100579A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100579A1 (ru
Inventor
Майкл Р. Майерс
Вей Хе
Альфред П. Спада
Мартин П. Магвайер
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA200100579A1 publication Critical patent/EA200100579A1/ru
Publication of EA007534B1 publication Critical patent/EA007534B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40Benzopyrazines
    • C07D241/42Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40Benzopyrazines
    • C07D241/44Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стентовому устройству, включающему полимерное покрытие с включенным в него хинолиновым/хиноксалиновым соединением формулы (I), которое ингибирует тирозинкиназную активность тромбоцитарного фактора роста или P56, к применению стентового устройства для лечения рестеноза и к применению соединений формулы (I) для производства стентового устройства.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США № 09/198718, поданной 24 ноября 1998, которая, в свою очередь, является частичным продолжением Международной патентной заявки РСТ/США 98/11036, поданной 28 мая 1998 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки на патент США 08/972614, поданной 18 ноября 1997, которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки на патент США 08/864455, поданной 18 мая 1997 и в настоящее время отозванной.
Предпосылки создания изобретения Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на ингибирование пролиферации клеток, и/или продуцирования клеточного матрикса, и/или миграции клеток (хемотаксиса), и/или активации и пролиферации Т-клеток с использованием хинолиновых/хиноксалиновых соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназы (ΤΚΙ).
Передача клеточного сигнала опосредуется системой взаимодействий, которая включает контактирование клеток друг с другом, контактирование клеток с матриксом или внеклеточное контактирование рецептора с субстратом. Внеклеточный сигнал часто передается другим частям клетки благодаря опосредованному тирозинкиназой событию фосфорилирования, которое воздействует на белки субстрата, расположенные ниже от передающего сигнал комплекса, ассоциированного с клеточной мембраной. Примерами тирозинкиназных ферментов, участвующих в процессе передачи клеточного сигнала, является специфическая серия рецепторов-ферментов, таких как инсулиновый рецептор, рецептор эпидермального фактора роста (ЕСР-К) или рецептор тромбоцитарного фактора роста (РИСР-К). Для эффективного опосредованного ферментом фосфорилирования субстратных белков, содержащих тирозиновые остатки, необходимо автофосфорилирование фермента. Известно, что указанные субстраты ответственны за различные клеточные события, включая, среди прочих, клеточную пролиферацию, продуцирование клеточного матрикса, миграцию клеток и апоптоз.
При этом следует отметить, что большое число патологических состояний вызывается неконтролируемым репродуцированием клеток, или сверхпродуцированием клеточного матрикса, или плохой регуляцией запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Такие патологические состояния ассоциируются с различными типами клеток, и примерами таких состояний являются лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные расстройства, болезни костей, фиброзные болезни, атеросклероз и рестеноз, возникающий после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативные заболевания, такие как артрит, фиброз легких, почек и печени. Кроме того, нарушение регуляции клеточных пролиферативных состояний происходит в результате хирургической операции по коронарному шунтированию. Очевидно, что ингибирование тирозинкиназной активности является эффективным способом для регуляции неконтролируемого репродуцирования клеток, или сверхпродуцирования клеточного матрикса, или плохой регуляции запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Известно также, что некоторые ингибиторы тирозинкиназы могут взаимодействовать с более, чем одним типом тирозинкиназных ферментов. Некоторые тирозинкиназные ферменты имеют важное значение для нормального функционирования организма. Так, например, ингибирование действия инсулина было бы нежелательным в абсолютно нормальных условиях. Поэтому соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность РИСР-К при концентрациях, меньших, чем концентрации, эффективные для ингибирования киназной активности рецептора инсулина, являются ценными агентами для эффективного лечения заболеваний, характеризующихся клеточной пролиферацией и/или продуцированием клеточного матрикса, и/или миграцией клеток (хемотаксисом), таких как рестеноз.
Настоящее изобретение относится к модуляции и/или ингибированию передачи клеточного сигнала, пролиферации клеток, продуцированию внеклеточного матрикса, хемотаксису; и к регуляции аномального роста клеток и клеточного воспалительного ответа. Более конкретно, настоящее изобретение относится к использованию замещенных хиноксалиновых соединений, которые селективно ингибируют дифференцировку, пролиферацию или высвобождение медиатора путем эффективного ингибирования тирозинкиназной активности рецептора тромбоцитарного фактора роста (РИСР-К) и/или тирозинкиназной активности Ьск.
Известные разработки
В ряде литературных источников описаны ингибиторы тирозинкиназы, которые являются селективными для тирозинкиназных рецепторов-ферментов, таких как ЕСР-К и РИСР-К и нерецепторных цитозольных тирозинкиназных ферментов, таких как ν-аЫ, р561ск или с-кгс. Недавно в литературе, 8раба & Муегк (Ехр. Θρίη. Т11сг. Ра1еи18. 1995, 5(8), 805) и Впбдек (Ехр. Θρίη. Т11сг. Ра1еи18 1995, 5(12), 1245) были кратко описаны ингибиторы тирозинкиназы и селективные ингибиторы ЕСР-К, соответственно. Кроме того, в работах Бает и Бубон приводится краткое описание противоракового действия ингибиторов тирозинкиназы (Етегдшд Игидк: ТПе Ргокрес! Рог Iтρ^оνеб Мебюшек 1996, 241-260).
Известными ингибиторами тирозинкиназной активности РИСР-К являются ингибиторы на основе хинолина, о которых сообщалось в работе Мадшге е! а1. (БМеб.Сйет. 1994, 37, 2129) и Ио11е е! а1. (БМеб.СНет. 1994, 37, 2627). Класс ингибиторов на основе фениламинопиримидина был недавно описан
- 1 007534 в работе Тгах1ег е! а1. в ЕР 564409 и 21ттегшап 1.; и Тгах1ег Ρ. е! а1. (Вюгд.& Мей.СНет. Ее!!. 1996, 6(11), 1221-1226) и Висййипдег Е. е! а1. (Ргос. N311. Асай. 8с1. 1995, 92, 2528). Несмотря на достигнутый прогресс в этой области, еще не существует агентов указанных классов соединений, которые были бы разрешены для их использования в целях лечения пролиферативного заболевания у человека.
Корреляция между многофакторным заболеванием рестеноза, вызываемого ΡΌΟΕ и ΡΌΟΕ-К, хорошо документирована в научной литературе. Однако, недавно достигнутые успехи в изучении фиброзных заболеваний легких (Ап!ошайез Η.Ν. е! а1., Й.С1ш.1пуез!. 1990, 86, 1055), почек и печени (Ре!егзоп, Т.С. Нера!о1оду, 1993, 17, 486) также позволяет сделать вывод о том, что ΡΌΟΕ и ΡΌΟΕ-Κ играют определенную роль в данном процессе. Так, например, гломерулонефрит является основной причиной почеченой недостаточности, а ΡΌΟΕ был идентифицирован как сильный митоген для мезангиальных клеток ίη уйго, как было продемонстрировано 8Ηυ1!ζ и др. (Ат. I. ΡΕγδ^. 1988, 255, Ε674) и Е1оеде е! а1. (Сйп. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 334). В работе Тйогп!оп 8.С. е! а1. (Сйп. Ехр. 1ттип. 1991, 86, 79) сообщалось, что ΤΝΕ-альфа и ΡΌΟΕ (полученные от пациентов с ревматоидным артритом) являются главными цитокинами, участвующими в пролиферации синовиальных клеток. Кроме того, были идентифицированы специфические типы опухолевых клеток (см. 8йуег, В.Й., БюВа^о^, 1992, 3, 217), таких как клетки глиобластомы и саркомы Капоши, которые способствуют сверхэкспрессии либо белка, либо рецептора ΡΌΟΕ, что приводит к неконтролируемому росту раковых клеток по аутокринному или паракринному механизму. Следовательно, ожидается, что ингибитор тирозинкиназы ΡΌΟΕ может быть использован для лечения ряда, на первый взгляд, не связанных друг с другом патологических состояний человека, которые по своей этиологии могут характеризоваться участием ΡΌΟΕ и/или ΡΌΟΕ-К.
Роль различных нерецепторных тирозинкиназ, таких как р561ск (далее называемых Еск), в состояниях, ассоциированных с воспалениями, которая заключается в активации и пролиферации Т-клеток, описана Напке и др. (1пйатт. Кез. 1995, 44, 357) и Во1еп & Вгицце (Апп.Кеу.1ттипо1., 1997, 15, 371). Этими воспалительными состояниями являются аллергия, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит и отторжение трансплантата. В другом недавно опубликованном обзоре кратко описаны различные классы ингибиторов тирозинкиназы, включая соединения, обладающие Еск-ингибирующей активностью (Отоипй^а!ег е! а1., Ρ^оβ^езз ш Мей1сша1 СИет1з!гу, 1996, 33, 233). К ингибиторам Еск-тирозинкиназной активности относятся некоторые природные соединения, которые, в основном, являются неселективными ингибиторами тирозинкиназы, такие как стауроспорин, генистеин, некоторые флавоны и эрбстатин. Недавно сообщалось, что дамнакантол является ингибитором Еск при низких нМконцентрациях (каЙупек е! а1., Вюсйет1з!гу, 1995, 34. 12404). Примерами синтетических ингибиторов Еск являются ряд дигидроксиизохинолиновых ингибиторов, которые, как сообщалось, имеют низкую активность при концентрациях в микромолярном-субмикромолярном диапазоне (Вигке е! а1., I.Мей.СНет., 1993, 36, 425); и хинолиновое производное, которое, как обнаружено, обладает гораздо меньшей активностью, то есть его ингибирующая концентрация для Еск составляет 1С50 = 610 мкМ. Исследователями был также описан ряд 4-замещенных хиназолинов, которые ингибируют Еск при низких микромолярных-субмикромолярных концентрациях (Муегз е! а1., АО 95/15758 и Муегз е! а1., Вюогд Мей.СИет.Ее!!. 1997, 7, 417). Исследователями в Пфитце (Напке е! а1., ЕВюкСИет., 1996, 271, 695) были описаны два специфических пиразолопиримидиновых ингибитора, известных как РР1 и РР2, которые обладают низкой наномолярной активностью против Еск и Εуп (другой киназы семейства 8гс). Что касается хинолиновых или хиноксалиновых соединений, то о их Еск-ингибирующей активности ничего не сообщалось. Следовательно, ожидается, что хинолиновый или хиноксалиновый ингибитор тирозинкиназной активности Еск может быть использован для лечения ряда, на первый взгляд, не связанных друг с другом патологических состояний человека, которые, по своей этиологии, могут характеризоваться передачей сигнала тирозинкиназы Еск.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к стентовому устройству, включающему полимерное покрытие с включенным в него соединением формулы I
где
X представляет Й|Н или Ε2Ζ2;
Ь1 представляет (СКэаКэь)г или (ΕΙΓ,,ΙμΟ,,,-Ζ.ΗΕΙΑ,,ΙΑι,),,;
Е2 представляет (СКК)р^4-(СК3'аК3'Ь)д или этенил;
Ζ1 представляет СН или Ν;
Ζ2 представляет необязательно замещений циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероцикленил;
Ζ3 представляет О, ΝΚ4, 8, 8О или 8О2;
- 2 007534
Ζ4 представляет О, ΝΚ4, 8, 80, 8О2 или связь;
т равно 0 или 1;
η равно 2 или 3, а η + т = 2 или 3;
р и д независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, а р + д = 0, 1, 2, 3 или 4, если Ζ4 представляет связь, и р + д = 0, 1, 2 или 3, если Ζ4 не является связью;
г равно 2, 3 или 4;
Κ,ι,, и К1ь независимо представляют необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, циано, Κ5Κ6Ν- или ацил Κ5Ν-, либо один из Κι, и К.11:, представляет водород или галоген, а другой представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, циано, Κ5Κ6Ν- или ацил Κ5Ν-;
К представляет водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, галоген, циано, ΚΚΝ-или ацил Κ5Ν-;
К, В3|,. В и К независимо представляют водород или алкил;
К4 представляет водород, алкил или ацил; и и К6 независимо представляют водород или алкил, либо К5 и Κ6, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил, или его Ν-оксиду, его гидрату, его сольвату, его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к применению стентового устройства для лечения рестеноза у пациента.
Настоящее изобретение также относится к применение соединения формулы I для производства стентового устройства для ингибирования рестеноза.
Подробное описание изобретения
Термины, используемые выше и на протяжении всего описания изобретения, имеют, если это не оговорено особо, нижеследующие значения:
Определения
Пациент означает человек и другое животное.
Эффективное количество означает количество соединения настоящего изобретения, эффективное для ингибирования тирозинкиназной активности ΡΌ6Ρ-Κ и тирозинкиназной активности Ьск, и тем самым для продуцирования нужного терапевтического эффекта.
Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть разветвленной или прямой и содержать примерно от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительным алкилом является низший алкил, имеющий примерно от 1 до 6 атомов углерода, а более предпочтительно примерно от 1 до 4 атомов углерода. Термин разветвленный означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил связаны с линейной алкильной цепью. Алкильная группа также необязательно замещена алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или Κ5Κ6Ν-. Примерами алкила являются метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третбутил, амил и гексил.
Алкенил означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углеродуглеродную двойную связь и которая может быть прямой или разветвленной группой, имеющей примерно от 2 до 10 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют примерно от 2 до 6 атомов углерода в цепи, а более предпочтительно, примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Термин разветвленный означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил связаны с линейной алкенильной цепью. Низший алкенил означает алкенил, имеющий примерно от 2 до 4 атомов углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкенильная группа может быть замещена карбалкокси. Примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил, нбутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.
Этиленил означает -СН=СН-группу.
Циклоалкил означает не-ароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкильная группа как часть радикалов В1а, К.11:, или К необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно, одним-тремя, а более предпочтительно, одним или двумя заместителями, выбранными из нижеуказанных заместителей для циклоалкила, алкильных, гидрокси-, ацилокси-, алкокси-, галогеновых, Κ5Κ6Ν-, ацил-Κ^Ν-, карбокси- или К^К^СО-заместителей, либо двухвалентным кислородом (-О-) у двух смежных атомов углерода с обра
- 3 007534 зованием эпоксида; причем, более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, двухвалентный кислород и К5К6ЫСО-. Циклоалкильная группа как часть радикалов Ζ2 необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно, одним-тремя, а более предпочтительно, одним или двумя заместителями, выбранными из нижеуказанных заместителей для циклоалкила, алкильных, алкокси-, галогеновых, Κ5Κ6Ν-, ацил-Κ^Ν-, карбокси- или К5К6ЫСО-заместителей, либо двухвалентным кислородом (-О-) у двух смежных атомов углерода с образованием эпоксида; причем, более предпочтительными заместителями являются алкил, гидрокси, ацилокси, алкокси, двухвалентный кислород и Κ5Κ6Νί.Ό-. Кроме того, если циклоалкильная группа замещена по крайней мере двумя гидрокси-заместителями, то по крайней мере два из этих гидроксизаместителей могут быть кеталированы или ацеталированы альдегидом или кетоном, имеющим один-шесть атомов углерода, с образованием соответствующего кеталя или ацеталя. Кетализация гемдиола приводит к образованию спироконденсированной кольцевой системой. Предпочтительным спироциклоалкильным кольцом является 1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил. Предпочтительными незамещенными или замещенными моноциклическими циклоалкильными кольцами являются циклопентил, фторциклопентил, циклогексил и циклогептил; более предпочтительными являются циклогексил и циклопентил. Примерами мультициклических циклоалкильных колец являются 1-декалин, адамант-(1 или 2-)-ил, [2,2,1]бициклогептанил (норборнил) и [2.2.2] бициклооктанил; при этом, более предпочтительными являются [2,2,1]бициклогептанил и [2.2.2] бициклооктанил.
Циклоалкенил означает неароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую углерод-углеродную двойную связь, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкенильная группа как часть радикалов К, К или К необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно одним-тремя, а более предпочтительно одним или двумя заместителями, описанными выше. Циклоалкенильная группа как часть радикалов Ζ2 необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно одним-тремя, а более предпочтительно одним или двумя заместителями, описанными выше. Предпочтительными незамещенными или замещенными моноциклическими циклоалкенильными кольцами являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил; более предпочтительными являются циклогептенил и циклогексенил. Предпочтительными мультициклическими циклоалкенильными кольцами являются [2,2,1]бициклогептенил (норборненил) и [2,2,2]бициклооктенил.
Арил означает ароматический карбоциклический радикал, содержащий примерно от 6 до 10 атомов углерода. Примерами арила являются фенил или нафтил, либо фенил или нафтил, замещенные одним или несколькими заместителями арильной группы, которые могут одинаковыми или различными, где заместителем арильной группы являются водород, гидрокси, галоген, алкил алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или У^^СО-, где Υ1 и Υ2 независимо представляют водород или алкил. Предпочтительными заместителями арильной группы являются водород, галоген и алкокси.
Гетероарил означает примерно 5-10-членную ароматическую моноциклическую или мультициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода на указанной кольцевой системе являются не атомами углерода, а например, атомами азота, кислорода или серы. Префиксы аза, окса или тиа перед гетероарилом означают, что в данной кольцевой системе присутствует по крайней мере один атом азота, кислорода или серы, соответственно, в качестве кольцевого атома. Гетероарил может быть также замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для арильной группы. Примерами гетероарильных групп являются замещенный пиразинил фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, имидазо-[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил и изохинолинил.
Гетероциклил означает примерно 4-10-членную моноциклическую или мультициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или несколько атомов углерода на указанной кольцевой системе являются не атомами углерода, а атомами, выбранными из атомов азота, кислорода или серы. Гетероциклильная группа как часть радикалов К, К или К необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно, одним-тремя, а более предпочтительно, одним или двумя заместителями, описанными выше. Гетероциклильная группа как часть радикалов Ζ2 необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно, одним-тремя, а более предпочтительно, одним или двумя заместителями, описанными выше. Префиксы аза, окса или тиа перед гетероциклилом означают, что в данной кольцевой системе присутствует по крайней мере один атом азота, кислорода или серы, соответственно, в качестве кольцевого атома. Примерами гетероциклильных групп являются пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, 1,4диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Примерами гетероциклильных групп являются хинуклидил, пентаметиленсульфид, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, 7-оксабицикло[2,2,1]гептанил или 4-пиперидинопиперидин.
Гетероциклилкарбонилокси означает гетероциклил-С(О)О-группу, где гетероциклил определен в настоящем описании. Примером гетероциклилкарбонилоксигруппы является [1,4']-биперидинил-1'карбонилокси-(4-пиперидинопиперид-1-илкарбонилокси).
Гетероцикленил означает примерно 4-10-членную ароматическую моноциклическую или мульти
- 4 007534 циклическую кольцевую систему, которая является частично ненасыщенной и в которой один или несколько атомов углерода на указанной кольцевой системе являются не атомами углерода, а атомами, выбранными из атомов азота, кислорода или серы. Гетероцикленильная группа как часть радикалов К1а, К1Ь или К необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно одним-тремя, а более предпочтительно одним или двумя заместителями для циклоалкилов, описанными выше. Гетероцикленильная группа как часть радикалов Ζ2 необязательно замещена одним или несколькими, а предпочтительно, одним-тремя, а более предпочтительно, одним или двумя заместителями для циклоалкилов, описанными выше. Префиксы аза, окса или тиа перед гетероцикленилом означают, что в данной кольцевой системе присутствует по крайней мере один атом азота, кислорода или серы, соответственно, в качестве кольцевого атома. Примерами моноциклических азагетероцикленильных групп являются 1,2,3,4тетрагидрогидропиридил, 1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,4,5,6тетрагидропиримидил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и т.п. Примерами оксагетероцикленильных групп являются 3,4-дигидро-2Н-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Примером мультициклической оксагетероцикленильной группы является 7оксабицикло[2,2,1]гептенил. Примерами моноциклических тиагетероцикленильных групп являются дигидротиофенил и дигидротиопиранил.
Ацил означает группу Н-СО- или алкил-СО-, где алкильная группа описана выше. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примерами ацильных групп являются формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и капроил.
Ароил означает группу арил-СО-, где арильная группа описана выше. Примерами таких групп являются бензоил и 1- и 2-нафтоил.
Алкокси означает группу алкил-О-, где алкильная группа описана выше. Предпочтительным алкокси является низший алкокси, имеющий от около 1 до около 6 атомов углерода. Алкокси может быть необязательно замещен одной или несколькими амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонильной, карбоксиарильной, карбамоильной или гетероциклильной группами. Примерами алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси, 2-(морфолин-4-ил)этокси, 2(этокси)этокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, карбамоил, Ν-метилкарбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси.
Циклоалкилокси означает циклоалкил-О-группу, где циклоалкильная группа описана выше. Примерами циклоалкилоксигрупп являются циклопентилокси и циклогексилокси.
Гетероциклилокси означает группу гетероциклил-О-, где указанная гетероциклильная группа описана выше. Примерами гетероциклилоксигрупп являются хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и 7-оксабицикло[2,2,1]гептанилокси.
Арилокси означает группу арил-О-, где арильная группа описана выше.
Гетероарилокси означает группу гетероарил-О-, где гетероарильная группа описана выше. Ацилокси означает группу ацил-О-, где ацильная группа описана выше.
Карбокси означает группу НО(О)С-(карбоновая кислота)-.
Κ.5Κ.6Ν- означает замещенную или незамещенную аминогруппу, где К5 и К6 описаны выше. Примерами таких групп являются амино (Η2Ν-), метиламино, этилметиламино, диметиламино и диэтиламино.
Κ5Κ6Νί.Ό- означает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, где К5 и К6 определены выше. Примерами таких групп являются карбамоил (Н2ЫС0-) , Ν-метилкарбамоил (ΜοΝΗί,Ό-) и Ν,Ν-диметиламинокарбамоил (Ме^СО-).
Ацил-Κ^Ν- означает ациламиногруппу, где К5 и ацил определены в настоящем описании. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, а более предпочтительными являются фтор или хлор.
Пролекарство означает форму соединения формулы I, подходящую для введения пациенту и не оказывающую нежелательные токсическое, раздражающее, аллергическое и тому подобное действие, а также эффективную для целей ее использования, включая кеталевые, сложноэфирные и цвиттерионные формы. Пролекарство трансформируется ίη νίνο, например, путем гидролиза в крови, с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы. Подробное обсуждение приводится в работе Т. ШдисЫ & У.81е11а, Рто-бгидк ак Νονοί ОеНдегу 8у81ет8. Уо1. 14 ο£ 1Пс А.С.8. δνιηροδίιιιη 8епек и в работе Еб\\шб В. Κο^κ, еб., ВюгедегмЫе Сатегк ίη Эгид Эемдп. Атепсап Рйагтасеи1тса1 ΑκκοάηΙίοη апб Рег^аптои Ргекк, 1987, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки.
Сольват означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одним или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация имеет различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях, сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват включает сольват в растворенной фазе и выделенный сольват. Примерами сольватов являются этаноляты, метаноляты и т.п. Гидрат означает сольват, где молекула(ы) растворителя представляет(ют) собой Н2О.
- 5 007534
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
В своем предпочтительном аспекте, настоящее изобретение относится к стентовому устойству, содержащему соединение формулы I, где
Ь1 представляет (СККзЬ)т-23-(СКз.аКзЪ)п;
Ь2 представляет (СВзаВзЬ)р-24-(СК.з'аК.зЪ)ч;
Ζ2 представляет необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил;
Ζ4 представляет О или ΝΚ^;
т равно 0;
п равно 2 или з;
р + с.| = 0 или 1;
К и К независимо представляют необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси или Κ5Κ6Ν-, либо один из К и К представляет водород или галоген, а другой представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси или Κ5Κ6Ν-;
К представляет водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси; к, К. К и К независимо представляют водород или низший алкил;
К4 представляет водород; и
К5 и Κ6, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил, или его Ν-оксиду, гидрату, сольвату, пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения указанным соединением является соединение формулы I, где
X представляет Β2Ζ2;
Ь2 представляет (СК3аК3ь)р^4-(СК3.аК3ь)ф
Ζ2 представляет необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкенил;
Ζ3 представляет О или ΝΚ4;
р равно 0;
с.| равно 0 или 1;
К и К независимо представляют необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, либо один из К и К представляет водород или галоген;
К представляет водород;
К33а и К независимо представляют водород; и
К4 представляет водород, или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Б4Н представляет низший алкил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ1 представляет СН.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ1 представляет Ν.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет необязательно замещенный циклоалкил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет алкил-замещенный моноциклический циклоалкил; а более предпочтительно, метилциклопентил или метилциклогексил.
В другом предпочтительном своем аспекте, настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет мультициклический циклоалкил; а более предпочтительно, [2,2,1]бициклогептанил (норборнил) и [2,2,1]бициклооктанил.
В другом предпочтительном своем аспекте, настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет необязательно замещенный циклоалкенил; а более предпочтительно, циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительными мультициклическими циклоалкенильными кольцами являются [2,2,1]-бициклогептенил (норборненил) и [2,2,1]бициклооктенил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет циклопентенил или циклогексенил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет мультициклический циклоалкенил; а более предпочтительно, [2,2,1]бициклогептенил (норборненил) и [2,2,1]бициклооктенил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устрой
- 6 007534 ству, содержащему соединение формулы I, где р и μ равны 0.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где р + μ =1.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет О.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет О, а р и μ равны 0.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет О, а р + μ =1.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет ΝΚ4.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет ΝΚ4, а р и μ равны 0.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет ΝΚ4, а т+п =1.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет 8.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет 8, а р и μ равны 0.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ4 представляет 8, а р + μ =1.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где К.|,, и В независимо представляют необязательно гидроксизамещенный низший алкил, гидрокси, низший алкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, либо один из В и В представляет водород или галоген.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где В и В независимо представляют гетероциклилкарбонилокси или необязательно замещенный низший алкокси; а более предпочтительно, низший алкокси представляет метокси или этокси.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где один из Κι, и В11, представляет низший алкил; более предпочтительным низшим алкилом является метил или этил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где один из Κι, и В11, представляет низший алкокси, а другой из Я[а и В1| представляет галоген; более предпочтительным низшим алкокси является метокси или этокси, а галогеном является хлор или бром.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где один из В и В представляет низший алкил, а другой из В и К.11:, представляет низший алкокси; более предпочтительно низший алкокси представляет метокси или этокси, а низший алкил представляет метил или этил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где один из В и В представляет низший алкокси, а другой из В и К1| представляет циклоалкилокси; более предпочтительно низший алкокси представляет метокси или этокси, а циклоалкилокси представляет циклопентилокси или циклогексилокси.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где один из В и В представляет водород, а другой из В и К1| представляет низший алкокси, циклоалкилокси или гетероциклоалкилокси; более предпочтительно низший алкокси представляет метокси или этокси, а циклоалкилокси представляет циклопентилокси или циклогексилокси, а гетероциклилокси представляет фуранилокси.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где В представляет водород, низший алкил или низший алкокси; более предпочтительно низший алкокси представляет метокси или этокси.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где Ζ2 представляет (гидрокси или алкил)замещенный гидроксициклоалкил, а более предпочтительно (низший алкил)гидроксициклоалкил.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где В и представляют низший алкокси, где указанный низший алкокси необязательно замещен алкокси, гетероциклилом, карбокси, алкоксикарбонилом или карбамоилом.
В другом предпочтительном своем аспекте настоящее изобретение относится к стентовому устройству, содержащему соединение формулы I, где один из В и В представляет незамещенный низший алкокси, а другой из В и В1| представляет низший алкокси, замещенный алкокси, гетероциклилом, кар
- 7 007534 бокси, алкоксикарбонилом или карбамоилом.
В другом предпочтительном своем аспекте, настоящее изобретение относится к стентовому устойству, содержащему соединение формулы I, где один из К.1а и В представляет метокси, а другой из К. и В представляет [1,4']бипиперадин-1'-илкарбонилокси, 2-(этокси)этокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси, карбоксиметокси, метоксикарбонилметокси, аминокарбонилметокси, Νметиламинокарбонилметокси или Ν,Ν-диметиламинокарбонилметокси.
Предпочтительные соединения, используемые в стентовом устройстве настоящего изобретения, выбраны из следующих типов соединений, таких как
3-циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин;
2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин; экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин; 2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2- циклогексиламино-6-метоксихиноксалин;
3- аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3 -(К.)-метилциклогексил)амин;
2-циклогексиламино-6-метокси-7-бром-хиноксалина гидрохлрид;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис/транс-(3 -(К.)-метилциклогексил)амин; (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(К.)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3 -(К.)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-(3 -метилциклопентил)амин;
циклогекс-3 -енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2.7- бис-циклогексилокси-6-метоксихиноксалин; циклогексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)изобутиламин; циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил)амин;
(±)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
циклогексил-(6,8-диметилхиноксалин-2-ил)амин; эндобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклогексил)амин; экзобицикло [2,2,1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2,2,2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; эндо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-циклопентилокси-хиноксалин;
2- циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин; экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2,2,1]гептан-2-илокси)хиноксалин;
цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновая кислота (6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин;
3- циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина 1-оксид; (1К,2К,48)-(+)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(18,28,4К.)-(-)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло [2,2,2]октан-3-он;
цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновая кислота; цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(В)-метилциклогексил)амин; и метил-цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат, или их Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительными являются следующие соединения: 2-циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
- 8 007534 экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
2-циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2- циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
3- Аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3 -(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис/транс-(3 -(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3 -(К)-метилциклогексил)амин; циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2.7- бис-циклогексилокси-6-метоксихиноксалин;
(б,7-диметоксихинолин-3 -ил)изобутиламин;
(±)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; зндобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
экзобицикло [2,2,1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2,2,2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; эндо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин;
2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин; экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2,2,1]-гептан-2-илокси)хиноксалин;
(6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин;
(1Я,2К,48)-(+)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; (18,28,4К)-(-)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир;
цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амин; и метил-цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат, или их Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
Следует отметить, что в объем настоящего изобретения входят все соответствующие комбинации конкретных и предпочтительных групп, указанных в данной заявке.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором полимерное покрытие включает один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поликапролактона, сополимера поли(этиленвинилацетат), поли(винилацетата) и силиконовой ненаполненной резиновой смеси, латексов, уретанов, полисилоксанов и блоксополимеров стиролаэтилена/бутилена-стирола, поли-ЭЬ-молочной кислоты, поли-Ь-молочной кислоты, сложных полиортоэфиров, полииминокарбонатов, алифатических поликарбонатов и полифосфазенов.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором полимерное покрытие дополнительно включает порообразователь, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из микрогранул хлорида натрия, лактозы или натрийсодержащего гепарина, полиэтиленгликоля и сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором на полимерное покрытие нанесена мембрана, контролирующая скорость высвобождения, для ограничения скорости высвобождения соединения формулы I из полимерного покрытия, предпочтительно включающая порообразователь, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, лактозы, натрийсодержащего гепарина, полиэтиленгликоля, сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида и их смесей.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором соединение формулы I включено в полимерное покрытие нанесением соединения формулы I по крайней мере на одну поверхность стентового устройства с образованием биологически активного слоя с последующим нанесением одного или нескольких покрытий пористого полимерного материала поверх
- 9 007534 биологически активного слоя, где пористый полимерный материал включает полиамид, парилен или производное парилена.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором пористый полимерный материал наносят осаждением плазмы.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором пористый полимерный материал выбирают из группы, состоящей из поли(этиленоксида), поли(этиленглиоля), поли(пропиленоксида), и полимеров метана, силикона и тетрафторэтилентетраметилдисилоксана.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором полимерное покрытие получают добавлением фотополимеризуемого полиэтиленненасыщенного сложного эфира акриловой или метакриловой кислоты, содержащего две или более акрилатных и метакрилтных групп на молекулу или их смесей.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором мономер выбирают из группы, состоящей из диакрилата этиленгликоля, диметакрилата этиленгликоля, триакрилата триметилпропана, триметакрилата триметилпропана, тетраакрилата пентаэритрита, тетраметакрилата пентаэритрита, диметакрилата 1,6-гександиола и диметакрилата диэтиленгликоля, н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, лаурилакрилата и 2-гидроксипропилакрилата.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является стентовое устройство, в котором полимерное покрытие включает полимер, выбранный из группы, состоящей из поли(Ьмолочной кислоты), поликапролактона, сополимера поли(лактидгликолид), поли(гидроксибутирата), сополимера поли(гидроксибутиратвалерат), полидиоксанона, полиортоэфира, полиангидрида, поли(гликолевой кислоты), поли(Б,Ь-молочной кислоты), сополимера поли(гликолевая кислотатриметиленкарбонат), полифосфоэфира, полифосфоэфируретана, поли(аминокислот), цианоакрилатов, поли(триметиленкарбоната), поли(иминокарбоната), поли(простой эфир-сложные эфиры), полиалкиленоксалатов, полифосфазенов, фибрина, фибриногена, целлюлозы, крахмала, коллагена и гиалуроновой кислоты, полиуретанов, силиконов, полиэфиров, полиолефинов, полиизобутилена и споплимера этиленальфаолефин, полимеров и сополимеров акриловой кислоты, полимеров и сополимеров винилгалогенида, таких как поливинилхлорид, поливиниловых простых эфиров, таких как поливиниловый этиловый эфир, поливинилиденгалогенидов, таких как поливинилиденфторид и поливинилиденхлорид, полиакрилонитрила, поливинилкетонов, поливиниловых ароматических соединений, таких как полистирол, поливиниловых сложных эфиров, таких как поливинилацетат, сополимеров виниловых мономеров друг с другом и олефинами, таких как сополимеры этилена-метилметакрилата, сополимеры акрилонитриластирола, смолы ЛБ8 и сополимеры этилена-винилацетата, полиамидов, таких как Ννίοη 66 и поликапролактам, алкиловых смол, поликарбонатов, полиоксиметиленов, полиимидов, полиэфиров, эпоксидных смол, полиуретанов, искусственного волокна, триацетатного искусственного волокна, целлюлозы, ацетата целлюлозы, бутирата целлюлозы, ацетатбутирата целлюлозы, целллофана, нитрата целлюлозы, пропионата целлюлозы, простых эфиров целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является применение стентового устройства для лечения рестеноза у пациента в заранее определённом месте, предпочтительно месте механического повреждения артериальной стенки, вызванного лечением атеросклеротического повреждения ангиопластикой.
Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является применение применение соединения формулы I для производства стентового устройства для ингибирования рестеноза, где соединение формулы I включено в полимерное покрытие, нанесенное на указанный стент и где рестеноз имеется в месте механического повреждения артериальной стенки, вызванного лечением атеросклеротического повреждения ангиопластикой.
Соединения настоящего изобретения могут быть образованы из известных соединений или из легко получаемых промежуточных соединений стандартными методами, описанными в литературе. Примеры общих методов приводятся ниже.
Кроме того, соединения формулы I получают в соответствии с нижеследующими схемами Ι-νΐΙΙ, где указанные радикалы определены выше, за исключением тех радикалов, которые, по определению специалистов, не соответствуют описанному методу.
- 10 007534
Схема I
Схема II
Схема III
Схема IV
Схема V
Схема VI
1) №£Е1
2) основание, КВг или ЕОН.РКзР, ОЕАОили РСОС1
где, по крайней мере, один из Ни, Н1ь и Ки представляют низший алкокси, а X11 представляет Ι_ιΟΡ’ или Ι-2Ζ2, где Р’ представляет защитную группу, подходящую для защиты гидроксильной группы в присутствии основания и алкилирующего агента где, по крайней мере, один из Αι·, Рш и Ню определен выше, и где X представляет МОР’, а затем защитную группу Р' удаляют с получением соответствующей группы ОН
В схемах VI, VII и VIII, К представляет группу-предшенственник для К, К и К, определенных выше, такую, что реакция КВг, КОН или КСОС1 с гидроксигруппой ароматического соединения в условиях, описанных в схемах VI, VII и VIII, приводит к образованию К, Кщ и К.
Характерным КВг является бромуксусная кислота и метил- и этилбромацетат.
Характерным КОН является 2-этоксиэтанол, 2-(4-морфолинил)этанол и 3-(4-метилпиперазинил)пропанол. Характерным КСОС1 является [1,4']бипиперидин-1'-илкарбонилхлорид.
- 11 007534
Схема VII
как описано в схемах I, II, III или IX
3
МеО N где X' представляет ЦОР' или
где Р представляет группу, подхо-
МеОх .Ν. ^Х“' дящую для защиты гидроксильной
ί 1 группы в реакционных условиях,
N описанных в схемах 1, II, ||| или IX
Схема VIII
где X'” представляет Ι_ιΟΡ или ΟΖ.2, где Р и Р' представляют группы, подходящие для защиты гидроксильной группы в реакционных условиях, описанных в схемах I, II, III или IX основание, РВг или КОН, РЕзР, ΟΕΑϋ или НСОС)
- 12 007534
Схема IX
Νί-катализатор
Xе представляет С1, Вг или I
X’ представляет МОР’ или где Р’ представляет группу, подходящую для защиты гидроксигруппы в присутствии реагента Гриньяра
где X представляет !_ιΟΡ’, а затем группа ОР’ может быть превращена в соответствующую группу ОН с использованием подходящего агента для снятия защиты
Схема X
1) активация
2) 22-нуклеофил
МеО
МеО
1) основание
2) Ζ,-электрофил
ОГ
МеО
МеО
Общие методы
Реакция сочетания 2-хлорзамещенного хиноксалина с аминами или анилинами.
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (1 экв.) и амина (от около 1 до около 5 экв.) нагревают при температуре от около 160 до около 180°С в течение периода времени от 3 ч и более или в течение ночи. Темно-коричневый остаток растворяют в смеси метанол/метиленхлорид (0-10%) и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат или метанол/метиленхлорид (0-100%) с получением нужного продукта. Этот нужный продукт может быть затем очищен путем перекристаллизации в метаноле, метиленхлориде или в смеси метанол/вода.
Реакция сочетания 2-хлорзамещенного хиноксалина со спиртами или фенолами.
Суспензию спирта или меркаптана (1 экв.) и гидрида натрия (от около 1 до около 3 экв.) в безводном ДМФ/ТТФ (0-50%) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем добавляют 2-хлор-6,7диметоксихиноксалин (1 экв.). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником от около 1 до около 4 ч. Суспензию нейтрализуют до рН примерно 5-8 и распределяют между метиленхлоридом и насыщенным раствором соли. После концентрирования метиленхлорида остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат или смесью метанол/метиленхлорид (0-100%) с получе- 13 007534 нием нужного продукта.
Реакция восстановительного аминирования с аминохинолинами и с альдегидами или кетонами.
Соответствующим образом замещенный 3-аминохинолин (1 экв.) перемешивают с 1 экв. соответствующего альдегида или кетона в метаноле (или с другой подходящей смесью растворителя) до тех пор, пока ТСХ не будет указывать на образование имина. Затем добавляют избыток Ν;·ιί.'ΝΒΗ4 или ΝαΒΗ4 или другой подходящий восстановитель и смесь перемешивают до тех пор, пока ТСХ не будет указывать на израсходование промежуточного имина. Полученную смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (0-100%) или хлороформ/метанол (0-20%), с получением нужного продукта.
Реакция сочетания 3-аминозамещенных хинолинов и бромфениловых соединений.
Соответствующим образом замещенный 3-аминохинолин (1 экв.) перемешивают прибл. с 1,4 экв. сильного основания, такого как трет-бутоксид натрия, с 1 экв. соответствующего бромфенилового соединения и подмешивают каталитическое количество 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил(8ΒΙΝΑΡ) и бис(дибензилиденацетон)палладия (Рб(бЬа)2) в инертном органическом растворителе, таком как толуол, в инертной атмосфере, такой как атмосфера аргона, и нагревают в течение ночи до около 80°С. Смесь охлаждают, разбавляют растворителем, таким как эфир, фильтруют, концентрируют и хроматографируют, элюируя смесью 50% ЕйОАс/гексан, с получением нужного продукта.
Образование эфира из 3-гидроксизамещенных хинолинов в условиях Митцунобу.
ТГФ-раствор соответствующим образом замещенного гидроксихиноксалина (от около 0 до около 25°С) обрабатывают 1 экв. (каждого) нужного спирта, трифенилфосфина и наконец, диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ) или подходящего эквивалента. За ходом реакции следят по ТСХ и после завершения реакции (от около 1 до около 2ι ч), смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с получением нужного продукта.
Деалкилирование хинолина или хиноксалина, замещенного низшим алкокси, и последующее алкилирование.
Соответствующим образом замещенный низшим алкоксихинолин или хиноксалин (1 экв.) в ДМФ обрабатывают избытком этантиолата натрия (обычно около 2 или более экв.) и реакционную смесь перемешивают при нагревании от около 1 до около 2ι ч. Смесь распределяют между водой и этилацетатом. После экстракции, а затем хроматографии, если это необходимо, получают соответствующий нужный гидрокси-замещенный хинолиновый или хиноксалиновый продукт.
Полученный гидроксизамещенный хинолиновый или хиноксалиновый продукт может быть алкилирован в условиях реакции Митцунобу, подробно описанных выше. Альтернативно, простое алкилирование хорошо известными методами с реакционным алкил- или бензилгалогенидом с использованием ΝαΗ или другого соответствующего основания в подходящем растворителе дает нужный алкилированный продукт.
Окисление азота в хинолине или в хиноксалине с образованием соответствующего Ν-оксида.
Хинолиновое или в хиноксалиновое соединение формулы (I), имеющее иминовую (=Ы-)группу, может быть превращено в соответствующее соединение, где указанная иминовая группа окислена в Νоксид, предпочтительно путем реакции с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной кислоте или м-хлорпероксибензойной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно от комнатной температуры до температуры перегонки растворителя, а предпочтительно при повышенной температуре.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме свободного основания или кислоты или в форме их фармацевтически приемлемой соли. Все эти формы входят в объем настоящего изобретения.
Если соединение настоящего изобретения замещено основной группой, то образуются кислотноаддитивные соли, которые являются просто более удобной формой для использования; а на практике, использование указанной солевой формы, по существу, эквивалентно использованию формы свободного основания. Кислотами, которые могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, являются предпочтительно кислоты, которые, при их объединении со свободным основанием, образуют фармацевтически приемлемые соли, т.е., соли, анионы которых являются нетоксичными для пациента в фармацевтических дозах этих солей, такими, что благоприятное ингибирующее действие на ΡΌΟΕ, присущее свободному основанию, не ослабляется побочными эффектами, приписываемыми этим анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, все кислотно-аддитивные соли могут быть использованы в качестве источников свободного основания, даже если конкретная соль, рег §е, необходима только как промежуточный продукт, например, если эту соль получают лишь в целях очистки и идентификации, или если она используется как промежуточное соединение при получении фармацевтически приемлемой соли путем ионообменных реакций. Фармацевтически приемлемые соли, входящие в объем настоящего изобретения, получают из следующих кислот, таких как минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или сульфаминовая кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота,
- 1ι 007534 этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п. Соответствующими кислотно-аддитивными солями являются следующие соли: гидрогалогениды, например, гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-в-гидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изетионаты и ди-п-толуоилтартраты, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат, соответственно.
В соответствии с другим отличительным признаком настоящего изобретения кислотно-аддитивные соли данных соединений настоящего изобретения получают путем реакции свободного основания с соответствующей кислотой с применением или адаптацией известных методов. Так, например, кислотноаддитивные соли настоящего изобретения получают либо путем растворения свободного основания в водном или водно-спиртовом растворе или в других подходящих растворителях, содержащих соответствующую кислоту, и выделения соли путем выпаривания раствора, либо путем реакции свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем, в данном случае, соль выделяют непосредственно, либо она может быть получена путем концентрирования раствора.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из кислотно-аддитивных солей путем применения или адаптации известных методов. Так, например, исходное соединения настоящего изобретения могут быть получены из их кислотно-аддитивных солей обработкой щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.
Если соединение настоящего изобретения замещено кислотной группой, то могут быть образованы основно-аддитивные соли, которые являются просто более удобными для использования; а на практике, использование этой солевой формы, по существу, эквивалентно использованию формы свободной кислоты. Основаниями, которые могут быть использованы для получения основно-аддитивных солей, являются, предпочтительно, основания, которые при их объединении со свободной кислотой образуют фармацевтически приемлемые соли, т. е. соли, катионы которых являются не токсичными для пациента в фармацевтических дозах этих солей, такими, что благоприятное ингибирующее действие на ΡΌΟΕ, присущее свободной кислоте, не ослабляется побочными эффектами, присущими этим катионам. Фармацевтически приемлемыми солями, например солями щелочных и щелочно-земельных металлов, входящими в объем настоящего изобретения, являются соли, полученные из следующих оснований: гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида алюминия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цинка, аммиака, триметиламмиака, триэтиламмиака, этилендиамина, нметилглюкамина, лизина, аргинина, орнитина, холина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, прокаина, н-бензилфенетиламина, диэтиламина, пиперазина, трис-(гидроксиметил)аминометана, гидроксида тетраметиламмония и т.п.
Металлические соли соединений настоящего изобретения могут быть получены путем контактирования гидрида, гидроксида, карбоната или аналогичного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе с данным соединением в форме свободной кислоты. Используемым растворителем может быть вода или смесь воды с органическим растворителем, а предпочтительно, спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим эфиром, таким как тетрагидрофуран или сложным эфиром, таким как этилацетат. Такие реакции обычно проводят при комнатной температуре, но, при необходимости, они могут быть проведены при нагревании.
Аминовые соли соединений настоящего изобретения могут быть получены путем контактирования амина в водном или органическом растворителе с данным соединением в форме свободной кислоты. Подходящими водными растворителями являются вода и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, с эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил или кетонами, такими как ацетон. Аналогичным образом могут быть получены соли аминокислот.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из основно-аддитивных солей с применением или адаптацией известных методов. Так, например, исходные соединения настоящего изобретения могут быть получены из их основно-аддитивных солей путем обработки кислотой, например хлористо-водородной кислотой.
При их применении в качестве активных соединений соли соединений настоящего изобретения могут быть использованы для очистки соединений, например, благодаря различиям в растворимости между указанными солями и исходными соединениями, побочных продуктов и/или исходных продуктов методами, хорошо известными специалистам.
Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметрические центры. Эти асимметрические центры могут независимо находится либо в К.-, либо в 8-конфигурации. Следует также отметить, что некоторые соединения формулы I могут обладать геометрической изомерией. Геометрические изомеры включают цис- и транс-формы соединений настоящего изобретения, т. е. соединений, имеющих алкенильные группы или заместители на кольцевых системах. Кроме того, кольцевые бициклосистемы включают эндо- и экзоизомеры. Настоящее изобретение относится к отдельным геометрическим изомерам, стереоизомерам, энантиомерам и к их смесям.
- 15 007534
Указанные изомеры могут быть выделены из их смесей с применением или адаптацией известных методов, например хроматографических методов и методов перекристаллизации, либо они могут быть отдельно получены из соответствующих изомеров их промежуточных соединений, например с применением или адаптацией описанных здесь методов.
Исходные и промежуточные соединения получают с применением или адаптацией известных методов, например методов, описанных в сравнительных примерах или из их очевидных химических эквивалентов, или с применением описанных методов настоящего изобретения.
Настоящее изобретение, кроме того, проиллюстрировано, но не ограничено, нижеследующими примерами, в которых описано получение соединений настоящего изобретения.
Кроме того, в нижеследующих примерах представлены способы, используемые для синтеза соединений настоящего изобретения.
Пример 1. 3-Циклогексилокси-6,7-диметоксихинолин.
К раствору ТГФ (30 мл) при 0°С добавляют 3-гидрокси-6,7-диметоксихинолин (0,237 г, 1,15 ммоль), циклогексанол (0,347 г, 3,46 ммоль), Р113Р (0,908 г, 3,46. ммоль). Затем порциями добавляют диэтилазодикарбоксилат до тех пор, пока раствор не приобретает темно-красную окраску (0,663 г, 3,81 ммоль). Через 4 ч раствор концентрируют и остаток хроматографируют (50% ЕЮАс в гексане). Продукт перекристаллизовывают из смеси изопропанол/гексан в виде НС1-соли с получением белого твердого вещества (т.пл. 229-232°С, разл.).
Пример 2. 2-Анилино-6-изопропоксихиноксалина гидрохлорид.
К ЫаН (0,033 г, 0,84 ммоль) в атмосфере аргона добавляют 1 мл ДМФ. Затем порциями добавляют 2-анилино-6-хиноксалинол (0,1 г, 0,42 ммоль) в 1,5 мл ДМФ. Через 30 мин по каплям добавляют 2бромпропан и раствор нагревают до 50°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой и распределяют между ЕЮАс и Н2О, промывают Н2О (3Х), насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют (30% ЕЮАс/гексаны) с получением 0,05 г диалкилированного продукта и 0,1 г указанного в заголовке соединения. Аналитический образец НС1соли получают путем добавления смеси 1РА (изопропанол)/НС1 к Е!2О/1РА-раствору свободного основания с получением НС1-соли (т.пл. 205-210°С, разл.). Анализ для С17Н17Х3О-НС1: вычислено С, 64,65; Н, 5,74; Ν, 13,31; найдено: С, 64,51; Н, 5,90; Ν, 13,09.
Пример 3. 2-Циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин.
К 0,3 г (1,34 ммоль) 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина добавляют прибл. 1 мл циклогексиламина. Полученную смесь нагревают в течение ночи при 105°С, а затем в течение 10 ч при 135°С. Смесь распределяют между СН2С12 и насыщенным NаНСО3. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученный сироп хроматографируют (1:1, ЕЮАс:СН2С12) с получением 0,265 г продукта в виде светлокоричневого твердого вещества с выходом 69% (т.пл. 188-189,5°С). Анализ для С16Н2^3О2: вычислено С, 66,88; Н, 7,37; Ν, 14,62; найдено: С, 66,82; Н, 7,28; Ν, 14,45.
С использованием стандартной вышеописанной схемы сочетания и с использованием соответствующих исходных соединений были получены следующие соединения.
Экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 171-173°С). Анализ для СН18^ОС1: вычислено С, 63,26; Н, 5,97; Ν, 13,83; найдено: С, 63,37; Н, 5,91; Ν, 13,83.
Экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 146-147,5°С). Анализ для СНи№ОС1: вычислено С, 63,26; Н, 5,97; Ν, 13,83; найдено: С, 63,34; Н, 5,93; Ν, 13,77.
Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 155-157°С). Анализ для С17Н2^3: вычислено С, 76,37; Н, 7,92; Ν, 15,72; найдено: С, 75,58; Н, 7,55; Ν, 15,38.
2-Циклогептиламино-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 134-136°С). Анализ для С17Н232: вычислено С, 67,75; Н, 7,69; Ν, 13,94; найдено: С, 67,80; Н, 7,61; Ν, 13,77.
2-Циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 149-151°С). Анализ для С+НцХЮу вычислено С, 65,91; Н, 7,01; Ν, 15,37; найдено: С, 66,04; Н, 6,96; Ν, 15,47.
2-Циклогексиламино-6-метоксихиноксалин (т.пл. 242-248°С).
Пример 4. 3-Аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин.
К раствору МеОН (3 мл) и порошкообразных молекулярных сит 4 А (0,11 г) в атмосфере аргона добавляют 3-амино-6,7-диметоксихинолина гидрохлорид (0,17 г, 0,68 ммоль) и №ОМе (0,039 г, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и порциями добавляют циклогексанон (0,074 мл, 0,71 ммоль), а затем комплекс пиридин-боран (0,072 мл, 0,071 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4,5 ч, а затем порциями добавляют 5н НС1 (1,4 мл, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин, а затем подщелачивают сильным основанием 5н №ЮН. Смесь распределяют между ЕЮАс и Н2О и водный слой промывают ЕЮАс (2Х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1Х), сушат (Мд§О4), хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан) и перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексана с получением 0,112 г светло-желтого твердого вещества с выходом 57% (т.пл. 164-165). Анализ для С17Н22Ы2О2: вычислено С, 71,30; Н, 7,74; Ν, 9,78; найдено: С, 71,45; Н, 7,49; Ν, 9,80.
- 16 007534
Пример 5. 2-Циклогексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалина гидрохлорид.
К 0,75 г (2,7 ммоль) смеси 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ол:6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол, 7:1, в герметично закрытой пробирке добавляют 5 мл циклогексиламина. Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 2 ч. Циклогексиламин удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между Е1ОЛс/Н2О. Органический слой промывают Н2О (2Х), насыщенным раствором соли (1Х) и сушат (Мд8О4). Полученный продукт хроматографируют (20%, а затем 30% Е1ОЛс/гексан) с получением 0,81 г главного продукта с выходом 88%. Аналитический образец получают путем превращения приблизительно 0,13 г свободного основания в его гидрохлоридную соль (т.пл. 280°С, разл.). Анализ для С15Н18Ы3ОВг-НС1: вычислено С, 48,34; Н, 5,14; Ν, 11,27; найдено: С, 48,51; Н, 4,98; Ν, 11,09.
Пример 6. (6,7-Диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амина дигидрохлорид и (6,7диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амина дигидрохлорид.
Цис/транс-смесь (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-(К)-метилциклогексил)амина, полученную путем восстановительного аминирования 3-амино-6,7-диметоксихинолина и 3-(К)-метилциклогексанона, разделяют ОФ-ВЭЖХ. Оба образца снова хроматографируют (70% ЕЮАс/гексан) с получением чистого свободного основания. Аналитический образец каждого изомера получают путем отдельного превращения свободных оснований в аморфные и до некоторой степени гигроскопичные дигидрохлоридные соли. 500 МГц 1Н-ЯМР соответствовал данному продукту и ЖХ/МС и ЕАВ подтвердил М+Н=301 для каждого изомера.
Пример 7. Циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
К раствору транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола (303 мг, 1 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°С добавляют трифенилфосфин (524 мг, 2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1 мл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют 4-нитробензойную кислоту (334 мг, 2 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре еще на 1 ч, а затем концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (эфир) с получением 250 мг (87,7%) циклогекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амина.
Пример 8. 2-Анилино-6-хиноксалинол.
Методом, описанным Ееи1п11, ОТ; МйппдЮп Ρ.Ν. ТеРЬей. 1970, 1327, арилметиловый эфир превращают в феноловое производное. К 2-анилино-6-метоксихиноксалину (0,27 г, 1,07 ммоль) в атмосфере аргона в ДМФ добавляют натриевую соль этантиола (0,19 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и Н2О/5% винной кислотой, так, чтобы рН водного слоя составлял приблизительно 4. Органический слой промывают Н2О (4Х), а затем 2,5% №ОН (4Х). Основные слои объединяют, промывают ЕЮАс (2Х), снова подкисляют 5% винной кислотой и промывают множеством порций ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа24) и концентрируют. Полученное твердое вещество хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан). Аналитический образец получают путем растирания продукта с Е12О с получением желтого порошка (т.пл. 211-213°С). Анализ для С14НцЩО: вычислено С, 70,88; Н, 4,67; Ν, 17,71; найдено: С, 70,64; Н, 4,85; Ν, 17,58.
Пример 9. Фенил-[6-(тетрагидрофуран-3-(К)-ил-окси)хиноксалин-2-ил]амин.
К раствору ТГФ при 0°С в атмосфере аргона добавляют 2-анилино-6-хиноксалинол (0,23 г, 0,97 ммоль), (8)-(+)-3-гидрокситетрагидрофуран (0,086 мл, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,31 г, 1,2 ммоль). Затем порциями добавляют ОЕАЭ (0,18 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают Н2О, насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное желтое масло хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан) и растворяют в Е12ОДРА. Затем по каплям добавляют раствор НС1/Е12О и полученный красно-оранжевый порошок сушат в вакууме. Этот порошок получают в виде свободного основания путем перемешивания в МеОН с промытой (3хН2О, 5хМеОН) основной ионообменной смолой. Смесь перемешивают 30 мин, фильтруют, концентрируют и перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексана с получением, в двух сборах, данного продукта (т.пл. 173-175°С). Анализ для С18Н17ЩО2: вычислено С, 70,35; Н, 5,57; Ν, 13,67; найдено: С, 70,19; Н, 5,60; Ν, 13,66.
Пример 10. 2,7-бис-Циклогексилокси-6-метоксихиноксалин.
К раствору ДМФ (5 мл) и №1Н (0,32 г, 8 ммоль) в атмосфере аргона по каплям добавляют циклогексанол (0,7 мл, 6,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин, а затем порциями добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, при 90°С в течение 2 ч и при 110°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают, гасят Н2О и распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают Н2О и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и хроматографируют (10% ЕЮАс/гексан) с получением воскообразного белого твердого вещества (т.пл. 75-78°С). Анализ для С22^2О3: вычислено С, 70,76; Н, 7,92; Ν, 7,86; найдено: С, 70,81; Н, 7,79; Ν, 7,70.
Пример 11. Циклогексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин.
К 0,067М раствору карбоксальдегида 6,7-диметокси-2-хиноксалина в смеси МеОН/1,2-дихлорэтана, 2:1 (7,5 мл, 0,5 ммоль) добавляют циклогексиламин (0,11 мл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемеши
- 17 007534 вают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют ΝαΒΗ4 (0,038 г, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют и хроматографируют (смесь 50% ЕЮАс/гексан - приблизительно 5% МеОН в смеси 50% ЕЮАс/гексан). Полученное масло растворяют в смеси ЕЮЛс/гексан и обрабатывают НС1 в ЕЮН. Полученный раствор концентрируют и твердые вещества растирают с изопропанолом и после сушки в вакууме при 60°С получают белое твердое вещество (т.пл. 185-190°С, разл.). Анализ для С17Н23ЩО2-НС1: вычислено С, 60,44; Н, 7,16; Ν, 12,44; найдено: С, 60,48; Н, 6,88; Ν, 12,07.
Пример 12. (6,7-Диметоксихинолин-3-ил)-транс-(3-(В)-метилциклогексил)амин и (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-цис-(3-(В)-метилциклогексил)амин.
Реакцию проводят как описано выше в препаративном примере с использованием 3-амино-6,7диметоксихинолина в виде свободного основания (0,32 г, 1,6 ммоль) и (В)-(+)-3-метилциклогексанона (0,23 мл, 1,9 ммоль). Полученную смесь продуктов хроматографируют (70% ЕЮЛс/гексан) и перекристаллизовывают из ЕЮЛс/гексана с получением белого твердого вещества (смесь цис- и транс-изомеров, 1:1) (т.пл. 153-160°С). Анализ для С18Н242: вычислено С, 71,97; Н, 8,05; Ν, 9,33; найдено: С, 72,12; Н, 7,85; Ν, 9,29.
Нижеследующее соединение получают с использованием стандартной схемы сочетания с применением соответствующего исходного продукта.
(6,7-Диметоксихинолин-3-ил)-(3-метилциклопентил)амин (т.пл. 106-109°С). Анализ для С17Н222: вычислено С, 71,30; Н, 7,74; Ν, 9,78; найдено: С, 71,24; Н, 7,56; Ν, 9,61.
Пример 13. 3-(6,7-Диметоксихинолин-3 -ил-амино)-2,2-диметилпропан-1-ол.
Реакцию осуществляют, как описано в препаративном примере 11. К раствору МеОН и порошкообразных молекулярных сит 4 А (0,35 г) в атмосфере аргона добавляют 3-амино-6,7-диметоксихинолин (0,32 г, 1,6 ммоль) и 2,2-диметил-3-гидроксипропиональдегид (0,19 г, 1,9 ммоль). Смесь продуктов хроматографируют (смесь 3% МеОН/СНС13) с получением 0,10 г продукта, который распределяют между СН2С12/10% №ЮН. Органический слой промывают 10% №ЮН. Н2О и насыщенным раствором соли, а затем сушат (Мд§О4) и перекристаллизовывают из смеси ЕЮЛс/гексан с получением светло-оранжевого твердого вещества (т.пл. 170-173,5°С). Анализ для С16Н22Н2О3: вычислено С, 66,18; Н, 7,64; Ν, 9,65; найдено: С, 66,19; Н, 7,49; Ν, 9,33.
Нижеследующее соединение получают с использованием стандартной схемы сочетания с применением соответствующего исходного продукта.
(6,7-Диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин (т.пл. 158-162°С). Анализ для С15Н2сЦ2О2: вычислено С, 69,20; Н, 7,74; Ν, 10,76; найдено: С, 69,06; Н, 7,82; Ν, 11,01.
Пример 14. Циклогексил-(6-метокси-7-морфолин-4-ил-хиноксалин-2-ил)амин.
Получение указанного соединения проводят путем адаптации метода, описанного ВисйтаИ е1 а1. ГАт.Сйет.§ос. 1996, 118, 7215. К толуоловому раствору 2-циклогексиламино-6-метокси-7бромхиноксалина (0,1 г, 0,3 ммоль) в атмосфере аргона добавляют морфолин (0,1 г, 0,3 ммоль), третбутоксид натрия (0,04 г, 0,42 ммоль), δ-(-)-ΒΙΝΑΡ (кат., 0,001 г) и бис(дибензилиденацетон)палладий (кат., 0,001 г). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют Е12О, фильтруют, концентрируют и хроматографируют (50% ЕЮАс/гексан). Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексан и получают, в двух сборах, желтое твердое вещество (т.пл. 194-196°С). Анализ для С19Н2&Ы4О2: вычислено С, 66,64; Н, 7,65; Ν, 16,36; найдено: С, 66,60; Н, 7,60; Ν, 16,51.
Пример 15. транс-4-(7-Хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанол и транс-4-(6-хлор-7метоксихиноксалин-2-ил-амино)циклогексанол.
В реакционную колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка и холодильником, в атмосфере аргона добавляют смесь (6:1) 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалина:2,6-дихлор-7-метоксихиноксалина (0,30 г, 1,3 ммоль) и транс-4-аминоциклогексанол (0,35 г, 3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 170°С примерно в течение 10 ч, а затем концентрируют и дважды хроматографируют (7% МеОН/СНС13, а затем 5% МеОН/СНС13). Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮАс/гексана и получают светло-желтое твердое вещество (т.пл. 144-147°С). Анализ для С19Н26ЩО2-0,4 Н2О: вычислено С, 57,20; Н, 6,02; Ν, 13,34; найдено: С, 57,21; Н, 5,97; Ν, 13,08. 1Н-ЯМР-анализ показал, что полученный продукт представляет собой смесь (2:1) транс-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклогексанола:транс-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил-амино)циклогексанола.
Пример 16. транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол.
транс-4-Аминоциклогексанол (0,11 г, 2 экв.) и 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (0,1 г, 1 экв.) объединяют и нагревают до 160-180°С в течение 4-8 ч. Темно-коричневую суспензию фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на флеш-колонке, элюируя смесью 3% метанол/метиленхлорид с получением продукта в виде желтого порошка с т.пл. 119-123°С. Анализ для С16Н21ЩО3: вычислено С, 62,33; Н, 7,05; Ν, 13,63; найдено: С, 62,35; Н, 7,09; Ν, 13,18.
Полученное соединение может быть перекристаллизовано следующим способом. Исходя из 0,2 г желтого порошка в смеси 2,5 мл воды и 1,25 мл метанола получают после кипячения с обратным холодильником прозрачный оранжевый раствор. Горячий раствор оставляют и постепенно охлаждают.
- 18 007534
Оранжевые иглообразные кристаллы собирают путем фильтрации и сушат в условиях высокого вакуума с получением желтого твердого вещества (т.пл. 119-120°С).
Альтернативно, НС1-соль соединения, указанного в заголовке, получают следующим образом: к раствору транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанола в изопропаноле добавляют раствор НС1 при 0°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем фильтруют. Собранное твердое вещество сушат в высоком вакууме с получением гидрохлоридной соли транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2иламино)циклогексанола. Анализ для С16Н22С1Н33· 1,2 Н2О: вычислено С, 53,19; Н, 6,80; Ν, 11,63, С1 9,81; найдено: С, 53,14; Н, 6,85; Ν, 11,24, С1 10,28.
Альтернативно, сульфатную соль соединения, указанного в заголовке, получают следующим образом: в обычной процедуре, транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол растворяют в ацетоне или в другом подходящем органическом растворителе с нагреванием до 45°С, если это необходимо. К полученному раствору осторожно добавляют водную Н24 (1 экв., 1М раствор) быстро перемешивая при этом. Образовавшуюся таким образом соль собирают, сушат и получают сульфат с выходом >80%.
Пример 17. (±)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
Процедура А.
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (5 г, 22,3 ммоль) и (±)-экзонорборнил-2-амина (10 г, 90 ммоль) нагревают в течение ночи при 160-180°С. Темно-коричневый остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида и промывают 1 н №ОН (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, а затем фильтруют. После концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле смесью гексан/этилацетат (80%) с получением нужного продукта в виде желтого твердого вещества, которое может быть перекристаллизовано в метаноле.
Процедура В.
Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (9 г, 40,1 ммоль) и (±)-экзонорборнил-2-амина (5,77 г, 52 ммоль), трет-бутоксид натрия (4,22 г, 44 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ, 120 мг) и бис(дибензилиденацетон)палладий (Рй(йЬа)2, 40 мг) в 80 мл толуола нагревают при 80°С в течение 8 ч. Затем добавляют другую часть ΒΙΝΑΡ (60 мг) и Рй(йЬа)2 (20 мг) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. После разбавления 200 мл метиленхлорида реакционную смесь промывают 1н ΝαΟΗ (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. После концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (80%) с получением нужного продукта в виде светло-желтого твердого вещества (т.пл. 188-189°С). Анализ для ί.’|-Η23Ο3,: вычислено С, 68,20; Н, 7,07; Ν, 14,04; найдено: С, 68,18; Н, 7,03; Ν, 14,03.
Нижеследующие соединения получали аналогичным образом из соответствующего исходного соединения (процедура А).
Экзобицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 175-177°С). Анализ для С17Н19№,Ог0,4 Н2О: вычислено С, 60,94; Н, 6,56; Ν, 13,78; найдено: С, 66,98; Н, 6,62; Ν, 12,73.
Циклогексил-(6,8-диметилхиноксалин-2-ил)амин [МС т/ζ: 255 (М+)]. Анализ для С16Н2^3: вычислено С, 75,26; Н, 8,29; Ν, 16,46; найдено: С, 75,08; Н, 8,28; Ν, 15,86.
Эндобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 79-82°С).
(6,7-Диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклогексил)амин (т.пл. 58-68°С). Анализ для
С17Н23№,Ог0,5 Н2О: вычислено С, 62,56; Н, 7,41; Ν, 12,87; найдено: С, 62,53; Н, 7,22; Ν, 12,22.
Экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин (т.пл. 98-100°С). Анализ для СкДэКО: вычислено С, 71,35; Н, 7,11; Ν, 15,60; найдено: С, 70,38; Н, 7,03; Ν, 15,05.
Пример 18. Экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин.
Смесь экзо-2-норборнеола (223 мг, 2 ммоль) и №1Н (60%, 100 мг, 2,5 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем добавляют 2-хлор-6,7диметоксихиноксалин (336 мг, 1,5 ммоль). Полученную смесь продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 2 ч. После фильтрации и концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле (смесь 50% эфир/гексан) с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 135-137°С). Анализ для С 112 \ О;: вычислено С, 67,98; Н, 6,71; Ν, 9,33; найдено: С, 67,96; Н, 6,762; Ν, 9,19.
Нижеследующие соединения получают по стандартной вышеописанной схеме сочетания с использованием соответствующих исходных продуктов.
2-(Бицикло[2,2,1]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 147-148°С). Эндо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 110-111°С).
Экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 108-110°С). Анализ для С17Н183: вычислено С, 68,44; Н, 6,08; Ν, 9,39; найдено: С, 68,54; Н, 6,23; Ν, 9,27.
2-(Бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 93-95°С). Анализ для
С17Н183: вычислено С, 68,44; Н, 6,08; Ν, 9,39; найдено: С, 68,32; Н, 5,98; Ν, 9,25.
2-Циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 104-106°С).
2-Циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 123-124°С). Анализ для С13Н1^2О28: вычисле
- 19 007534 но С, 62,04; Н, 6,25; Ν, 9,65; найдено: С, 61,90; Н, 6,02; Ν, 9,48.
6.7- Диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин (т.пл. 87-89°С). Анализ для Ο15Η18Ν2Θ3: вычислено С, 65,68; Н, 6,61; Ν, 10,21; найдено: С, 65,63; Н, 6,52; Ν, 10,13.
2-Циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т.пл. 99-102°С). Анализ для Ο16Η20Ν2Θ3: вычислено С, 66,65; Н, 6,99; Ν, 9,72; найдено: С, 66,66; Н, 7,03; Ν, 9,70.
6.7- Диметокси-2-тетрагидропиран-4-оксихиноксалин (т.пл. 155-158°С). Анализ для Ο118Ν2Θ4: вычислено С, 62,06; Н, 6,25; Ν, 9,65; найдено: С, 62,26; Н, 6,27; Ν, 9,67.
Экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2,2,1]гептан-2-илокси)хиноксалин (т.пл. 173-175°С). Пример 19. цис/транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоновая кислота.
Смесь цис/транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (144 мг, 1 ммоль) и Ν,Η (60%, 160 мг, 4 ммоль) в безводном ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (225 мг, 1 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют до рН=5 и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические растворы сушат над сульфатом магния и фильтруют. После концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле (элюируя этилацетатом, а затем метанолом) с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (т.пл. 90-93°С). Анализ для Ο120Ν2Θ5·0.5 Η2Ο: вычислено С, 59,89; Н, 6,19; Ν, 8,22; найдено: С, 59,91; Н, 6,62; Ν, 7,90.
Пример 20. 6,7-Диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин.
Смесь цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанола (170 мг, 0,56 ммоль) и Ν,Η (60%, 22,4 мг, 0,56 ммоль) в безводном ТГФ/ДМФ (10 мл/2 мл) перемешивают при 0°С в течение 10 мин, а затем добавляют метилиодид (50 мкл, 0,56 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакцию гасят водой (0,5 мл) и смесь концентрируют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2 х 20 мл) и объединенные органические растворы промывают насыщенным раствором соли (5 мл). После концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле (смесь 30% этилацетат/гексан) с получением 80 мг (45%) нужного продукта (т.пл. 85-90°С).
Пример 21. 3-Циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина 1-оксид.
Смесь 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалина (110 мг, 0,38 ммоль) и метахлорбензойной перкислоты (70%, 113 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. После фильтрации раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (смесь 20% этилацетат/гексан) с получением нужного продукта (т.пл. 167-169°С). Аналогичным образом получают транс-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино)циклогексанол (т.пл. 220222°С). Анализ для Ο^ΝΟ^ Н2О: вычислено С, 59,42; Н, 6,69; Ν, 12,99; найдено: С, 59,43; Н, 6,64; Ν, 12,95.
Пример 22. (1В,2В,48)-(+)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
(±)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин примера 17 разделяют на хиральной ВЭЖХ-колонке (СЫга1рас ΆΌ, 25x2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (18)-(+)камфорсульфоновой кислотой, 12 мл/мин) и получают указанный в заголовке продукт в качестве первого элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1н ΝηΟΗ, а затем сушат (Мд8О4). После фильтрации, раствор концентрируют на роторном испарителе, а затем сушат в условиях высокого вакуума. В результате получают желтое твердое вещество. [α]4 20+19,5° (с=0,20, СН2С12), т.пл. 184-186°С. Анализ для ^7Η21Ν3Ο2·0,3 Н2О: вычислено С, 66,90; Н, 7,15; Ν, 13,77; найдено: С, 66,86; Н, 7,01; Ν, 13,86.
Пример 23. (18,28,4В)-(-)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
(ί) (±)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин примера 17 разделяют на хиральной ВЭЖХ-колонке (СЫга1рас ΆΌ, 25x2 см, 60% гептан/40% этанол с 10 мМ (18)-(+)камфорсульфоновой кислотой, 12 мл/мин) в качестве второго элюата. Собранные фракции объединяют и промывают 50 мл 1н ΝηΟΗ, а затем сушат сульфатом магния. После фильтрации раствор концентрируют на роторном испарителе, а затем сушат в условиях высокого вакуума. В результате получают желтое твердое вещество. [α]4 20-19,5° (с=0,22, СН2С12), т.пл. 185-187°С.
(й) Смесь 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалина (462 мг, 2,06 ммоль) и (18,28,4В)норборнил-2-амина (300 мг, 2,7 ммоль), трет-бутоксида натрия (220 мг, 2,3 ммоль), ΒΓΝΆΡ (9 мг) и Рб(бЬа)2 (3 мг) в 10 мл толуола нагревают в течение ночи при 80-100°С. Полученную суспензию хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (60%), с получением 370 мг (60%) нужного продукта в виде желтого твердого вещества, которое имеет то же самое время удерживания, что и первый элюат в вышеуказанном хиральном ВЭЖХ-условии. [α]4 20-19° (с=0,19, СН2С12).
Пример 24. 2-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-3-он.
2-Азабицикло[2,2,2]октан-3-он (228 мг, 2,3 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/ДМФ (5 мл/3 мл) и обрабатывают Ν,Η (60%, 184 мг, 4,6 ммоль). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 0,5 ч, а затем добавляют 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (344 мг, 1,5 ммоль). После нагревания при 80°С в течение ночи реакционную смесь концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюируя смесью 50% этилацетат/гексан) с получением 164 мг (23%) желтого твердого вещества (т.пл. 158-159°С).
- 20 007534
Пример 25. цис/транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.
К раствору 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2,2,2]октан-3-она (100 мг, 0,32 ммоль) в 10 мл метанола добавляют свежеприготовленный раствор №ЮМе/метанола (54 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем концентрируют. После экстракции метиленхлоридом смесь сушат сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле (40% этилацетат) и получают 85 мг (77%) цис/транс-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в виде светложелтого твердого вещества (т.пл. 8-80°С).
Пример 26. цис/транс-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновая кислота.
2-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-ил)-2-азабицикло[2,2,2]ок-тан-3-он превращают в цис/транс-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновую кислоту вышеуказанным методом, за исключением того, что вместо №ОМе используют ΝαΟΗ.
Пример 27. цис-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир и транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир.
цис-4-(6,7-Диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир [МС т/ζ: 345 (М+)] и транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир [МС т/ζ: 345 (М+)] разделяют препаративной ТСХ из эфира цис/транс-4-(6,7диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты, элюируя смесью 65% этилацетат/гексан, в качестве первого и второго элюатов, соответственно.
Пример 28. транс-4-[7-Метокси-6-(2-морфолин-4-ил-этокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол и транс-4-[6-метокси-7-(2-морфолин-4-ил-этокси)хиноксалин-2-иламино]циклогексанол.
Указанное в заголовке соединение получают реакцией сочетания по Митцунобу смеси 6-гидрокси7-метокси-2-хлорхиноксалина:7-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-метокси-2-хлорхиноксалина и 2-(морфолин4-ил)этанола методом, описанным в примере 1, и реакцией полученной смеси 6-(2-морфолин-4илэтокси)-7-метокси-2-хлорхиноксалина:7-(2-морфолин-4-илэтокси)-6-метокси-2-хлорхиноксалина и транс-4-аминоциклогексанола методом, описанным в примере 11.
Пример 29. 2-[2-(транс-4-Гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илокси]-1-уксусная кислота и 2-[2-(транс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метоксихиноксалин-7-илокси]-1-уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают путем деалкилирования 4-(6,7-диметоксихиноксалин2-иламино)циклогексанола с использованием натриевой соли этантиола в ДМФ, как описано в примере 8, с последующим алкилированием бромуксусной кислотой в присутствии основания, как описано в общей методике 6.
Пример 30. 2-[2-(транс-4-Гидроксициклогексиламино)-7-метоксихиноксалин-6-илокси]-N,N-диметилацетамид и 2-[2-(Ίранс-4-гидроксициклогексиламино)-6-метоксихиноксалин-7-илокси]-N,N-диметилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают путем аминолиза соединения примера 29 с использованием диметиламина.
Пример 31. (6,7-Диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-(К)-метилциклогексил)амин и его цис- и транс-изомеры.
Сначала указанные соединения получают в виде смеси цис- и транс-изомеров. Указанные изомеры получают из циклогексиламина путем восстановления оксима 3-(К)-метилциклогексанона с последующей реакцией сочетания амина с 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалином в стандартных условиях. Аналитический образец каждого изомера получают путем проведения препаративной ОФ-ВЭЖХ. 300 МГц-1НЯМР и МС соответствуют обеим структурам, хотя близкая стереохимия не может быть точно отнесена к циклогексил-углероду, несущему атом азота.
Пример 32. Метил-цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил-окси)циклогексанкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают этерификацией продукта примера 19 стандартными методами. Т.пл. 130-132°С. Анализ для С^ЩЮЮ^ вычислено С, 62,42; Н, 6,40; Ν, 8,09; найдено: С, 62,60; Н, 6,55; Ν, 7,89.
Пример 1 промежуточного соединения. 4-Бром-5-метоксибензол-1,2-диамина дигидрохлорид.
К раствору ЕЮАс (50 мл) и 5-бром-4-метокси-2-нитрофениламина (2,5 г, 10 ммоль) в атмосфере аргона добавляют 5% Рб/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2) в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют через целит в раствор НС1/1РА/ЕЮАс и слой промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Полученный осадок отфильтровывают и получают белое твердое вещество.
Пример 2 промежуточного соединения. 7-Бром-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол.
К раствору МеОН (15 мл) в атмосфере аргона добавляют порошкообразные гранулы №ОН (0,86 г, 21 ммоль) и дигидрохлорид 4-бром-5-метоксибензол-1,2-диамина (2,7 г, 9,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем порциями добавляют раствор 45% этилглиоксилата в толуоле (2,7 г, 12 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают. После добавления воды, суспензию фильтруют. Полученное твердое вещество последовательно промывают Н2О, МеОН, 1РА и Е!2О с получением желтого порошка.
- 21 007534
Пример 3 промежуточного соединения. 7-Бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6-бром-2-хлор-7метоксихиноксалин.
К смеси 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 3,9 ммоль) добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, выливают в ледяную воду, фильтруют и промывают водой с получением светло-коричневатого твердого вещества. Отношение 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалина:6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалина составляет приблизительно 7:1, на что указывает 1 Н-ЯМР.
Пример 4 промежуточного соединения. 5-Хлор-4-метокси-2-нитроанилин.
К раствору №(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил)ацетамида (2 г, 8,2 ммоль) в 5н НС1 (20 мл) добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между ЕЮАс/2Н Ν;·ιΟΗ. Водные слои промывают ЕЮАс (3Х), насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), адсорбируют на силикагеле и хроматографируют (смесь 70% ЕЮАс/гексан) с получением оранжевого порошка.
Пример 5 промежуточного соединения. 4-Хлор-5-метоксибензол-1,2-диамина дигидрохлорид.
К раствору ЕЮАс (25 мл) и 5-хлор-4-метокси-2-нитрофениламина (1,6 г, 7,9 ммоль) в атмосфере аргона добавляют 5% Ρά/С (0,5 г). Реакционную смесь гидрируют при 50 фунт/кв.дюйм (3,515 кг/см2) в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют через целит в атмосфере Ν2 в раствор 1н НС1/ЕьО в ЕЮАс и слой промывают дополнительным количеством ЕЮАс. Полученный осадок отфильтровывают и получают белое твердое вещество.
Пример 6 промежуточного соединения. 7-Хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ол.
К раствору дигидрохлорида 4-хлор-5-метокси-бензол-1,2-диамина (1,8 г, 7,2 ммоль) в ЕЮН (15 мл) в атмосфере аргона добавляют ТЕА (2,5 мл, 18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем порциями добавляют раствор 45% этилглиоксилата в толуоле (2,1 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем охлаждают, добавляют воду и суспензию фильтруют и последовательно промывают Н2О, ГРА и ЕьО с получением светло-желтого порошка. Полученный продукт несколько раз подвергают азеотропной перегонке с толуолом и сушат в вакууме перед использованием.
Пример 7 промежуточного соединения. 2,7-Дихлор-6-метоксихиноксалин и 2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин.
К смеси 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ола (1 г, 4,7 ммоль) в осушенной СаС12 пробирке добавляют РОС13 (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, выливают в холодный насыщенный раствор NаНСО3, фильтруют, а затем промывают водой с получением твердого вещества. Отношение 2,7-дихлор-6-метоксихиноксалина:2,6дихлор-7-метоксихиноксалина составляет приблизительно 6:1, на что указывает 1Н-ЯМР.
Пример 8 промежуточного соединения. (18,28,4К)-Норборнил-2-амин.
(3а). К раствору К-(+)-эндонорборнеола (2,24 г, 20 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С добавляют трифенилфосфин (6,55 г, 25 ммоль), фталимид (3,68 г, 25 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (4,4 мл, 28 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (смесь 20% этилацетат/гексан) с получением 4,6 г (95%) (18,28,4Κ)-2бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-изоиндол-1, 3-диона.
(3Ь). Смесь (18,28,4К)-2-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-изоиндол-1,3-диона (1,2 г, 5 ммоль) и моногидратированного Η2ΝΝΗ2 (300 мг, 6 ммоль) в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем концентрируют досуха. После экстракции метиленхлоридом (2 х 100 мл) твердое вещество удаляют путем фильтрации. После выпаривания метиленхлорида получают 300 мг (54%) (18,28,4Κ)норборнил-2-амина.
Пример промежуточного соединения 9. Экзобицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-амин.
Экзобицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-амин получают в соответствии с процедурами, описанными в примере промежуточного соединения 12, из 5-норборнен-2-ола через универсальное промежуточное соединение экзо-2-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-изоиндол-1,3-диона.
Пример промежуточного соединения 10. 2-Метил-6,7-диметоксихиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают путем адаптации опубликованного метода Татао с1 а1., Тейайейгоп, 1982, 38, 3347-3354. К раствору ТГФ в атмосфере аргона добавляют 2-хлор-6,7диметоксихиноксалин (5 г, 26 ммоль) и ΝίΟ12 (άρρρ) (0,14 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и порциями добавляют 3М раствор МеМдВг в ЕьО (13 мл, 39 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают, гасят 10% НС1, перемешивают в течение 10 мин, а затем подщелачивают 5% №ЮН. К реакционной смеси добавляют СН2С12 и Н2О и смесь перемешивают в течение ночи. Затем добавляют еще СН2С12, Н2О и Ν;·ιί.Ί и смесь фильтруют. Полученный раствор выливают в делительную склянку и водные слои промывают СН2С12 (3Х). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), концентрируют на силикагеле и хроматографируют (смесь 50-80% ЕЮАс/гексан) с получением оранжевого твердого вещества (выход 49%).
- 22 007534
Пример промежуточного соединения 11. 6,7-Диметокси-2-хиноксалина карбоксальдегид.
В реакционную колбу в атмосфере аргона добавляют 1,4-диоксан (20 мл), 2-метил-6,7-диметоксихиноксалин (1,09 г, 5,3 ммоль) и 8еО2 (1,8 г, 16 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 2 ч 45 мин, охлаждают и фильтруют через целит. Слой промывают порциями ΕΐΟΑο и СН2С12. Полученный раствор концентрируют, растворяют в смеси МеОН/СН2С12, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют (смесь 30% ЕЮАс/СН2С12) с получением не совсем белого твердого вещества (выход 73%).
Пример промежуточного соединения 12. (2-Экзо,5-экзо)-5-аминобицикло[2,2,1]гептан-2-ацетат.
Экзо-5-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-он и экзо-6-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-он получают из бицикло [2,2,1] гепта-2,5-диена в соответствии с методом Р.Сащюп (ЕСЕет.Бос.Регкш 1гап5. I, 1505, 1995) с небольшими модификациями.
К раствору экзо-5-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-она (350 мг, 2,08 ммоль) в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют раствор 1М борана/ТГФ (1,2 мл, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч, а затем гасят при 0°С метанолом (3 мл) и 1н НС1 (1,5 мл). Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл) и сушат сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования остаток хроматографируют на силикагеле с получением (2-эндо,5-экзо)-5-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-ола.
К раствору (2-эндо, 5-экзо)-5-ацетоксибицикло[2,2,1]гептан-2-ола (350 мг, 2,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют фталимид (454 мг, 3,09 ммоль), трифенилфосфин (810 мг, 3,09 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,49 мл, 3,09 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляют на ночь для перемешивания, а затем конденсируют на роторном испарителе и остаток очищают колоночной хроматографией (смесь 20% этилацетат/гексан) с получением нужного продукта в виде желтого твердого вещества.
Смесь вышеуказанного твердого вещества (300 мг, 1 ммоль) и гидразина (0,126 мл, 2,2 ммоль) в 5 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После удаления метанола остаток экстрагируют дихлорметаном (3 х 30 мл). После концентрирования растворителей получают (экзо, экзо)-5аминобицикло[2,2,1]гептан-2-ацетат (127 мг, 75%), который используют в реакции сочетания без дополнительной очистки.
Аналогичным образом, из соответствующего исходного соединения получают (2-эндо, 5-экзо)-5аминобицикло[2,2,1]гептан-2-ацетат, (2-эндо, 6-экзо)-6-аминобицикло[2,2,1]гептан-2-ацетат и (2-экзо, 6экзо)-6-аминобицикло[2,2,1]гептан-2-ацетат.
Пример промежуточного соединения 13. 2-Метокси-4,5-диаминофенола дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидрирования 2-метокси-4,5-динитрофенола методом, описанным ЕЕтЕсЕ еΐ а1., ТОтд.СЕет. 1947, 12, 522.
Пример промежуточного соединения 14. 7-Гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-гидрокси-7метоксихиноксалин-2-ол.
Указанное в заголовке соединение получают из дигидрохлорида 4-метокси-5-гидроксибензол-1,2диамина посредством реакции с ЫаОН и с этилглиоксилатом в соответствии с процедурой, описанной в примере промежуточного соединения 2.
Пример промежуточного соединения 15. 7-Гидрокси-6-метокси-2-хлорхиноксалин и 6-гидрокси-7метокси-2-хлорхиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают из 7-гидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ола и 6гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ола реакцией с РОС13 в соответствии с процедурой, описанной в примере промежуточного соединения 3.
Соединения формулы (I), описанные в настоящей заявке, ингибируют пролиферацию клеток и/или продуцирование клеточного матрикса, и/или миграции клеток (хемотаксиса) посредством ингибирования тирозинкиназной активности ΡΌΟΕ-Κ Большое число патологических состояний вызывается неконтролируемым репродуцированием клеток, или сверхпродуцированием клеточного матрикса, или плохой регуляцией запрограммированной гибели клеток (апоптоза). Такие патологические состояния вызываются различными типами клеток, и примерами таких состояний являются лейкоз, рак, глиобластома, псориаз, воспалительные расстройства, заболевания костей, фиброзные заболевания, атеросклероз и нарушения, возникающие после ангиопластики коронарных, бедренных или почечных артерий, или фибропролиферативные заболевания, такие как артрит, фиброз легких, почек и печени. В частности, сообщалось, что ΡΌΟΕ и ΡΌΟΕ-Β участвуют в индуцировании конкретных типов раковых заболеваний и опухолей, таких как рак головного мозга, рак яичника, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, саркома Капоши и злокачественная меланома. Кроме того, нарушение регуляции клеточных пролиферативных состояний происходит в результате хирургической операции по коронарному шунтированию. Очевидно, что ингибирование тирозинкиназной активности окажется эффективным для регуляции неконтролируемого репродуцирования клеток или продуцирования клеточного матрикса, или плохого регулирования запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
Настоящее изобретение относится к модуляции и/или ингибированию передачи клеточного сигнала, пролиферации клеток и/или продуцирования внеклеточного матрикса, и/или миграции клеток (хемотаксиса); к регуляции аномального роста клеток и клеточного воспалительного ответа. Более конкретно, настоящее изобретение относится к использованию замещенных хинолиновых и хиноксалиновых соеди
- 23 007534 нений, которые селективно ингибируют дифференцировку, пролиферацию, продуцирование матрикса, хемотаксис или высвобождение медиатора путем эффективного ингибирования тирозинкиназной активности рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ-Β).
Инициация самофосфорилирования, т.е. фосфорилирования самого рецептора фактора роста и фосфорилирования хозяина внутриклеточных субстратов, представляет собой некоторые биохимические процессы, которые участвуют в передаче клеточного сигнала, пролиферации клеток, продуцировании клеточного матрикса, хемотаксисе и высвобождении медиатора.
Благодаря эффективному ингибированию Ьек-тирозинкиназной активности соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения резистентности к трансплантации и аутоиммунных болезней, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка, отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина; гиперпролиферативных нарушений, таких как опухоли и псориаз; и заболеваний, при которых клетки получают провоспалительные сигналы, таких как астма, воспалительные заболевания кишечника и панкреатит. При лечении резистентности к трансплантации соединение настоящего изобретения может быть использовано либо в профилактических целях, либо при продуцировании ответа человеческого организма на нежелательную реакцию при трансплантации органа или ткани. При профилактическом использовании соединение настоящего изобретения вводят пациенту или в ткань или орган перед операцией по трансплантации. Профилактическое лечение может также предусматривать введение лекарственного средства после операции по трансплантации, но до проявления каких-либо признаков нежелательного ответа на трансплантат. При введении в ответ на нежелательную реакцию соединение настоящего изобретения вводят непосредственно пациенту для подавления у него резистентности к трансплантации после обнаружения у него внешних признаков такой резистентности.
В соответствии с другим своим отличительным признаком настоящее изобретение относится к способу ингибирования тирозинкиназной активности ΡΌΟΡ, предусматривающему контактирование соединения по п.1 формулы изобретения с композицией, содержащей тирозинкиназу ΡΌΟΡ.
В соответствии с другим своим отличительным признаком настоящее изобретение относится к способу ингибирования тирозинкиназной активности Ьек, предусматривающему контактирование соединения по п.1 формулы изобретения с композицией, содержащей тирозинкиназу Ьек.
В соответствии с другим своим отличительным признаком настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего расстройством, или подверженного расстройству, которое может быть ослаблено или предупреждено путем введения ингибитоингибитора тирозинкиназной активности ΡΌΟΡ-Β и/или тирозинкиназной активности Ьек, и примеры которого приведены выше, где указанный способ предусматривает введение данному пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Используемое здесь понятие лечение следует понимать как профилактическая терапия, а также как лечение уже установленных расстройств.
Соединения настоящего изобретения могут быть также приготовлены так, чтобы они не могли быть быстро выведены через стенку сосудов (артериальных или венозных) путем конвекции и/или диффузии, что будет способствовать увеличению времени нахождения вирусных частиц в нужном участке действия. Для пролонгированного высвобождения может быть использовано периадвентициальное депо, содержащее соединение настоящего изобретения. Одним из таких депо, подходящих для введения соединений настоящего изобретения, может быть сополимерная матрица, такая как сополимер этиленавинилацетата, или гель на основе поливинилового спирта, окруженный оболочкой из силастика. Альтернативно, соединение настоящего изобретения может быть введено путем локальной доставки из силиконового полимера, имплантированного в адвентицию.
Альтернативный способ минимизации выведения соединения настоящего изобретения во время чрезкожной, трансваскулярной доставки предусматривает использование недиффундируемых, высвобождающих лекарственное средство микрочастиц. Эти микрочастицы могут быть включены в различные синтетические полимеры, такие как, например, полилактид, или природные вещества, включая белки или полисахариды. Такие микрочастицы могут быть подвергнуты стратегическому изменению параметров, включая общую дозу лекарственного средства и кинетику его высвобождения. Микрочастицы могут быть эффективно инъецированы в стенки артерий или вен через пористый балонный катетер или баллон, установленный на стенте и удерживаться в стенке сосуда или в периадвентициальной ткани в течение, по крайней мере, примерно двух недель. Композиции и методика для локальной, внутривенной местоспецифической доставки терапевтических агентов обсуждается в работе Ке188еп с1 а1. (1.Аш.Со11.Сагбю1. 1994; 23: 1234-1244), полное содержание которой вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Композиция настоящего изобретения может также содержать гидрогель, который получают из любого биологически совместимого или нецитотоксичного (гомо- или гетеро)полимера, такого как полимер гидрофильной поликриловой кислоты, который может функционировать как губка, абсорбирующая лекарственное средство. Такие полимеры были описаны, например, в заявке ^093/08845, полное содержание которой вводится в настоящее описание посредством ссылки. Некоторые из этих полимеров, а в частности, полимеры, получаемые из этилен- и/или пропиленоксида, являются коммерчески доступными.
- 24 007534
При использовании соединений настоящего изобретения для лечения патологий, ассоциированных с гиперпролиферативными расстройствами, указанные соединения настоящего изобретения могут быть введены различными способами. Для лечения рестеноза соединения настоящего изобретения вводят непосредственно в стенки кровеносных сосудов с помощью баллона для ангиопластики, покрытого гидрофильной пленкой (например, гидрогелем), которую насыщают указанным соединением, или с помощью какого-либо другого катетера, содержащего инфузионную камеру для данного соединения, который, таким образом, может быть введен непосредственно в участок, подвергаемый лечению, и который позволяет данному соединению локально и эффективно высвобождаться в месте нахождения клеток, подвергаемых лечению. Преимущество данного способа введения заключается в том, что он дает возможность указанному соединению быстро контактировать с клетками, нуждающимися в лечении.
Способ лечения в соответствии с настоящим изобретением предусматривает введение соединения настоящего изобретения в участок, подвергаемый лечению. Так, например, гидрогель, содержащий композицию, может нанесен непосредственно на поверхность подвергаемой лечению ткани, например, в процессе хирургического вмешательства. Гидрогель предпочтительно вводят в нужный внутрисосудистый участок путем покрытия им катетера, например балонного катетера, и доставки в стенку сосуда, предпочтительно, во время ангиопластики. В особенно предпочтительном способе, насыщенный гидрогель вводят в участок, подвергаемый лечению, с помощью баллонного катетера. Так как катетер проталкивают в направлении к нужному сосуду, то для минимизации потери лекарственного средства после того, как этот катетер будет введен в кровоток, указанный баллон может быть покрыт защитной оболочкой.
В других вариантах своего осуществления настоящее изобретение относится к соединению, вводимому с помощью баллонов для перфузии. Эти баллоны для перфузии, которые дают возможность поддерживать кровоток и, таким образом, снижать риск возникновения ишемии миокарда, после раздувания баллона, также позволяют указанному соединению непосредственно взаимодействовать с нужным участком при нормальном давлении в течение относительно длительного промежутка времени, т. е. более, чем двадцать минут, который может оказаться необходимым для его оптимального действия. Альтернативно, может быть использован баллонный катетер с ситемой каналов (канализированный баллонный катетер для ангиопластики, МапкйеИ Мебюа1, Βοκΐοη δοίοηΙίΓίο Согр., \Уа1сгЮ\уп. МА). Этот катетер состоит из стандартного баллона, покрытого слоем из 24 перфорированных каналов, которые перфузируются с помощью независимой полости через дополнительное отверстие для инфузии. Различные типы баллонных катетеров, двойной баллоный кататер, пористый баллонный катетер, микропористый баллонный катетер, канальный баллонный катетер, баллонный катетер на стенте и гидрогелевый катетер, каждый из которых может быть использован для осуществления настоящего изобретения, описаны в работе Яеккеп и др. (1994), полное содержание которой вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Использование перфузионного баллонного катетера является особенно предпочтительным, поскольку он имеет то преимущество, что при его применении одновременно достигается поддерживание баллона в раздутом состоянии в течение длительного периода времени при сохранении свойств, облегчающих скольжение, и местоспецифичности гидрогеля.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения и полоксамер, такой как Полоксамер 407, который является коммерчески доступным нетоксичным биологически совместимым полиолом (ВА8Р, Рагыррапу, N1).
Полоксамер, пропитанный соединением настоящего изобретения, может быть нанесен непосредственно на поверхность ткани, подвергаемой лечению, например, в процессе хирургического вмешательства. Полоксамер обладает, в основном, теми же преимуществами, что и гидрогель, но имеет более низкую вязкость.
Особенно предпочтительным является использование канального баллонного катетера с полоксамером, пропитанным соединением настоящего изобретения. В данном случае он имеет то преимущество, что при его использовании одновременно достигается поддерживание баллона в раздутом состоянии в течение длительного периода времени при сохранении свойств, облегчающих скольжение, и местоспецифичности полоксамера.
Процентное содержание активного ингредиента в указанных композициях настоящего изобретения может варьироваться, но при этом необходимо, чтобы это содержание было таким, которое позволяло бы получить нужную дозу. Очевидно, что некоторые разовые лекарственные формы могут быть введены приблизительно в одно и то же время. Используемая доза может быть определена врачом или квалифицированным специалистом-медиком и зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения и состояния пациента. Для взрослых указанные дозы, вводимые путем ингаляции, обычно составляют от около 0,001 до около 50, а предпочтительно от около 0,001 до около 5 мг/кг массы тела в день, перорально вводимые дозы составляют от около 0,01 до около 100, предпочтительно от около 0,1 до около 70, а более предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела в день, а внутривенно вводимые дозы составляют от около 0,001 до около 10, а предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день. В каждом конкретном случае указанные дозы определяют в зависимости от факторов, индивидуальных для каждого пациента, подвергаемого лечению, таких как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые влияют на эффективность соединения настоящего изобрете
- 25 007534 ния.
Соединения/композиции настоящего изобретения могут быть введены с частотой, необходимой для получения нужного терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на более высокие или более низкие дозы и могут гораздо хуже выдерживать адекватные дозы. Для других пациентов может оказаться необходимым длительный курс лечения при частоте введения 1-4 доз в день в соответствии с физиологической потребностью для каждого конкретного пациента. В основном, активный продукт может быть введен перорально 1-4 раза в день. Само собой разумеется, что для других пациентов может быть необходимо назначение не более 1 или 2 доз в день.
Соединения настоящего изобретения могут быть также приготовлены для их использования в сочетании с другими терапевтическими агентами, или вместе с применением терапевтических методов, направленных на фармакологические состояния, которые могут быть улучшены с использованием соединения формулы I, так как описано ниже.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения рестеноза после ангиопластики с использованием любого устройства, такого как баллонное, абляционной или лазерной техники. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения рестеноза после помещения стента в сосудистую систему либо в качестве 1) предварительного лечения для блокировки сосудов, либо 2) в случае, когда ангиопластика с использованием какого-либо устройства не эффективна для артерий пациента. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы либо перорально, либо парентерально, либо данное соединение может быть использовано местно путем его включения в специальное устройство или путем его применения в виде композиции, нанесенной на стент в качестве покрытия.
В одном из аспектов настоящего изобретения покрытие на стент осуществляют путем нанесения полимерного материала, в который вводят соединение настоящего изобретения по крайней мере на одну поверхность данного стента.
Полимерными материалами, подходящими для введения соединения настоящего изобретения, являются полимеры, обладающие относительно низкими технологическим температурами, такие как поликапролактон, сополимер поли(этиленвинилацетат) или поли(винилацетат) или силиконовая ненаполненная резиновая смесь и полимеры, имеющие аналогичные относительно низкие технологические температуры. Другими подходящими полимерами являются неразлагаемые полимеры, способные переносить и доставлять терапевтические лекарственные средства, такие как латексы, уретаны, полисилоксаны, блоксополимеры стирола-этилена/бутилена-стирола (8ЕВ8) и биологически разлагаемые, биологически абсорбируемые полимеры, способные осуществлять перенос и доставку терапевтических лекарственных средств, такие как поли-ЭЬ-молочная кислота (ΌΕ-РЬЛ) и поли-Ь-молочная кислота (Ь-РЕЛ), сложные полиортоэфиры, полииминокарбонаты, алифатические поликарбонаты и полифосфазены.
В полимер, нагруженный лекарственным средством, может быть также введен порообразователь путем его добавления в полимер вместе с терапевтическим лекарственным средством в целях образования пористой нагруженной лекарственным средством полимерной мембраны. Порообразователь означает любую частицу, такую как, например, микрогранула из хлорида натрия, лактозы или натрийсодержащего гепарина, которая будет растворяться или каким-либо иным способом разлагаться при ее погружении в физиологическую жидкость, создавая при этом пористую сетку в данном полимерном материале. Обычно, поры, оставленные такими порообразователями, могут составлять до 10 мкм. Поры, создаваемые порообразователями, такими как, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ), сополимеры полиэтиленоксида/полипропиленоксида (ПЭО/1ПЮ), могут быть также меньше, чем один микрон, хотя для образования пор, меньших одного микрона, могут быть также использованы и другие подобные материалы, которые способствуют разделению фаз в непрерывном нагруженным лекарственным средством полимерном матриксе и могут быть затем выведены с физиологической жидкостью организма. Данный полимерный материал может быть нанесен на стент, а терапевтическое лекарственное средство и порообразующий материал содержатся в полимерном материале, что позволяет указанному порообразователю растворяться или разлагаться под действием физиологических жидкостей, если стент помещен в кровеносном сосуде, или альтернативно, указанный порообразователь может быть растворен и удален из полимерного материала с образованием пор в этом полимерном материале непосредственно перед помещением этого полимерного материала, объединенного со стентом, в кровеносный сосуд.
Если необходимо, то для ограничения скорости высвобождения соединения настоящего изобретения, поверх нагруженного лекарственным средством полимера может быть нанесена мембрана, регулирующая скорость высвобождения. Указанная скоростьрегулирующая мембрана может быть добавлена путем нанесения покрытия с образованием раствора или путем ламинирования. Скоростьограничивающая мембрана, нанесенная поверх полимерного материала, может быть сформирована так, чтобы она включала в себя однородную дисперсию порообразователя, а порообразователь в данной скоростьограничивающей мембране может быть растворен с образованием в ней пор, составляющих, например, максимум 10 мкм, или по крайней мере 1 мкм, хотя эти поры могут иметь размер менее чем 1 мкм. Порообразователь в указаннной скорость-ограничивающей мембране может быть, например, хлорид натрия, лактоза, натрийсодержащий гепарин, полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленоксида/полипропиленоксида и их смеси.
- 26 007534
В другом аспекте покрытие на стенте может быть образовано путем нанесения соединения настоящего изобретения по крайней мере на одну поверхность данного стента с образованием биологически активного слоя с последующим нанесением одного или нескольких покрытий пористого полимерного материала поверх этого биоактивного слоя так, чтобы этот пористый полимерный материал имел адекватную толщину для обеспечения регулируемого высвобождения указанного соединения.
Указанный пористый полимерный материал может состоять из полиамида, парилена или париленового производного, нанесенных путем осаждения из паровой фазы, не содержащей катализатора. Термин парилен означает полимер на основе п-ксилилена, полученный путем полимеризации в паровой фазе, как описано в патенте США № 5824049, вводимом в настоящее описание посредством ссылки.
Альтернативно, указанный пористый полимерный материал может быть нанесен осаждением из плазмы. Характерными полимерами, подходящими для осаждения из плазмы, являются поли(этиленоксид), поли(этиленгликоль), поли(пропиленоксид) и полимеры метана, силикона, тетрафторэтилентетраметилдисилоксана и т.п.
Другими подходящими полимерными системами являются полимеры, происходящие от фотополимеризуемых мономеров, таких как жидкие мономеры, предпочтительно, имеющие по крайней мере две перекрестно-сшиваемые С-С (углерод-углеродные) двойные связи, и представляющие собой негазообразное ступенчато полимеризуемое этилено-ненасыщенное соединение, имеющее температуру кипения выше 100°С при атмосферном давлении, и молекулярную массу приблизительно 100-1500, и способные легко образовывать высокомолекулярный полимер при ступенчатой полимеризации. Более предпочтительным мономером является полиэтилено-ненасыщенный сложный эфир акриловой или метакриловой кислоты, получаемый путем ступенчатой фотополимеризации и содержащий две или несколько акрилатных или метакрилатных групп на молекулу, или его смеси. Характерными примерами таких многофункциональных акрилатов являются диакрилат этиленгликоля, диметакрилат этиленгликоля, триакрилат триметилпропана, триметилакрилат триметилпропана, тетраакрилат пентаэритрита или тетраметакрилат пентаэритрита, диметакрилат 1,6-гександиола и диметакрилат диэтиленгликоля.
В некоторых конкретных случаях могут быть также использованы моноакрилаты, такие как нбутилакрилат, н-бутилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, лаурилакрилат и 2-гидроксипропилакрилат. Могут быть также использованы небольшие количества амидов (мет)акриловой кислоты, таких как бутиловый эфир Ν-метилолметакриламида. Подходящими также являются Ν-виниловые соединения, такие как Ν-винилпирролидон, виниловые эфиры алифатических монокарбоновых кислот, таких как винилолеат, виниловые эфиры диолов, такие как бутандиол-1,4-дивиниловый эфир и аллиловый эфир, и аллиловый сложный эфир. Могут быть также использованы и другие мономеры, такие как продукты реакций диили полиэпоксидов, таких как бутандиол-1,4-диглицидилового эфира или диглицидилового эфира бисфенола А, с (мет)акриловой кислотой. Параметры среды для диспергирования фотополимеризуемой жидкости могут быть модифицированы для конкретных целей путем подходящего выбора мономеров или их смесей.
Другие подходящие полимерные системы включают полимеры, которые являются биологически совместимыми и минимизируют раздражение стенок сосудов при имплантировании стента. Этот полимер может быть биологически стабильным или биологически абсорбируемым полимером в зависимости от нужной скорости высвобождения или от нужной степени стабильности полимера. Биологически абсорбируемыми полимерами, которые могут быть использованы, являются поли(Ь-молочная кислота), поликапролактон, поли(лактид-согликолид), поли(гидроксибутират), поли(гидроксибутират-совалерат), полидиоксанон, полиортоэфир, полиангидрид, поли(гликолевая кислота), полиЩЬ-молочная кислота), поли(гликолевая кислота-сотриметиленкарбонат), полифосфоэфир, полифосфоэфируретан, поли(аминокислоты), цианоакрилаты, поли(триметилен-карбонат) , поли(иминокарбонат), сополимер простого эфира-сложного эфира (например, ΡΕΟ/ΡΕΛ). полиалкиленоксалаты, полифоосфазены и биомолекулы, такие как фибрин, фибриноген, целлюлоза, крахмал, коллаген и гиалуроновая кислота. Могут быть также использованы биологически стабильные полимеры с относительно низким и постоянным уровнем воздействия на ткани, такие как полиуретаны, силиконы и полиэфиры, и могут быть также использованы другие полимеры, в том случае, если они могут растворяться и отверждаться или полимеризоваться на стенте, такие как полиолефины, полиизобутилен и сополимеры этилена-альфа-олефина; полимеры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры и сополимеры винилгалогенида, такие как поливинилхлорид; поливиниловые эфиры, такие как поливинилметиловый эфир; поливинилиденгалогениды, такие как поливинилиденфторид и поливинилиденхлорид; полиакрилонитрил, поливинилкетоны, поливиниловые ароматические соединения, такие как полистирол, поливиниловые эфиры, такие как поливинилацетат; сополимеры виниловых мономеров друг с другом и олефинами, такие как сополимеры этиленаметилметакрилата, сополимеры акрилонитрила-стирола, смолы АВ8 и сополимеры этиленавинилацетата; полиамиды, такие как Найлон 66 и поликапролактам; алкиловые смолы, поликарбонаты; полиоксиметилены; полиимиды, полиэфиры; эпоксидные смолы, полиуретаны; искусственное волокно, триацетатное искусственное волокно; целлюлоза, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы; бутират-ацетат целлюлозы; целлофан, нитрат целлюлозы; пропионат целлюлозы; эфиры целлюлозы; и карбоксиметилцеллюлоза.
- 27 007534
Помимо осаждения из плазмы и осаждения из паровой фазы, для нанесения различных покрытий на поверхность стента могут быть применены другие методы. Так, например, полимерный раствор может быть нанесен на стент, который затем оставляют для выпаривания растворителя, в результате чего на поверхности стента будет образовываться покрытие из указанного полимера и терапевтического вещества. Обычно раствор может быть нанесен на стент либо путем напыления раствора на этот стент, либо путем погружения этого стента в раствор.
Стентовые устройства настоящего изобретения могут быть использованы для лечения рестеноза в комбинации с любым из противосвертывающих, антитромбоцитарных, антитромботических или профибринолитических агентов. В большинстве случаев, для безопасного осуществления процедуры хирургического вмешательства или для предупреждения нежелательных эффектов в результате образования тромбов пациентам до, во время и после хирургической операции вводят агенты указанных классов. Некоторыми примерами известных классов противосвертывающих, антитромбоцитарных, антитромботических и профибринолитчиеских агентов являются любые композиции гепарина, низкомолекулярных гепаринов, пентасахаридов, антагонистов рецептора фибриногена, ингибиторов тромбина, ингибиторов фактора Ха или ингибиторов фактора УПа.
Стентовые устройства настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с любым гипотензивным агентом или агентом, снижающим уровень холестерина или липида, для лечения рестеноза или атеросклероза одновременно с лечением состояний, характеризующихся высоким кровяным давлением или атеросклерозом. Некоторыми примерами агентов, которые могут быть использованы для лечения состояний, характеризующихся высоким кровяным давлением, являются соединения нижеследующих клессов: бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ, антагонисты кальциевых каналов и антагонисты альфа-рецепторов. Некоторыми примерами агентов, которые могут быть использованы для лечения состояний, характеризующихся повышенным уровнем холестерина или нарушением уровней липидов, являются соединения, известные как ингибиторы НМС^А-редуктазы, соединения классов фибратов.
Стентовые устройства настоящего изобретения могут быть использованы для лечения различных форм рака, либо отдельно, либо в комбинации с соединениями, о которых известно, что они могут быть использованы для лечения рака.
Следует отметить, что настоящее изобретение включает комбинации соединений настоящего изобретения с одним или несколькими вышеупомянутыми терапевтическими агентами данного класса.
Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, обладают заметной фармакологической активностью в соответствии с тестами, описанными в литературе, которые со всей очевидностью указывают на корреляцию с фармакологической активностью у человека и других млекопитающих. Результаты нижеописанных фармакологических ίη νίΐτο и ίη νίνο-тестов является типичными для репрезентативных соединений настоящего изобретения.
Получение фармацевтических композиций и срезов для фармакологических тестов
Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, обладают значительной активностью как ингибиторы протеин-тирозинкиназы и терапевтической ценностью как агенты, предотвращающие пролиферацию клеток, и могут быть использованы для лечения некоторых состояний, включая псориаз, атеросклероз и повреждения при рестенозе. Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, обнаруживают модуляцию и/или ингибирование передачи клеточного сигнала, и/или пролиферации клеток, и/или продуцирования внеклеточного матрикса и/или хемотаксиса, и/или клеточного воспалительного ответа, и могут быть использованы для предупреждения или замедления возникновения или рецидива таких состояний или какого-либо другого терапевтического воздействия на данное состояние.
Для определения эффективности соединения настоящего изобретения были использованы фармакологические тесты, описанные ниже, которые применяются специалистами и которые, как известно, коррелируют с фармакологической активностью у млекопитающих. Соединения, входящие в объем настоящего изобретения, были подвергнуты указанным различным тестам, и полученные результаты явно коррелировали с нужной активностью медиатора клеточной дифференцировки. Результаты указанных тестов, очевидно, дают информацию, достаточную для того, чтобы специалисты в области фармакологии и медицинской химии могли определить параметры для использования исследуемых соединений в одном или нескольких типах терапии, описанных в настоящей заявке.
1. ЕЬ18А-анализ на самофосфорилирование тирозинкиназы ΡΌ6Ε-Κ.
Указанный в заголовке анализ осуществляют, как описано в работе ΩοΙΙο и др. (1.Меб.Сйет. 1994, 37, 2627), которая вводится в настоящее описание посредством ссылки, за исключением того, что в данном случае используют клеточные лизаты, происходящие от клеток гладкой мышцы аорты человека (НАМ8С), как описано ниже.
2. Общая методика анализа на митогенез.
а. Культивирование клеток.
Клетки гладкой мышцы аорты человека (пассаж 4-9) высевали в 96-луночные планшеты в среде, поддерживающей рост клеток, при 6000 клеток/лунку и оставляли для роста на 2-3 дня. После достижения приблизительно 85% конфлюэнтности рост клеток прекращали путем добавления бессывороточной среды (8ЕМ).
- 28 007534
Ь. Анализ на митогенез.
Через 24 ч при истощении сыворотки среду удаляли и заменяли смесью тестируемое соединение/носитель в 8ЕМ (200 мкл/лунку). Соединения солюбилизировали в клеточной культуре в ДМСО при концентрации 10 мМ, а последующие разведения осуществляли в 8ЕМ.
После 30-минутного предварительного инкубирования с соединением клетки стимулировали РЭСЕ при концентрации 10 нг/мл. Определение проводили в дубликате со стимулированными и нестимулированными лунками при каждой концентрации соединения.
Через 4 ч добавляли 1 мкКи 3Н-тимидина/лунку.
Культивирование прекращали через 24 ч после добавления фактора роста. Клетки отделяли трипсином и собирали на фильтровальный мат с использованием автоматического сборника клеток (Аа11ас МасЫ196). Клетки на этом фильтровальном мате подсчитывали в сцинтилляционном счетчике (Аа11ас Ве1ар1а1е) для определения метки с включенной ДНК.
3. Анализ на хемотаксис.
Клетки гладкой мышцы аорты человека (НА8МС) при более ранних пассажах получали из АТСС. Клетки культивировали в СЗопейск 8тСМ 2 8йщ1еСио1к (использовали среды и клетки в пассажах 4-10). При достижении клетками 80% конфлюэнтности в среду добавляли флуоресцентный зонд, кальцеин АМ (5 мМ, Мо1еси1аг РгоЬе) и клетки инкубировали в течение 30 мин. После промывки физиологическим раствором, забуференным НЕРЕ8, клетки отделяли трипсином и нейтрализовали буфером МОЭВ 131 (С1Ьсо) с 0,1% В8А, 10 мМ глутамином и 10% фетальной бычьей сывороткой. После центрифугирования клетки промывали еще один раз и ресуспендировали в том же самом буфере без фетальной бычьей сыворотки при концентрации 30000 клеток/50 мл. Клетки инкубировали с различными концентрациями соединения формулы I (конечная концентрация ДМСО = 1%) в течение 30 мин при 37°С. Для исследования хемотаксиса использовали 96-луночные модифицированные камеры Бойдена (№еигоргоЬе, 1пс.) и поликарбонатную мембрану с размером пор 8 мм (Рогебск, СА). Указанную мембрану сенсибилизировали коллагеном (81§та С3657, 0,1 мг/мл). В нижнюю часть камеры помещали РЭСЕ-ββ (3 нг/мл) в буфере с соединением формулы I и без него. В верхнюю часть камеры помещали клетки (30000) с ингибитором и без ингибитора. Клетки инкубировали в течение 4 ч. Фильтровальную мембрану снимали и клетки на верхней стороне мембраны удаляли. После сушки флуоресценцию на мембране определяли с использованием Су1ойиог II (Мййроге) при длинах волн возбуждения/излучения 485/530 нм. В каждом эксперименте среднюю миграцию клеток получали от шести повторений. Определяли процент ингибирования по отношению к ДМСО-обработанному контролю. КУ, вычисляли по пяти точкам для величин ингибирования в зависимости от концентрации. Результаты представлены как среднее + ср.кв.ош. для пяти таких экспериментов.
4. Очистка ЕСЕ-рецептора.
Очистку ЕСЕ-рецептора осуществляли в соответствии с методикой Уагбеп & 8сй1еккшдег. Клетки А431 культивировали в 80 см2-сосудах до конфлюэнтности (2 х 107 клеток на сосуд). Эти клетки дважды промывали РВ8 и собирали с использованием РВ8, содержащего 11,0 ммоль ЕЭТЛ (1 ч при 37°С), и центрифугировали при 600 г в течение 10 мин. Затем клетки солюбилизировали в 1 мл на 2 х 107 клеток холодного буфера для солюбилизации (50 ммоль буфера Нерек, рН 7,6, 1% Тритон Х-100, 150 ммоль №аС1, 5 ммоль ЕСТА, 1 ммоль РМ8Е, 50 мг/мл апротинина, 25 ммоль бензамидина, 5 мг/мл лейпептина и 10 мг/мл ингибитора соевого трипсина) в течение 20 мин при 4°С. После центрифугирования при 100000 г в течение 30 мин супернатант загружали на колонку с АСА-агарозой (100 мл упакованной смолы на 2 х 107 клеток) и встряхивали в течение 2 ч при 4°С. Неабсорбированный материал удаляли и смолу дважды промывали буфером ΗΤΝ (50 ммоль Нерек, рН 7,6, 0,1% Тритон Х-100, 150 ммоль №101). дважды промывали буфером НТ№ содержащим 1М №аС1, и дважды промывали буфером ΗΤNС (50 мМ Нерек, рН 7,6, 0,1% Тритон Х-100, 150 ммоль №аС1 и 10% глицерина). Рецептор ЕСЕ подвергали периодическому элюированию буфером НТ№С, содержащим 0,5М Ν-ацетил-Э-глюкозамин (200 мл на 2 х 107 клеток). Проэлюированный материал хранили в аликвотах при -70°С и перед использованием разводили буфером ТМТ№С (50 мМ Трис-Мек-буфер, рН 7,6, 0,1% Тритон Х-100, 150 ммоль №аС1, 10% глицерина).
5. Ингибирование автофосфорилирования ЕСЕ-К.
Клетки А431 культивировали до конфлюэнтности в чашках для культивирования тканей, сенсибилизированных фибронектином человека. После промывки (2 раза) охлажденным льдом РВ8 клетки лизировали добавлением 500 мл/чашку буфера для лизиса (50 ммоль Нерек, рН 7,5, 150 ммоль №аС1, 1,5 ммоль МдС12, 1 ммоль ЕСТА, 10% глицерина, 1% Тритон Х-100, 1 ммоль РМ8Е, 1 мг/мл апротинина, 1 мг/мл лейпептина) и инкубированием в течение 5 мин при 4°С. После стимуляции ЕСЕ (500 мг/мл, 10 мин при 37°С), иммунопреципитацию осуществляли с использованием антитела против ЕСЕ-К (АЬ 108) и реакцию автофосфорлирования образца (50 мл-аликвоты, 3 мКи [д-32Р]АТР) проводили в присутствии 2 или 10 мМ соединения настоящего изобретения в течение 2 мин при 4°С. Реакцию прекращали добавлением горячего буфера для электрофореза образца. Проводили анализ методом электрофореза в ПААГ с ДСН (7,5%) с последующей авторадиографией и реакцию количественно оценивали путем денситометрического сканирования рентгеновских пленок.
- 29 007534
а. Культивирование клеток.
Клетки, обозначенные НЕК 14 и К721А, получали путем трансфекции клеток ΝΊΗ3Τ3 (клон 2.2) (от С.Егуйпд, Νί,Ί. МН), у которых отсутствовали эндогенные ЕСЕ-рецепторы, кДНК-конструкцией ЕСЕрецептора дикого типа или мутантного ЕСЕ-рецептора, у которой отсутствовала тирозинкиназная активность (где Бук 721 в АТР-связывающем сайте заменен на остаток А1а, соответственно). Все эти клетки культивировали в БМЕМ с 10% сывороткой теленка (Нус1опе, Бодап, Ийай).
б. Селективность по отношению к РКА и РКС определяли с использованием коммерческих наборов.
a. Набор для колориметрического анализа РКА, Рйегсе Со1оптейпс РКА Аккау Кйй, 8ртхуте Еогтай. Краткий протокол:
ед. фермента РКА (бычьего сердца)/аналитическая пробирка
Пептидный субстрат Кемпептид (меченный красителем) мин при 30°С оптическая плотность при 570 нм
b. Набор для колориметрического анализа РКА, Рйегсе Со1огйтейпс РКС Аккау кйй, 8ртхуте Еогтай.
Краткий протокол:
0,025 ед. фермента РКС (головного мозга крысы)/аналитическая пробирка
Пептидный субстрат Нейрогранин (меченный красителем) мин при 30°С оптическая плотность при 570 нм.
7. Определение ингибирования тирозинкиназной активности р561ск.
Ингибирование тирозинкиназной активности р561ск определяли в соответствии с процедурой, описанной в патенте США № 5714493, который вводится в настоящее описание посредством ссылки.
В альтернативном варианте, ингибирование тирозинкиназной активности определяли следующим методом. Субстрат (тирозинсодержащий субстрат, В1ой-(в-а1а)3-Бук^а1-61и-Бук-Пе-61у-61и-61у-Тйг-ТугС1и^а1^а1-Туг-Бук-(МН2), узнаваемый Р561ск, 1 мкМ) сначала фосфорилировали в присутствии или в отсутствие данной концентрации тестируемого соединения соответствующим количеством фермента (фермент получали путем экспрессии гена Р561ск в дрожжевой конструкции), выделенным из клонированных дрожжей (очистку фермента проводят нижеследующими классическими методами), в присутствии АТР (10 мкМ), М§С12 (2,5 мМ), МпС12 (2,5 мМ), ЫаС1 (25 мМ), ΌΤΤ (0,4 мМ) в Нерек, 50 мМ, рН 7,5, в течение 10 мин при комнатной температуре. Полный объем реакционной смеси составлял 50 мкл, и реакции проводили в черном 96-луночном флуоресцентном планшете. Реакцию прекращали добавлением 150 мкл буфера, используемого для прекращения реакции (100 мМ Нерек, рН 7,5, КЕ 400 мМ, ЕБТА 133 мМ, В8А 1 г/л), содержащего выбранное антитело против тирозина, помеченное криптатом европия (ΡΥ20-Κ) при 0,8 мкг/мл, и стрептавидин, помеченный аллофикоцианином (ХБ665), при 4 мкг/мл. Мечение стрептавидина и антител против тирозина осуществляли с помощью набора Сук-В1о йпйегпаййопай (Егапсе). Смесь анализировали путем подсчета с использованием счетчика Раскагб Бщсоуегу, на котором можно измерять гомогенный перенос флуоресценции с разрешением по времени (возбуждение при 337 нм, считывание при 620 нм и 665 нм). Отношение 665 нм-сигнал/620 нм-сигнал является мерой концентрации фосфорилированного тирозина. Контроль получают путем замены фермента буфером. Специфический сигнал представляет собой разность между отношением, полученным без ингибитора, и отношением, полученным для контроля. Затем вычисляли процент специфического сигнала. Κ.'50 вычисляли для 10 концентраций ингибитора в дубликате с использованием Хйййй кой. Эталонным соединением является стауроспорин (8йдта), и это соединение давало Κ50, составляющую 30 ± 6 нМ (п=20).
8. Определение ингибирования опухоли ш уййго.
Ингибирование роста опухоли ш уййго соединениями настоящего изобретения определяли следующим образом.
Клеточную линию глиомы крысы С6 (полученную от АТСС) культивировали в виде монослоев в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 2 мМ Б-глутамина, 200 ед./мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина и дополненной 10% (об./об.) термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой. Клетки в экспоненциальной фазе роста трипсинизировали, промывали РВ8 и разводили до конечной концентрации 6500 клеток/мл в полной среде. Тестируемое лекарственное средство или контрольный растворитель добавляли к клеточной суспензии (2,5 мл) при объеме 50 мкл, а затем добавляли 0,4 мл 2,4% агара ЫоЬ1е БйЕсо, поддерживаемого при 45°С, и перемешивали. Полученную смесь сразу выливали в чашки Петри и оставляли на 5 мин при 4°С. Число клеточных клонов (>60 клеток) измеряли после 12-дневного инкубирования при 37°С в атмосфере 5% СО2. Каждое лекарственное средство тестировали при концентрации 10, 1, 0,1 и 0,01 мкг/мл (конечная концентрация в агаре) в дубликате. Результаты выражали как процент ингибирования клоногенности по отношению к необработанному контролю. определяли графически, исходя из графика, построенного в логарифмическом масштабе только по одной оси для средней величины, определенной для каждой концентрации лекарственного средства.
- 30 007534
9. Измерение ингибирования опухолей ίη νίνο.
Ингибирование роста опухоли ίη νίνο соенинениями настоящего изобретения определяли с использованием модели подкожного ксенотрансплантата, как описано в патентах США №№ 5700823 и 5760066, где мышам имплантировали клетки глиомы С6, и рост опухоли измеряли с использованием штангельциркуля с нониусом.
Результаты, полученные вышеописанными экспериментальными методами, свидетельствуют о том, что соединения, входящие в объем настоящего изобретения, обладают эффективной способностью ингибировать протеин-тирозинкиназную активность рецептора ΡΌΟΡ или протеин-тирозинкиназную активность Р561ск, и следовательно, обладают терапевтическими свойствами. Результаты вышеописанных фармакологических тестов могут быть использованы в целях определения дозы и способа введения соединений для конкретно рассматриваемой терапии.
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных вариантах, не выходящих, однако, за рамки его сущности и основных принципов.

Claims (28)

1. Стентовое устройство, включающее полимерное покрытие с включенным в него соединением формулы I, в количестве, эффективном для ингибирования рестеноза где
X представляет Й3Н или Ε2Ζ2;
Ь1 представляет (СК3аКзь)г или ((ΊΕαΙκΜ,ί,,,-Ζ.ΗΟΊκν,Ικη,),,;
Ь2 представляет (СКК3ь)р^4-(СК3'аК)д или этенил;
Ζ1 представляет СН или Ν;
Ζ2 представляет необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероцикленил;
Ζ3 представляет О, ΝΒ4, 8, 8О или 8О2;
Ζ4 представляет О, ΝΚ4, 8, 8О, 8О2 или связь;
т равно 0 или 1;
η равно 2 или 3, а η+т=2 или 3;
р и ς независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4, а ρ+ς=0, 1, 2, 3 или 4, если Ζ4 представляет связь, и р+ц=0, 1,
2 или 3, если Ζ4 не является связью;
г равно 2, 3 или 4;
К и К1| независимо представляют необязательно замещенный С110алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный С110алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, циано, Κ_5Κ6Ν- или ацил Κ5Ν-, либо один из К и К1| представляет водород или галоген, а другой представляет необязательно замещенный С110алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный С110алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный гетероциклилкарбонилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, циано, Κ_5Κ6Ν- или ацил Κ5Ν-;
К представляет водород, необязательно замещенный С110алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, гидрокси, ацилокси, необязательно замещенный С1С10алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный гетероциклилокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероарилокси, галоген, циано, Κ5Κ6Ν- или ацил Κ5Ν-;
К, К., К3'а и К независимо представляют водород или С110алкил;
К4 представляет водород, С110алкил или ацил; и
К5 и К6 независимо представляют водород или С110алкил, либо К5 и К6, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил, где арил представляет ароматический карбоциклический радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, гетероарил представляет 5-10-членную ароматическую моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или несколько атомов отличны от атома углерода и выбраны из азота, кислорода или серы,
- 31 007534 циклоалкил представляет неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, гетероциклил представляет 4-10-членную моно- или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или несколько атомов отличны от атома углерода и выбраны из азота, кислорода или серы, циклоалкенил представляет неароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую углерод-углеродную двойную связь, имеющую примерно от 3 до 10 атомов углерода, гетероцикленил представляет 4-10-членную моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, которая является частично ненасыщенной и в которой один или несколько атомов не являются атомами углерода и выбраны из азота, кислорода или серы, где
С1-С10алкил необязательно замещен С££0алкокси, галогеном, карбокси, гидрокси или Κ,5Κ.6Ν-.
С110алкокси необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, С1-С10алкокси, карбокси, С1-С10алкоксикарбонила, карбоксиарила, карбамоила, гетероциклила, арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, С1-С£0алкила, Ц-С^алкокси, карбокси, С££0алкоксикарбонила или ΥιΥ2Ν№-, где Υ1 и Υ2 независимо представляют водород или С110алкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикленил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С110алкила, гидрокси, ацилокси, С110алкокси, галогена, Κ5Κ6Ν-, ацил-К^-, карбокси или К5К^С0-, или двухвалентным кислородом (-0-) у двух смежных атомов углерода с образованием эпоксида, или его Ν-оксидом, гидратом, сольватом, его пролекарственной формой или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Стентовое устройство по по п.1, где в соединении формулы I
1представляет
Ζ2 представляет необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный норборнил или необязательно замещенный гетероцикленил;
р равно 0;
с.| равно 0 или 1;
К и К независимо представляют необязательно замещенный С110алкил, необязательно замещенный С110алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси или необязательно замещенный гетероциклилокси, либо один из К и К представляет водород или галоген;
К представляет водород;
Кда и КдЬ независимо представляют водород;
К4 представляет водород; или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарственная форма или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Стентовое устройство по п.1, где
Ζ2 представляет метилциклопентил, метилциклогексил, [2,2,1]бициклогептанил, [2,2,2]бициклооктанил, циклопентенил, циклогексенил, [2,2,1]бициклогептенил, [2,2,2]бициклооктенил.
4. Стентовое устройство по п.1, где Ζ4 представляет О.
5. Стентовое устройство по п.1, где Ζ4 представляет ΝΚ4.
6. Стентовое устройство по п.1, где Ζ4 представляет 8.
7. Стентовое устройство по п.1, где соединение формулы I представляет собой
2- циклогексиламино-6,7-диметоксихиноксалин; экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
3- аминоциклогексил-6,7-диметоксихинолин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3 -(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис/транс-(3 -(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-транс-(3 -(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3 -ил)-цис-(3 -(К)-метилциклогексил)амин;
(±)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; экзобицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; эндобицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
экзобицикло [2,2,1]гепт-2-ил-(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин; экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-(бицикло[2,2,2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; эндо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; экзо-2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин; 2-циклогексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
- 32 007534 экзо,экзо-6,7-диметокси-2-(5,6-эпоксибицикло[2,2,1]-гептан-2-илокси)хиноксалин;
6,7-диметокси-2-(4-метоксициклогексилокси)хиноксалин; (1К,2К,48)-(+)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; (18,28,4К)-(-)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин; цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; цис-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; (6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис/транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-транс-(3-(К)-метилциклогексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-цис-(3-(К)-метилциклогексил)амин; метил-цис/транс-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)циклогексанкарбоксилат или его Ν-оксид, гидрат, сольват, пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль.
8. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поликапролактона, сополимера поли(этилен-винилацетат), поли(винилацетата) и силиконовой ненаполненной резиновой смеси.
9. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из латексов, уретанов, полисилоксанов и блоксополимеров стиролаэтилена/бутилена-стирола.
10. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из поли-ЭЬ-молочной кислоты, поли-Ь-молочной кислоты, сложных полиортоэфиров, полииминокарбонатов, алифатических поликарбонатов и полифосфазенов.
11. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие дополнительно включает порообразователь.
12. Стентовое устройство по п.11, где порообразователь выбран из группы, состоящей из микрогранул хлорида натрия, лактозы или натрийсодержащего гепарина.
13. Стентовое устройство по п.11, где порообразователь выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида.
14. Стентовое устройство по п.1, где на полимерное покрытие нанесена мембрана, контролирующая скорость высвобождения, для ограничения скорости высвобождения соединения формулы Ι из полимерного покрытия.
15. Стентовое устройство по п.14, где мембрана, контролирующая скорость высвобождения, включает порообразователь, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, лактозы, натрийсодержащего гепарина, полиэтиленгликоля, сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида и их смесей.
16. Стентовое устройство по п.1, где соединение формулы I включено в полимерное покрытие нанесением соединения формулы Ι по крайней мере на одну поверхность стентового устройства с образованием биологически активного слоя с последующим нанесением одного или нескольких покрытий пористого полимерного материала поверх биологически активного слоя.
17. Стентовое устройство по п.16, где пористый полимерный материал включает полиамид, парилен или производное парилена.
18. Стентовое устройство по п.16, где пористый полимерный материал наносят осаждением плазмы.
19. Стентовое устройство по п.18, где пористый полимерный материал выбирают из группы, состоящей из поли(этиленоксида), поли(этиленглиоля), поли(пропиленоксида), и полимеров метана, силикона и тетрафторэтилентетраметилдисилоксана.
20. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие получают добавлением фотополимеризуемого полиэтиленненасыщенного сложного эфира акриловой или метакриловой кислоты, содержащего две или более акрилатных и метакрилатных групп на молекулу или их смесей.
21. Стентовое устрйство по п.20, где мономер выбирают из группы, состоящей из диакрилата этиленгликоля, диметакрилата этиленгликоля, триакрилата триметилпропана, триметакрилата триметилпропана, тетраакрилата пентаэритрита, тетраметакрилата пентаэритрита, диметакрилата 1,6-гександиола и диметакрилата диэтиленгликоля.
22. Стентовое устройство по п.20, где мономер выбирают из группы, состоящей из н- бутилакрилата, н-бутилметакрилата, 2-этилгексилакрилата, лаурилакрилата и 2гидроксипропилакрилата.
23. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает полимер, выбранный из группы, состоящей из поли(Ь-молочной кислоты), поликапролактона, сополимера поли(лактид-гликолид), поли(гидроксибутирата), сополимера поли(гидроксибутират-валерат), полидиоксанона, полиортоэфира, полиангидрида, поли(гликолевой кислоты), поли(О,Ь-молочной кислоты), сополимера поли(гликолевая кислота-триметиленкарбонат), полифосфоэфира, полифосфоэфируретана, поли(аминокислот), цианоакрилатов, поли(триметиленкарбоната), поли(иминокарбоната), поли(простой эфир-сложные эфиры), полиалкиленоксалатов, полифосфазенов, фибрина, фибриногена, целлюлозы, крахмала, коллагена и гиалуроновой кислоты.
- 33 007534
24. Стентовое устройство по п.1, где полимерное покрытие включает полимер, выбранный из группы, состоящей из полиуретанов, силиконов, полиэфиров, полиолефинов, полиизобутилена и сополимера этилен-альфаолефин, полимеров и сополимеров акриловой кислоты, полимеров и сополимеров винилгалогенида, таких как поливинилхлорид, поливиниловых простых эфиров, таких как поливиниловый этиловый эфир, поливинилиденгалогенидов, таких как поливинилиденфторид и поливинилиденхлорид, полиакрилонитрила, поливинилкетонов, поливиниловых ароматических соединений, таких как полистирол, поливиниловых сложных эфиров, таких как поливинилацетат, сополимеров виниловых мономеров друг с другом и олефинами, таких как сополимеры этилена-метилметакрилата, сополимеры акрилонитриластирола, смолы АВ8 и сополимеры этилена-винилацетата, полиамидов, таких как Ж1оп 66 и поликапролактам, алкиловых смол, поликарбонатов, полиоксиметиленов, полиимидов, полиэфиров, эпоксидных смол, полиуретанов, искусственного волокна, триацетатного искусственного волокна, целлюлозы, ацетата целлюлозы, бутирата целлюлозы, ацетатбутирата целлюлозы, целллофана, нитрата целлюлозы, пропионата целлюлозы, простых эфиров целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы.
25. Применение стентового устройства по п.1 для лечения рестеноза у пациента в заранее определенном месте.
26. Применение по п.25, где указанным заранее определенным местом является место механического повреждения артериальной стенки, вызванного лечением атеросклеротического повреждения ангиопластикой.
27. Применение соединения формулы I по п.1 для производства стентового устройства для ингибирования рестеноза, где соединение формулы I включено в полимерное покрытие, нанесенное на указанный стент.
28. Применение по п.27, где рестеноз имеется в месте механического повреждения артериальной стенки, вызванного лечением атеросклеротического повреждения ангиопластикой.
EA200100579A 1998-11-24 1999-11-23 Стентовое устройство на основе хинолиновых и хиноксалиновых соединений в качестве ингибиторов pdgf-рецептора и/или тирозинкиназы lck EA007534B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,718 US6180632B1 (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027825 WO2000031051A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-receptor and/or lck tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100579A1 EA200100579A1 (ru) 2002-02-28
EA007534B1 true EA007534B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=22734514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100579A EA007534B1 (ru) 1998-11-24 1999-11-23 Стентовое устройство на основе хинолиновых и хиноксалиновых соединений в качестве ингибиторов pdgf-рецептора и/или тирозинкиназы lck

Country Status (22)

Country Link
US (5) US6180632B1 (ru)
EP (1) EP1133480A1 (ru)
JP (1) JP2002530389A (ru)
KR (1) KR100784291B1 (ru)
CN (1) CN100390154C (ru)
AU (1) AU777256B2 (ru)
BG (1) BG65497B1 (ru)
BR (1) BR9915653A (ru)
CA (1) CA2352261A1 (ru)
CZ (1) CZ20012276A3 (ru)
EA (1) EA007534B1 (ru)
EE (1) EE200100280A (ru)
HU (1) HUP0104605A3 (ru)
ID (1) ID29611A (ru)
IL (1) IL143406A0 (ru)
MX (1) MXPA01005317A (ru)
NO (1) NO319801B1 (ru)
NZ (1) NZ512096A (ru)
PL (1) PL348979A1 (ru)
SK (1) SK9062001A3 (ru)
UA (1) UA76935C2 (ru)
WO (1) WO2000031051A1 (ru)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6776792B1 (en) * 1997-04-24 2004-08-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Coated endovascular stent
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
ES2217742T3 (es) 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) * 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US7807211B2 (en) * 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20050238686A1 (en) * 1999-12-23 2005-10-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) * 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20160287708A9 (en) * 2000-03-15 2016-10-06 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US20050271701A1 (en) * 2000-03-15 2005-12-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6953560B1 (en) * 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7057053B2 (en) * 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6783793B1 (en) * 2000-10-26 2004-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selective coating of medical devices
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
US6780424B2 (en) * 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US7056967B2 (en) * 2001-04-10 2006-06-06 Ciba Specialty Chemicals Corporation Stabilized medium and high voltage cable insulation composition
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US6695920B1 (en) * 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6565659B1 (en) * 2001-06-28 2003-05-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent mounting assembly and a method of using the same to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US6753071B1 (en) * 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
RU2322233C2 (ru) * 2002-03-11 2008-04-20 Алькон, Инк. Имплантируемая система для доставки лекарственных средств
AUPS275302A0 (en) * 2002-05-31 2002-06-27 Khouri, Anthony Vehicle mounted concrete mixing drum and method of manufacture thereof
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7794743B2 (en) * 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US6896965B1 (en) * 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7074276B1 (en) * 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US20060002968A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US8435550B2 (en) * 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7758881B2 (en) * 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7144419B2 (en) * 2003-01-24 2006-12-05 Medtronic Vascular, Inc. Drug-polymer coated stent with blended phenoxy and styrenic block copolymers
US7063884B2 (en) * 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US20040220656A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Epstein Samuel J. Coated medical devices and methods of making the same
US20080215137A1 (en) * 2003-04-30 2008-09-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Therapeutic driving layer for a medical device
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
PL227937B1 (pl) * 2003-05-02 2018-01-31 Cardiome Pharma Corp Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku
US7279174B2 (en) * 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20050021127A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Kawula Paul John Porous glass fused onto stent for drug retention
CA2445420A1 (en) * 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) * 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
NZ546088A (en) 2003-08-27 2009-10-30 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders using a PDGF antagonist and a VEGF antagonist
CA2538797A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Invitrogen Corporation Multiplex binding and activity assays
US7198675B2 (en) * 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
DK1687642T3 (da) * 2003-10-07 2009-05-11 Centelion Screeningsfremgangsmåder til kombinationer af biologiske forbindelser
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7261946B2 (en) * 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) * 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) * 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7220816B2 (en) * 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) * 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
TWI332003B (en) * 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
US8685431B2 (en) * 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
CA2561819A1 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US8058304B2 (en) * 2004-04-01 2011-11-15 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
US20050288481A1 (en) * 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US20050265960A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pacetti Stephen D Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7820732B2 (en) * 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US9561309B2 (en) * 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US7494665B1 (en) * 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US8357391B2 (en) * 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7648727B2 (en) * 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) * 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) * 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) * 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US7166680B2 (en) * 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
US20060083770A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Specialty Coating Systems, Inc. Medical devices and methods of preparation and use
US20060089485A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Desnoyer Jessica R End-capped poly(ester amide) copolymers
US8603634B2 (en) * 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US7862835B2 (en) * 2004-10-27 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Method of manufacturing a medical device having a porous coating thereon
US20060095122A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices comprising biologically absorbable star polymers and methods for fabricating the same
US7390497B2 (en) * 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
JP5583325B2 (ja) * 2004-11-08 2014-09-03 カーディオム ファーマ コーポレイション イオンチャネル調節化合物の投与レジメ
US7214759B2 (en) * 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) * 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US20060115449A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) * 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) * 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) * 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
US7700659B2 (en) * 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US20060216431A1 (en) * 2005-03-28 2006-09-28 Kerrigan Cameron K Electrostatic abluminal coating of a stent crimped on a balloon catheter
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US7622070B2 (en) * 2005-06-20 2009-11-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of manufacturing an implantable polymeric medical device
US7823533B2 (en) * 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) * 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US20070128246A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Hossainy Syed F A Solventless method for forming a coating
US20070135909A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Desnoyer Jessica R Adhesion polymers to improve stent retention
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US20070148390A1 (en) * 2005-12-27 2007-06-28 Specialty Coating Systems, Inc. Fluorinated coatings
US20070196428A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) * 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
US7713637B2 (en) * 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US20070231363A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Yung-Ming Chen Coatings formed from stimulus-sensitive material
US20070259101A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Microporous coating on medical devices
US8003156B2 (en) * 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) * 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US7775178B2 (en) * 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) * 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) * 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US20080124372A1 (en) * 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US20070286882A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Yiwen Tang Solvent systems for coating medical devices
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8048448B2 (en) * 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) * 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
WO2008064058A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
US8597673B2 (en) * 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) * 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
TW200902008A (en) * 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US20090041845A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lothar Walter Kleiner Implantable medical devices having thin absorbable coatings
EP2300005A4 (en) * 2008-05-28 2011-07-13 Us Of America As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of U S Army Medical Res And Mate Small-molecule inhibitors of botulinum neurotoxins
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
GB0908905D0 (en) 2009-05-26 2009-07-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
CA2821412A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
JP6491101B2 (ja) 2013-10-25 2019-03-27 株式会社クラレ ホットメルト接着剤組成物
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
CA2975070C (en) 2015-01-27 2022-11-15 Kuraray Co., Ltd. Acrylic block copolymer and adhesive composition
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2913728A1 (de) * 1979-04-05 1980-10-16 Bayer Ag 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1998003305A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Speedfam Corporation Methods and apparatus for the in-process detection of workpieces
WO1998054157A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
NZ194196A (en) * 1979-07-17 1983-07-15 Ici Australia Ltd -(quinoxalin-2-yl(oxy or thio) phen (oxy or ylthio)-alkanoic acid derivatives or precursors
US4358307A (en) 1979-10-02 1982-11-09 Ici Australia Limited Herbicidal quinoxaline carboxylic acid derivatives
US4462994A (en) 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
IT1226045B (it) * 1981-07-29 1990-12-10 Simes Derivati tetraidrochinolici
US4661499A (en) 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
US5120348A (en) 1988-01-06 1992-06-09 Uniroyal Chemical Company, Inc. Heterocyclic-alkylene quinoxalinyloxyphenoxypropanoate herbicides
US5319102A (en) 1988-01-06 1994-06-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Heterocyclic-alkylene quinoxalinyloxyphenoxypropanoate herbicides
GB8907865D0 (en) * 1989-04-07 1989-05-24 Wyeth John & Brother Ltd Tetrahydroquinoline derivatives
DE69110787T2 (de) * 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic, Inc., Minneapolis, Minn. Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
WO1996020191A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-04 Sankyo Company, Limited Derives d'indole
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP3476604B2 (ja) * 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
CA2260999C (en) 1996-07-19 2006-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use in tyrosine kinase inhibition
NZ336826A (en) * 1997-01-21 2000-06-23 Nissan Chemical Ind Ltd Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing N-quinoxalylanilines
KR100526913B1 (ko) * 1997-02-20 2005-11-09 쿡 인코포레이티드 코팅된 이식가능한 의료 장치
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2913728A1 (de) * 1979-04-05 1980-10-16 Bayer Ag 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1998003305A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Speedfam Corporation Methods and apparatus for the in-process detection of workpieces
WO1998054157A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES
WO1998054158A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTIN P. MAGUIRE ET AL.: "A new series of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors: 3-substituted quinoline derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 37, no. 14, - 1994, pages 2129-2137, XP002133783, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, ISSN: 0022-2623, cited in the application, * page 2131, 2135 and 2136: compounds 17n, 26 and 27 * *

Also Published As

Publication number Publication date
SK9062001A3 (en) 2002-02-05
HUP0104605A3 (en) 2002-07-29
EE200100280A (et) 2002-12-16
HUP0104605A2 (hu) 2002-05-29
IL143406A0 (en) 2002-04-21
EA200100579A1 (ru) 2002-02-28
JP2002530389A (ja) 2002-09-17
WO2000031051B1 (en) 2000-08-27
US20030130285A1 (en) 2003-07-10
NO319801B1 (no) 2005-09-19
EP1133480A1 (en) 2001-09-19
US20030139399A1 (en) 2003-07-24
US20030139400A1 (en) 2003-07-24
US6528526B1 (en) 2003-03-04
WO2000031051A1 (en) 2000-06-02
PL348979A1 (en) 2002-06-17
US6821962B2 (en) 2004-11-23
CZ20012276A3 (cs) 2002-02-13
US6180632B1 (en) 2001-01-30
BG105625A (en) 2002-01-31
US6696434B2 (en) 2004-02-24
NZ512096A (en) 2004-01-30
CN1342150A (zh) 2002-03-27
KR20010086050A (ko) 2001-09-07
AU777256B2 (en) 2004-10-07
CA2352261A1 (en) 2000-06-02
NO20012582L (no) 2001-07-19
KR100784291B1 (ko) 2007-12-11
NO20012582D0 (no) 2001-05-25
MXPA01005317A (es) 2002-09-02
ID29611A (id) 2001-09-06
UA76935C2 (en) 2006-10-16
BR9915653A (pt) 2002-01-22
BG65497B1 (bg) 2008-10-31
CN100390154C (zh) 2008-05-28
AU1829400A (en) 2000-06-13
US6852712B2 (en) 2005-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007534B1 (ru) Стентовое устройство на основе хинолиновых и хиноксалиновых соединений в качестве ингибиторов pdgf-рецептора и/или тирозинкиназы lck
US6245760B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
EP1001946B1 (en) QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
UA74536C2 (en) Quinoline and quinoxaline compounds, a pharmaceutical composition based thereon, a method for inhibiting cell proliferation, differentiation or mediator release of patient, a method for the treatment of inflammation
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA01005318A (en) Quinoline and quinoxaline compounds as pdgf-r and/or lck tyrosine kinase inhibitors
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU