EA006097B1 - Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами - Google Patents

Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами Download PDF

Info

Publication number
EA006097B1
EA006097B1 EA200101064A EA200101064A EA006097B1 EA 006097 B1 EA006097 B1 EA 006097B1 EA 200101064 A EA200101064 A EA 200101064A EA 200101064 A EA200101064 A EA 200101064A EA 006097 B1 EA006097 B1 EA 006097B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
docetaxel
dose
hek2
administered
patients
Prior art date
Application number
EA200101064A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101064A1 (ru
Inventor
Чарльз Л. Вогель
Роберт Е. Беллет
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22435924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006097(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200101064A1 publication Critical patent/EA200101064A1/ru
Publication of EA006097B1 publication Critical patent/EA006097B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Drying Of Gases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к методу лечения рака, включающему введение дозы доцетаксела и дозы рекомбинантных гуманизированных (гиперхимерных) моноклональных анти-HER2 антител (rhuMAb HER2) пациенту, при этом вышеупомянутые дозы имеют терапевтический эффект синергизма по сравнению с отдельным приемом доцетаксела или rhuMAb HER2.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой терапевтической комбинации с эффектом синергизма противоопухолевых средств, полезных при лечении рака.
Предпосылки создания изобретения
Более конкретно предложено использование доцетаксела в комбинации с рекомбинантными гуманизированными анти-НЕК2 антителами, гйиМАЬ НЕК2, для лечения раковых заболеваний.
Определения отдельных терминов следующие:
доцетаксел относится к активному ингредиенту ТАХОТЕКЕ® либо к самому ТАХОТЕКЕ®;
гйиМАЬ НЕК2, или трастузумаб относится к активному ингредиенту НЕКСЕРТГЫ® или к самому НЕКСЕРТГЫ®;
НЕК2 относится к человеческому эпидермальному фактору роста 2, трансмембранному гликопротеиновому рецептору с массой 185 КО (р185НЕК2); и лекарственное средство или лекарственные средства относи(-я)тся к вышеупомянутым активным ингредиентам или медикаментам, или фармацевтическим препаратам, содержащим их.
Предшествующие исследователи отмечали, что такие соединения, относящиеся к таксанам, как доцетаксел (ТАХОТЕКЕ®) и паклитаксел (ТАХОЬ®), полезны при лечении злокачественных новообразований, таких как твердые опухоли и другие злокачественные опухоли. В Европейском патенте ЕР 0253738 и международной патентной заявке \¥О 92/09589 описывается метод приготовления доцетаксела. Как правило дозы, которые колеблются в зависимости от пациента, включают от 60 до 400 мг/м2 доцетаксела. Обычно доцетаксел вводится внутривенным способом в дозах, составляющих от 60 до 100 мг/м2, в течение 1 ч каждые 3 недели (Учебник по медицинской онкологии, Франко Кавелли и др., Сартин Даниц Лтд., стр. 4623 (1997)).
Многие клинические исследования подтвердили эффективность доцетаксела при лечении многих типов рака, особенно рака молочной железы. Эффекты доцетаксела проявляются как при первой, так и второй линии терапии. Считается, что механизм действия доцетаксела связан со стабилизацией связок микротрубочек и ингибированием деполимеризации тубулина на клеточном уровне.
Было также обнаружено, что гуманизированные рекомбинантные моноклональные антитела гйиМАЬ НЕК2 (Трастузумаб, НЕКСЕРТГЫ®, СспсШсе11) активны при лечении раковых заболеваний, сопровождающихся экспрессией НЕК2. Ген, известный как пей или с-егЬВ-2, кодирует рецептор-2 к человеческому эпидермальному фактору роста, известный под названием НЕК2. НЕК2 - это трансмембранная рецепторная тирозинкиназа частично гомологичный рецептору эпидермального фактора роста, при этом оба рецептора принадлежат к первому типу суперсемейства рецепторных тирозинкиназ. Приблизительно в 30% случаев опухолей молочной железы человека имеется гиперэкспрессия НЕК2. Подобная гиперэкспрессия связана с плохим прогнозом. гйиМАЬ НЕК2 ингибирует рост раковых клеток молочной железы, характеризующихся гиперэкспрессией НЕК2, и показал некоторую клиническую эффективность в качестве отдельно вводимого средства.
Также было описано, что гйиМАЬ НЕК2 усиливает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов против гиперэкспрессии НЕК2/пеи, в ксенотрансплантантах рака молочной железы человека (Басельга и др., Исследования рака, 58, 2825-2831, 1 июля 1998), но этот результат основывался только на доклинических исследованиях на животных.
Далее, оба вида лечения, с применением ТАХОТЕКЕ и гйиМАЬ НЕК2, в виде монотерапии, могут иметь опасные побочные эффекты. Все виды лечения, основанные на таксоидных производных, включая доцетаксел, могут оказывать такие серьезные и вызывающие беспокойство виды токсического действия, как подавление деятельности спинного мозга, нейтропению, гиперчувствительность, периферическую нейропатию и, помимо прочего, задержку жидкости (Фумоло и др., Бюллетень рака, (82)8:629-636 (1955)). В то время как нейтропения, облысение и воспаление слизистой оболочки редко вызываются лечением гйиМАЬ НЕК2, было продемонстрировано, что это лекарственное средство связано с нарушением функции сердца. При проявлении подобной токсичности дозы лекарств должны быть снижены, что приводит к снижению эффективности лечения.
Следовательно, в данной области существует неудовлетворенная потребность в фармацевтических препаратах и методах лечения рака, которые усиливают активность доцетаксела и гйиМАЬ НЕК2, без увеличения принимаемых доз и без усиления неблагоприятных побочных эффектов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение содержит методы лечения рака, включающие прием доцетаксела и гйиМАЬ НЕК2 в количествах, обеспечивающих создание эффекта синергизма у пациента, нуждающегося в нем. Среди предпочтительных признаков изобретения - лекарственные препараты, отличающиеся тем, что соотношения доцетаксела и гйиМАЬ НЕК2 обеспечивают терапевтическое действие с эффектом синергизма. Улучшенная эффективность данной комбинации была продемонстрирована путем определения получаемого в результате терапевтической синергиии. Подобная терапевтическая синергия была продемонстрирована путем выявления того, что комбинация по своей терапевтической эффективности превосходит каждую из составных частей, используемых в своих оптимальных дозах (Т.Г. Корбетт и др., Отчеты о методах лечения рака, 66: 1187 (1982). Для того, чтобы продемонстрировать эффективность комби
- 1 006097 нации, может быть необходимым сравнить максимальную толерантную дозу каждого отдельного компонента.
Было также обнаружено, что комбинация доцетаксела и г1шМАЬ НЕК2 значительно снижает развитие объема опухоли по сравнению с расчетными значениями для каждого компонента по отдельности при введении зараженному опухолью млекопитающему.
Другой аспект изобретения включает новые фармацевтические средства и медикаменты, включающие доцетаксел в комбинации с тйиМАЬ НЕК2 для лечения раковых заболеваний.
Еще одним аспектом изобретения являются новые схемы приема доцетаксела и тйиМАЬ НЕК2 для лечения раковых заболеваний, отличающиеся тем, что тйиМАЬ НЕК2 вводится раз в неделю, а доцетаксел вводится либо раз в неделю, либо один раз каждые три недели.
Описание предпочтительных реализаций изобретения
Изобретатели настоящего изобретения продемонстрировали с помощью клинических испытаний, что комбинация доцетаксела и тйиМАЬ НЕК2 в определенных дозах четко проявляет неожиданный и сильный терапевтический эффект синергизма при лечении опухолевых заболеваний, в частности рака молочной железы, а более конкретно - при лечении метастатических видов рака молочной железы, в которых происходит гиперэкспрессия протоонкогена НЕК2. В большинстве случаев в соответствии с изобретением доцетаксел вводится в дозе приблизительно от 20 до 100 мг/м2, а тйиМАЬ НЕК2 вводится в дозе от 2 до 10 мг/кг. В конкретном примере осуществления изобретения доцетаксел вводится в дозе приблизительно 75 мг/м2 один раз каждые три недели, а тйиМАЬ НЕК2 первоначально вводится в дозе 4 мг/кг, а затем еженедельно в дозе 2 мг/кг. В другом примере осуществления изобретения доцетаксел вводится в дозе 35 мг/м2 еженедельно, а тйиМАЬ НЕК2 вводится при первоначальной дозе, составляющей приблизительно 4 мг/кг, за которой следует 2 мг/кг еженедельно. В обоих данных конкретных примерах осуществления изобретения, комбинация проявляет терапевтическую синергию.
Терапевтическая синергия демонстрируется путем выявления того, что комбинация по своей терапевтической эффективности превосходит каждую из составных частей, используемых в своих оптимальных дозах. (Т. Г. Корбетт и др., Отчеты о лечении рака, 66: 1187 (1982)). Следовательно, сначала следует рассматривать частоту лечебных эффектов отдельных компонентов.
В двух недавно опубликованных клинических исследованиях принятие только тйиМАЬ НЕК2 давало данные о полной ремиссии или частичной ремиссии, на основании чего рассчитывалась результирующая объективная частота лечебного эффекта. В первом исследовании общая объективная частота лечебного эффекта составила 11,6% (Дж. Баселга и др., Онкология, Март 1997, Дополнение 2:43-48). Во втором исследовании, которое было многонациональным, сообщалось о двух крупных клинических испытаниях, в которых антитело водилось пациентам в ударной дозе, составляющей 4 мг/кг, за которой следовал еженедельный прием 2 мг/кг, что соответствует режиму дозирования, используемому в рассматриваемых примерах. В данном большом исследовании имелось восемь случаев полной (ремиссии) ответной реакции (4%) и 26 случаев частичной (ремиссии) ответной реакции (11%), что дало общую частоту лечебного эффекта, составляющую 15% (М. А. Коблей, С. Л. Вогель и др., Журнал клинической онкологии, 17: 2639-2648(1999)).
В нескольких внутриведомственных частных исследованиях прием только доцетаксела давал общую частоту лечебного эффекта от 40 до 43% (при терапии второй линии в дозе 100 мг/м2), 48% (при терапии первой линии в дозе 75 мг/м2) и 61% (при терапии первой линии в дозе 100 мг/м2).
Для сравнения, в приведенных ниже примерах 1 и 2 более низкая и, следовательно, менее токсичная доза доцетаксела, вводимая в комбинации с тйиМАЬ НЕК2, давала неожиданно высокую частоту лечебного эффекта по сравнению с любым из компонентов, вводимых по отдельности. А именно, в этих исследованиях второй линии первоначальная ударная доза тйиМАЬ НЕК2 составляла 4 мг/кг, за которой следовал еженедельный прием дозы в 2 мг/кг, в то время как доцетаксел вводился в дозе 75 мг/м2 через каждый двадцать один день. Общая частота лечебного эффекта, полученная к данному времени в этом предварительном исследовании, составляла 44%, что на самом деле превосходит полученную ранее частоту для терапии второй линии при приеме только доцетаксела (от 40 до 43%), потому что доза доцетаксела, требующаяся в комбинации, была на 25 мг/м2 меньше, чем 100 мг/м2 при монотерапии. Далее, общая частота лечебного эффекта, составляющая 44%, также значительно превосходит общую частоту лечебного эффекта, составляющую 15% при использовании одого тйиМАЬ НЕК2. Таким образом, этот результат демонстрирует терапевтическую синергию.
Подобным же образом в примере 3 более низкая доза доцетаксела, вводимая в комбинации с г1шМАЬ НЕК2, давала неожиданно высокую общую частоту лечебного эффекта по сравнению с каждым из компонентов, взятых отдельно. Конкретно, еженедельно вводился доцетаксел в дозе 35 мг/м и еженедельно вводился тйиМАЬ НЕК2 в дозе 2 мг/кг после первоначальной ударной дозы в 4 мг/кг при первой линии лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, характеризующимся гиперэкспрессией НЕК2. Общая частота лечебного эффекта составила 54%. Это превосходит частоту лечебного эффекта, равную 48% при приеме одного доцетаксела при терапии первой линии в дозе 75 мг/м, а также частоту лечебного эффекта, составляющую 15% для тйиМАЬ НЕК2 при монотерапии с идентичным режимом дозирования. Другими словами, меньшая доза доцетаксела и такое же количество тйиМАЬ НЕК2,
- 2 006097 при использовании в комбинированной терапии, давали общую частоту лечебного эффекта 54%, что лучше, чем каждое из этих лекарств по отдельности. В результате, данная комбинация доцетаксел/тйцМАЬ НЕК2 проявляла терапевтический эффект синергизма.
Новое использование доцетаксела не ограничивается комбинациями, принимаемыми раздельно, но также включает комбинации, получаемые физической ассоциацией доцетаксела и тйцМАЬ НЕК2, что в любом случае приводит к терапевтическому эффекту синергизма.
Было также обнаружено, что данное новое использование доцетаксела в соответствии с изобретением может позволить избежать или задержать плейотропную резистентность, множественную лекарственную резистентность (мультирезистентность) и другие механизмы сопротивляемости. Как описано ниже в примерах 1 и 2, многие из клинических пациентов, которые успешно лечились комбинацией по данному изобретению в качестве второй линии терапии, уже не прореагировали на другие формы химиотерапии, что дает основания полагать, что данная новая комбинация эффективна при борьбе с мультирезистентными формами рака и другими устойчивыми формами рака.
Доцетаксел может вводиться один раз каждую неделю или один раз в каждые три недели. Он может вводиться в течение периода в один час; или более короткого периода, такого как 30 мин, или любого периода времени между 30 мин и часом. Доза доцетаксела будет меняться в соответствии с характером подлежащего лечению рака, интервалом времени, в течение которого дается лекарственное средство, и способа приема. Предпочтительная доза обычно составляет 100 или 75 мг/м2 через каждые три недели. По выбору доза может составлять менее 100 мг/м2 или включать дозы между 20 и 100 мг/м2. Например, приемлемые дозы находятся между 20 и 50 мг/м2, предпочтительно 40 мг/м2 при приеме раз в неделю.
Моноклональные антитела тйцМАЬ НЕК2 обычно вводятся раз в неделю; гйиМЛЬ НЕК2 может соответственно вводится в течение периода от приблизительно 30 до 120 мин; предпочтительно в течение 90 мин. Каждая доза тйцМАЬ НЕК2 может быть в диапазоне от 2 до 20 мг/кг. В наиболее предпочтительной реализации изобретения моноклональные антитела первоначально вводятся при дозе 4 мг/кг, за чем следуют дозы по приблизительно 2 мг/кг еженедельно.
Как доцетаксел, так и тйцМАЬ НЕК2 могут вводиться парентерально, но предпочтительно вводятся внутривенно (В/В). Лекарственные средства могут также вводиться внутрибрюшинно в случае локализованной региональной терапии. Оба лекарственных средства могут приниматься одновременно, отдельно или с разнесением на период времени с целью добиться максимальной эффективности комбинации. Возможно, чтобы каждый прием различался по длительности от быстрого общего введения до длительного вливания.
Используются обычные фармацевтически приемлемые наполнители для приготовления лекарственных средств в виде стерильных растворов или суспензий для внутривенного приема, которые могут по выбору готовиться во время использования или непосредственно перед использованием. Для приготовления неводных растворов или суспензий могут использоваться природные растительные масла, такие как оливковое или кунжутное масло, вазелиновое масло или инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора вещества в воде. Водные растворы пригодны для внутривенного введения при условии соответствующей корректировки рН, а также раствор делается изотоничным, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Стерилизация может производиться путем нагревания или другими способами, которые не оказывают неблагоприятного влияния на состав. Лекарственные средства могут быть в форме липосом или в форме ассоциатов с цикловектринами, полиэтиленгликолями или полисорбатами. Лекарственные формы для перорального и внутривенного введения предпочтительно представляют собой водные суспензии или растворы.
Составы с доцетакселом в соответствии с изобретением содержат лекарственные вещества и одно или более фармацевтически приемлемых наполнителя. Подходящим может быть лекарственный препарат доцетаксела, выпускаемый в 20 или 80 мг ампулах, содержащих 0,59 или 2,36 мл раствора доцетаксела в полисорбате с концентрацией 40 мг/мл. Эта ампула затем разбавляется соответствующим растворителем в дополнительно поставляемой ампуле, содержащей 1,83 или 7,33 мл 13% раствора этанола в воде. Концентрация доцетаксела в получаемом в результате растворе составляет 10 мг/мл.
Антитела тйцМАЬ НЕК2 выпускаются в форме высушенного вымораживанием препарата с номинальным содержанием 400 мг на ампулу для парентерального введения. Он может быть приготовлен из любого одного из веществ, представленных гистидином, трегалозой и полисорбатом 20, или их комбинации. Каждая ампула разводится 20 мл бактериостатической воды для инъекции, И8Р (содержащей 1,1% бензилового спирта), которая поставляется вместе с каждой ампулой. Готовый раствор содержит 22 мг/мл тйцМАЬ НЕК2 и может добавляться к 250 мл 0,9% инъекционного раствора натрия хлорида, И8Р. Это лекарственное средство может быть предназначено для многократного использования, но должно использоваться в течение 28 дней после приготовления.
В соответствии с изобретением преимущества возникают тогда, когда массовая доля доцетаксела в комбинации составляет приблизительно от 10 до 90%. Это содержание может варьироваться в соответствии с природой ассоциированного вещества, искомой эффективностью и характером подлежащего лечению рака, и может быть определено врачом-практиком.
- 3 006097
В соответствии с изобретением новое использование доцетаксела имеет очень большие преимущества для лечения всех типов рака и более предпочтительно для лечения рака молочной железы, яичника, легкого, головы и шеи, предстательной железы, рака желудка или саркомы Капоши; еще более предпочтительно новое использование доцетаксела при лечении рака молочной железы.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют новое использование доцетаксела в соответствии с изобретением, не ограничивая его.
Пример 1.
Безопасность и эффективность комбинации доцетаксела и тйцМАЬ НЕВ2 испытывались на пациентах в соответствии со следующим протоколом:
Пациенты подходили для изучения, если у них был метастатический рак молочной железы, двухили трехкратная гиперэкспресия НЕВ2, предшествующий курс лечения нонтаксаном в виде монотерапии или с дополнительным получением любого вида адъювантной химиотерапии или гормональной терапии, направленной на вспомогательное лечение или лечение метастазов, оказался неэффективным. У пациентов должно было быть либо двухмерно измеряемое, либо поддающееся оценке заболевание.
Комбинированная терапия проводилась путем внутривенного введения препаратов в амбулаторных условиях, при этом сначала вводился тйиМАЬ НЕВ2, за которым в тот же день вводился доцетаксел. Острая токсичность тйиМАЬ НЕВ2 устранялась до введения доцетаксела.
В нулевой день пациенты получали 4 мг/кг ударной дозы тйиМАЬ НЕВ2, вводимой внутривенно, за чем следовал еженедельный прием 2 мг/кг до начала прогрессирования заболевания или появления нежелательных побочных эффектов.
Первоначальная доза тйиМАЬ НЕВ2 вводилась в течение 90 мин. Если данная первая доза хорошо переносилась, то иногда последующие периоды вливания сокращались до 30 мин. Если первоначальная или последующая дозы не переносились хорошо (например, пациент испытывал жар или озноб), то последующие вливания сокращались [по времени - прим. пер.] только после того, как доза хорошо переносилась.
Пациенты оставались под медицинским наблюдением в течение 1 ч после завершения введения первоначальной дозы тйиМАЬ НЕВ2. Если при первом вливании не происходило неблагоприятных явлений, то для второго вливания период наблюдения после вливания по выбору либо сокращался до 30 мин, либо полностью ликвидировался при последующих вливаниях.
Доцетаксел вводился в амбулаторных условиях после завершения введения первоначальной дозы тйиМАЬ НЕВ2 и окончания соответствующего периода наблюдения. Пациентам, которые получали доцетаксел, давалось лекарственное средство для премедикации (такое как дексаметазон, 8 мг для приема внутрь каждые 12 ч, начиная с 24 ч перед каждым введением доцетаксела в течение 3 дней). Ожидалось, что пациент будет отпущен после завершения внутривенного введения и после окончания наблюдения, достаточно длительного для того, чтобы убедиться в том, что все показатели жизненно важных функций стабильны. Через три недели после первоначальной дозы тйцМАЬ НЕВ2 давался доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в течение одночасового внутривенного введения. Данная доза доцетаксела давалась каждые 21 день, всего 6 доз либо до начала прогрессирования болезни или появления нежелательных побочных эффектов.
Если требовался О-С8Е (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в качестве вторичной профилактики для пациентов, то О-С8Е вводился в дозах и по схеме, рекомендованных изготовителем, путем подкожной инъекции, начиная с 2-5 дня цикла лечения.
Первичные критерии оценки включали частоту лечебного эффекта, длительность лечебного эффекта, время до прекращения действия лечения, безопасность и переносимость.
Рентгенографические исследования поддающихся оценке патологических изменений проводились на 9, 18, 27 неделях, а затем каждые 3 месяца до начала прогрессирования заболевания. В данном исследовании пациентов лечили в течение максимум одного года. Пациенты незамедлительно выводились из исследования, и им предлагались другие виды терапии, если путем рентгенографической или клинической оценки выявлялось объективное прогрессирование заболевания. Все пациенты, у которых развивалось прогрессирование заболевания, находились под наблюдением врача и осматривались каждые 2 месяца для получения информации о выживании до тех пор, пока не был завершен статистический анализ исследования.
Использовались следующие критерии ответной реакции:
Полная ответная реакция (СВ): полное исчезновение рентгенографически и/или визуально определяемой опухоли за минимальный период, составляющий 4 недели;
частичная ответная реакция (РВ): уменьшение по крайней мере на 50% суммы имеющихся [перпендикулярных] диаметров всех поддающихся измерению патологических изменений за минимальный период, составляющий 4 недели;
незначительная ответная реакция (МВ): уменьшение на 25-49% суммы имеющихся [перпендикулярных] диаметров всех поддающихся измерению патологических изменений;
стабильное заболевание: отклонения величин, поддающихся измерению патологических изменений, не превышают 25%;
- 4 006097 прогрессирующее заболевание: объективное свидетельство об увеличении на 25% или более любого из поддающихся измерению патологического изменения; а также время начала прогрессирования заболевания, отсутствие прогрессирования, время до прекращения действия лечения и выживаемость.
Тринадцать пациентов, отвечающих критериям испытания, получали терапию в соответствии с вышеупомянутым протоколом. Было 2 подтвержденных частичных ответных реакции, 3 незначительных ответных реакции, и ни один из пациентов не был исключен в связи с прогрессированием заболевания. Не отмечалась серьезная токсичность. Таким образом, было показано, что добавление гйиМАЬ НЕК2 к химиотерапии пациентов, страдающих раком молочной железы с гиперэкспрессией НЕК.2, улучшало не только характеристики ответной реакции и время до начала прогрессирования опухоли, но также и показатели выживаемости.
Пример 2.
Первоначальная фаза II испытания в примере 1 была продолжена для подтверждения эффективности, а также профиля безопасности гйиМЛЬ НЕК2 и доцетаксела у пациентов, страдающих метастатическим раком молочной железы, поддающимся измерению.
В данном испытании гйиМЛЬ НЕК2 давался на 1 день в качестве ударной дозы 4 мг/кг, за которой следовал еженедельный прием 2 мг/кг до начала прогрессирования заболевания. Доцетаксел вводился в дозе 75 мг/м через каждые три недели в первый день каждого цикла после гйиМЛЬ НЕК2. Один цикл представляет собой три недели лечения, при этом доцетаксел вводится на 1 и 22 день.
Двадцать один пациент получили 108+ циклов доцетаксела и 300+ доз гйиМЛЬ НЕК2. Средний возраст этих пациентов составил 54 года в диапазоне от 36 до 72 лет. Все пробы опухолей пациентов были отосланы в центральную лабораторию для определения экспрессии НЕК2 с помощью набора ΌΆΚΟ (иммуногистохимия). У четырнадцати пациентов наблюдалась трехкратная гиперэкспрессия; у 7 пациентов наблюдалась двухкратная гиперэкспрессия; 16 ранее проходили курс химиотерапии. В среднем приходилось 6 циклов на пациента и среднее время прохождения исследования пациентом составляло приблизительно 200 дней.
Токсичность была минимальной с 1 эпизодом фебрильной нейтропении, а у 3 пациентов был дерматит > 2 степени. Не наблюдалось клинически значимой кардиотоксичности (отсутствовало снижение фракции выброса левого желудочка, ФВЛЖ, на < 40%; отсутствовало снижение фракции выброса левого желудочка, ФВЛЖ, на > 20%; отсутствовали симптомы).
Из 16 пациентов, которые могли быть оценены на наличие ответной реакции (было слишком рано оценивать 3 пациентов, а 2 пациентов было невозможно оценить на наличие ответной реакции) у 1 наблюдалась полная ответная реакция, у 6 - частичная ответная реакция и у 3 - незначительная ответная реакция, при общей частоте лечебного эффекта 44%. Шесть из семи основных лечебных эффектов наблюдались у пациентов с трехкратной гиперэкспрессией. Только у одной пациентки реакцией было прогрессирование заболевания. Среднее время до наступления прогрессирования превышало 6 месяцев.
Данный комбинированный курс лечения проявлял эффективную противоопухолевую активность, что было продемонстрировано как объективными ответными реакциями опухолей, так и временем до начала прогрессирования заболевания, а также минимальной токсичностью.
Пример 3.
В данном примере еженедельный прием доцетаксела комбинировался с еженедельным приемом гйиМАЬ НЕК2 в качестве первой линии лечения метастатического рака молочной железы (МРМЖ) с гиперэкспрессией НЕК2 двух- или трехкратной. Для исследования отбирались пациенты с метастатическим раком молочной железы, которые ранее прошли не более 1 курса химиотерапии и не получали таксановой терапии.
Режим лечения был следующим. Доцетаксел по 35 мг/м2 внутривенно в течение 6 или 8 недель комбинировался с еженедельным приемом гйиМАЬ НЕК2, начиная с того же дня, по 2 мг/кг внутривенно после первоначальной ударной дозы 4 мг/кг. Были проведены предварительные исследования токсичности и данных ответной реакции по 14 подлежащим исследованию пациентам и проведено 26 циклов терапии. Все опухоли были централизованно просмотрены и была установлена гиперэкспрессия НЕК2 (10 пациентов - 3+ - НЕК2; 4 пациента - 2+ - НЕК2). Средний возраст пациентов составил 53 года в диапазоне от 36 до 73 лет). Среднее число локализации заболевания составило 2, с диапазоном от 1 до 4. Клинические результаты были следующие.
Один пациент испытывал тошноту 3 степени, нейтропению 4 степени и нейтропеническую лихорадку в первом цикле. Ни у одного другого пациента не наблюдалась токсичность 3 или 4 степени. Наиболее часто отмечавшейся негематологической токсичностью была усталость (3 пациента - 2 степень, 8 пациентов - 1 степень), диспепсия (2 пациента - 2 степень, 4 пациента - 1 степень), диарея (1 пациент - 2 степень, 5 пациентов - 1 степень) и тошнота (1 пациент - 3 степень, 2 пациента - 2 степень, 3 пациента - 1 степень). Сканограммы МИОА делались в начале лечения и после 8 недель.
Дисфункция сердца измерялась снижением фракции выброса (ЕЕ). Ни у одного из пациентов не отмечалось симптоматического снижения фракции выброса. Только у одного из пациентов отмечалось
- 5 006097 асимптотическое снижение фракции выброса с 68% в начале лечения до 52% после 2 циклов терапии, и функции выброса вернулась к базисной (65%) без медицинского вмешательства.
Наблюдалась одна полная ответная реакция и 6 частичных ответных реакций у 13 исследуемых пациентов при общей частоте лечебного эффекта 54%. Хотя это и предварительные данные, данная частота лечебного эффекта значительно выше, чем частота, отмечавшаяся при отдельном приеме либо гЬцМАЬ НЕК2, либо доцетаксела, как отмечалось выше. Основываясь на этих предварительных данных, комбинация еженедельного приема доцетаксела и гЬцМАЬ НЕК.2 хорошо переносится и приводит к проявлению значительной противоопухолевой активности.
Настоящее изобретение может быть реализовано в других специфических формах, не отклоняясь от его духа или существенных характеристик. Описанные примеры осуществления изобретения рассматриваются иллюстративными во всех отношениях и не являются ограничивающими. Объем данного изобретения, следовательно, указан в прилагаемой формуле изобретения, а не в приведенном выше описании. Все изменения, которые попадают под значение и диапазон эквивалентности пунктов патентной формулы должны быть включены в их объем.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения рака, включающий введение доцетаксела и рекомбинантных гуманизированных (гиперхимерных) моноклональных анти-НЕК2 антител гЬцМАЬ НЕК2 нуждающемуся в них пациенту, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе, составляющей приблизительно от 20 до 100 мг/м2, а гЬцМАЬ НЕК2 - в дозе, составляющей приблизительно от 2 до 10 мг/кг.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел и гЬцМАЬ НЕК2 вводятся одновременно или по отдельности.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак является метастатическим раком молочной железы.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что при вышеупомянутом метастатическом раке молочной железы наблюдается гиперэкспрессия протоонкогена/НЕК2.
  5. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что вышеупомянутое введение доцетаксела и гЬцМАЬ НЕК2 производится внутривенно.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в течение периода, равного 1 ч.
  7. 7. Способ лечения рака по п.6, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в течение периода от 30 мин до 1 ч.
  8. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе приблизительно 75 мг/м2.
  9. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел вводится в дозе приблизительно 35 мг/м2.
  10. 10. Способ по п.2, отличающийся тем, что доцетаксел вводится один раз через каждые три недели.
  11. 11. Способ по п.2, отличающийся тем, что доцетаксел вводится один раз в неделю.
  12. 12. Терапевтическое комбинированное лекарственное средство, включающее доцетаксел и гЬцМАЬ НЕК2.
  13. 13. Комбинированное лекарственное средство по п.12, включающее доцетаксел в дозе приблизительно от 20 до 100 мг/м2 и гЬиМАЬ НЕК2 в дозе приблизительно от 2 до 10 мг/кг.
  14. 14. Комбинированное лекарственное средство по п.13, включающее доцетаксел в дозе приблизительно 75 мг/м2.
  15. 15. Комбинированное лекарственное средство по п.13, включающее гЬцМАЬ НЕК2 в дозе приблизительно 4 мг/кг.
  16. 16. Способ по п.2, далее включающий введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора нуждающемуся в нем пациенту.
EA200101064A 1999-04-09 2000-04-07 Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами EA006097B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12856499P 1999-04-09 1999-04-09
PCT/US2000/009247 WO2000061185A1 (en) 1999-04-09 2000-04-07 Docetaxel in combination with rhumab her2 for the treatment of cancers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101064A1 EA200101064A1 (ru) 2002-04-25
EA006097B1 true EA006097B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=22435924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101064A EA006097B1 (ru) 1999-04-09 2000-04-07 Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6333348B1 (ru)
EP (1) EP1169059B1 (ru)
JP (2) JP2003512298A (ru)
KR (1) KR100695383B1 (ru)
CN (1) CN1191859C (ru)
AT (1) ATE307608T1 (ru)
AU (1) AU777661B2 (ru)
BR (1) BR0009647A (ru)
CA (1) CA2368369C (ru)
CZ (1) CZ296373B6 (ru)
DE (1) DE60023476T2 (ru)
DK (1) DK1169059T3 (ru)
EA (1) EA006097B1 (ru)
ES (1) ES2248070T3 (ru)
HK (2) HK1046093B (ru)
HU (1) HU226672B1 (ru)
MX (1) MXPA01010138A (ru)
NO (1) NO332619B1 (ru)
NZ (1) NZ515337A (ru)
TR (1) TR200102845T2 (ru)
WO (1) WO2000061185A1 (ru)
ZA (1) ZA200107771B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD24Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной карциномы молочной железы
MD23Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной лобулярной карциномы in situ молочной железы
MD36Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной дуктальной карциномы in situ молочной железы
MD35Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод оценки риска развития неинвазивной карциномы in situ молочной железы

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6406693B1 (en) * 1998-07-13 2002-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
US7067109B1 (en) * 1998-07-13 2006-06-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment kits comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
US6818213B1 (en) * 1998-07-13 2004-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
CA2333147C (en) * 1998-07-13 2012-02-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
ES2282120T3 (es) * 1999-06-25 2007-10-16 Genentech, Inc. Tratamiento del cancer de prostata con anticuerpos anti-erbb2.
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
GB9917012D0 (en) * 1999-07-20 1999-09-22 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising antitumor agents
KR20110008112A (ko) * 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
CA2407556C (en) * 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
AU2002232413A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by administering an anti-her2 antibody and a cgmp-specific phosphodiesterase inhibitor
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
MX368013B (es) 2001-02-19 2019-09-13 Novartis Ag Tratamiento de cáncer.
EP1390078A4 (en) * 2001-04-26 2005-10-26 Analogic Corp CT SCANNER FOR THE PRESENTATION OF A PARTICULARLY FIXED PART OF A PATIENT
US7452539B2 (en) * 2001-12-19 2008-11-18 Genentech, Inc. Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea
GB0200657D0 (en) * 2002-01-12 2002-02-27 Antisoma Plc Cancer treatment
US7615223B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7572448B2 (en) * 2002-07-15 2009-08-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
US7678386B2 (en) * 2002-07-15 2010-03-16 Board Of Regents The University Of Texas Liposomes coated with selected antibodies that bind to aminophospholipids
US7714109B2 (en) * 2002-07-15 2010-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combinations and kits for cancer treatment using selected antibodies to aminophospholipids
US7247303B2 (en) * 2002-07-15 2007-07-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids
US7625563B2 (en) * 2002-07-15 2009-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
KR20120068769A (ko) * 2002-07-15 2012-06-27 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 음이온성 인지질 및 아미노인지질에 결합하는 선택된 항체 및 치료하는데 있어서 이의 용도
US7622118B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
WO2004048525A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
MX2007009566A (es) * 2005-02-09 2009-02-16 Genentech Inc Inhibicion de la difusion de la her2 con antagonistas de la metaloproteasa de matriz.
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
CA2624086A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 H. Lee Moffitt Cancer Center Individualized cancer treatments
EP1913958B1 (en) * 2006-08-03 2009-12-23 Sanofi-Aventis Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab
FR2904782B1 (fr) * 2006-08-11 2008-10-31 Delta Proteomics Soc Par Actio Co-colloides supramoleculaires obtenus a l'aide de systemes macrocycliques polyanioniques
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2133433A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-16 Centre Georges François Leclerc A method for predicting responsiveness to a treatment with an anti-HER2 antibody
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
WO2010061269A2 (en) * 2008-11-02 2010-06-03 Optimata Ltd. Improving cancer therapy by docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor (g-csf)
MY152068A (en) 2009-03-20 2014-08-15 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
CN102421448A (zh) 2009-05-29 2012-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
RS58784B1 (sr) 2010-05-06 2019-06-28 Milosavljevic Goran Farmaceutske kompozicije niske toksičnosti koje sadrže diterpenska jedinjenja sa antineoplastičnim dejstvom
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2012069466A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Novartis Ag Multispecific molecules
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
CA2847218C (en) * 2011-09-01 2018-02-27 Vascular Biogenics Ltd. Formulations and dosage forms of oxidized phospholipids
CN102321175B (zh) * 2011-09-21 2013-08-07 天津胜发生物技术有限公司 针对乳腺癌Her2/new的纳米抗体或多肽
US9327023B2 (en) 2011-10-25 2016-05-03 The Regents Of The University Of Michigan HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells
BR112014012979A2 (pt) 2011-11-30 2020-10-20 Genentech, Inc. mutações erbb3 em câncer
US9376715B2 (en) 2011-12-09 2016-06-28 Roche Molecular Systems, Inc Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
US9308235B2 (en) * 2012-05-09 2016-04-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Treatment of primary and metastatic carcinoma
KR102291355B1 (ko) 2012-11-30 2021-08-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-l1 억제제 공동치료를 필요로 하는 환자의 식별방법
CN103102414B (zh) * 2013-02-04 2014-08-27 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗her2蛋白单克隆抗体及其用途
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN109966499A (zh) * 2019-04-25 2019-07-05 苏州大学 协同增效的抗乳腺癌转移药物组合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD24Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной карциномы молочной железы
MD23Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной лобулярной карциномы in situ молочной железы
MD36Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной дуктальной карциномы in situ молочной железы
MD35Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод оценки риска развития неинвазивной карциномы in situ молочной железы

Also Published As

Publication number Publication date
DK1169059T3 (da) 2006-02-27
DE60023476T2 (de) 2006-07-06
NO20014842L (no) 2001-10-04
ES2248070T3 (es) 2006-03-16
EP1169059A1 (en) 2002-01-09
ATE307608T1 (de) 2005-11-15
HUP0201459A2 (en) 2002-09-28
HU226672B1 (en) 2009-06-29
CN1350464A (zh) 2002-05-22
NO20014842D0 (no) 2001-10-04
CN1191859C (zh) 2005-03-09
MXPA01010138A (es) 2003-07-14
NZ515337A (en) 2003-10-31
DE60023476D1 (de) 2005-12-01
HK1046093B (zh) 2005-10-28
ZA200107771B (en) 2002-09-20
JP2012136535A (ja) 2012-07-19
EP1169059B1 (en) 2005-10-26
WO2000061185A1 (en) 2000-10-19
CA2368369A1 (en) 2000-10-19
HK1043313A1 (zh) 2002-09-13
AU777661B2 (en) 2004-10-28
HK1046093A1 (en) 2002-12-27
US6333348B1 (en) 2001-12-25
HUP0201459A3 (en) 2003-04-28
KR20020007358A (ko) 2002-01-26
CZ296373B6 (cs) 2006-03-15
TR200102845T2 (tr) 2002-01-21
NO332619B1 (no) 2012-11-19
JP2003512298A (ja) 2003-04-02
CZ20013614A3 (cs) 2002-07-17
AU4332700A (en) 2000-11-14
BR0009647A (pt) 2002-01-08
KR100695383B1 (ko) 2007-03-15
EA200101064A1 (ru) 2002-04-25
CA2368369C (en) 2014-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006097B1 (ru) Способ лечения раковых заболеваний путем комбинированного введения доцетаксела с рекомбинантными гуманизированными моноклональными анти-her2 антителами
JP7671327B2 (ja) 消化管間質腫瘍の治療のための併用療法
RU2498804C2 (ru) Противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина
US20250177364A1 (en) Combination therapies for breast cancer
JP2021501140A (ja) リンパ球悪性疾患を治療するための方法
EP4464337A1 (en) Combined use of anti-trop-2 antibody-drug conjugate and other therapeutic agents
WO2008033041A1 (en) Cancer treatment
EP3787661B1 (en) Combination of temozolomide and a par-1 conjugate for treating glioblastoma
US12616683B2 (en) Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EP2805747B1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of tumours that express wgfr and ganglioside n-glycolyl gm3(neugcgm3)
EP4153180A1 (en) Combination therapy for treating cancer
NO20111286L (no) Docetaksel i kombinasjon med rhuMAb HER2 for behandling av kreft
WO2004073719A1 (en) A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent
HK1155089A (en) Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU