EA004686B1 - Лекарственный препарат для перорального применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам для перорального применения, обладающим широким спектром биологической активности, и может быть использовано для лечения заболеваний вирусной природы, а также иммунодефицитных состояний, в том числе ВИЧ-обусловленных. Задачей изобретения является создание лекарственного препарата для перорального применения, обладающего высокой лечебной эффективностью и стабильностью лекарственной формы при хранении. Поставленная задача решается тем, что лекарственный препарат для перорального применения, содержащий в качестве биологически активного вещества N-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты, целевые добавки и кишечно-растворимое покрытие, согласно изобретению, дополнительно содержит в качестве добавки N-метилглюкамин, а в качестве кишечно-растворимого покрытия используют композицию на основе полиакрилатов, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам для перорального применения, обладающих широким спектром биологической активности и может быть использовано для лечения заболеваний вирусной природы, а также иммунодефицитных состояний, в том числе ВИЧ-обусловленных.

Известны лекарственные препараты на основе солей акридонуксусной кислоты, которые обладают противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Акридонуксусная кислота: фармакологические свойства и результаты клинического применения, Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии, 2000г., №5, с.103-107).

Известен лекарственный препарат, содержащий натриевую соль акридонуксусной кислоты и связующие добавки (патент США № 3.681.360, С 07Ό 37/20, приор. 09.04.1971 г.).

Однако данный лекарственный препарат не обладает лечебной эффективностью вследствие низкой биодоступности активного вещества. Это связано с тем, что при попадании таблетки в желудок, активное вещество высвобождается в виде нерастворимой акридонуксусной кислоты, которая практически не всасывается в желудке и выводится из организма в неизменном виде.

Известен лекарственный препарат для парентерального применения, содержащий в качестве активного вещества Ν-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты, в качестве стабилизатора - Ν-метилглюкамин и в качестве растворителя - воду для инъекций (ЕА патент № 002462, А 61К 9/08, приор. от 26.03.2001 г.), обладающий высокой лечебной эффективностью за счет высокой биодоступности активного вещества на клеточном уровне. Препарат используют для инъекций и он является незаменимым в экстренных ситуациях.

Однако применение лекарственного препарата для парентерального применения вызывает определенные трудности при необходимости проведения длительных курсов лечения в амбулаторных условиях, связанные с болезненностью и травматичностью при введении.

Известен лекарственный препарат для перорального применения в виде таблетки, который содержит в качестве активного вещества Νметилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты и обладает противовирусным действием (Патент РФ № 2115415, А 61К 9/36, приор.от 15.03.1995 г.).

Данный лекарственный препарат выбран в качестве прототипа. Лекарственный препарат по патенту РФ № 2115415 содержит активное вещество, целевые добавки и кишечно-растворимое покрытие, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кислоты 75,8-76,6

Целевые добавки 14,1-19,1

Кишечно-растворимое покрытие (шеллак или ацетилфталилцеллюлоза) 4,3-9,9

Данный препарат обладает лечебной эффетивностью и может применяться при проведении длительных курсов лечения вирусных заболеваний и иммунодефицитных состояний.

Однако известный препарат имеет недостатки, связанные с использованием в качестве кишечно-растворимого покрытия шеллака или ацетилфталилцеллюлозы.

Нанесение покрытия известного лекарственного препарата происходит в органической среде и, следовательно, технология его изготовления требует повышенных мер пожаро- и взрывобезопасности, а также оказывает отрицательное воздействие на персонал и окружающую среду.

Кроме того, проведенные исследования показали, что при изготовлении таблеток с покрытием из шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, в ядро таблетки попадает и сорбируется большое количество хлороформа, который является стандартным растворителем для указанных покрытий. Наличие в лекарственном препарате хлороформа, обладающего канцерогенным действием, может привести к развитию побочных эффектов в организме.

Было установлено, что покрытие из ацетилфталилцеллюлозы с течением времени теряет требуемые Фармакопеей параметры кислотоустойчивости. Это происходит вследствие взаимодействия ацетилфталилцеллюлозы с активным веществом - №метилглюкаминовой солью акридонуксусной кислоты с образованием водорастворимых соединений, что способствует преждевременному растворению покрытия в желудке, а не в кишечнике, и приводит к снижению биодоступности активного вещества.

Лекарственный препарат, содержащий в качестве кишечно-растворимого покрытия шеллак, с течением времени утрачивает параметры растворимости в щелочной среде в результате процесса полимеризации шеллака («старение» покрытия). Ухудшение растворимости покрытия из шеллака в щелочной среде приводит к снижению биодоступности активного вещества вследствие резкого увеличения времени распадаемости таблетки, при котором высвобождение активного вещества замедляется и происходит, в основном, в толстом кишечнике, где дальнейшее растворение покрытия прекращается.

Таким образом, в известном лекарственном препарате для перорального применения, кишечно-растворимое покрытие с течением времени теряет требуемые параметры кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде и не обеспечивает высвобождение активного вещества в кишечнике, что приводит к умень №Метилглюкаминовая соль акридонуксусной шению биодоступности активного вещества и снижению лечебной эффективности препарата.

Кроме того, при проведении длительных курсов лечения известным лекарственным препаратом, существует риск развития побочных эффектов в организме больного.

Задачей изобретения является создание лекарственного препарата для перорального применения, обладающего высокой лечебной эффективностью и стабильностью лекарственной формы при хранении.

Поставленная задача решается тем, что лекарственный препарат для перорального применения, содержащий в качестве биологически активного вещества Ν-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты, целевые добавки и кишечно-растворимое покрытие, согласно изобретению, дополнительно содержит в качестве добавки Ν-метилглюкамин, а в качестве кишечно-растворимого покрытия используют композицию на основе полиакрилатов, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Ν-метилглюкаминовая соль акридонуксусной кислоты 83,0-90,0

Ν-метилглюкамин 2,0-9,5

Целевые добавки 1,1-6,6

Кишечно-растворимое покрытие (композиция на основе полиакрилатов) 6,0-11,0

Заявляемый лекарственный препарат для перорального применения содержит в качестве активного вещества Ν-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты (1-дезокси-1-Ы[метил-(2-акридон-9он-10-илацетат)]аммонийД-глюцитол), которая известна как биологически активное вещество, обладающее иммуномодулирующим действием (ЕА патент №000382, С07Н5/06, приор. 22.01.1998 г).

В качестве целевых добавок в заявляемом препарате используют метилцеллюлозу и стеарат кальция.

Заявляемый лекарственный препарат дополнительно содержит в качестве добавки Ν метилглюкамин (НД № 42-10844-00, НД № 426768-96).

Ν-метилглюкамин является сильным органическим основанием и при введении в желудочно-кишечный тракт может оказать повреждающее действие на слизистую оболочку кишечника и привести к ее ожогу. В связи с этим Ν-метилглюкамин в свободном состоянии не использовался в известных лекарственных препаратах для перорального применения.

Авторами настоящего изобретения показано, что добавление Ν -метилглюкамина в лекарственный препарат для перорального применения, содержащий Ν-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты, при экспериментально подобранном оптимальном соотношении компонентов не вызывает повреждения слизистой оболочки кишечника.

Кроме того, авторами впервые установлено влияние Ν-метилглюкамина на улучшение растворимости покрытия в кишечнике за счет стабилизации значения рН среды кишечника.

При улучшении растворимости покрытия в кишечнике уменьшается время распадаемости лекарственной формы, повышается скорость высвобождения активного вещества и происходит более быстрое и полное всасывание его из места введения в системный кровоток.

Высокая биодоступность активного вещества обеспечивает быстрое накопление его в органах и тканях организма в эффективной концентрации, что позволяет сократить время наступления лечебного эффекта и повысить лечебную эффективность препарата.

В заявляемом лекарственном препарате для перорального применения в качестве кишечно-растворимого покрытия используют композицию на основе полиакрилатов.

Данное покрытие в течение длительного времени сохраняет требуемые Фармакопеей параметры кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде, что обеспечивает стабильность лекарственной формы при хранении.

Таким образом, кишечно-растворимое покрытие заявляемого препарата позволяет сохранить высокую лечебную эффективность препарата в течение всего времени его хранения.

Заявляемый лекарственный препарат для перорального применения при экспериментально установленном соотношении компонентов, является препаратом, обладающим высокой лечебной эффективностью и стабильностью лекарственной формы при хранении.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Для приготовления заявляемого лекарственного препарата для перорального применения получают ядро таблетки, которое покрывают композицией на основе полиакрилатов.

Для получения ядер таблеток 270 г активного вещества - 1-дезокси-1-Ы-[метил-(2-акридон-9-он-10-илацетат)]аммоний-Д-глюцитола и 30,4 г Ν-метилглюкамина гранулируют в сушилке-грануляторе, прибавляя раствор метилцеллюлозы (целевая добавка). Гранулят просеивают, опудривают стеаратом кальция (целевая добавка) и таблетируют полученную таблетную массу. Получают 950 таблеток без покрытия со средней массой 0,3г (выход 95%). Одна таблетка содержит 0,27г 1-дезокси-1-Ы-[метил-(2-акридон-9-он-10-илацетат)]аммоний-Д-глюцитола, 0,03г Ν-метилглюкамина, 0,004 г метилцеллюлозы и стеарата кальция (суммарно).

Ядра таблеток в количестве 1000 штук помещают в установку типа «СЕАТ», в которую распыляют 100 мл водной эмульсии, содержащей 13,0 г сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и 7,0 г 1,2-пропиленгликоля. В результате, на поверхность ядра таблетки наносят покрытие массой 0,02 г, что составляет 6,25 мас.% от общей массы таблетки. Выход готового препарата 92%.

Таким образом, каждая таблетка содержит 83 мас.% N -метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты (активного вещества), 9,5 мас.% Ν-метилглюкамина (добавка), 1,25 мас.% метилцеллюлозы и стеарата кальция (целевые добавки) и 6,25 мас.% кишечно-растворимого покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.

В табл. 1-9 представлены результаты экспериментальных и клинических исследований заявляемого лекарственного препарата для перорального применения.

В табл.1 представлены данные по выбору допустимого содержания Ν-метилглюкамина в заявляемом препарате.

В табл. 2, 3, 4 представлены результаты исследований кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде покрытия заявляемого препарата.

В табл. 5, 6, 7 представлены результаты экспериментальных исследований распадаемости и биологической активности заявляемого препарата.

В табл. 8, 9 представлены результаты лечебной эффективности заявляемого препарата.

Опыт 1. Перед выбором оптимального соотношения компонентов, входящих в заявляемый препарат, было определено допустимое содержание этих компонентов.

Содержание активного вещества - Νметилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, установили путем расчета эффективной разовой дозы, которая составляет 0,27-0,90 г на человека в сутки, что соответствует 83,0 - 90,0 мас.%.

Содержание допустимого количества добавки Ν-метилглюкамина в препарате определили по результатам исследования влияния Νметилглюкамина на слизистую оболочку кишечника экспериментальных животных.

Опыт проводили на 32 кроликах породы Шиншилла, полученных из питомника РАМН Рапполово. Животных не кормили в течение 24 ч до начала опыта и 48 ч после него, давая воду без ограничений.

В течение 2-х дней два раза в сутки животным вводили внутрижелудочно через атравматичный зонд таблетки, имеющие кишечнорастворимое покрытие из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, содержащие 83,0 мас.% и 90,0 мас.% активного вещества - Νметилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты и различное содержание Ν-метилглюкамина от 0,0 до 15,0 мас.% по отношению к активному веществу.

Для каждого состава использовали двух животных. Через 48 ч после начала опыта, кроликов забивали электротоком, вырезали тонкий кишечник и оценивали раздражающее действие Ν-метилглюкамина на эпителий кишечника при световом микроскопировании на микроскопе «БИОЛАМ».

Результаты исследования представлены в табл. 1.

Проведенные исследования показали, что препарат с содержанием Ν-метилглюкамина 1,0 - 10,0 мас.% по отношению к активному веществу, не вызывает повреждения слизистой оболочки кишечника.

При содержании добавки Ν-метилглюкамина более 10,0 мас.% наблюдалась воспалительная реакция слизистой оболочки кишечника. Так, при содержании Ν-метилглюкамина 12,0 мас.% происходит нарушение строения клеток эпителия тонкого кишечника, а при содержании Ν-метилглюкамина 15,0 мас.% наблюдается эрозия слизистой оболочки и частично - подслизистого слоя двенадцатиперстной кишки. Кроме того, в строме ворсинок эпителия наблюдается отек и резко выраженная воспалительная инфильтрация.

Следовательно, при содержании добавки Ν-метилглюкамина более 10,0 мас.%, препарат оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку кишечника.

Таким образом, допустимое количество добавки Ν-метилгюкамина в препарате составляет 1,0 - 10,0 мас.%.

Оптимальное соотношение компонентов, входящих в заявляемый препарат, устанавливали в опытах 2 и 3 на основании определения параметров кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде покрытия препарата, а также по исследованию распадаемости лекарственной формы.

Опыт 2. Параметры кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде кишечнорастворимого покрытия определяли по времени распадаемости лекарственной формы в зависимости от срока хранения.

Кислотоустойчивость покрытия определяли по времени распадаемости таблеток в кислой среде, имитирующей среду желудка, при этом таблетки с кишечно-растворимым покрытием должны выдерживать не менее 1 ч в 0,1н. растворе соляной кислоты.

Растворимость покрытия определяли по времени распадаемости таблеток в щелочной среде, имитирующей среду кишечника, при этом таблетки, покрытые кишечнорастворимым покрытием, должны полностью распадаться в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната в течение 1 ч.

В опыте исследовали заявляемый препарат, с содержанием покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в интервале 6,0-11,0 мас.%, и прототип с покрытием из шеллака.

Для сравнительного исследования покрытий использовали 5 серий по 100 таблеток, упакованных в блистеры и содержащихся в условиях естественного хранения 1 день и 6, 12, 18, 24, месяцев.

Ί

Результаты исследования, представленные в табл. 2 и 3 показали, что через 1 день после изготовления, покрытия заявляемого препарата и прототипа соответствовали требованиям Государственной Фармакопеи по параметрам кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде.

Заявляемый препарат, имеющий содержание кишечно-растворимого покрытия на основе полиакрилатов в интервале 6,0-11,0 мас.%, сохраняет параметры кислотоустойчивости и распадаемости в щелочной среде в течение 36 месяцев.

Кислотоустойчивость покрытия из шеллака (прототип) растет со временем и через 36 месяцев составляет 140,6% от первоначального значения.

Растворимость в щелочной среде покрытия прототипа со временем также ухудшается: через 12 месяцев время распадаемости увеличилось на 146,6%, через 24 месяца - на 620%, через 36 месяцев - на 1000%.

Таким образом, при длительном хранении происходит «старение» покрытия из шеллака и через 18 месяцев таблетки прототипа не пригодны для медицинского применения.

Данные, представленные в табл. 4, показывают, что при увеличении содержания покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата более 11,0 мас.%, имеет место увеличение времени распадаемости препарата в щелочной среде, что приведет к снижению биодоступности активного вещества.

При уменьшении содержания покрытия на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата менее 6,0 мас.%, имеет место уменьшение времени распадаемости препарата в кислой среде, и, следовательно, высвобождение активного вещества будет происходить в желудке, что приведет к резкому снижению биодоступности активного вещества.

Таким образом, содержание кишечнорастворимого покрытия на основе композиции из полиакрилатов в заявляемом препарате в интервале 6,0 - 11,0 мас.% является оптимальным, поскольку при этом содержании покрытие имеет требуемые Фармакопеей параметры кислотоустойчивости и растворимости в щелочной среде, а также позволяет сохранить их в течение длительного времени, что обеспечивает стабильность лекарственной формы при хранении.

Опыт 3. Оптимальное содержание добавки Ν-метилглюкамина в заявляемом лекарственном препарате для перорального применения определяли на основании исследования влияния Νметилглюкамина на распадаемость лекарственной формы в щелочной среде, имитирующей среду кишечника, и на скорость высвобождения активного вещества.

В опыте использовали заявляемый препарат и прототип, с содержанием активного веще ства 83,0 мас.% и с содержанием Νметилглюкамина от 0 до 10 мас.%.

Исследование распадаемости лекарственной формы проводили стандартным методом в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната на аппарате фирмы ΕΚνΕΚΆ.

Количество высвободившегося активного вещества определяли спектрофотометрически при 254 нм на приборе δΐιίιηαάζιι υν через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин в день получения опытной серии таблеток.

Для каждого исследования использовали 5 серий по 100 таблеток.

Результаты исследования, представленные в табл.5 показали, что при увеличении содержания Ν-метилглюкамина в ядре препарата, скорость высвобождения активного вещества возрастает независимо от состава покрытия препарата.

Так, при содержании Ν-метилглюкамина 1,0 мас.% в ядре таблеток, имеющих покрытие как на основе полиакрилата, так и из шеллака, полное высвобождение активного вещества (100%) происходит через 30 мин.

При содержании Ν-метилглюкамина от 5,0 до 10,0 мас.% в ядре таблеток, имеющих покрытие как на основе полиакрилата, так и из шеллака, полное высвобождение активного вещества (100%) происходит через 15 мин.

За это же время из ядра таблеток прототипа высвобождается только 42,5% активного вещества, а из ядра таблеток с покрытием на основе полиакрилата и не содержащих Νметилглюкамин, высвобождается 48,3% активного вещества.

Приведенные данные свидетельствуют о влиянии Ν-метилглюкамина на растворимость покрытия в щелочной среде.

Поскольку известно, что растворимость покрытия зависит от значения рН среды кишечника, которое может изменяться в зависимости от состояния организма человека, то важно, чтобы растворимость покрытия в минимальной степени зависела от флуктуаций рН кишечника.

При высвобождении Ν-метилглюкамина из состава ядра, происходит повышение, а затем стабилизация щелочности среды кишечника в результате процесса диффузии и, следовательно, значение рН среды кишечника также стабилизируется.

Стабилизация значения рН среды кишечника приводит к улучшению растворимости покрытия и уменьшению времени распадаемости лекарственной формы в кишечнике. При этом скорость высвобождения активного вещества возрастает.

Таким образом, в заявляемом лекарственном препарате для перорального применения, оптимальным является содержание добавки Νметилглюкамина от 5,0 до 10,0 мас.%, при котором происходит полное высвобождение активного вещества за наиболее короткое время.

Опыт 4. Исследование биологической активности заявляемого лекарственного препарата проводили в сравнении с прототипом на кроликах породы Шиншилла весом 2,7-3,1 кг, полученных из питомника РАМН Рапполово. Животные были разбиты на шесть групп по 48 особей в каждой.

В опыте исследовали заявляемый препарат и препарат, выбранный в качестве прототипа, с одинаковым содержанием активного вещества 83,0 мас.%.

Препараты были выдержаны в условиях естественного хранения 1 день и 6, 12, 18, 24, 36 месяцев соответственно.

Препараты вводили экспериментальным животным в желудочно-кишечный тракт через атравматичный зонд одномоментно по две таблетки за 2 ч до утреннего кормления.

Для исследования биологической активности препарата на момент его изготовления, определяли титр α/β-интерферона в сыворотке крови, отобранной из ушной вены кролика через 4, 8, 16, 24 и 48 часов после введения таблеток стандартным методом (Ершов Ф.И., Система интерферона в норме и патологии, Москва, Медицина, 1996, с.147-155).

Результаты исследований представлены в табл. 6 и 7.

Данные, приведенные в табл.7, показывают, что пик биологической активности прототипа (максимум индукции α/β-интерферона в сыворотке крови) наблюдался через 8 ч после введения препарата внутрь.

Пик биологической активности заявляемого препарата наблюдался через 4 ч после введения препарата внутрь, при этом максимальное значение титра α/β-интерферона в сыворотке крови возросло в 3,3 раза по сравнению с прототипом.

Таким образом, показатели индукции интерферона свидетельствуют о высокой биологической активности заявляемого препарата, максимум которой наблюдается в более ранние сроки, чем у прототипа, что позволяет сократить время наступления лечебного эффекта.

Результаты исследования биологической активности препаратов в зависимости от срока хранения, представлены в табл.8.

Биологическую активность определяли по значению титра α/β-интерферона в сыворотке крови через 4 ч после введения соответствующего препарата.

Представленные данные показывают, что биологическая активность препарата, выбранного в качестве прототипа, через 12 месяцев снижается на 25,0%, через 24 месяца - на 37,5%, а через 36 месяцев - полностью прекращается. Это связанно с уменьшением биодоступности активного вещества за счет «старения» покрытия препарата.

Значение титра α/β-интерферона в сыворотке крови через 4 ч после введения заявляемого препарата с различным сроком хранения, оставалось постоянным, что свидетельствует о стабильности его биологической активности в течение длительного времени.

Таким образом, заявляемый препарат для перорального применения при установленном оптимальном соотношении компонентов, обладает высокой биологической активностью, которая достигается в короткие сроки и сохраняется постоянной при длительном хранении препарата.

Эффективность лечебного действия заявляемого препарата оценивали при проведении курса лечения ВИЧ-инфицированных больных.

Лечение осуществляли амбулаторно у 150 человек с исходными показателями, отражающими различные стадии заболевания: вирусная нагрузка (количество вирусов в миллилитре крови) составляла 30000-60000 копий РНК вируса в мл, ключевой показатель иммунитета составил 300-400 среднего значения СД₄ - маркеров Т-лимфоцитов.

Больные были разделены на три группы по 50 человек в каждой.

В 1-ой группе больные принимали внутрь заявляемый препарат, содержащий 83 мас.% Νметилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты (активного вещества), 9,5 мас.% N метилглюкамина (добавка), 1,25 мас.% целевых добавок и имеющий кишечно-растворимое покрытие на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в количестве 6,25 мас.%.

Во 2-ой группе больные принимали внутрь препарат, выбранный за прототип, с таким же содержанием активного вещества - №метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, как в заявляемом препарате, и покрытием из шеллака.

В 3-ей группе больные получали препарат - плацебо с кишечно-растворимым покрытием из шеллака.

В каждой группе больные принимали по 4 таблетки 1 раз в сутки через 5 дней в течение 12 месяцев.

Эффективность лечения оценивалась по динамике показателей вирусной нагрузки и иммунитета у больных, измеренным через 6 и 12 месяцев после начала лечения.

Результаты лечения в трех группах представлены в табл. 8 и 9.

Данные, приведенные в табл.8, показывают, что в 1-ой группе через 12 месяцев после начала лечения, вирусная нагрузка у больных снизилась в 50,1 раза.

Во 2-ой группе через 12 месяцев после начала лечения, вирусная нагрузка у больных снизилась в 15,8 раза, что 3,2 раза меньше, чем в 1ой группе.

В 3-ей группе у больных, не получавших лечения, вирусная нагрузка возросла в 1,5 раза, что свидетельствует о прогрессировании заболевания.

В табл. 9 представлена динамика ключевого показателя иммунитета - среднего значения СДЦ-маркеров Т-лимфоцитов в трех группах больных.

В 1-ой и 2-ой группах значения показателя иммунитета у больных возрастали, в 3-ей группе показатель иммунитета уменьшился на 14,7%. При этом во 2-ой группе через 12 месяцев после начала лечения среднее значение СД4маркеров Т-лимфоцитов повысилось на 30,5%, а в 1-ой группе это значение повысилось на 80,7%.

Таким образом, представленные результаты лечения ВИЧ-инфицированных больных подтверждают высокую лечебную эффективность заявляемого препарата.

Лекарственный препарат для перорального применения заявляемого состава обладает высокой лечебной эффективностью, а также стабильностью лекарственной формы при хранении, позволяет сократить время наступления лечебного эффекта и может быть использован для проведения длительных курсов лечения заболеваний вирусной природы, а также иммунодефицитных состояний, в том числе ВИЧобусловленных.

Таблица 1

Содержание активного вещества (Ν-метилглюкаминовая соль акридонуксусной к-ты), мас.%	Содержание добавки N -метиллюкамина мас.%	Действие препарата на слизистую оболочку кишечника	Вывод о пригодности препарата
83,0	0,0	Повреждения слизистой оболочки нет.	Пригоден для применения
90,0
83,0	1,0	Повреждения слизистой оболочки нет.	Пригоден для применения
90,0
83,0	2,0	Повреждения слизистой оболочки нет.	Пригоден для применения
90,0
83,0	5,0	Повреждения слизистой оболочки нет.	Пригоден для применения
90,0
83,0	8,0	Повреждения слизистой оболочки нет.	Пригоден для применения
90,0
83,0	10,0	Повреждения слизистой оболочки нет.	Пригоден для применения
90,0
83,0	12,0	Нарушение строения клеток эпителия тонкого кишечника, воспалительная реакция.	Не пригоден для применения
90,0
83,0	15,0	Эрозия слизистой оболочки, в строме ворсинок эпителия - отёк и резко выраженная воспали-тельная инфильтрация.	Не пригоден для применения
90,0

Таблица 2

Кишечнорастворимое покрытие	Время распадаемости препарата в кислой среде, минут
через 1 день	через 6 мес.	через 12 мес.	через 18 мес.	Через 24 мес.	через 36 мес.
Композиция на основе полиакрилатов 6,0-11,0 мас.% (заявл. препарат)	75+1	75+1	75+1	75+1	75+1	75+1
Шеллак (прототип)	64+1	76+2	92+2	109+3	126+3	154+4

Таблица 3

Кишечнораство* римое покрытие	Время распадаемости препарата в щелочной среде, минут
через 1 день	через 6 мес.	Через 12 мес.	через 18 мес.	через 24 мес.	Через 36 мес.
Композиция на основе пояиакрилатов 6,0-11,0 мас.% (заявл. препарат)	15+]	15+1	15+1	15+1	15+1	15+1
Шеллак (прототип)	15+1	28+1	37+1	56±2	108+7	165±11

Таблица 4

Содержание кишечнорастворимого покрытия на основе полиакрилатов, мас.%	Время распадаемости препарата в щелочной среде, минут	Время распадаемости препарата в кислой среде, минут
5,0	5+1	20+1
6,0-11,0	15+1	75+1
12,0	58+1	92+1

Таблица 5

Кишечнорастворимое покрытие	Содержание Ν-метал глюкамина		Высвобождение активного вещества, %
в ядре (мас.%)	через 5 чип.	через Юмии,	1Гмии.	через 30 мин	45 мин	Через 60 мин
	0.0	Следы	6,1+0.9	48.3+3,7	100	100	100
Композиция на основе	1.0	Следы	12,1+2,5	78,6±5,3	100	100	100
полиакрилатов	5,0	2,8+0,7	42,4+5.7	100	100	100	100
( . . )	10,0	6,4+1,5	69,2+8,1	100	100	100	100
	0,0	Следы	5,1+0,7	42,5+4,7	100	100	100
	1.0	Следы	10,1±2,5	62,2+5,0	100	100	100
Шеллак	5,0	2,1+0,$	38.3+4,1	100	100	100	100
	10,0	6,2+1,2	65,6+8,4	100	100	100	100

Таблица 6

Препарат	Титр α^-интерфероиа в сыворотке крови (МЕ/мл)
через 4 часа	через 8 часов	через 16 часов	через 24 часа	через 48 часов
Заявляемый препарат	360000	240000	180000	52000	0
Прототип	64000	96000	48000	0	0

Таблица 7

Препарат	Титр α/β-интерферона в сыворотке крови (МЕ/мл) через 4 часа после введения препарата, при сроке хранения препарата
1 день	6 мес.	12 мес.	18 мес.	24 мес.	36 мес.
Заявляемый препарат	360000	360000	360000	360000	360000	360000
Прототип	64000	64000	48000	48000	40000	0

Таблица 8

Группа больных	Вирусная нагрузка в сыворотке крови, Боя ю копий РНК/мл
Исходная	через 6 месяцев	через 12 месяцев
1 (заявляемый препарат )	4,8+0,6	3,8±0,3	3,1±О,3
2 (прототип)	4,7±0,5	4,2±О,5	3,9+0,3
3 (плацебо)	4,5+0,6	4,6±0,5	4,6+0,6

Таблица 9

Группа больных	Средние значение СД«-маркеров Т-лимфоцитов
Исходное	через 6 месяцев	через 12 месяцев
1 (заявляемый препарат)	328,9+39,3	512,8+23,7	594,4+34,5
2 (прототип)	368,1+48,4	412,7+36,2	480,5+48,8
3 (плацебо)	380,8+29,5	355,2+29,4	324,7+50,7

Claims (1)

1. Лекарственный препарат для перорального применения, содержащий в качестве биологически активного вещества Ν-метилглюкаминовую соль акридонуксусной кислоты, целевые добавки и кишечно-растворимое покрытие, отличающийся тем, что он дополнительно содержит в качестве добавки Ν-метилглюкамин, а в качестве кишечно-растворимого покрытия используют композицию на основе полиакрилатов, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

   Ν-Метилглюкаминовая соль акридонуксусной кислоты 83,0-90,0

   Ν-Метилглюкамин 2,0-9,5

   Целевые добавки 1,1 -6,6

   Кишечно-растворимое покрытие (композиция на основе полиакрилатов) 6,0-11,0