EA004295B1

EA004295B1 - Способ лечения инфекций, вызванных streptococcus pneumoniae

Info

Publication number: EA004295B1
Application number: EA200101171A
Authority: EA
Inventors: Томас Ривз Парр; Маргарет Мэри Василевски; Майкл Ли Зекел
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2004-02-26
Also published as: DZ3039A1; CZ20013949A3; TWI255716B; EP1175222A2; AU774647B2; SK15572001A3; DE60016734T2; AR023827A1; EP1175222B1; HUP0200940A2; HK1044707B; CN1349407A; CA2372790A1; SV2002000065A; CZ296127B6; WO2000066144A2; WO2000066144A3; AU4329200A; HK1044707A1; EA200101171A1

Abstract

Предоставлен способ лечения для длительной профилактики инфекции S. pneumoniae у восприимчивых индивидуумов, посредством которого по меньшей мере 1 раз в месяц восприимчивому индивидууму вводится доза N-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, тейкопланина или их смеси.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению инфекций, вызванных 81тер!ососси5 рпеитошае, гликопептидным антибиотиком.

Предшествующий уровень техники

81гер1ососсн5 рпеитошае является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. По оценкам, в США инфекции, вызванные 81гер1ососсн5 рпеитошае, ежегодно являются причиной 3000 случаев менингита, 50000 случаев бактеремии, 500000 случаев пневмонии и 7000000 случаев среднего отита. Кроме того, 8. рпеитошае является самой распространенной бактериальной причиной респираторной инфекции, включая средний отит, синусит, обострения хронического бронхита и бактериальную пневмонию. Хотя мощные антибиотики были широко доступны для лечения инфекций, вызванных 8. рпеитошае приблизительно в течение 50 лет, заболеваемость и смертность от системной инфекции остается существенной, особенно среди пожилых пациентов и лиц с ранее имевшимися заболеваниями. Кроме того, нередка рецидивирующая инфекция, вызванная 8. рпеитошае. Современные способы лечения инфекции, вызываемой 8. рпеитошае, характеризуются ограниченной эффективностью средств, обладающих активностью ш У11го. устойчивостью к антимикробным средствам и повышенной восприимчивостью к инфекции.

В последние годы во всем мире, включая Европу, США и Азию, все больше возрастает частота инфекции, вызванной 8. рпеитошае, резистентным к беталактамным антибиотикам. В некоторых местах значительная часть резистентных штаммов 8. рпеитошае также устойчива к макролидным антибиотикам, включая кларитромицин. Была также документирована устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, распространенность которой, как представляется, возрастает. Возрастает частота выявления изолятов, высоко устойчивых к пенициллину. Например, в США с 1987 по 1992г. пропорция штаммов 8. рпеитошае, имеющих высокую устойчивость к пенициллину, возросла с 0,02 до 1,3%, а в некоторых зонах достигла 11,8%. Ванкомицин активен ш νίΙΐΌ и клинически при лечении инфекций, вызванных устойчивым к пенициллину 8. рпеитошае (РИ8Р); однако, были отмечены случаи неэффективности при клиническом применении ванкомицина. Несколько сообщений свидетельствуют о том, что β-лактамные средства обеспечивают соответствующее лечение среднего отита, пневмонии, бактеремии и менингита, вызванных РИ8Р. Однако другие данные свидетельствуют о том, что β-лактамные средства могут иметь ограниченную эффективность. Вероятно, кроме современных хинолоновых антибиотиков, нет оральных средств, обладающих неизменной активно стью против устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае.

Определенные группы пациентов имеют повышенный риск инфекции 8. рпеитошае: например, (1) пациенты с гемоглобинопатиями (например, серповидноклеточной анемией); (2) пациенты, перенесшие спленэктомию; (3) пациенты с лимфомой, хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой; (4) пациенты с ВИЧ инфекцией; и (5) другие пациенты с различными видами иммунодефицита. У этих пациентов очень высокая смертность от сепсиса, вызванного 8. рпеитошае. Хотя некоторые инфекции можно предотвратить вакцинацией, у некоторых из этих групп риска не развиваются адекватные реакции на пневмококковые вакцины. Некоторые пациенты для предупреждения инфекции 8. рпеитошае в течение длительного времени получают пенициллиновую профилактику; однако, сообщалось о резистентности, достигающей от 33 до 62% у таких пациентов. (См., например, Моттк С.Е., е! а1., Рпеитососса1 со1ошха1юп ш сййбтеп \νίΐ1ι ыск1е се11 бкеаке 1оитпа1 о! Реб1а1пс8, 129(6), 821-7, (1996); и 8!ее1е ИЛУ. е! а1., Со1ошха1юп νίΐΗ апйЫойсгечЧап! 81тер!ососси5 рпеитошае ш сййбтеп νίΐΗ чск1е се11 бкеазе 1оитпа1 о! Рейайтсз, 128(4), 531-5, (1996).) Поскольку имеется ограниченный выбор пероральных антибиотиков для лечения или профилактики инфекций, вызываемых 8. рпеитошае, у проблемных пациентов, а вакцины могут иметь лишь ограниченную эффективность, существует необходимость в улучшенных профилактических мерах.

Сущность изобретения

Заявители обнаружили, что гликопептидное соединение №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В (именуемое здесь также как 'ΈΥ333328) проявляет (1) значительную активность ш νίΙΐΌ против 8. рпеитошае, (2) концентрации в плазме, которые превышают минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае в течение длительных периодов времени после введения; (3) высокие концентрации в тканях в течение длительных периодов времени после введения; и (4) эффективность на экспериментальных моделях инфекции 8. рпеитошае. Комбинация всех этих свойств является веским основаниям для того, чтобы считать №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В (или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват или их смесь) эффективным средством для длительной профилактики инфекции 8. рпеитошае или профилактики заболеваний, вызванных инфекцией 8. рпеитошае, таких как пневмония, бактеремия, менингит, септический артрит, бронхит, синусит, обострения хронического обструктивного легочного заболевания и средний отит, у восприимчивых индивидуумов.

Настоящее изобретение предоставляет способ лечения для длительной профилактики инфекции 8. рпеитошае (или профилактики заболеваний, вызванных инфекцией 8. рпеитошае) у восприимчивых индивидуумов, включающий введение восприимчивому индивидууму, по меньшей мере, ежемесячно дозы N (4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В или тейкопланина (или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов) или их смесей. Эффективная доза в целом больше чем 0,5 мг/кг массы тела в месяц или равна ей, предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг/кг, еще более предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг/кг. В некоторых ситуациях может быть эффективна доза менее чем 0,5 мг/кг массы тела в месяц.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предоставляется применение №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В или тейкопланина (или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов) или их смеси при изготовлении лекарственного препарата для длительной профилактики инфекции 8. рпеитошае или профилактики заболеваний, вызванных инфекцией 8. рпеитошае, у восприимчивых индивидуумов.

Определения

Используемый здесь термин «восприимчивый индивидуум» относится к индивидууму, которому угрожает риск инфекции 8. рпеитошае или риск смерти от инфекции 8. рпеитошае. Примеры восприимчивых индивидуумов, имеющих повышенный риск бактериальной инфекции, включают людей с нарушенной иммунной функцией (например, с недостаточно стью иммуноглобулина, нарушением функции селезенки, спленэктомией, ВИЧ инфекцией, нарушенной функцией лейкоцитов, гемоглобинопатиями), людей с определенными злокачественными заболеваниями (например, множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом, лимфомой), людей с повышенным профессиональным риском (например, шахтеров золоторудных шахт Южной Африки, сварщиков, лиц, производящих окраску), людей в определенных этнических группах (например, американских индейцев в резервациях), людей в закрытых популяциях во время вспышки подтвержденной инфекции 8. рпеитошае (например, заключенных или военнослужащих) и других людей, имеющих различные виды иммунологической недостаточности, которые могут усилить их восприимчивость к бактериальной инфекции.

Термин «доза», «единичная доза», «единичная дозировка» или «эффективная доза» относится к физически дискретным единицам, которые содержат заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект.

Термин «длительная профилактика» относится к профилактике, продолжающейся не менее чем 28 дней.

Термин «ежемесячно» относится к частоте введения 1 раз в 28-31 дней, а «один раз в 2 месяца» относится к частоте введения 1 раз в 58-62 дней.

Термин «МИК» или «минимальная ингибирующая концентрация» относится к наименьшей концентрации средства, которая предотвращает видимый рост бактерий после 18-24 ч инкубации. «МИК₉₀» относится к наименьшей концентрации средства, которая предотвращает на 90% рост бактерий после 18-24 ч инкубации. «МБК» или «минимальная бактерицидная концентрация» относится к наименьшей концентрации, которая приводит к снижению числа бактерий на 99,9%. Хотя величина МБК как клинического теста не была установлена, она может использоваться в особых случаях, когда имеет решающее значение точное представление о способности данного антимикробного средства убивать определенный клинический изолят, как это бывает при лечении бактериального эндокардита.

№^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В* или 'ΈΥ333328 имеет следующую структур

представляет NНСНз, В³ представляет СН2СН(СНз)2, В⁴ представляет СЩ^ЙТЩ, В⁵представляет водород, В⁶ представляет 4-эпиванкозаминил, Х и Υ представляют С1 и В⁷представляет 4-(4-хлорфенил)бензил) (В⁷ прикреплен к аминогруппе, присоединенной к 4эпи-ванкозаминиловой группе). Получение №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензила)А82846В и его аналогов можно найти в патенте США № 5840684, включенном сюда в виде ссылки.

«Тейкопланин» относится к комплексу гликопептидных антибиотиков, продуцируемых Ас(шор1апе8 (еюотусеШк и состоит из 5 основных компонентов, которые дифференцируются специфичной жирнокислотной частью ((Ζ)-4деканоевая кислота; 8-метилнонаноевая кислота; н-деканоевая кислота; 8-метилдеканоевая кислота и 9-метилдеканоевая кислота). См., например, Мегск 1пбех ВеГегепсе №. 9269 - Тйе Мегск 1пбех, 12^1й Ебйюп, Вибуап, 8и5ап (Еб), Мегск Везеатсй БаЬогаЮпех ОКкюп оГ Мегск &

Со.,1пс., \У1и1с1юи5С δίαΐίοη. N.1. (1996). Тейкопланин и его алкилированные производные описаны ниже в заявке на патент США № 09/053848 Соорег с1 а1., озаглавленной «Производные тейкопланина», поданной 1 апреля 1998г., которая включена сюда в виде ссылки.

в которой один из Я¹ и Я² представляет -СН₃, -СН₂-(С₁-С₁₁ алкил), -СН₂-(С₂-С₁₁ алкенил), -СН₂(С₂-С₁₁алкинил), циклоалкилметил формулы

где X представляет соединяющую структуру формулы -(СН₂)_х-2-(СН₂)_у-, в которой каждый из х и у равен 0-6, и сумма х и у равна 0-6,

Ζ представляет связь, -О-, -8-, -СН=СНили -С-С-, и т равно 0 или 1;

нафтилметил, тиенилбензил, фенилтиенилметил, бензил формулы

в которой Х представляет то же, что определено выше, и любой Υ представляет независимо гало, низший алкил Ц-С₅, низший алкокси С1-С₅, низший алкилтио С1-С₅, трифторметил, или трифторметокси, а каждый т независимо равен 0 или 1; а другой из Я¹ и Я² идентичен или представляет Н, или, в случае Я² аминозашитную группу, или их фармацевтически приемлемую соль.

НККЛС относится к Национальному комитету клинических лабораторных стандартов, расположенному в ^аупе, РеппзуЯаша, И8А. Комитет рекомендует и устанавливает рабочие стандарты для тестирования антимикробной чувствительности.

Краткое описание чертежей

Чертеж иллюстрирует связь между концентрациями №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В в плазме после введения его однократной дозы и МИК₉₀ для устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае.

Подробное описание

ΤλΤΟ Λ У^-’/^-’

Заявители обнаружили, что N -(4-(4хлорфенил)бензил) А82846В обладает соответствующими свойствами для обеспечения возможности введения 1 раз/мес для лечения инфекций, вызванных 8. рпеитошае, у восприимчивых индивидуумов. Хотя профилактической эффективностью могут обладать другие средства, ни от одного из них не ожидается, эффективность при введении 1 раз/мес. Даже при введении 1,2 миллионов единиц бензатина пенициллина для внутримышечного применения (препарата, вводимого 1 раз/мес для предотвращения инфекций 81гер1ососсиз руодепек у пациентов с ревматизмом в анамнезе) нельзя было бы ожидать предотвращение инфекции 8. рпеитошае более чем на 10 дней, когда уровень в плазме упал бы ниже 0,06 мкг/мл (МИК₉₀ устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае). В отличие от других известных в настоящее время в данной области средств, №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В имеет четыре свойства, которые веско свидетельствуют о том, что он может быть эффективным при длительной профилактике инфекции 81гер1ососсиз рпеитошае у восприимчивых индивидуумов: (1) существенная активность против 8. рпеитошае ш уйто; (2) концентрации в плазме, которые превышают МИК устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае в течение длительных периодов времени; (3) высокие тканевые концентрации в течение длительных периодов времени; и (4) эффективность на экспериментальных моделях инфекции 8. рпеитошае.

Активность №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В ш уйто против 81гер1ососсиз рпеитошае.

В табл. 1 показана активность ш уйто №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В и других соединений против собранной во всем мире коллекции 81тер1ососси8 рпеитошае. №^18АСС-(4(4-хлорфенил)бензил)А82846В отчетливо проявляет значимое увеличение активности в отношении всех трех групп штаммов. Тейкопланин также проявляет заметное повышение активности, хотя и не столь выраженное как у №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В.

Таблица 1

Сравнительная МИК90 различных антибиотиков против 81тер1ососси8 рпеитошае

	МИК90, мкг/мл
Чувствительные N=50	Промежут. чувствительность N=40	Устойчивые N=42
Пенициллин О	0,06	1,0	4,0
№^ВАСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В	0,008	0,015	0,03
Ванкомицин	0,5	0,5	0,5
Тейкопланин	0,06	0,06	0,06
Цефтриаксон	0,06	0,5	2,0
Рифампин	0,03	0,015	>8,0
Имипенем	0,03	0,125	0,5

МИК определяли с использованием методологии НККЛС микроразведения в бульоне (см. Разо1а Е., 8рапд1ег 8К., Ебше ЬМ., 1асоЬз

МЯ., Ва)ак8ои/1ап 8., апб Арре1Ьаит РС., Сотрагайуе асйуйтез о! ΕΥ 333328 адашз! решсШшΊ киксербЫе апб - гек1к(ап1 рпеитососа, ΑηΐίιηίсгоЫа1 Адеп!к & СбетоШетару, 40(11), 2661-3 (1996)). Чувствительные, имеющие промежуточную чувствительность и устойчивые микробы определяются с использованием критериев НККЛС: чувствительные = МИК <0,012 мкг/мл пенициллина; промежуточная чувствительность = МИК >0,012 и МИК <2,0 мкг/мл пенициллина; и устойчивые = МИК >2мкг/мл.

Величины концентрации в плазме превышают МИК 8. рпеитошае в течение длительного периода времени.

Чертеж иллюстрирует связь между величинами концентрации после однократной дозы №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В и

МИК₉₀ для устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае. Эти данные подтверждают, что однократная доза от 1 до 3 мг/кг массы тела должна обеспечить концентрации в плазме, превышающие МИК₉₀ для устойчивого к пенициллину 8. рпеитошае, в течение от 4 до 6 недель.

Хотя однократные дозы №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил) А82846В могут обеспечить высокие концентрации в плазме в течение длительного периода времени, может также быть очень желательно поддерживать высокие концентрации в тканях дыхательной системы (основные ворота первоначальной тканевой инфекции и инвазии). Оказалось, что после введения крысам №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В в дозе 5 мг/кг массы тела, период полувыведения из легочной ткани составил 29 дней.

Эффективность №^18АСС-(4-(4-хлорфенил) бензил)А82846В на моделях животных в отношении инфекции 8. рпеитошае.

№^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В проявляет значительную активность на моделях ш у|уо. Как показано в табл. 2, оказалось, что №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В имеет активность, которая в 30-40 раз превышает активность ванкомицина при подкожном введении мышам с системной стрептококковой или стафилококковой инфекциями. Этот выраженный эффект имел место несмотря на то, что N (4-(4-хлорфенил )бензил)А82846В плохо всасывается после подкожного введения у мышей. На мышиной модели системной инфекции различные режимы подкожного введения доз N (4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В животным сравнивали после внутрибрюшинного заражения или 8. рпеитошае или 8. Аигеик. Общая доза была в диапазоне от 0,18 до 2,01 мг/кг массы тела, подразделенная на 1-24 дозы в течение 48-часового периода лечения. Фармакокинетические исследования выполняли на неинфицированных животных с использованием биологического количественного анализа. При использовании множественного регрессионного анализа для выявления фармакодинамического показателя, связанного с выживанием, время под держания концентрации выше МИК оказалось более важным показателем (р<0,00001), чем максимальная концентрация в плазме С_тах(р=0,01); однако, для схем введения одной или двух доз, близких к ЭД₅₀, оказалось, что С_тахявляется самым лучшим прогностическим показателем исхода. Более подробное описание этого исследования можно найти в публикации Кпибкеп, 1., е! а1., Рйагтасобупапбск ой д1усорерббек ш Ашта1 Мобе1к АЬкбас1к ой 1бе 20* 1п1етпабопа1 Сопдгекк ой СбетоШетару, АЬк1гас1 №. 4076, 1ипе (1997), включенной сюда в виде ссылки. На аналогичной нейтропенической модели бактеремии 8.рпеитошае у мышей №^18АСС(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, введенный подкожно или внутривенно в дозах >5 мг/кг массы тела, устранял бактеремию.

Таблица 2 Эффективность на модели защиты мышей

	ЭД50^а, мг/кг/дозу
8. рпеитошае Рагк I	8. руодепек С-203	8. аигеик 8А027
Ванкомицин	1,1	0,80	0,70
А82846В	0,18	0,18	Не испытано
№^18АСС-(4-(4-хлорфе- нил)бензил)А82846В	0,028	0,045	0,009

^аЭД₅₀, доза, эффективная при защите 50% мышей от летальной инфекции. Инфекция была вызвана внутрибрюшинным контрольным бактериальным заражением; лечение состояло в подкожном введении двух доз через 1 и 5 ч после контрольного заражения.

Бактерицидная активность №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В против 81гер1ососсик рпеитошае на модели менингита ш у|уо, вызванного 8. рпеитошае.

Кроликов линии ΝΖ\ν внутрицистернально инфицировали 10⁶ колониеобразующих единиц (КОЕ) чувствительного к пенициллину штамма типа 3 (МИК для №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В= 0,015 мг/л, МБК=0,03 мг/л). Через 12 ч после инфекции их лечили однократной дозой №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А828 46В [1 мг/кг (п=5), 2,5 мг/кг (п=5), 10 мг/кг (п=10), 40 мг/кг (п=2)]. №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В растворяли в 5% глюкозе и вливали в течение 30 мин. Контрольные животные получали болюс цефтриаксона (20 мг/кг массы тела) с последующим постоянным вливанием со скоростью 10 мг/кг/ч (п=12). Для определения бактериальных титров, плотности лейкоцитов, концентрации липотейкоевой/тейкоевой кислоты, лактата и белка через 12, 14, 17, 20 и 24 ч брали образцы спинномозговой жидкости (СМЖ). Через 24 ч в СМЖ измеряли концентрацию нейроноспецифической энолазы. Бактерицидную активность в СМЖ оценивали методом логарифмической линейной регрессии бактериальных титров в динамике. Кроме того, строили кривые динамики гибели бактерий под воздействием №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В в концентрации 10 мг/л.

тального анализа. Результаты обобщены ниже в табл. 3.

Таблица 3

Ιη νίίΓΟ 10 мг/л №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В убивали 8. рпеитошае в пределах 1 ч, в то время как культуры, обработанные цефтриаксином в концентрации 10 мг/л, через 12 ч были стерильны. Однократная доза №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В 10 мг/кг массы тела снижала бактриальные титры в СМЖ так же быстро, как цефтриаксон в дозе 10 мг/кг/ч (А1о8 КОЕ/мл/ч ± СО: -0,29±0,21, в сравнении с -0,33±0,15). Концентрации белка, лактата и липотейкоевой/тейкоевой кислоты в СМЖ не показали значимых различий. Бактерицидная активность №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В в дозе 2,5 мг/кг была несколько ниже (А1од КОЕ/мл/ч ± СО: -0,26±0,22). Доза №^18АСС-(4-(4-хлорфенил) бензил)А82846В 40 мг/кг снижала бактериальные титры на -0.52±0.02А1о§ КОЕ/мл/ч. Доза 1 мг/кг массы тела оказывала лишь бактериостатический эффект (А1од КОЕ/мл/ч ± СО: 0,01±0,11). Половина максимальной дозы (Кс) и максимальная бактерицидная скорость (Е_тах) ЬУ333328, по данным построения графика ΓίιΚλλΌανΌΓ-ΒιιιΈ составили соответственно 5,3 мг/кг массы тела и -0,88 А1од КОЕ/мл/ч. Средняя концентрация нейроноспецифической энолазы в СМЖ через 24 ч как показатель повреждения нейронов была несколько ниже у животных, леченных №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В (10 мг/кг массы тела), чем у кроликов, получавших цефтриаксон (92,3±68,7, в сравнении с 152,5±97; р=0,14).

Активность ίη νί\Ό свидетельствует о том, что №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В может применяться для лечения менингита, вызванного 8. рпеитошае. Воспалительная реакция во время лечения №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В была сравнима с реакцией во время лечения цефтриаксоном.

Безопасность и фармакокинетика однократных внутривенных доз №^18АСС-(4-(4хлорфенил) бензил)А82846В дифосфата у восьми здоровых мужчин.

Многофакторное, неконтролируемое исследование с нарастанием доз было проведено на восьми здоровых мужчинах. Все субъекты были в возрасте от 22 до 50 лет и в пределах 10% их идеальной массы тела. Однократные дозы в диапазоне от 0,5 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела вводили внутривенно в течение 30 мин. Образцы плазмы брали непосредственно перед началом вливания и через интервалы в течение 336 ч после окончания вливания для оценки концентрации препарата, биохимических и гематологических показателей. Концентрации №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)

А82846В в плазме и моче определяли соответственно при помощи ВЭЖХ и радиоиммунного анализа конкурентного связывания. Отдельные профили динамики концентрации в плазме оценивали на основании методики компартмен-

Показатель*	Средняя величина, % КВ	Диапазон
АиС0-., (мкг/ч/мл)/(мг/кг)	201 (62)	От 120 до 305
Стах, (мкг/мл )/(мг/кг)	16,5 (20)	От 13,1 до 23,6
С1р, мл/мин/кг	0,0896 (30)	От 0,0547 до 0,138
У₈₈, л/кг	1,08 (45)	От 0,650 до 1,92
Т1/2, ч	251 (96)	От 132 до 356
% дозы, выделяемой в моче	3,1 (42)	От 1,51 до 5,62

*АиСг,_.. и С_тах нормализованы к дозе и массе (единиц на мг/кг дозы).

Б18АСС

В конце вливания концентрации N (4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В следовали трехэкспоненциальному снижению. Максимальная концентрация в плазме (С_тах) и площадь под кривой (АИС_0-.), как оказалось, в пределах изученного диапазона доз возрастает линейно и пропорционально дозе. Концентрации в плазме, нормализованные к дозе и массе тела, были в целом согласованы при различных дозах. В изученном диапазоне доз не наблюдалось систематическое изменение клиренса в плазме (С1_р), стационарного объема распределения (У₈₈) и периода полувыведения (Т_1/2) . Конечное 1_1/2№^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В оценивали по данным анализа плазмы, собранной менее чем через два б/2 у большинства субъектов и, следовательно, результаты фармакокинетических исследований должны трактоваться с осторожностью. Площадь под конечной фазой представляла приблизительно 50% общей АИС0-.. №^18АСС-(4-хлорфенил)бензил)А82846В имеет уникальные фармакологические свойства, включая необычно длительное конечное 11/2 (10,5 д). Собранные данные о безопасности и все отмеченные неблагоприятные явления показывают, что в этих однократных дозах препарат был хорошо переносим и безопасен.

Преклиническое микробиологическое исследование, изучение всасывания, распределения, метаболизма и выделения и экспериментальные модели, а также первоначальные фармакокинетические исследования однократной дозы у добровольцев свидетельствуют о том, что №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В может предоставить важные преимущества для пациентов с повышенным риском тяжелой инфекции 81гер1ососси8 рпеитошае. Однократные внутривенные дозы 0,5 мг/кг (или ниже) могут обеспечить радикальное излечение инфекций, вызванных 8. рпеитошае, включая пневмонию, бактеремию, менингит, септический артрит, бронхит, синусит, обострения хронического обструктивного легочного заболевания и средний отит. В случае рецидивирующих инфекций, вызванных 8. рпеитошае (рецидивирующий средний отит, рецидивирующий или хронический синусит, хроническое обструктивное легочное заболевание) однократная доза может снизить частоту или тяжесть рецидива в преде11 лах 60 дней после введения №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В. Более важно, что эти данные свидетельствуют о том, что N (4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В может обеспечить защиту посредством нечастого введения, такого как 1 раз в 4-8 недели (1 раз/мес или 1 раз в 2 месяца).

Получение №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В.

Трехлитровая колба с тремя горловинами снабжена конденсатором, входным отверстием для азота и верхним механическим перемешивающим устройством. Колбу загружают порошкообразной ацетатной солью А82846В (20,0 г, 1,21-10^-3 моль) и метанолом (1000 мл) в атмосфере азота. К этой перемешиваемой смеси добавляют 4'-хлорбифенилкарбоксальдегид (2,88 г, 1,33-10^-2 моль, 1,1 экв.) с последующим добавлением метанола (500 мл). Наконец, добавляют цианборогидрид натрия (0,84 г, 1,33-10^-2моль, 1,1 экв.) с последующим добавлением метанола (500 мл). Полученную смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником (около 65°С).

После 1 ч кипячения в сосуде с обратным холодильником реакционная смесь приобретает однородность. После 25 ч кипячения в сосуде с обратным холодильником источник тепла удаляют и рН-метром производят измерение рН прозрачной реакционной среды (6,97 при 58,0°С). По каплям добавляют 1 N ΝαΟΗ (22,8 мл) для доведения рН до 9,0 (при 54,7°С). Колба оборудована дистилляционной головкой, и смесь концентрируют в частичном вакууме до массы 322,3 г при поддержании температуры бани от 40 до 45°С.

Дистилляционную головку заменяют на воронку для добавления, содержащую 500 мл изопропанола (ИПА). ИПА добавляют по каплям в раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления приблизительно 1/3 ИПА образуется гранулированный осадок. Оставшийся ИПА добавляют с более высокой скоростью после начала осаждения. Колбу взвешивают (714,4 г суспензии ИПА/метанола).

Колбу переоборудуют дистилляторной головкой и проводят дистилляцию в вакууме для удаления оставшегося метанола. Полученной в результате суспензии (377,8 г) дают возможность охладиться в холодильнике в течение ночи. Сырой продукт фильтруют через полипропиленовый рыхлый слой и дважды промывают холодным ИПА (25 мл). После сушки пропусканием через воронку в течение 5 мин материал помещают в вакуумную печь для сушки при 40°С. Выделяют светло-розовое твердое вещество (22,87 г, теоретически=22,43 г). Анализ ВЭЖХ в сравнении со стандартом указывает на наличие 68 мас.% №^18АСС-(4-(4-хлорфенил) бензил)А82846В в неочищенном твердом веществе, которое переводится как утонченный выход неочищенного продукта 69,3%.

Продукты реакции в целом анализируют ВЭЖХ в обращенной фазе с использованием колонки 2отЬах™ 8В-С18 с детекцией ультрафиолетовым светом (УФ; 230 нм). Используют 20-минутную градиентную систему растворителя, состоящую из от 95% водного буфера/5% СΗзСN во время=0 мин до 40% водного буфера/60% СНзСN во время=20 мин, где водный буфер представляет ТЕАР (5 мл СН₃С№ 3 мл фосфорной кислоты в 1000 мл воды).

№^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В может применяться сам по себе или в форме его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смесей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к нетоксичным кислотно-аддитивным солям, полученным из неорганических и органических кислот. Кислоты, обычно используемые для образования кислотно-аддитивных солей, представляют неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и им подобные, и органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, карбоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и им подобные. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как аммоний, гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и им подобные. Таким образом, такие основания, которые могут использоваться при получении солей данного изобретения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и им подобные. Особенно предпочтительны калиевые и натриевые солевые формы.

Следует понимать, что природа определенного противоиона, образующего часть любой соли данного изобретения, не имеет решающего значения, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противоион не придает соли в целом нежелательные качества.

Различные аналоги №^18АСС-(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В могут также применяться при осуществлении на практике настоящего изобретения, такие как соединения, представленные следующей общей структурной формулой:

сольват или гидрат, в которой

Х и Υ, каждый независимо, представляет водород или хлор;

Я представляет водород, 4-эпиванкозаминил, актинозаминил, ристозаминил или группу формулы -Я^а-Я^7а, в которой Я^а представляет 4-эпиванкозаминил, актинозаминил, ристозаминил, а Я^7а, определенный ниже, прикреплен к аминогруппе Я'; Я¹ представляет водород или маннозу; Я² представляет -ΝΗ2, -ЫНСН3, -Ы(СИ3)2, -ΝΗΚ⁷’ или ^(СН3)Я^7Ь, в которых Я^7Ьопределен ниже; Я³ представляет -СН2СН(СН3)2, [пара-ОН, мета-С1] фенил, парарамнозафенил, [парарамноза-галактоза] фенил, [парагалактозагалактоза]фенил или [пара-СН3О-рамноза]фенил; Я⁴представляет -ί.Ή2(ίΌ)ΝΗ₂. бензил, [параОН] фенил или [пара-ОН, мета-С1] фенил; Я⁵ представляет водород или маннозу; Я⁶ представляет 4эпиванкозаминил, ванкозаминил, Ь-акозаминил, Ь-ристозаминил или Ь-актинозаминил; Я⁷, как определено ниже, прикреплен к аминогруппе Я⁶; и каждая из Я⁷, Я^7а и Я^7Ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С₂-С₁₆)алкенила, (С₂-С₁₂)алкинила, (С₁-С₁₂алкил)-Я₈, (С₁-С₁₂алкил)гало, (С₂-С₆алкенил)-Я₈, (С₂-С₆алкинил)-Я₈ и (С₁-С₁₂алкил)-О-Я₈, при условии, что ни один из Я⁷, Я^7а и Я^7Ь не является водородом, а Я⁸ выбран из группы, состоящей из

а) полициклического арила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (ί) гидрокси, (ίί) гало, (ш) нитро, (ίν) (С₁-С₆)алкила, (ν) (С₁-С₆)алкенила, (νί) (С₁-С₆)алкинила, (νίί) (С₁-С₆)алкокси, (νίίί) гало-(С₁-С₆)алкила, (ίχ) гало-(С₁-С₆)алкокси, (х) карбо-(С₁-С₆)алкокси, (χί) карбобензилокси, (χίί) карбобензилокси, замещенного (С₁С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, гало или нитро, (χίίί) группы формулы -8(О)п'-Я⁹, в которой п' равно 0-2, а Я⁹ представляет (С₁-С₆)алкил, фенил или фенил, замещенный (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, гало или нитро, и (χίν) группы формулы -С(О)^Я¹⁰)₂, в которой каждый заместитель Я¹⁰ представляет независимо водород, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, фенил или фенил, замещенный (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гало или нитро;

b) гетероарила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (ί) гало, (ίί) (С₁-С₆)алкила, (ίίί) (С₁-С₆)алкокси, (ίν) гало-(С₁-С₆)алкила, (ν) гало-(С₁-С₆)алкокси, (νί) фенила, (νίί) тиофенила, (νίίί) фенила, замещенного гало, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкенилом, (С₁-С₆)алкинилом, (С1-С6)алкокси, или нитро, (ίχ) карбо-(С₁-С₆)алкокси, (х) карбобензилокси, (χί) карбобензилокси, замещенного (С₁-С₆) алкилом, (С₁-С₆)алкокси, гало или нитро, (χίί) группы формулы -8(О)_П'-Я⁹, как определено выше, (χίίί) группы формулы -С(О)^Я¹⁰)₂, как определено выше, (χίν) тиенила;

c) группы формулы

в которой А¹ представляет -ОС(А²)2-С(А²)2-О-, -О-С(А²)2-О-, -С(А²)2-О- или -С(А²)2-С(А²)2С(А²)2-С(А²)2-, а каждый заместитель А² независимо выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆) алкокси и (С₄-С₁₀)циклоалкила;

б) группы формулы в которой р равно от 1 до 5; а Я¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из (ί) водорода, (ίί) нитро, (ίίί) гидрокси, (ίν) гало, (ν) (С₁-С₈)алкила, (νί) (С₁-С₈)алкокси, (νίί) (С₉-С₁₂)алкила, (νίίί) (С₂-С₉)алкинила, (ίχ) (С₉-С₁₂)алкокси, (х) (С₁-С₃)алкокси, замещенного (С₁-С₃)алкокси, гидрокси, гало(С₁-С₃)алкокси, или (С₁С4)алкилтио, (χί) (С₂-С₅)алкенилокси, (χίί) (С₁-С₁₃)алкинилокси, (χίίί) гало-(С₁-С₆)алкила, (χίν) гало-(С₁-С₆)алкокси, (χν) (С2-С6)алкилтио, (χνί) (С₂-С₁₀)алканоилокси, (χνίί) карбокси-(С₂-С₄)алкенила, (χνίίί) (С₁-С₃)алкилсульфонилокси, (χίχ) карбокси-(С₁-С₃)алкила, (хх) Ν- [ди(С ΐ - С₃)алкил] амино-(С _г С₃ )алкокси, (χχι) циано-(С₁-С₆)алкокси и (χχΐΐ) дифенил-(С₁-С₆)алкила, при условии, что, когда К¹¹ представляет (С1-С8) алкил, (С1-С8)алкокси или гало, р должно быть больше или равно 2, или когда К⁷ представляет (С1-С₃алкил)-К⁸, то К¹¹ не является водородом, (С₁-С₈)алкилом, (С₁-С₈)алкокси или гало;

е) группы формулы

в которой р равно от 0 до 4; К¹² независимо выбран из группы, состоящей из (ΐ) гало, (ίί) нитро, (ίίί) (С₁-С₆)алкила, (ΐν) (С₁-С₆)алкокси, (ν) гало-(С₁-С₆)алкила, (νΐ) гало-(С₁-С₆)алкокси, и (νίί) гидрокси, и (νίίί) (С₁-С₆)тиоалкила;

г равно от 1 до 5, при условии, что сумма с] и г не больше чем 5;

ζ выбрано из группы, состоящей из (ΐ) одинарной связи, (ίί) двухвалентного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного гидрокси, (С1С₆)алкила или (С₁-С₆)алкокси, (ίίί) двухвалентного (С₂-С₆)алкенила, (ΐν) двухвалентного (С₂-С₆)алкинила, или (ν) группы формулы -(С(К¹⁴)2)8-К¹⁵- или -К¹⁵-(С(К¹⁴)2)₈-, в которой § равно 0-6; в которой каждый заместитель К¹⁴ независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила или (С4-С ^циклоалкила; а К¹⁵ выбран из -0-, -8-, -80-, -8О2-, -8О2-О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -ΝΗ-, -N((01С₆)алкила)- и -ΟΌ)ΝΗ-, -ЫНС(О>, Ν=Ν;

К¹³ независимо выбран из группы, состоящей из (ΐ) (С₄-С₁₀)гетероциклила, (ίί) гетероарила, (ίίί) (С₄-С₁₀)циклоакила, незамещенного или замещенного (С₁-С₆)алкилом, или (ΐν) фенила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, нитро, (С₁-С₁₀)алкила, (С₁С₁₀)алкокси, гало-(С₁-С₃)алкокси, гало-(С₁-С₃) алкила, (С₁-С₃)алкоксифенила, фенила, фенил(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₆)алкоксифенила, фенил(С1-С3)алкинила и (С1-С6)алкилфенила;

ί) (С₄-С₁₀)циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1) (С₁-С₆)алкила, (ίί) (С₁-С₆)алкокси, (ίίί) (С₁-С₆)алкенила, (ΐν) (С₁-С₆)алкинила, (ν) (С₄-С₁₀)циклоалкила, (νΐ) фенила, (νίί) фенилтио, (νίίί) фенила, замещенного нитро, гало, (С₁-С₆)алканоилокси, или карбоциклоалкокси, и (ιχ) группы, представленной формулой -ΖК¹³, в которой Ζ и К¹³ представляют собой как определено выше; и

д) группы формулы

в которой А³ и А⁴, каждый независимо, выбран из (1) связи, (ίί) -О-, (ίίί) -8(О)_Г, в которой ΐ равно 0-2, (ΐν) -С(К¹⁷)2-, в которой каждый заместитель К¹⁷ независимо выбран из водорода, (С1-С₆) алкила, гидрокси, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, или оба заместителя К¹⁷, взятые вместе, представляют О, (ν) -\’(1К¹⁸)2-, в которой каждый заместитель К¹⁸ независимо выбран из водорода; (С1С₆)алкила; (С₁-С₆)алкенила; (С₁-С₆)алкинила;

(С₄-С₁₀)циклоалкила; фенила; фенила, замещенного нитро, гало, (С₁-С₆)алканоилокси; или оба заместителя К¹⁸, взятые вместе, представляют (С₄-С₁₀)циклоалкил;

К¹⁶ представляет К¹² или К¹³ как определено выше, и и равно 0-4.

Указанные здесь заместители алкила обо значают замещенные или незамещенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью определенной длины. Термин «алкенил» относится к замещенной или незамещенной, прямой или разветвленной цепи алкенила определенной длины. Термин «алкинил» относится к замещенной или незамещенной, прямой или разветвленной цепи алкинила определенной длины.

Указанные здесь заместители алкокси представляют алкильную группу, прикрепленную через кислородный мостик. Термин «алкенокси» представляет алкенильную цепь определенной длины, прикрепленную к атому кислорода.

Термин «мультициклический арил» обозначает устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 9-10членное органическое конденсированное бициклическое кольцо; устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 12-14-членное органическое конденсированное трициклическое кольцо; или устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 14-16-членное органическое конденсированное тетрациклическое кольцо. Бициклическое кольцо может иметь от 0 до 4 заместителей, трициклическое кольцо может иметь от 0 до 6 заместителей, а тетрациклическое кольцо может иметь от 0 до 8 заместителей. Типичные мультициклические арилы включают флуоренил, нафтил, антранил, фенантранил, бифенилен и пиренил.

Термин «гетероарил» представляет устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 4-7-членное органическое моноциклическое кольцо, имеющее гетероатом, выбранный из 8, О и Ν; устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 9-10-членное органическое конденсированное бициклическое кольцо, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из 8, О и Ν; или устойчивое, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, 12-14-членное органическое конденсированное трициклическое кольцо, имеющее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из 8, О и Ν. Атомы азота и серы этих колец необязательно окислены, а гетероатомы азота необязательно кватернизированы. Моноциклическое кольцо может иметь от 0 до 5 заместителей. Биоциклическое кольцо может иметь от 0 до 7 заместителей, а трициклическое кольцо может иметь от 0 до 9 заместителей. Типичные гетероарилы включает хинолил, пиперидил, тиенил, пиперонил, оксафлуоренил, пиридил и бензотиенил и им подобные.

Термин «(С₄-С₁₀)циклоалкил» охватывает заместители, имеющие от 4 до 10 атомов углерода, такие как циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, которые могут быть незамещенными или замещенными заместителями, такими как алкил и фенил. Этот термин также охватывает (С₅-С₁₀)циклоалкенильные группы, такие как циклопентенил и циклогексенил. Термин «(С4-С10)циклоалкил» также охватывает бициклические и трициклические циклоалкилы, такие как бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил и адамантил.

Термин «алканоилокси» представляет алканоильную группу, прикрепленную через кислородный мостик. Эти заместители могут быть замещенными или незамещенными, с прямыми или разветвленными цепями определенной длины.

Термин «циано-(С₁-С₆)алкокси» представляет замещенную или незамещенную, прямую или разветвленную цепь алкокси, имеющую от 1 до 6 атомов углерода с цианогруппой, прикрепленной к ней.

Термин «двухвалентный (С₁-С₆)алкил^> представляет замещенную или незамещенную, прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкила, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Типичные группы двухвалентного (С₁-С₆)алкила включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пентилен, неопентилен и гексилен. Такие группы двухвалентного (С₁-С₆)алкила могут быть замещены заместителями, такими как алкил, алкокси и гидрокси.

Термин «двухвалентный (С₂-С₆)алкенил» представляет прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкенила, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Типичные двухвалентные (С₂С₆)алкенилы включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и им подобные.

Термин «двухвалентный (С₂-С₆)алкинил» представляет прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкинила, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Типичные двухвалентные (С₂С6)алкинилы включают этинилен, 1-пропинилен, 2-пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен и им подобные.

Термин «гало» представляет хлор, фтор, бром или йод.

Термин «гало-(С₁-С₆)алкил^> представляет прямую или разветвленную цепь двухвалентного алкила, имеющую от 1 до 6 атомов углерода с 0-3 атомами галогена, прикрепленными к каждому углероду. Типичные гало-(С1-С6)алкильные группы включают хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, йод-трет-бутил, трифторметил и им подобные.

Термин «гало-(С1-С6)алкокси» представляет прямую или разветвленную цепь алкокси, имеющую от 1 до 6 атомов углерода с 0-3 атомами галогена, прикрепленными к каждому углероду. Типичные гало-(С1-С6)алкоксигруппы включают хлорметокси, 2-бромэтокси, 1-хлоризопропокси, 3-фторпропокси, 2,3-дибромбутокси, 3-хлоризобутокси, йод-трет-бутокси, трифторметокси и им подобные.

Термин «гетероциклил» охватывает насыщенные группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых членов, и это гетероциклическое кольцо содержит гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, примерами которого являются пиперазинил, морфолино, пиперидил, метилпиперидил, азетидинил и азиридинил.

Получение №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В и других аналогов, описанных выше, можно найти в патенте США № 5840684, включенном сюда в качестве ссылки. В дополнение к соединениям, описанным выше, описанные выше исследования 81гер!ососси8 рпеитошае ίη νίΐτο свидетельствуют о том, что тейкопланин и его алкилированные производные, которые описаны в заявке на патент США № 09/053848 Соорег е! а1., озаглавленной «Производные тейкопланина», поданной 1 апреля 1998г., которая включена сюда в виде ссылки, также могут быть эффективны при схеме введения дозы 1 раз/мес.

Типичную композицию в виде раствора получают смешиванием №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В и сурфактанта в растворителе. Композиция может необязательно включать одно или несколько веществ из буфера, стабилизирующего средства и/или тоничного средства. Растворители в целом выбирают на основании растворителей, известных специалистам в данной области как безопасные (6КА8) для парентерального введения млекопитающим. В целом, безопасные растворители представляют нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые могут растворяться или смешиваться с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕС400, РЕ6300) и т.д. и их смеси. Предпочтительным растворителем является вода.

Термин «тоничное средство» относится к фармацевтически приемлемому наполнителю, который делает раствор совместимым с кровью. Тоничные средства, в частности, желательны в композициях для инъекций.

Активный ингредиент обычно включают в состав фармацевтических дозированных лекарственных форм для обеспечения легко контролируемой дозировки препарата и предоставления пациенту возможности удобно и легко манипулировать с продуктом. При введении единичной лекарственной формы внутрь или парентерально, она обычно предоставляется в виде таблетки, капсулы, пилюли, пакетика с порошком, композиции для местного применения, суппозитория, вафли, отмеренных единиц в ампуле или в многодозовых емкостях и т.д. Дозировка, которую предполагается ввести, может варьироваться в зависимости от физических характеристик пациента, тяжести симптомов у пациента и средств, используемых для введения препарата. Конкретная доза для данного пациента обычно устанавливается по оценке лечащего врача. В целом, эффективная доза будет выше или равна 0,5 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг/кг, еще более предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг/кг. В некоторых ситуациях может быть эффективна доза менее чем 0,5 мг/кг массы тела/мес. Хотя в целом определена частота 1 раз/мес., ясно, что допустимы более длительные интервалы времени между введением препарата, в зависимости от обеспеченного уровня дозы и реакции пациента на препарат. Подходящая частота включает 1 раз/мес., 1 раз/4-6 нед. и 1 раз/2 мес.

Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы как углеводороды, воски, растворимые в воде и/или разбухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и им подобные. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от средств и цели, с которой применяется активный ингредиент. Композиции могут также включать смачивающие средства, смазывающие средства, эмульсификаторы, суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие средства, одорирующие средства, ароматизирующие средства и их комбинации.

Фармацевтическую композицию можно вводить с использованием множества способов.

Подходящие способы включают местный (например, мази или аэрозоли), пероральный, инъекцию (например, внутримышечный, внутривенный и подоболочечный путь) и ингаляцию.

Композиции, содержащие описанные здесь гликопептидные соединения, могут применяться для длительной профилактики инфекции 8. риеитошае у восприимчивых индивидуумов. Соответственно, гликопептидные соединения, такие как №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил) А82846В, тейкопланин и их смеси (включая применяемые с ними композиции и способы) могут применяться при производстве лекарственного препарата для описанного здесь лечебного применения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения при длительной профилактике инфекции 8. риеитошае у восприимчивых индивидуумов, включающий введение восприимчивому индивидууму по меньшей мере 1 раз/мес. эффективной дозы №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смеси.
2. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет >0,5 мг/кг массы тела.
3. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 10 мг/кг массы тела.
4. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 5 мг/кг массы тела.
5. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 3 мг/кг массы тела.
6. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза составляет от 0,5 до 2,5 мг/кг массы тела.
7. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза вводится перорально.
8. Способ по п.1, в котором указанная ежемесячная доза вводится парентерально.
9. Применение №^18АСС-(4-(4-хлорфенил) бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей при изготовлении лекарственного препарата для длительной профилактики инфекции 8. риеитошае у восприимчивых индивидуумов.
10. Применение по п.9, в котором лекарственный препарат приспособлен для периодического введения эффективной дозы N -(4-(4хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей, в котором интервал времени между последовательными введениями составляет по меньшей мере 1 месяц.
11. Применение по любому из пп.9 или 10, в котором лекарственный препарат приспособлен для введения N -(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке более или равной 0,5 мг/кг массы тела.
12. Применение по любому из пп.9 или 10, в котором лекарственный препарат приспособлен для введения N -(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 10 мг/кг массы тела.
13. Применение по любому из пп.9 или 10, в котором лекарственный препарат приспособлен для введения №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 5 мг/кг массы тела.
14. Применение по любому из пп.9 или 10, в котором лекарственный препарат приспособлен для введения №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела.
15. Применение по любому из пп.9 или 10, в котором лекарственный препарат приспособлен для введения №^18АСС-(4-(4-хлорфенил)бензил)А82846В, или тейкопланина, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или сольватов, или их смесей в дозировке от 0,5 мг/кг массы тела до 2,5 мг/кг массы тела.