CZ20013949A3

CZ20013949A3 - Měsíční dávky pro léčení infekcí Streptococcus pneumoniae

Info

Publication number: CZ20013949A3
Application number: CZ20013949A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Reeves Parr; Margaret Mary Wasilewski; Michael Lee Zeckel
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2002-07-17
Also published as: DZ3039A1; TWI255716B; EP1175222A2; AU774647B2; SK15572001A3; DE60016734T2; AR023827A1; EP1175222B1; HUP0200940A2; HK1044707B; CN1349407A; CA2372790A1; SV2002000065A; CZ296127B6; WO2000066144A2; WO2000066144A3; AU4329200A; HK1044707A1; EA200101171A1; ZA200108013B

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká léčiva pro léčení infekcí Streptococcus pneumoniae u náchylných jedinců. Jedná se o použití n^disacc(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, pro výrobu léčiva pro dlouhodobou prevenci S. pneumoniae (nebo prevenci onemocnění způsobených infekcí S. pneumoniae) u náchylných jedinců.

CZ 2001 - 3949 A3 • <*

Měsíční dávky pro léčení infekcí Streptococcus pneumoniae

JUDr. Óťakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2 ♦'· ·· ··· ·· ··· ·

Oblast techniky

Předložený vynález se týká léčení infekcí Streptococcus pneumoniae glykopeptidovými antibiotiky.

Dosavadní stav techniky

Streptococcus pneumoniae je celosvětově hlavní příčinou onemocnění a smrti. Ve Spojených státech se odhaduje, že infekce způsobené S. pneumoniae představují ročně tři tisíce případů meningitidy, padesát tisíc případů bakteremie, pět set tisíc případů pneumonie a sedm milionů případů otitis media. Kromě toho je S. pneumoniae nej častější bakteriální příčinou respiračních infekcí, které zahrnují otitis media, sinusitidu, akutní exacerbace chronické bronchitidy a bakteriální pneumonii. Ačkoliv jsou pro léčení infekcí S. pneumoniae již po přibližně 50 let snadno dostupná účinná antibiotika, morbidita a mortalita systémových infekcí zůstávají velmi významné, obzvláště u starších pacientů a pacientů s dalšími onemocněními. Kromě toho není neobvyklá rekurentní infekce S. pneumoniae. Obvyklé způsoby léčení S. pneumoniae trpí omezenou účinností činidel s in vitro aktivitou, antimikrobiální rezistencí a zvýšenou náchylností na infekci.

V nedávných letech vzrostl celosvětově výskyt S. pneumoniae ·· infekcí rezistentních na beta-laktamová antibiotika, v to počítaje Evropu, Spojené státy a Asii. V některých oblastech je také významné množství kmenů S. pneumoniae rezistentních vůči makrolidovým antibiotikům včetně claritromycinu. Byla také dokumentována rezistence vůči třetí generaci cefalosporinů a zdá se, že dochází k jejímu růstu. Roste také výskyt izolátů vysoce rezistentních vůči penicilinu. Například ve Spojených státech vzrostl v letech 1987 až 1992 podíl kmenů S. pneumoniae vysoce rezistentních vůči penicilinu z 0,02 % na 1,3 % a v některých oblastech dokonce na 11,8 %. Vankomycin je účinný in vitro a klinicky při léčení penicilinově rezistentních infekcí S. pneumoniae (PRSP); byly však také popsány klinické neúspěchy. Několik zpráv naznačuje, že β-laktamová činidla přinášejí vhodnou terapii pro otitis media, pneumonii, bakteremii a meningitidu u PRSP. Nicméně další data naznačují, že βlaktamová činidla mohou mít omezenou účinnost. S možnou výjimkou pokročilých chinolonových antibiotik neexistují orální činidla s konzistentní aktivitou proti penicilinově rezistentním kmenům S. pneumoniae.

Jisté skupiny pacientů jsou pod zvýšeným rizikem infekce S. pneumoniae: například (1) pacienti s hemoglobinopatiemi (například podstoupili (2) pacienti, kteří pacienti s lymfomy, srpkovitá anémie); splenektomii; (3) chronickou lymfocytovou leukémií a mnohočetnými myelomy; (4) pacienti s infekcí HIV; a (5) další pacienti s různými imunodeficiencemi. Mortalita sepsí S. pneumoniae je u těchto pacientů velmi vysoká. Ačkoliv prevence infekcí může

být dosažena vakcinací, u mnoha pacientů z těchto skupin s vysokým rizikem se nevyvine adekvátní odezva na pneumokokové vakciny. Někteří pacienti užívají chronickou penicilinovou profylaxi proti infekcím S. pneumoniae; nicméně u takových pacientů byla popsána rezistence až 33 % až 62 %. (Viz například Norris C.F., a kol., Pneumococcal colonization in children with sickle cell disease, Journal of Pediatrics. 129(6); 821-7, (1996); a Steele R.W., a kol., Colonization with antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in children with sickle cell disease, Journal of Pediatrics, 128(4), 531-5, (1996)). Vzhledem k tomu, ze možnosti orálního antibiotického léčení nebo prevence infekcí S. pneumoniae jsou u rizikových pacientů omezené a vakciny mohou mít pouze omezenou účinnost, přetrvává potřeba zlepšených prventivních opatření.

Podstata vynálezu

Přihlašovatelé zjistili, že glykopeptidová sloučenina N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B (označovaná zde také jako LY333328) vykazuje (1) významnou in vitro aktivitu proti S. pneumoniae, (2) koncentrace v plasmě, které přesahují minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro penicilinově rezistentní S. pneumoniae po prodlouženou dobu po podání; (3) vysoké koncentrace v tkáních po prodlouženou dobu po podání; a (4) účinnost ve zvířecích modelech infekcí S. pneumoniae. Kombinace těchto vlastností silně naznačuje, že N^DISACC_ (4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B (nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát nebo * · β · jejich směsi) může být účinný pro dlouhodobou prevenci infekcí S. pneumoníae nebo prevenci onemocnění, způsobených infekcí S. pneumoníae, jako je pneumonie, bakteremie, meningitida, septická artritida, bronchitida, sinusitida, akutní exacerbace chronických obstrukčních plicních onemocnění a otitis media u náchylných jedinců.

Předložený vynález se týká způsobu provádění dlouhodobé prevence S. pneumoníae (nebo prevence onemocnění způsobených infekcí S. pneumoníae) u náchylných jedinců a zahrnuje podávání náchylným jedincům alespoň měsíční dávky N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B nebo teikoplaninu (nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů) nebo jejich směsí. Účinná dávka je obecně větší nebo rovná 0,5 mg na jeden kg tělesné hmotnosti měsíčně, výhodně od 0,5 do 10 mg/kg, výhodněji od 0,5 do 5 mg/kg, ještě výhodněji od 0,5 do 3 mg/kg, nej výhodněji od 0,5 do 2,5 mg/kg. V některých případech mohou být účinné dávky menší než 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti měsíčně.Předložený vynález se dále týká použití N^DISACC-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu (nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů) nebo jejich směsí pro výrobu léčiva pro dlouhodobou prevenci infekcí S. pneumoníae (nebo prevenci onemocnění způsobených infekcí S. pneumoníae) u náchylných jedinců. Léčivo může být upraveno pro podávání, kdy interval mezi kde časový interval mezi následným podáváním je alespoň jeden měsíc.

♦ 4 4 4 «

4 4«

Léčivo obsahuje účinné množství n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu (nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů) nebo jejich směsí. Účinná dávka je obecně větší nebo rovna 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 3 mg/kg tělesné hmotnosti nejvýhodněji od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

Definice

Jak je zde používán, výraz náchylný jedinec se týká • · « 9 9 9

9 9 9 • 9 9 99 9 • 9 9

9 9 «

9 ·

···· jedince s rizikem infekce S. pneumoniae nebo s rizikem smrti na infekci S. pneumoniae. Příklady náchylných jedinců s vysokým rizikem bakteriální infekce zahrnují osoby s porušenou imunitní funkcí (například imunoglobulinová deficience, disfunkce sleziny, splenektomie, HIV infekce, porušená leukocytová funkce, hemoglobinopatie), osoby s jistými maligními onemocněními (například vícečetné myelomy, chronická lymfocytová leukemie, lymfomy), osoby se zvýšeným profesionálním rizikem (například horníci v jihoafrických zlatých dolech, svářeči, malíři), osoby v jistých etnických skupinách (například američtí indiáni v rezervacích), osoby v uzavřených populacích během vypuknutí dokumentovaných infekcí S. pneumoniae (například vězni, vojáci) a další osoby s imunologickou deficiencí, které mohou zvýšit náchylnost na bakteriální infekce.

Výraz dávka, jednotková dávka, jednotkové dávkování, nebo účinná dávka se vztahují k fyzikálně diskrétním jednotkám, které obsahují předem určené množství účinné složky, určené tak, aby umožnilo získání požadovaného terapeutického účinku.

Výraz dlouhodobá prevence označuje prevenci trvající alespoň 28 dní.

Výraz měsíční označuje frekvenci každých 28-31 dní a jednou za dva měsíce označuje frekvenci každých 58-62 dní. Výraz MIC nebo minimální inhibiční koncentrace se týká nejnižší koncentrace činidla, která přináší prevenci viditelného růstu po 18 až 24 hodinách inkubace. MICgo označuje nejnižší koncentraci činidlo, která přináší 90 % prevenci po 18 až 24 hodinách inkubace.

MBC nebo minimální baktericidní koncentrace označuje nejnižší koncentraci, která vede k 99,9 % poklesu počtu bakterií. Ačkoliv hodnota MBC není zavedena jako klinický test, může být užitečná ve speciálních případech, kdy dochází ke kritické potřebě znalosti schopnosti daného antimikrobiálního činidla zabít specifický klinický izolát, jako je tomu při terapii bakteriální endokarditidy.

N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B nebo LY333328 má následující strukturální vzorec:

• · • · • i » · · * ► · · · ’ · ··· ¹ * · • · · «

OH

kde R představuje 4-epi-vankosaminyl, R¹ představuje atom vodíku, R² představuje NHCH3, R³ představuje CH2CH(CH₃)₂, R⁴představuje CH₂(CO)NH2, R⁵ představuje atom vodíku, R⁶představuje 4-epi-vankosaminyl, X a Y představují Cl a R⁷představuje 4-(4-chlorfenyl)benzyl (R⁷ je vázán k amino skupině vázané na 4-epi-vankosaminylovou skupinu). Příprava N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B a jeho analogů může být nalezena v U.S. patentu č. 5,840,684, který je zde zahrnut jako reference.

Teikoplanin označuje glykopeptidový antibiotický komplex produkovaný Actinoplanes teichomycetius, který se skládá z 5 hlavních složek, které se odlišují specifickou skupinou ·· «··· představovanou mastnou kyselinou ( (Z)-4-dekanová kyselina;

8-methylnonanová kyselina; n-dekanová kyselina; 8methyldekanová kyselina a 9-methyldekanová kyselina). Viz, například Merck Index Reference č. 9269 - The Merck Index, 12. vydání, Budavari, Susan (Ed.), Merck Research Laboratories Division of Merck & Co., Inc.,

Station, N.J. (1996). Teikoplanin a jeho deriváty jsou popsány dále a v Cooper, a patentová přihláška č. 09/053848 entitled Derivatives podané 1. dubna 1998, která je jako reference.

Whitehouse alkylované kol., U.S. Teicoplanin zde zahrnuta

NH—R* kde jeden z R¹ a R² představuje:

-CH₃, -CH₂-(Ci-C_n alkyl), -CH₂- (C₂-C_u alkenyl), alkinyl),

-CH₂-(C₂-C

• ·

cykloalkylmethyl obecného vzorce:

kde X je vazebný člen obecného vzorce -(CH₂) _X-Z-(CH₂) _ykde každé z čísel x a y je 0-6 a součet x a y je v rozmezí

0-6,

Z je vazba, -0-, -S-, -CH=CH-, nebo -OC- a m je 0 nebo 1;

naftylmethyl, thienylbenzyl, fenylthienyImethy1, benzyl obecného vzorce:

kde X je stejný jako bylo definováno výše a každý Y představuje nezávisle na sobě atom halogenu, nižší Ci-C₅alkyl, nižší Ci-C₅-alkoxy, nižší Ci-C₅-alkylthio, trifluormethyl nebo trifluormethoxy a každé m je nezávisle na sobě 0 nebo 1; a • ·

druhý z R¹ a R² je stejný nebo představuje atom vodíku, nebo, v případě R², amino ochrannou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

NCCLS označuje National Committee for Clinical Laboratory Standards se sídlem ve Wayne, Pennsylvania, USA. Komise doporučuje a stanovuje standardy pro testování antimikrobiální náchylnosti.

Stručný popis vyobrazení

Předložený obrázek ilustruje vztah mezi koncentracemi N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B v plasmě pro jednoduchou dávku a MIC₉₀ pro penicilinově rezistentní S. pneumoniae.

Podrobný popis vynálezu

Přihlašovatel zjistil, že n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B má vhodné vlastnosti, které umožňují, aby byl podáván jednou měsíčně pro léčení S. pneumoniae u náchylných jedinců. Ačkoliv další činidla mohou mít profylaktický účinek, u žádného z nich nelze očekávat účinnost při podávání jednou měsíčně. Lze očekávat, že dokonce ani 1,2 milionu jednotek intramuskulárně podaného benzathin-penicilinu (látka podávaná jednou měsíčně pro prevenci infekce Streptococcus pyogenes u pacientů s historií revmatické horečky) by nepokrylo S. pneumoniae po více než 10 dní, po kterých by hladina v plasmě poklesla pod 0,06 μς/ml (MICgo pro ·· ·· • · • · penicilinově rezistentní S. pneumoniae). Na rozdíl od dalších činidel, které jsou v současné době známy, n^disacc(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B má čtyři vlastnosti, které naznačují, že by mohl být účinný pro dlouhodobou prevenci Streptococcus pneumoniae u náchylných jedinců: (1) významnou in vitro aktivitu proti S. pneumoniae; (2) koncentrace v plasmě, které překračují MIC pro penicilinově rezistentní S. pneumoniae po dlouhý časový interval; (3) vysokou koncentraci v tkáních po dlouhý časový interval; a (4) účinnost ve zvířecím modelu infekce S. pneumoniae,

In vitro aktivita N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B proti Streptococcus pneumoniae:

Tabulka 1 udává in vitro aktivitu n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B a dalších sloučenin proti celosvětové kolekci Streptococcus pneumoniae. n^disacc-(4 (4chlorfenyl)benzyl)A82846B jasně vykazuje významné zlepšení proti všem třem kmenům. Ačkoliv není tak účinný jako n^disacc(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B, teikoplanin také vykazuje významné zlepšení.

4«

44 • * 4

4 • 4

Tabulka 1

Porovnání MICgo různých antibiotik proti Streptococcus pneumoniae

	MIC₉₀ (pg/ml)
Citlivý	Střední	Rezistentní
N = 50	N = 40	N = 42
Penicilín G	0,06	1/0	4,0
N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) - benzyl)A828 4 6B	0,008	0,015	0,03
Vankomycin	0,5	0,5	0,5
Teikoplanin	0,06	0,06	0,06
Ceftriaxon	0,06	0,5	2,0
Rifampin	0,03	0,015	> 8,0
Imipenem	0, 03	0,125	0,5

MIC byla určena na základě NCCLS metodologie mikroředění bujónu (viz Fasola E., Spangler SR., Ednie LM., Jacobs MR., Bajaksouzian S. a Appelbaum PC., Comparative activities of LY 333328 against penicillin-susceptible and -resistant pneumococci, Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 40(11), 2661-3 (1996)). Citlivý, střední a rezistentní byly definovány použitím NCCLS kritéria: citlivý = MIC < 0,012 pg/ml penicilinu; střední = MIC > 0,012 a MIC < 2,0 pg/ml penicilinu; a rezistentní = MIC > 2 pg /ml.

• · : :: : : :

: : : ·*

Λ — ^W · · · Λ Λ

Plasmové koncentrace přesahují MIC S. pneumoniae po dlouhý časový interval

Předložený obrázek ukazuje vztah mezi koncentrací v plasmě pro jednoduchou dávku N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)-benzyl) A82846B a MICg₀ pro penicilinově rezistentní S. pneumoniae. Data naznačují, že jednoduchá dávka 1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti by měla poskytnout koncentrace v plasmě, přesahující MICgo pro penicilinově rezistentní S. pneumoniae po dobu 4 až 6 týdnů.

Ačkoli jednoduchá dávka N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl)A82846B může zaručit vysokou koncentraci v plasmě po dlouhou dobu, může také být žádoucí udržovat vysokou koncentraci v respiračních tkáních (hlavní vstupní brána pro vstup a postup infekce). Po podání dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti ¹⁴C-N^disacc-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B u krys bylo prokázáno, že poločas setrvání v plicní tkáni je 29 dní.

Účinnost N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B ve zvířecích modelech infekcí S. pneumoniae'.

N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B vykazuje významnou aktivitu ve in vivo modelech. Jak je znázorněno v Tabulce 2, zdá se, že N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B má aktivitu 30 až 40-krát vyšší než vankomycin, pokud je podáván subkutánně myším se systémovou streptokokovou nebo stafylokokovou infekcí. K tomuto zjevnému účinku docházelo dokonce i když N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl)A82846B se • 4 4 • * 4 4 4 4 ·· 44 • 4 4 4 • 4 4 4 ♦ t ·«« * · 4 •4 ·« špatně absorbuje po subkutánním podávání u myši. V myším modelu systémové infekce byly různé dávkovači režimy n^disacc_ (4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B podávaného subkutánně porovnávány u zvířat, které byly intraperitoneálně naočkovány buď S. pneumoniae nebo S. aureus. Celková dávka byla v rozmezí od 0,18 do 2,01 mg/kg tělesné hmotnosti, rozdělená do 1 až 24 dávek v průběhu 48-hodinové periody ošetřování. Farmakokinetické studie byly prováděny na neinfikovaných zvířatech používajíce biologické testy. Použití vícenásobné regresní analýzy pro nalezení farmakodynamických parameterů spojených s přežíváním ukázaly, že doba, po kterou je koncentrace nad MIC se zdá být důležitější (p<0,00001) než maximální koncentrace v plasmě C_max (p=0,01); při 1- a 2-dávkovém režimu blízkém ED₅o se však C_max ukázalo jako nej lepší předpověď výsledku. Detailnější popis této studie může být nalezena v Knudsen, J., a kol., Pharmacodynamics of glycopeptides in Animal Models, Abstrakta 20. Mezinárodního Kongresu o Chemoterapii, Abstrakt č. 4076, červen 1997, který je zde zahrnut jako reference. V podobném neutropenním modelu bakteremie S. pneumoniae u myši eliminoval N^DISacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B podávaný subkutánně nebo intravenózně v dávkách > 5 mg/kg tělesné hmotnosti bakteremii.

• 4 • · · • · ·

4 ♦ · • 4 » *4 4··«

Tabulka 2

Účinnost v myším modelu ochrany

	ED₅₀ ^a	(mg/kg/dose)
S. pmeumoniae	S. pyogenes	S. aureus
Park I	C-203	SA027
Vankomycin	1,1	0,80	0, 70
A82846B	0,18	0,18	not tested
^DISACC (4-(4-chlorfenyl) benzyl)A82846B	0, 028	0,045	0,009

^a) ED₅₀, dávka účinná pro ochranu 50 % myší od letální infekce. Infekce byla vyvolána intraperitoneálním podáním bakterií: ošetření bylo provedeno dvěma subkutánními dávkami 1 a 5 hodin po infekci.

Baktericidální aktivita N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B proti Streptococcus pneumoniae v in vivo modelu meningitidy S. pneumoniae

Králíci NZW byli infikováni intracisternálně 10⁶ CFU kmene penicilinově citlivého S. pneumoniae typu 3 (MIC pro n^disacc(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B = 0,015 mg/1, MIC = 0,03 mg/1). 12 hodin po infekci byli ošetřeni jednou dávkou

N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B [1 mg/kg (n = 5), 2,5 mg/kg (n = 5), 10 mg/kg (n = 10), 40 g/kg (n = 2)]. n^disacc(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B byl rozpuštěn v 5 % glukóze ·· « • »· * · • · · · « • ♦ ··· · · • · 9 a

a podán infúzí v průběhu 30 minut. Kontrola dostala bolus ceftriaxonu (20 mg/kg tělesné hmotnosti) následovaný kontinuální infuzí 10 mg/kg/hodinu (n = 12).

Cerebrospinální tekutina (CSF) byla odebírána 12, 14, 17, 20 a 24 hodin pro určení titrů bakterií, leukocytových hustot, hladiny lipoteichoové/teichoové kyseliny, koncentrací laktátu a proteinu. Koncentrace neuronově specifické enolázy v CSF byla měřena po 24 hodin. Baktericidální aktivita v CSF byla určována pomocí loglineární regrese bakteriálních titrů v závislosti na čase. Kromě toho byly určovány křivky závislosti usmrcování bakterií na čase s 10 mg/1 n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A8284 6B.

In vitro, 10 mg/1 N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B zabilo S. pneumoniae během 1 hodiny, zatímco kultury ošetřené 10 mg/1 ceftriaxonu byly sterilní po 12 hodinách. Jednotlivá dávka 10 mg/kg tělesné hmotnosti n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B snížila CSF bakteriální titry stejně rychle jako ceftriaxon v dávce 10 mg/kg/hodinu (Alog CFU/ml/hodinu + standardní odchylka: -0,29 ± 0,21 proti 0,33 ± 0,15). Koncentrace proteinů, laktátu a lipoteichoové/teichoové kyseliny v CSF nevykazovaly významné odchylky. Baktericidální aktivita 2,5 mg/kg n^disacc(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B byla mírně nižší (Alog CFU/ml/hodinu ± standardní odchylka: -0,26 ± 0,22). Dávka 40 mg/kg N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B snížila bakteriální titry o -0,52 ± 0,02 Alog CPU/ml/hodinu. Dávka • 4

mg/kg tělesné hmotnosti byla pouze bakteriostatická (Álog CFU/ml/hodinu ± standardní odchylka: 0,01 ± 0,11). Polomaximální dávka (K_D) a maximální baktericidální poměr (Em_ax) LY333328, určený pomocí Lineweaver-Burkova grafu byly 5,3 mg/kg tělesné hmotnosti a -0,88 Álog CFU/ml/hodinu. Střední koncentrace neuronově specifické enolázy v CSF po 24 hodinách jako parametr poškození neuronů byla mírně nižší u zvížat ošetřených n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B (10 mg/kg tělesné hmotnosti), než u králíků, kterým byl podáván ceftriaxon (92,3 ± 68,7 proti 152,5 ± 97; p = 0,14).

In vivo aktivita naznačuje, že n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B může být užitečný pro léčení meningitidy S. pneumoniae. Zánětlivá reakce během léčení s N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B byla srovnatelná s reakcí během ceftriaxonové terapie.

Bezpečnost a farmakokinetika jednotlivé intravenózní dávky N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B difosfátu u osmi zdravých mužů:

Otevřená nekontrolovaná studie s rostoucími dávkami byla provedena u osmi zdravých mužů. Všechny subjekty byly ve věku mezi 22 a 50 roky a v rozmezí 10 % od jejich ideální tělesné hmotnosti. Jednotlivé dávky v rozmezí od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 3 mg/kg tělesné hmotnosti byly podávány intravenózně během 30 minut. Plasmové vzorky byly kontrolovány těsně před začátkem infúze a v pravidelných intervalech po dobu 336 hodin po. ukončení infúze pro stanovení koncentrace látky a biochemických a hematologických parameterů. Koncentrace n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B v plasmě a moči byly určovány pomocí HPLC a kompetitivního vazebného radioimunologického testu. Individuální závislosti plasmové koncentrace na čase byly vyhodnocovány na základě kompartmentální analýzy. Výsledky jsou přehledně uvedeny v následující Tabulce 3.

Tabulka 3

Parametr*	Střed ( % CV)	Rozmezí
AUCo->«. (gg hr/ml) / (mg/kg)	201 (62)	120 až 305
C_max (gg/ml) / (mg/kg)	16,5 (20)	13,1 až 23,6
Cl_p (ml/minut/kg)	0,0896 (30)	0,0547 až 0,138
V_ss (1/kg)	1,08 (45)	0,650 až 1,92
T1/2 (hodin)	251 (96)	132 až 356
% dávky v moči	3,1 (42)	1,51 až 5,62

AUCo->«> a C_max byly normalizovány na dávku a hmotnost (jednotky na mg/kg dávku).

Po ukončení infúze plasmové koncentrace n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B klesaly triexponenciálním způsobem. Maximální plasmová koncentrace (C_max) a plocha pod křivkou (AUCo_»co) rostly lineárně a proporcionálně s dávkou v celém rozmezí studovaných dávek. Plasmové koncentrace • ft ftft ft ft • · »· *· • · · « i · · · • · ftftft · • · · ft· ·· • ftft ft ft • ft » · · • ft ftftftft normalizované na dávku a tělesnou hmotnost byly obecně v souladu s různými dávkami. Systémové změny plasmové clearance (Cl_p), klidové distribuce objemu (V_ss) a poločas (ti/₂) nebyly pozorovány nad studovaným rozmezím dávek. Koncový ti/2 N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B byl vypočítáván z dat týkajících se plasmy odebírané v méně než dvou ti/2 u většiny subjektů a v důsledku toho by měly být farmakokinetické výsledky interpretovány opatrně. Oblast pod koncovou fází představuje přibližně 50 % celkové AUCo->oo. N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B má jedinečné farmakologické vlastnosti, včetně neobvykle dlouhého koncového ti/₂ (10,5 dní). Shromážděná data týkající se bezpečnosti a všechny zaznamenané nepříznivé jevy naznačují, že látka je v těchto dávkách dobře snášena a je bezpečná.

Preklinická mikrobiologie, AME a zvířecí modely stejně tak jako počáteční farmafokinetické studie podání jedné dávky u dobrovolníků naznačují, že N^DIsacc-(4-(4-chlorfenyl) benzyl)A82846B může představovat významný přínos pro pacienty se zvýšeným rizikem vážných infekcí Streptococcus pneumoniae. Jednoduchá intravenózní dávka 0,5 mg/kg (nebo nižší) může představovat kurativní terapii pro infekce způsobené S. pneumoniae, včetně pneumonie, bakteremie, meningitidy, septické artritidy, bronchitidy, sinusitidy, akutních exacerbací chronických obstrukčních plicních onemocnění a otitis media. V případě rekurentních infekcí S. pneumoniae (rekurentní otitis media, rekurentní nebo chronická sinusitida, chronická obstrukční plicní onemocnění) může jednoduchá dávka snížit frekvenci nebo závažnost relapsů * * · • · · • * • ·

999 9 • 9 * »· · A ·· ·

·'· · i

• 9 ·

9999 během 60 dnů podávání _ndisacc_ chlorfenyl)benzyl)A82846B. Ještě významnější je, že tato data naznačují, že N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A8284 6B může představovat ochranu při občasném podávání, jako je každých 4 až 8 týdnů (jednou měsíčně nebo jednou za dva měsíce).

Příprava n^disacc- (4- (4-chlorfenyl) benzyl)A82846B:

Třílitrová 3-hrdlá baňka byla opatřena kondenzátorem, přívodem dusíku a svrchním míchacím zařízením. Baňka byla naplněna práškovým A82846B ve formě acetátové soli (20,0 g, 1,21 χ 10^-3 molů) a methanolem (1000 ml) pod dusíkovou atmosférou. Do této míchané směsi byl přidán 4'chlorbifenylkarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 χ 10“² mol, 1,1 ekviv.), následovalo přidání methanolu (500 ml). Nakonec byl přidán kyanoborhydrid sodný (0,84 g, 1,33 x 10~² mol; 1,1 ekviv.) následovaný methanolem (500 ml). Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku (přibližně 65°C).

Po 1 hodině při teplotě zpětného toku dosáhla reakční směs homogenity. Po 25 hodinách při teplotě zpětného toku byl odstraněn zdroj tepla a čirá reakční směs byla měřena pHmetrem (6,97 při teplotě 58,0°C). 1 N NaOH (22,8 ml) bylo přidáno po kapkách pro úpravu pH na 9,0 (při teplotě 54,7 C) . Baňka byla vybavena destilační hlavou a směs byla koncentrována za částečného vakua na hmotnost 322,3 gramů udržujíce teplotu nádoby mezi 40-45°C.

Distilační hlava byla nahrazena adiční nálevkou obsahující ;«· · · · · * ·· · ·

21- £**··«« «* ο $ · ··· · ♦ · *· .. ·· ··· ·· ·«··

500 ml isopropanolu (ΙΡΑ) . ΙΡΑ byl přidáván po kapkách do roztoku o teplotě okolí během 1 hodiny. Poté, co byla přidána přibližně 1/3 IPA, se vytvořil granulovitý precipitát. Po začátku precipitace se rychlost skrápění IPA zvýšila. Baňka byla zvážena (714,4 gramů suspenze v IPA/methanolu).

Baňka byla znovu opatřena destilační hlavou a byla prováděna destilace za sníženého tlaku pro odstranění zbývajícího methanolu. Výsledná suspenze (377,8 g) byla ponechána zchladnout přes noc v mrazicím zařízení. Surový produkt byl filtrován přes vrstvu polypropylenu a promýván dvakrát 25 ml studeného IPA. Po sušení po dobu 5 minut byl materiál umístěn do vakuové pece pro sušení při teplotě 40 °C. Byla izolována světle růžová pevná látka (22,87 g (teorie = 22,43 g) ) . HPLC analýza proti standardu indikovala 68,0 % hmot. N^DISACC_ (4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B v surové pevné látce, což znamenalo korelovaný hrubý výtěžek 69,3 %.

Produkty reakce byly obecně analyzovány pomocí HPLC s obrácenými fázemi s použitím kolony Zorbax™ SB-C18 s detekcí v ultrafialovém světle (UV: 230 nm). Byl použit 20minutový gradient systému rozpouštědel sestávajícího z 95 % vodného pufru/5 % CH3CN v okamžiku = 0 minut až do 4 0 % vodného pufru/60 % CH₃CN v okamžiku = 20 minut, přičemž vodný pufr byl TEAP (5 ml CH₃CN, 3 ml kyseliny fosforečné v 1000 ml vody).

jqDISACC

-(4-(4-chlorfenyl)benzyl)A82846B může být používán per

AA AA

A A A A

A * <A <ι A A

A r · · • A A A

A · « A A »

A A A

A A A A

AAA A A AAAA se nebo ve formě jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, solvátu nebo jejich směsí. Výraz farmaceuticky přijatelná sůl označuje netoxickou adiční sůl kyseliny, odvozenou od anorganické nebo organické kyseliny. Kyseliny, které jsou běžně používány pro vytváření adičních solí kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonové, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Adiční sole bází zahrnují sole odvozené od anorganických bází jako jsou hydroxid amonný nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobně. Takové báze, použitelné pro přípravu solí podle předloženého vynálezu, tedy zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Draselné a sodné formy solí jsou obzvláště výhodné.

Je zřejmé, že konkrétní protiiont tvořící součást soli podle předloženého vynálezu není kritický, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a pokud tento iont nepřináší soli jako celku nežádoucí vlastnosti.

V provádění předloženého vynálezu mohou být také užitečné různé analogy N^DISACC-(4-(4_chlorfenyl)ben_Zyl) A82846B jako ·· ·· ·· « ♦· ·· • · · · · · · · · · · · • t · · · · β · » « • ······ · · · * o · jsou sloučeniny representované následujícím obecným strukturním vzorcem:

OH

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, solváty nebo hydráty, kde:

X a Y představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo chlor;

R představuje atom vodíku, 4-epi-vankosaminyl, aktinosaminyl, ristosaminyl nebo skupinu obecného vzorce R^a-R^7a, kde R^a představuje 4-epi-vankosaminyl, actinosaminyl nebo ristosaminyl a R^7a, definovaný níže, je vázán k aminové skupině substituentu R^a;

: t

R¹ představuje atom vodíku nebo manózu;

R² představuje -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHR^7b nebo -N(CH3)R^7b, kde R^7b je definovaný níže;

R³ představuje -CH₂CH(CH₃) ₂, [p-OH, m-Cl]fenyl, p-rhamózafenyl, [p-rhamóza-galaktóza]fenyl, [p-galaktózagalaktóza]fenyl nebo [p-CH₃O-rhamóza]fenyl;

R⁴ představuje -CH₂(CO)NH₂, benzyl, [p-OH]fenyl, nebo [p-OH, m-Cl]fenyl;

R⁵ představuje atom vodíku nebo manózu;

R⁶ představuje 4-epi-vankosaminyl, vankosaminyl, Lakosaminyl, L-ristosaminyl nebo L-aktinosaminyl;

R⁷, jak je definován dále, je vázán k aminové skupině substituentu R⁶; a

R⁷, R^7a a R^7b jsou každý nezávisle na sobě zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, (C2-Ci6) alkenyl, (C2Ci2) alkinyl, (Ci-Ci2 alkyl)-R⁸, (Ci-Cx2 alkyl)-halogen, (C₂-C₆alkenyl)-R⁸, (C2-C6 alkinyl)-R⁸ a (Cx-Ci₂ alkyl) -0-R⁸, za předpokladu, že R⁷, R^7a, a R^7b nejsou všechny atom vodíku a R⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

a) multicyklický aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího:

• · » · • * 9 « · · >{·»··· » • · · · · · 9 · * « ·> 4} · * 9 · · • · · 9 '·« ·» · (i) skupinu hydroxy, (ii) atom halogenu, (iii) skupinu nitro, (iv) (Ci-C₆) alkyl, (v) (Ci-C₆) alkenyl, (vi) (Ci-C₆) alkinyl, (vii) (Ci-C₆) alkoxy, (viii) atom halogenu-(Ci-C_s) alkyl, (ix) atom halogenu-(Ci~C6) alkoxy, (x) karbo-(Ci-Cg) alkoxy, (xi) karbobenzyl, (xii) karbobenzyl substituovaný skupinou (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cé) alkoxy, atom halogenu, nebo nitro, (xiii) skupinu obecného vzorce -S(O)_n'-R⁹, kde n' je 0-2 a R⁹ představuje (Ci-C₆) alkyl, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou (Ci-Cg) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, atom halogenu, nebo nitro, a (xiv) skupinu obecného vzorce -C (O) N (R¹⁰) 2, kde každý substituent R¹⁰ představuje nezávisle na sobě atom vodíku, (C1-C6)-alkyl, (Οχ-Οβ) -alkoxy, fenyl nebo fenyl substituovaný skupinou (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-C6)alkoxy, atom halogenu nebo nitro;

b) heteroaryl nesubstituovaný nebo substituovaný jednim nebo více substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího: ^{ato *} (i) (ii) atom halogenu, (Cx-Ce) alkyl, ♦ · ·· «· · *φ *· φ · » φ φ · · · · · ♦ ♦ • · φ · · · · · * · >······ « · * · « φ « ···· »·· ·» ·· ·· «·· ·· ···* (iii) (Ci-Cg) alkoxy, (iv) halogen-(C1-C6) alkyl, (v) halogen-(C1-C6) alkoxy, (vi) fenyl, (vii) thiofenyl, (viii) fenyl substituovaný atomem halogenu, skupinami (CiCg) alkyl, (Ci-Cg) alkenyl, (Ci-Cg) alkinyl, (CiΟβ)alkoxy nebo nitro, (ix) karbo-(Ch-Cs) alkoxy, (x) karbobenzyl, (xi) karbobenzyl substituovaný skupinami (Ci-C₆)alkyl, (ΟχΟβ) alkoxy, atom halogenu nebo nitro, (xii) skupinu obecného vzorce -S(O)_n>-R⁹, jako bylo definováno výše, (xiii) skupinu obecného vzorce -C (0)N (R¹⁰) 2 jako bylo definováno výše a (xiv) thienyl;

c) skupina obecného vzorce:

kde A¹ představuje -0C (A²) 2-C (A²) 2-0-, -0-C (A²) 2-0-,-C (A²) 20-, nebo -C (A²) 2~C (A²) 2^-C (A²) 2^-C (A²) 2^- a každý substituent A² je nezávisle na sobě zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (Ci-C6) -alkyl, (Οι-Οβ) alkoxy a (C₄C10) cykloalkyl;

• ·

d) skupina obecného vzorce:

kde p	je v rozmezí od 1 do 5; a
Rⁿ	jsou nezávisle na sobě	zvoleny	ze souboru
zahrnuj ícího:
(i)	atom vodíku,
(ii)	skupinu nitro,
(iii)	skupinu hydroxy,
(iv)	atom halogenu,
(v)	(Cx-Cg) alkyl,
(vi)	(Cx-Cg) alkoxy,
(vii)	(C₉-C₁₂) alkyl,
(viii	) (C₂-C₉) alkinyl,
(ix)	(Cg-Cx2) alkoxy,
(x)	(Cx~C₃) alkoxy substituovaný	skupinou	(Cx~C₃) alkoxy

hydroxy, halogen (C1-C3) alkoxy nebo (C1-C4) alkylthio, (xi) (C2-C5) alkenyloxy, (xii) (C1-C13) alkinyloxy, (xiii) halogen-(Ci~C₆) alkyl, (xiv) halogen-(Cx-Cg) alkoxy, (xv) (C₂-Cg) alkylthio, (xvi) (C2-C10) alkanoyloxy, • 4 · · · · 4 4 · · * • ••4 4 4·· '*«·«

4 4 4 4 4 4 · · · · ·»4 «·· · « 4 « 4 • 4 · · 4« «44 4· 4444 (xvii) karboxy-(C2-C4) alkenyl, (xviii) (C1-C3)alkylsulfonyloxy, (xix) karboxy-(C1-C3) alkyl, (xx) N- [di (C1-C3) -alkyl] amino- (C1-C3) alkoxy, (xxi) kyano-(Ci-Cg) alkoxy, a (xxii) difenyl-(C1-C6) alkyl, s tím, že pokud R¹¹ představuje (Ci-C8) alkyl, (Ci-C8) alkoxy, nebo atom halogenu, p musí být větší nebo rovné 2 nebo pokud R⁷ představuje (C1-C3 alkyl)-R⁸, potom R¹¹ není atom vodíku, (CiCg) alkyl, (Ci~C8) alkoxy nebo atom halogenu;

e) skupina obecného vzorce:

kde q je 0 až 4;

R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího:

(i) atom halogenu, (ii) skupinu nitro, (iii) (Ci-C₆) alkyl, (iv) (C1-C6) alkoxy, (v) halogen-(Ci-C₆) alkyl, (vi) halogen-(Ci-Cé) alkoxy, a to « • · · · to to· (vii) hydroxy a (vii) (Ci-Cg) thioalkyl;

r je 1 až 5; za předpokladu, že součet q a r není větší než 5;

Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího:

(i) jednoduchou vazbu, (ii) dvouvazný (Ci-Cg) alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou hydroxy, (Ci-C₆) alkyl nebo (Ci-C₆) alkoxy, (iii) dvouvazný (0₂-0β) alkenyl, (iv) dvouvazný (C₂-C6) alkinyl, nebo (v) skupina obecného vzorce - (C (R¹⁴) 2) S-R¹⁵- nebo R¹⁵(C(R¹⁴)2)_s-, kde s je 0-6; kde každý substituent R¹⁴je nezávisle na sobě zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, (CiC₆)-alkyl nebo (C4-C10) cykloalkyl; a R¹⁵ je zvolen ze souboru, zahrnujícího -0-, -S-, -SO-, -SO₂-, -S0₂-0-, -C (O), -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(Ci-C₆ alkyl)- a C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;

R¹³ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru,

zahrnujícího:
(i)	(C4-C10) heterocyklyl,
(ii)	heteroaryl,
(iii)	(C4-C10) cykloalkyl	nesubstituovaný
	substituovaný skupinou	(Ci~C₆) alkyl nebo

4 • 4 · 4 » · • 4 · · 4 · • 444444 · • 9 9 · • 4 · • 44

9 9 9 99 9 9 9 (iv) fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího: atom halogenu, hydroxy, nitro, (Ci-Cio) alkyl, (Ci~Ci₀) alkoxy, halogen- (CiC₃) alkoxy, halogen-(Ci-C₃) alkyl, (Ci~C₃) alkoxyfenyl, fenyl, fenyl-(C4C3) alkyl, (Ci-C₆) alkoxyfenyl, fenyl(Ci-C₃) alkinyl a (Ci-Cg) alkylfenyl;

f) (C4-C10)cykloalkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty nezávislé na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího:

(i) (Cr-Cg) alkyl, (ii) (Ci-C₆) alkoxy, (iii) (Ci-C₆) alkenyl, (iv) (Ci~C₆) alkinyl, (v) (C4-C10) cykloalkyl, (vi) fenyl, (vii) fenylthio, (viii) fenyl substituovaný skupinou nitro, atomem halogenu, skupinou (Οχ-Οβ) alkanoyloxy nebo karbocykloalkoxy a (ix) skupina představovaná obecným vzorcem -Z-R¹³ kde Z a R¹³ jsou jako bylo definováno výše; a

g) skupina obecného vzorce:

4 4 • « · 4

4 »

4 4

4 4 · 4 4 4 4 • 4 44 4« » • · · 4 ·> «44

4 4 4 4 * ·

444444 · «

4 4 4 4 · «· · 4 «>

CV^S

<R^M)« kde A³ a A⁴ jsou každý nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího (i) vazbu, (ii) -0-, (iii) -S(O)_t-f kde t je 0 až 2, (iv) -C(R¹⁷)2^-1 kde každý substituent R¹⁷ je nezávisle na sobě zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, (Cf-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, (Cý-Cg) alkoxy, nebo oba substituenty R¹⁷ spolu představují 0, (v) -N(R¹⁸)₂~, kde každý substituent R¹⁸ je nezávisle na > sobě zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku;

(Ci-C₆) alkyl; (Ci-C₆) alkenyl; (Ci-C₆) alkinyl; . (C₄Cio)cykloalkyl; fenyl; fenyl substituovaný skupinou nitro, atom halogenu, (Cý-Cg) alkanoyloxy; nebo oba substituenty R¹⁸ spolu představují (C₄Cio) cykloalkyl;

R¹⁶ je R¹² nebo R¹³ jako bylo definováno výše; a u je 0-4..

Alkylové substituenty zde uvedené označují substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem., specifikované délky·., . Výraz alkenyl'' označuje substituovaný nebo nesubstituovaný přímý nebo rozvětvený « ·

*

9 9 alkenylový řetězec specifikované délky. Výraz alkinyl označuje substituovaný nebo nesubstituovaný přímý nebo rozvětvený alkinylový řetězec specifikované délky.

Alkoxy substituenty zde uvedené představují alkylovou skupinu připojenou prostřednictvím kyslíkového můstku. Výraz alkenoxy představuje alkenylový řetězec specifikované délky připojený ke kyslíkovému atomu.

Výraz multicyklický aryl znamená stabilní nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný 9 až 10členný organický kondenzovaný bicyklický kruh; stabilní nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný 12 až 14-členný organický kondenzovaný tricyklický kruh; nebo stabilní nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný 14 až 16-členný organický kondenzovaný tetracyklický kruh. Bicyklický kruh může mít 0 až 4 substituenty, tricyklický kruh může mít 0 až 6 substituentů a tetracyklický kruh může mít 0 až 8 substituentů. Typické multicyklické aryly zahrnují fluorenyl, naftyl, anthranyl, fenanthranyl, bifenylen a pyrenyl.

Výraz heteroaryl představuje stabilní nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný 4 až 7-členný organický monocyklický kruh, který má hetero atom zvolen ze souboru, zahrnujícího S, O, a N; stabilní nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný 9 až 10členný organický kondenzovaný bicyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího S, O, a N; nebo stabilní nasycený nebo

44 « · 4 • « «4 · 4

nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný 12 až, 14členný organický kondenzovaný tricyklický kruh, který obsahuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího S, 0, a N. Atomy dusíku a síry těchto kruhů jsou popřípadě oxidovány a dusíkové heteroatomy jsou popřípadě kvarternizovány. Monocyklický kruh může mít 0 až 5 substituentů. Bicyklický kruh může mít 0 až 7 substituentů a tricyklický kruh může mít 0 až 9 substituentů. Typické heteroaryly zahrnují chinolyl, piperidyl, thienyl, piperonyl, oxafluorenyl, pyridyl a benzothienyl a podobně.

Výraz (C4-C10)cykloalkyl zahrnuje substituenty, které obsahují od čtyř do deseti atomů uhlíku, jako je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty jako je alkyl a fenyl. Tento výraz také zahrnuje C₅ až C10 cykloalkenylové skupiny jako je cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výraz (C4-C10) cykloalkyl také zahrnuje bicyklické a tricyklické cykloalkyly jako je bicyklopentyl, bicylohexyl, bicykloheptyl a adamantyl.

Výraz alkanoyloxy představuje alkanoylovou skupinu vázanou přes kyslíkový můstek. Tyto substituenty mohou být substituované nebo nesubstituované a mít přímý nebo rozvětvený řetězec určené délky.

Výraz kyano-(Ci-Có) alkoxy představuje substituovaný nebo nesubstituovaný přímý nebo rozvětvený alkoxy řetězec, který má od jednoho do šesti atomů uhlíku, na který je vázána skupina kyano.

4

4 • 4

4 9 4 4 *

4 944444 • 4 4 4 ·

4 4 4 · 4

4 9 · · 4

94 4449

Výraz dvouvazný (Ci~C₆)alkyl představuje nesubstituovaný nebo substituovaný přímý nebo rozvětvený dvouvazný alkylový řetězec, který má od jednoho do šsti atomů uhlíku. Typické dvouvazné (Ci-Cg)alkylové skupiny zahrnují methylen, ethylen, propylen, isopropylen, butylen, isobutylen, sek.butylen, terč.-butylen, pentylen, neo-pentylen a hexylen. Takové dvouvazné (Ci-Cg)alkylové skupiny mohou být substituované substituenty jako je alkyl, alkoxy a hydroxy.

Výraz dvouvazný (C2-C6)alkenyl představuje přímý nebo rozvětvený dvouvazný alkenylový řetězec, který má od dvou do šesti atomů uhlíku. Typické dvouvazné (C₂-Cg)alkenyly zahrnují ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2butenyl a podobně.

Výraz dvouvazný (C₂-C₆)alkinyl představuje přímý nebo rozvětvený dvouvazný alkinylový řetězec, který má od dvou do šesti atomů uhlíku. Typické dvouvazné (C₂-C6) alkinyly zahrnují ethinylen, 1-propinylen, 2-propinylen, 1butinylen, 2-butinylen a podobně.

Výraz atom halogenu představuje chlor, fluor, brom nebo jod.

Výraz halogen-(Cj-Ce)alkyl představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který má od jednoho do šesti atomů uhlíku s 0 až 3 atomy halogenu vázanými na každý uhlíkový atom. Typické halogen-(Ci-Cg)alkylové skupiny zahrnují chlormethyl, 2-bromethyl, 1-chlorisopropyl, 3• · • · * ® · ♦ · · ♦ 9 9 · ······· · · · ♦ 999999 9 9 99 « 9

9 9 9 9 « · · β 9 · 9 9 9 9 fluorpropyl, 2,3-dibrombutyl, 3-chlorisobutyl, jod-terc.butyl, trifluormethyl a podobně.

Výraz halogen-(Ci-Cg) alkoxy představuje přímý nebo rozvětvený alkoxy řetězec, který má od jednoho do šesti atomů uhlíku s 0 až 3 atomy halogenu vázanými na každý uhlíkový atom. Typické halogen-(Ci-Ce)alkoxy skupiny zahrnují chlormethoxy, 2-bromethoxy, 1-chlorisopropoxy, 3fluorpropoxy, 2,3-dibrombutoxy, 3-chlorisobutoxy, jodterc.-butoxy, trifluormethoxy a podobně.

Výraz heterocyklyl zahrnuje nasycené skupiny, které mají tři až deset členů kruhu a kde heterocyklický kruh obsahuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, jejichž příklady jsou piperazinyl, morfolino, piperidyl, methylpiperidyl, azetidinyl a aziridinyl.

Příprava p^DISACC- (4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B a dalších výše popsaných analogů může být nalezena v U.S. patentu č. 5,840,684, který je zde zahrnut jako reference. Kromě výše popsaných sloučenin naznačují in vitro studie Streptococcus pneumoniae popsané výše, že Teikoplanin a jeho alkylované deriváty, které jsou popsány v Cooper, a kol., U.S. patentová přihláška č. 09/053848 s názvem Teicoplanin Derivatives, podaná 1. dubna 1998, která je zde zahrnuta jako reference, mohou také být účinné v měsíčním dávkovém režimu.

Typický přípravek ve formě roztoku se připraví smícháním

4 4 4 4 · · ·4 4 ·

44 4 4 444 · 44 4

4 4 4 4 4 9 44 *

499944 4 4 «4 4 4

4 444 994

N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B a povrchově aktivního činidla v rozpouštědle. Obecný přípravek může popřípadě zahrnovat jeden nebo více pufrů, stabilizační činidlo, a/nebo činidlo tonicity. Rozpouštědla jsou obecně zvolena z rozpouštědel uznávaných odborníky jako bezpečná (GRAS) pro parenterální podávání savcům. Bezpečná rozpouštědla jsou obecně netoxícká vodná rozpouštědla jako je voda a další netoxická rozpouštědla, která jsou rozpustná ve vodě nebo mísitelné s vodou. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu, ethanol, propylenglykol, polyethylenglykoly (například PEG400, PEG300) a podobně a jejich směsi. Výhodné rozpouštědlo je voda.

Výraz činidlo tonicity označuje farmaceuticky přijatelný excipient, který činí roztok slučitelný s krví. Činidla tonicity jsou obzvláště žádoucí u injektovatelných přípravků.

Účinná složka je typicky upravena do farmaceutických dávkových forem, které umožňují snadno kontrolovatelné dávkování látky a dávají pacientovi elegantní a snadno manipulovatelný produkt. Pokud je jednotková dávka podávána orálně nebo parenterálně, je typicky ve formě tablety, kapsle, pilulky, prášku, topické kompozice, čípku, oplatky, měřitelné dávky v ampulce nebo ve vícedávkovém zásobníku a podobně.

Dávka určená k podávání se může měnit v závislosti na fyzikálních vlastnostech pacienta, závažnosti pacientových symptomů a prostředcích použitých pro podávání látky.

··

9 • 99 9 9 9·· · · · »

9999 9 · 9 9» 9

999999 9 9 99 9 9

9 999 999

99 99 999 *· 9999

Specifická dávka pro daného pacienta je obvykle stanovena na základě úsudku ošetřujícího lékaře. Obecně bude účinná dávka větší nebo rovna 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od 0,5 do 10 mg/kg, výhodněji od 0,5 do 5 mg/kg, ještě výhodněji od 0,5 do 3 mg/kg, nejvýhodněji od 0,5 do 2,5 mg/kg. V některých situacích může být účinná dávka menší než 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Ačkoli je obecně předepsána frekvence jednou za měsíc, delší časové intervaly mezi podávání látky jsou zcela zřejmé možné v závislosti na dávce a pacientově odezvě na látku. Vhodné frekvence jsou jednou měsíčně, jednou každých 4-6 týdnů a jednou za dva měsíce.

Vhodné nosiče, ředidla a excipienty jsou dobře známy odborníkům v oboru a zahrnují látky jako jsou uhlovodíky, vosky, vodou rozpustné a/nebo bobtnatelné polymery, hydrofilní nebo hydrofobní materiály, želatinu, oleje, rozpouštědla, vodu a podobně. Konkrétní použitý nosič, ředidlo nebo excipient závisejí na prostředcích a cíli, za kterým je účinná složka aplikována. Obecné přípravky mohou také obsahovat smáčedla, lubrikační činidla, emulzní činidla, suspenzní činidla, konzervační činidla, sladidla, parfumační činidla, chuťová činidla a jejich kombinace.

Farmaceutické kompozice mohou být podávány prostřednictvím mnoha způsobů. Vhodné způsoby zahrnují topické (například masti ..nebo spreje), orální, injekce (například cestou intramuskulární, intravenózní a intratekální) a inhalace.

*

Příklady obsahující glykopeptidové sloučeniny, které jsou zde popsané jsou užitečné pro dlouhodobou prevenci infekcí způsobených Streptococcus pneumoniae u náchylných jedinců. V souladu s tím mohou být glykopeptidové sloučeniny jako je N^DISACC-(4-(4-chlorf enyl) benzyl) A8284 6B, teikoplanin a jejich směsi (včetně obecných přípravků a způsobů zde použitých) použity pro výrobu léčiva pro terapeutické aplikace, které zde byly popsány.

Zastupuje dr. 0. Švorčík ··.···:

TV Ϊ401- 3^

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, pro výrobu léčiva pro dlouhodobou prevenci S. pneumoniae u náchylných jedinců.
2. Použití podle nároku 1, kdy léčivo je upraveno pro periodické podávání účinného množství n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, kde časový interval mezi následným podáváním je alespoň jeden měsíc.
3. Použití. podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno pro používání účinného množství n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, v dávce alespoň 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
4. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno pro používání účinného množství n^disacc-( 4 - (4 chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, v dávce od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

• · • ft ftftft· ftftft· · · • ft ♦ ♦ · ft • ft * · · · ftft····· · · • · ftftft ft ·· ftft··
5. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno pro používání účinného množství n^disacc-(4-(4chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, v dávce od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 5 mg/kg tělesné hmotnosti.
6. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno množství

DISACC (4— (4pro používání účinného chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, v dávce od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 3 mg/kg tělesné hmotnosti.
7. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno množství

DISACC

L-(4pro používání účinného chlorfenyl)benzyl)A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, v dávce od 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti do 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
8. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno pro orální podávání.
9. Použití podle nároku 1 nebo 2, kdy léčivo je upraveno pro parenterální podávání.
10. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1-9, kdy léčivo je kompozice obsahující jeden nebo více nosičů, ředidel nebo • A AAAA • A A AA AA

AA A AAA · · A A

A A AAAA A A A

A AAA AAAAAAA A A

AAA AAA AAA

AAAA AA AA A AA AAAA excipientů.
11. Použití N^DISACC_ (4-(4-chlorfenyl) benzyl) A82846B nebo teikoplaninu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo solvátů nebo jejich směsí, pro výrobu léčiva pro dlouhodobou prevenci S. pneumoníae u náchylných jedinců, v podstatě jak je popsáno v popise.
12. Farmaceutická kompozice pro použití pro dlouhodobou prevenci S. pneumoniae u náchylných jedinců, vyznačující se tím, že obsahuje N^DISACC-(4-(4-chlorfenyl)benzyl) A82846B nebo teikoplanin nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, hydráty nebo solváty nebo jejich směsi a jeden nebo více nosičů, ředidel nebo excipientů.