KR100757165B1

KR100757165B1 - 폐렴연쇄상구균 감염의 치료를 위한 월단위 투여 방법

Info

Publication number: KR100757165B1
Application number: KR1020017014017A
Authority: KR
Inventors: 토마스 리브스 파르; 마가렛 메리 바실레브스키; 미켈 리 젝켈
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2007-09-07
Also published as: AU774647B2; KR20020008173A; BR0010244A; EA200101171A1; NO20015291D0; TR200103211T2; IL145582A; WO2000066144A2; HUP0200940A2; HUP0200940A3; HK1044707B; DZ3039A1; DE60016734D1; EP1175222B1; NZ514467A; PE20010292A1; CN1349407A; CA2372790A1; DE60016734T2; SK285970B6

Abstract

본 발명은 적어도 월단위 투여량의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B, 테이코플라닌, 또는 이들의 혼합물을 감수성 개체에게 투여함으로써 감수성 개체에게서 폐렴연쇄상구균 감염을 장기간 예방하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.

NDISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B, 테이코플라니, 폐렴연쇄상구균, 월단위 투여량

Description

폐렴연쇄상구균 감염의 치료를 위한 월단위 투여 방법 {Monthly Doses for Treatment of Streptococcus Pneumoniae Infections}

본 발명은 글리코펩타이드 항생제에 의한 폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae) 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

폐렴연쇄상구균은 세계적으로 질병 및 사망의 주된 원인이다. 미국에서 폐렴연쇄상구균으로 인한 감염은 연간 대략 3,000 사례의 수막염, 50,000 사례의 균혈증, 500,000 사례의 폐렴 및 7,000,000 사례의 중이염의 원인이 되고 있다. 또한, 폐렴연쇄상구균은 중이염, 정맥동염, 만성기관지염의 급성적 악화, 및 세균성 폐렴을 포함하는 호흡기계 감염증의 가장 공통적인 세균원이다. 약 50여년 동안 폐렴연쇄상구균의 치료를 위해서 강력한 항생제들이 용이하게 이용되어 왔지만, 전신적 감염증의 이환율 및 사망율은 특히 노인 환자 및 원질환이 있는 환자들에서는 거의 그대로 유지되고 있다. 또한, 폐렴연쇄상구균 감염은 공통적으로 재발성이다. 현재 폐렴연쇄상구균의 치료는 시험관내 활성, 항미생물 내성, 및 감염에 대한 증가된 감수성을 갖는 약제의 제한된 효능으로 인하여 문제가 되고 있다.

최근에, 베타-락탐 내성 폐렴연쇄상구균 감염의 발생 빈도는 유럽, 미국 및 아시아를 포함하여 전세계적으로 증가하고 있다. 일부 지역에서는 내성 폐렴연쇄상구균 균주의 상당한 비율이 또한 클라리트로마이신을 포함한 마크로라이드에 대해 내성을 갖는다. 제 3 세대 세팔로스포린에 대한 내성도 또한 입증되었으며, 증가하는 것으로 나타났다. 페니실린에 대하여 고도로 내성이 있는 분리체의 발생빈도도 증가하고 있다. 예를들어, 미국에서 1987년부터 1992년까지 페니실린에 대하여 고도로 내성인 폐렴연쇄상구균 균주의 비율은 0.02%에서 1.3%로 증가하였으며, 일부 지역에서는 11.8% 정도로 높았다. 반코마이신은 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균 (PRSP) 감염의 치료에 시험관내 및 임상적으로 활성이 있지만, 임상적 실패가 보고되었다. 몇 명의 연구자들은 β-락탐 약제가 PRSP에 기인한 중이염, 폐렴, 균혈증 및 수막염에 대해 적절한 치료법을 제공함을 시사하였다. 그러나, 다른 데이타들은 β-락탐 약제가 제한된 효능을 가질 수 있음을 시사하고 있다. 진보된 퀴놀린 항생제에 대하여 있을 수 있는 예외를 제외하고는 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균에 대하여 일관된 활성을 갖는 경구용 약제는 없다.

예를들어 (1) 혈색소병증 (예를들어, 겸상적혈구병)이 있는 환자; (2) 비장절제술을 행한 환자; (3) 림프종, 만성 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종이 있는 환자; (4) HIV 감염이 있는 환자; 및 (5) 그밖에 다양한 면역결핍이 있는 환자와 같은 특정한 환자의 그룹은 폐렴연쇄상구균 감염의 위험이 증가한다. 이들 환자에게서 폐렴연쇄상구균 패혈증의 사망율은 매우 높다. 일부의 감염은 백신접종에 의해서 예방될 수 있지만, 이들 고위험 그룹의 일부는 폐렴구균 백신에 대해서 적절한 반응을 나타내지 못하였다. 일부의 환자는 폐렴연쇄상구균 감염을 억제하기 위 해서 만성적인 페니실린 예방법을 수행하지만, 이러한 환자의 33% 내지 62% 까지에서 내성이 보고되었다 (문헌 [Norris C.F., et al., "Pneumococcal colonization in children with sickle cell disease" Journal of Pediatrics. 129(6), 821-7, (1996); 및 Steele R.W., et al., "Colonization with antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in children with sickle cell disease" Journal of Pediatrics, 128(4), 531-5, (1996)] 참조). 민감한 환자에게서 폐렴연쇄상구균 감염을 치료 또는 예방하기 위해 경구용 항생제를 선택하는데에는 제한이 있고 백신은 단지 제한된 효능만을 가질 수 있기 때문에, 개선된 예방 방법이 필요하다.

발명의 요약

본 발명자들은 글리코펩타이드 화합물 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B (본 명세서에서는 또한 "LY333328"이라고도 칭함)가 (1) 폐렴연쇄상구균에 대한 유의적인 시험관내 활성; (2) 투여후 장기간 동안 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균의 최소억제농도 (MIC)를 초과하는 혈장농도; (3) 투여후 장기간 동안 높은 조직농도; 및 (4) 폐렴연쇄상구균 감염에 관한 동물모델에서의 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이들 모든 특성의 조합은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B (또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물)가 폐렴연쇄상구균의 장기간 예방 또는 감수성 개체에서 폐렴, 균혈증, 수막염, 감염성 관절염, 기관지염, 정맥동염, 만성 폐색성 폐질환의 급성 악화, 및 중이염과 같이 폐렴연쇄상구균 감염에 의해서 야기되는 질병의 예방에 효과적일 수 있음을 강력히 시사한다.

본 발명은 감수성 개체에게 적어도 월단위 투여량 (monthly dose)의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 또는 테이코플라닌 (teicoplanin) (또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염) 또는 이들의 혼합물을 투여함을 특징으로하여 감수성 개체에게서 폐렴연쇄상구균의 장기간 예방 (또는 폐렴연쇄상구균 감염에 의해서 야기되는 질병의 예방)을 위한 치료 방법을 제공한다. 유효 투여량은 일반적으로 1개월당, 0.5 ㎎/㎏ (체중) 이상, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎/㎏, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.5 ㎎/㎏이다. 일부의 경우에는 1개월당, 0.5 ㎎/㎏ (체중) 미만의 투여량이 유효할 수도 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는 감수성 개체에게서 폐렴연쇄상구균 감염을 장기간 예방 (또는 폐렴연쇄상구균 감염에 의해서 야기되는 질병을 예방)하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 또는 테이코플라닌 (또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염) 또는 이들의 혼합물의 용도가 제공된다.

정의

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "감수성 개체"는 폐렴연쇄상구균 감염의 위험이 있거나, 폐렴연쇄상구균 감염으로 인한 사망의 위험이 있는 개체를 의미한 다. 세균감염에 대해 더 높은 위험이 있는 감수성 개체의 예로는 손상된 면역기능 (예를들어, 면역글로부린 결핍, 비장기능부전, 비장절제술, HIV 감염, 손상된 백혈구 기능, 혈색소병증)이 있는 사람, 특정한 악성종양 (예를들어, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 림프종)이 있는 사람, 증가된 직업적 위험이 있는 사람 (예를들어, 남아프리카 금광 광부, 용접공, 페인트공), 특정한 종족의 사람 (예를들어, 보호구역 내의 아메리카 인디안), 기록되어 있는 폐렴연쇄상구균 감염이 창궐하는 중에 폐쇄된 집단에 속한 사람 (예를들어, 감옥, 군대) 및 세균감염에 대한 감수성을 증가시키는 면역결핍이 있는 그밖의 사람들이 포함된다.

용어 "투여량 (dose)", "단위 투여량 (unit dose)", "단위 투약량 (unit dosage)" 또는 "유효 투여량 (effective dose)"은 목적하는 치료학적 효과를 제공하도록 계산된 활성 성분의 예정량을 함유하는 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.

용어 "장기간 예방"은 28일 이상 지속하는 예방을 의미한다.

용어 "월단위 (monthly)"는 매 28-31일의 빈도를 의미하며, "2개월 단위 (bimonthly)"는 매 58-62일의 빈도를 의미한다.

용어 "MIC" 또는 "최소억제농도"는 18 내지 24시간 배양한 후에 가시적인 성장을 방지하는 약제의 최저농도를 의미한다. "MIC₉₀"은 18 내지 24시간 배양한 후에 90%의 성장을 방지하는 약제의 최저농도를 의미한다. "MBC" 또는 "최소살균농도"는 세균수의 99.9% 감소를 야기시키는 최저농도를 의미한다. 임상시험으로 MBC 의 값이 설정되지는 않았지만, 이것은 세균성 심내막염의 치료에서와 같이 특정한 임상적 분리체를 사멸시키는 소정의 항미생물제의 능력을 매우 정확하게 아는 것이 중요한 특별한 경우에 유용할 수 있다.

"N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B" 또는 "LY333328"은 다음의 화학식을 갖는다:

상기식에서,

R은 4-에피-반코사미닐이며, R¹은 수소이고, R²는 NHCH₃이며, R³는 CH₂CH(CH₃)₂이고, R⁴는 CH₂(CO)NH₂이며, R⁵는 수소이고, R⁶는 4-에피-반코사미닐이며, X 및 Y는 Cl이고, R⁷은 4-(4-클로로페닐)벤질이다 (R⁷은 4-에피-반코사미닐기에 펜 단트한 아미노기에 부착된다). N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 및 그의 동족체의 제조방법은 본 명세서에 참고로 인용된 미합중국특허 제 5,840,684호에서 찾을 수 있다.

"테이코플라닌"은 악티노플라니즈 테이코마이세티우스 (Actinoplanes teichomycetius)에 의해서 생산된 글리코펩타이드 항생제 컴플렉스를 칭하며, 특정한 지방산 잔기 ((Z)-4-데카노산; 8-메틸노나노산; n-데카노산; 8-메틸데카노산; 및 9-메틸데카노산)에 의해서 구분되는 5개의 주성분으로 구성된다 (문헌 [Merck Index Reference No. 9269 - The Merck Index, 12^th Edition, Budavari, Susan (Ed), Merck Research Laboratories Division of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J. (1996)] 참조). 테이코플라닌 및 그의 알킬화된 유도체는 이하 및 본 명세서에 참고로 인용된 미국특허출원 제 09/053848호 (Cooper, et al., 발명의 명칭: "Teicoplanin Derivatives", 1998년 4월 1일에 출원)에 기술되어 있다:

상기식에서,

R¹ 및 R²중의 하나는 -CH₃, -CH₂-(C₁-C₁₁ 알킬), -CH₂-(C₂-C₁₁ 알케닐), -CH₂-(C₂-C₁₁ 알키닐), 화학식

의 사이클로알킬메틸 (여기에서 X는 화학식 -(CH₂)_x-Z-(CH₂)_y의 링커이며, 여기에서 x 및 y는 각각 0~6이고, x와 y의 합은 0~6이며, Z는 결합, -O-, -S-, -CH=CH- 또는 -CㆍC- 이고, m은 0 또는 1이다), 나프틸메틸, 티에닐벤질, 페닐티에닐메틸, 화학식

의 벤질 (여기에서 X는 상기 정의한 바와 같으며, Y는 각각 독립적으로 할로, C₁-C₅의 저급알킬, C₁-C₅의 저급알콕시, C₁-C₅의 저급알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며, 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다)이고;

R¹ 및 R² 중의 다른 하나는 동일하거나, H이거나, R²의 경우에는 아미노 보호기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

"NCCLS"는 미국의 펜실바니아주, 웨인 (Wayne, Pennsylvania)에 위치하는 국립임상실험표준위원회 (National Committee for Clinical Laboratory Standards)를 칭한다. 이 위원회는 항미생물 감수성 시험을 위한 실시표준을 추천하고 설정한다.

도면은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 단일 투여량 혈장농도와 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균에 대한 MIC₉₀사이의 관계를 나타낸 것이다.

상세한 설명

본 발명자들은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B가 감수성 개체에게서 폐렴연쇄상구균에 대한 치료를 위해 한달에 한번 투여할 수 있도록 하는 적절한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 다른 약제들도 예방적 효능을 가질 수 있지만, 어느 것도 한달에 한번 투여할 수 있는 것으로 예상되지는 않는다. 벤자틴페니실린 (류미타스열의 병력이 있는 환자에게서 화농성연쇄상구균 (Streptococcus pyogenes) 감염을 방지하기 위해서 한달에 한번 투여하는 약제)을 근육내로 120만 단위로 투여하여도 혈장 농도가 0.06 ㎍/㎖ (페니실린-내성 폐렴연쇄상구균의 MIC₉₀) 이하로 저하되는 시기인 10일 이상 동안 폐렴연쇄상구균을 방어할 것으로 예상되지는 않는다. 본 기술분야에서 현재 공지되어 있는 다른 약제들과는 달리, N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 이것이 감수성 개체에게서 폐렴연쇄상구균의 장기간 예방에 효과적일 수 있음을 강력히 시사하는 다음의 4가지 특성을 갖는다: (1) 폐렴연쇄상구균에 대한 유의적인 시험관내 활성; (2) 장기간 동안 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균의 MIC를 초과하는 혈장농도; (3) 장기간 동안 높은 조직농도; 및 (4) 폐렴연쇄상구균 감염에 관한 동물모델에서의 효능.

폐렴연쇄상구균에 대한 N ^DISACC -(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 시험관내 활성:

표 1은 폐렴연쇄상구균의 세계적인 수집물에 대한 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐) 벤질)A82846B 및 다른 화합물들의 시험관내 활성을 제시한 것이다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 3 가지 균주 모두에 대하여 유의적인 개선효과를 명백하게 나타낸다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 만큼 활성이 있는 것은 아니지만 테이코플라닌도 또한 현저한 개선효과를 나타낸다.

폐렴연쇄상구균에 대한 다양한 항생제의 비교 MIC₉₀

	MIC₉₀ (㎍/㎖)
	민감성 N = 50	중간성 N = 40	내성 N = 42
페니실린 G	0.06	1.0	4.0
N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B	0.008	0.015	0.03
반코마이신	0.5	0.5	0.5
테이코플라닌	0.06	0.06	0.06
세프트리악손	0.06	0.5	2.0
리팜핀	0.03	0.015	> 8.0
이미페넴	0.03	0.125	0.5

MIC는 NCCLS 육즙미량희석방법 (broth microdilution methology) (문헌 [Fasola E., Spangler SK., Ednie LM., Jacobs MR., Bajaksouzian S., and Appelbaum PC., "Comparative activities of LY333328 against penicillin-susceptible and -resistant pneumococci" Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 40(11), 2661-3 (1996)] 참조)을 사용하여 측정하였다. 민감성, 중간성 및 내성은 NCCLS 판정기준을 사용하여 정의한다: 민감성 = MIC < 페니실린의 0.012 ㎍/㎖; 중간성 = MIC ≥페니실린의 0.012 및 MIC < 2.0 ㎍/㎖; 및 내성 = MIC ≥2.0 ㎍/㎖.

장기간 동안 폐렴연쇄상구균의 MIC를 초과하는 혈장농도:

도면에서의 그래프는 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 단일 투여량 혈장농도와 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균에 대한 MIC₉₀ 사이의 관계를 나타낸 것이다. 데이타는 1 내지 3 ㎎/㎏ (체중)의 단일 투여량이 4 내지 6주 동안 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균의 MIC₉₀을 초과하는 혈장농도를 제공함을 시사한다.

N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 단일 투여량이 장기간 동안 높은 혈장농도를 제공할 수 있지만, 호흡기 조직 (초기 조직감염 및 침습의 주문맥)에서 고농도를 유지하는 것이 또한 매우 바람직할 수 있다. 랫트에서 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B를 5 ㎎/㎏ (체중)의 투여량으로 투여하면 폐조직 반감기는 29일인 것이 입증되었다.

폐렴연쇄상구균 감염의 동물모델에서 N ^DISACC -(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 효능

N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 생체내 모델에서 유의적인 활성을 나타낸다. 표 2에 기록된 바와 같이, N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 전신적인 연쇄상구균 또는 포도상구균 감염이 있는 마우스에게 피하투여하는 경우에 반코마이신의 활성의 30 내지 40배의 활성을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 현저한 효과는 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B가 마우스에게서 피하투여한 후에 불량하게 흡수되더라도 나타났다. 전신감염의 쥐 모델에서, 피하투여된 다양한 투여 방식의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B를 폐렴연쇄상구균 또는 황색포도상구균 (S. aureus)로 복강내 접종한 동물에서 비교하였다. 총투여량은 0.18 내지 2.01 ㎎/㎏ (체중)의 범위였으며, 48-시간 치료기간 동안에 1 내지 24 투여량으로 분할투여하였다. 비감염 동물에서 생물학적검정을 사용하여 약력학적 연구를 수행하였다. 생존과 연관된 약동학적 파라메터를 구하기 위한 다중회귀분석을 사용하여 MIC 상의 시간이 최대혈장농도 C_max (p=0.01) 보다 더 중요한 것으로 나타났지만 (p<0.00001), ED₅₀에 가까운 1- 및 2-투여 방식의 경우에 C_max가 최상의 예상결과치인 것으로 나타났다. 이러한 연구의 더욱 상세한 설명은 본 명세서에 참고로 인용된 문헌 [Knudsen, J., et al., "Pharmacodynamics of glycopeptides in Animal Models" Abstracts of the 20^th International Congress of Chemotherapy, Abstract No. 4076, June (1997)]에서 볼 수 있다. 마우스에서의 폐렴연쇄상구균 균혈증의 유사한 호중구감소성 모델에서 ≥5 ㎎/㎏ (체중)의 투여량으로 피하 또는 정맥내로 투여된 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 균혈증을 소실시켰다.

마우스 보호모델에서의 효능

	ED₅₀ ^a (㎎/㎏/투여량)
	폐렴연쇄상구균 Park I	화농성연쇄상구균 C-203	황색포도상구균 SA027
반코마이신	1.1	0.80	0.70
A82846B	0.18	0.18	시험하지 않음
N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B	0.028	0.045	0.009
(주)^aED₅₀ 치사적 감염으로부터 50%의 마우스를 보호하는데 효과적인 투여량. 감염은 복강내 세균공격에 의해서 성립되었으며, 치료는 공격한지 1 및 5시간 후에 2회의 피하투여량으로 이루어졌다.

폐렴연쇄상구균 수막염의 생체내 모델에서 폐렴연쇄상구균에 대한 N ^DISACC -(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 살균활성

NZW 토끼를 10⁶ CFU의 페니실린-내성 폐렴연쇄상구균 타입 3 균주 (N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B에 대한 MIC = 0.015 ㎎/ℓ, MBC = 0.03 ㎎/ℓ)로 조내로 감염시켰다. 감염시킨지 12시간 후에, 이들을 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 단일 투여량 [1 ㎎/㎏ (n = 5), 2.5 ㎎/㎏ (n = 5), 10 ㎎/㎏ (n =10), 40 ㎎/㎏ (n = 2)]으로 처리하였다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 5% 글루코즈에 용해시켜 30분에 걸쳐서 주입하였다. 대조군에게는 세프트리악손 (20 ㎎/㎏ (체중))의 환괴 (bolus)를 투여한 후에 10 ㎎/㎏/h를 연속 주입하였다 (n =12). 세균역가, 백혈구 밀도, 리포테이코산/테이코산, 락테이트 및 단백질 농도를 측정하기 위해서 12, 14, 17, 20 및 24h에 뇌척수액 (CSF)를 뽑아내었다. CSF 내의 뉴론-특이적 에놀라제의 농도는 24h에 측정하였다. CSF 내의 살균활성은 세균역가 대 시간의 로그-선형 회귀에 의해서 예측하였다. 또한, 시간-사멸 곡선 은 10 ㎎/ℓ의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B를 사용하여 수행하였다.

시험관내에서 10 ㎎/ℓ의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 1h 이내에 폐렴연쇄상구균을 사멸시키는 반면, 10 ㎎/ℓ의 세프트리악손으로 처리된 배양물은 12h 후에 멸균되었다. 10 ㎎/㎏ (체중)의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 단일 투여량은 세프트리악손 10 ㎎/㎏/h 만큼 빠르게 CSF 세균역가를 감소시켰다 (Δlog CFU/㎖/h ±SD: -0.29 ±0.21 대 -0.33 ±0.15). CSF 내의 단백질, 락테이트 및 리포테이코산/테이코산 농도는 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 2.5 ㎎/㎏의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 살균활성은 약간 더 낮았다 (Δlog CFU/㎖/h ±SD: -0.26 ±0.22). 40 ㎎/㎏의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 투여량은 -0.52 ±0.02 Δlog CFU/㎖/h 까지 세균역가를 감소시켰다. 1 ㎎/㎏ (체중)의 투여량은 단지 정균작용을 나타내었다 (Δlog CFU/㎖/h ±SD: 0.01 ±0.11). 라인위버-부르크도표 (Lineweaver-Burk plot)에 의해서 예측된 것으로 LY333328의 반-최대 투여량 (K_D) 및 최대살균율 (E_max)은 각각 5.3 ㎎/㎏ (체중) 및 -0.88 Δlog CFU/㎖/h였다. 뉴론손상의 파라메터로서 24h에서 CSF 내의 뉴론-특이적 에놀라제의 평균농도는 세프트리악손을 투여한 토끼에서 보다 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 처리된 동물 (10 ㎎/㎏ (체중))에서 약간 더 낮았다 (92.3 ±68.7 대 152.5 ±97; p = 0.14).

생체내 활성은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B가 폐렴연쇄상구균 수막염의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B로 처리하는 중에 염증반응은 세프트리악손 요법 중의 염증반응과 동등하였다.

8명의 건강한 남자에서 N ^DISACC -(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 디포스페이트의 단일 정맥내 투여량의 안전성 및 약력학

비조절된 오픈-라벨 (open-label) 투여량-점증시험을 8명의 건강한 남자에 대하여 수행하였다. 모든 대상은 연령이 22세와 50세 사이였으며, 그들의 이상체중의 10% 이내에 있었다. 0.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 3 ㎎/㎏ (체중) 범위의 단일 투여량을 30분의 기간에 걸쳐서 정맥내로 투여하였다. 혈장샘플은 약물 농도, 생화학적 및 혈액학적 파라메터를 측정하기 위하여 주입을 시작하기 직전 및 주입이 끝난 후에 336시간의 간격을 두고 수집하였다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 혈장 및 뇨 농도는 각각 HPLC 및 경쟁적 결합방사성면역측정법에 의해서 결정하였다. 개개 혈장농도-시간 프로필은 구획분석기술에 근거하여 평가하였다. 결과는 이하의 표 3에 요약하였다.

파라메터^*	평균 (%CV)	범위
AUC_0-∞ (㎍ hr/㎖)/(㎎/㎏)	201 (62)	120 내지 305
C_max (㎍/㎖)/(㎎/㎏)	16.5 (20)	13.1 내지 23.6
Cl_p(㎖/분/㎏)	0.0896 (30)	0.0547 내지 0.138
V_ss (ℓ/㎏)	1.08 (45)	0.650 내지 1.92
T_1/2 (hr)	251 (96)	132 내지 356
뇨로 배설되는 투여량%	3.1 (42)	1.51 내지 5.62
* AUC_0-∞ 및 C_max는 투여량 및 체중에 대해서 표준화하였다 (㎎/㎏ 투여량당 단위)

주입이 끝나면, N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 혈장농도는 3-지수감퇴 (tri-exponential decline)를 일으켰다. 최대혈장농도 (C_max) 및 곡선하 면적 (AUC_0-∞)은 시험한 투여 범위 내에서 투여량에 비례하여 선형으로 증가하는 것으로 나타났다. 투여량 및 체중에 대해 표준화된 혈장농도는 일반적으로 다양한 투여량에 걸쳐서 일관되었다. 혈장청소율 (Cl_p), 분포의 정지상 용적 (V_ss) 및 반감기 (t_1/2)에 있어서의 계통적 변화는 시험한 투여 범위에 걸쳐서 관찰되지 않았다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 말기 t_1/2은 대부분의 대상개체에서 2 t _1/2 미만에서 수집된 혈장 데이타로부터 평가하였으며, 따라서 약력학적 결과는 신중하게 해석하여야 한다. 말기상 이하의 면적은 총 AUC_0-∞의 약 50%를 나타내었다. N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 독특하게 긴 말기 t_1/2 (10.5일)을 포함하여 독특한 약물학적 특징을 갖는다. 수집된 안전성 데이타 및 보고된 모든 부작용은 약물이 이들 단일 투여량에서 좋은 내약성이 있고 안전하였음을 시사한다.

지원자에서의 초기 단일 투여량 약력학적시험 뿐 아니라 전임상 미생물학, ADME 및 동물모델들은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B가 심각한 폐렴연쇄상구균 감염의 위험이 증가된 환자에게 중요한 잇점을 제공할 수 있음을 시사한다. 0.5 ㎎/㎏ (또는 그 이하)의 단일 정맥내 투여량은 폐렴, 균혈증, 수막염, 감염성 관절염, 기관지염, 정맥동염, 만성 폐색성 폐질환의 급성 악화 및 중이염을 포함하는 폐렴연쇄상구균에 의해서 야기된 감염에 대한 치료학적 요법을 제공할 수 있다. 재발성 폐렴연쇄상구균 감염 (재발성 중이염, 재발성 또는 만성 정맥동염, 만성 폐색성 폐질환)의 경우에, 단일 투여량은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B를 투여한지 60일 이내에 재발의 빈도 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 더욱 중요하게는, 이들 데이타는 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B가 4 내지 8주 마다 (월 단위 또는 2개월 단위)와 같이 빈번하지 않은 투여에 의해서 보호작용을 제공할 수 있음을 시사한다.

N ^DISACC -(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 제조

3 ℓ의 3-구 플라스크에 컨덴서, 질소유입구 및 오버헤드 (overhead) 기계적 교반장치를 장착하였다. 플라스크를 질소대기 하에서 분말화된 A82846B 아세테이트염 (20.0 g, 1.21 ×10^-3 mol) 및 메탄올 (1000 ㎖)로 충전하였다. 이 교반된 혼 합물에 4'-클로로비페닐 카복스알데히드 (2.88 g, 1.33 ×10^-2 mol, 1.1 eq)를 가하고, 이어서 메탄올 (500 ㎖)을 가하였다. 마지막으로, 나트륨시아노보로하이드라이드 (0.84 g, 1.33 ×10^-2 mol, 1.1 eq)를 가하고, 이어서 메탄올 (500 ㎖)을 가하였다. 생성된 혼합물을 환류하도록 가열하였다 (약 65℃).

환류시킨지 1시간 후에, 균질의 반응혼합물이 얻어졌다. 환류시킨지 25시간 후에, 가열원을 제거하고, 등명한 반응혼합물을 pH 미터로 측정하였다 (58.0℃에서 6.97). 1 N NaOH (22.8 ㎖)를 적가하여 pH를 9.0으로 조정하였다 (54.7℃에서). 플라스크에 증류헤드를 장치하고, 포트온도를 40-45℃ 사이에서 유지시키면서 혼합물을 부분진공하에서 322.3 그람의 중량으로 농축시켰다.

증류헤드를 이소프로판올 (IPA) 500 ㎖를 함유하는 첨가깔때기로 대체시켰다. IPA를 1시간에 걸쳐 실온 용액에 적가하였다. 약 1/3의 IPA를 첨가한 후에, 과립상 침전이 형성되었다. 침전이 시작된 후에 나머지 IPA를 더 빠른 속도로 가하였다. 플라스크를 평량하였다 (IPA/메탄올 슬러리 714.4 그람).

플라스크에 다시 증류헤드를 장치하고 부분진공하에서 증류시켜 나머지 메탄올을 제거하였다. 생성된 슬러리 (377.8 g)를 밤새 냉장고에서 냉각시켰다. 조생성물을 폴리프로필렌 패드를 통해서 여과하고, 25 ㎖의 냉 IPA로 2회 세정하였다. 깔때기 상에서 5분 동안 건조시킨 후에 물질을 40℃의 진공오븐중에 배치하여 건조시켰다. 연한 핑크색 고체 (22.87 g (이론치 = 22.43 g))를 회수하였다. 표준품에 대비한 HPLC 분석으로 조고체 중에 68.0 중량%가 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B임이 확인되었으며, 이것은 69.3%의 보정된 조수율로 환산되었다.

반응의 생성물은 일반적으로 조르박스 (Zorbax™) SB-C18 칼럼을 이용하여 역상 HPLC에 의해서 자외선 (UV; 230 ㎚) 검출로 분석한다. 시간 = 0에서 95% 수성완충액/5% CH₃CN 부터 시간 = 20분에서 40% 수성완충액/60% CH₃CN 까지로 구성되는 20분 구배 용매시스템을 사용하며, 여기에서 수성완충액은 TEAP (1000 ㎖의 물중의 5 ㎖의 CH₃CN, 3 ㎖의 인산)이다.

N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B는 그 자체로 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 무기 및 유기산으로부터 유도된 비독성 산부가염을 의미한다. 산부가염을 형성하기 위해서 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 염기부가염에는 암모늄 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기염기로부터 유도된 것이 포함된다. 따라서 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 이러한 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등이 포함된다. 칼륨 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 염의 일부분을 형성하는 특정한 반대이온은 전체로서의 염이 약물학적으로 허용되고 반대이온이 전체로서의 염에 대해 원치않는 성질을 부여하지 않는 한은 임계적인 성질의 것이 아님을 인식하여야 한다.

이하의 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 같은 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B의 다양한 동족체도 또한 본 발명을 실시하는데 유용할 수 있다:

상기식에서,

X 및 Y는 각각 독립적으로 수소 또는 클로로이며;

R은 수소, 4-에피-반코사미닐, 악티노사미닐, 리스토사미닐, 또는 화학식 -R^a-R^7a의 기이고, 여기에서 R^a는 4-에피-반코사미닐, 악티노사미닐 또는 리스토사미 닐이며, 이하에서 정의하는 R^7a는 R^a의 아미노기에 부착되고;

R¹은 수소 또는 만노즈이며;

R²는 -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHR^7b 또는 -N(CH₃)R^7b이고, 여기에서 R^7b는 이하에서 정의하며;

R³는 -CH₂CH(CH₃)₂, [p-OH, m-Cl]페닐, p-람노즈-페닐, [p-람노즈-갈락토즈]페닐, [p-갈락토즈-갈락토즈]페닐 또는 [p-CH₃O-람노즈]페닐이고;

R⁴는 -CH₂(CO)NH₂, 벤질, [p-OH]페닐 또는 [p-OH, m-Cl]페닐이며;

R⁵는 수소 또는 만노즈이고;

R⁶는 4-에피-반코사미닐, 반코사미닐, L-아코사미닐, L-리스토사미닐 또는 L-악티노사미닐이며;

이하에서 정의하는 R⁷은 R⁶의 아미노기에 부착되고;

R⁷, R^7a 및 R^7b는 각각 독립적으로 수소, (C₂-C₁₆)알케닐, (C₂-C₁₂)알키닐, (C₁-C₁₂ 알킬)-R₈, (C₁-C₁₂ 알킬)-할로, (C₂-C₆ 알케닐)-R₈, (C₂-C₆ 알키닐)-R₈ 및 (C₁-C ₁₂ 알킬)-O-R₈로 구성된 군으로부터 선택되며, 단 R⁷, R^7a 및 R^7b가 모두 수소는 아니고, R⁸은 다음 a) 내지 g)로 구성된 군으로부터 선택된다:

a) (i) 하이드록시, (ii) 할로, (iii) 니트로, (iv) (C₁-C₆)알킬, (v) (C₁-C₆)알케닐, (vi) (C₁-C₆)알키닐, (vii) (C₁-C₆)알콕시, (viii) 할로-(C₁-C₆)알킬, (ix) 할로-(C₁-C₆)알콕시, (x) 카보-(C₁-C₆)알콕시, (xi) 카보벤질옥시, (xii) (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로 또는 니트로로 치환된 카보벤질옥시, (xiii) 화학식 -S(O)_n'-R⁹의 기 (여기에서 n'는 0-2이며, R⁹는 (C₁-C₆)알킬, 페닐, 또는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로 또는 니트로로 치환된 페닐이다), 및 (xiv) 화학식 -C(O)N(R¹⁰)₂의 기 (여기에서 각각의 R¹⁰치환체는 독립적으로 수소, (C ₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 페닐, 또는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로 또는 니트로로 치환된 페닐이다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 멀티사이클릭 아릴;

b) (i) 할로, (ii) (C₁-C₆)알킬, (iii) (C₁-C₆)알콕시, (iv) 할로-(C₁-C₆)알킬, (v) 할로-(C₁-C₆)알콕시, (vi) 페닐, (vii) 티오페닐, (viii) 할로, (C₁-C ₆)알킬, (C₁-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알키닐, (C₁-C₆)알콕시 또는 니트로로 치환된 페닐, (ix) 카보-(C₁-C₆)알콕시, (x) 카보벤질옥시, (xi) (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로 또는 니트로로 치환된 카보벤질옥시, (xii) 상기 정의한 바와 같은 화학식 -S(O)_n'-R⁹의 기, (xiii) 상기 정의한 바와 같은 화학식 -C(O)N(R¹⁰)₂의 기, 및 (xiv) 티에닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 헤테로아릴;

c) 하기 화학식의 기

[여기에서,

A¹은 -OC(A²)₂-C(A²)₂-O-, -O-C(A²) ₂-O-, -C(A²)₂-O- 또는 -C(A²)₂-C(A²) ₂-C(A²)₂-C(A²)₂-이며, 각각의 A² 치환체는 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시 및 (C₄-C₁₀)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다];

d) 하기 화학식의 기:

[여기에서,

p는 1 내지 5이며,

R¹¹은 (i) 수소, (ii) 니트로, (iii) 하이드록시, (iv) 할로, (v) (C₁-C₈)알킬, (vi) (C₁-C₈)알콕시, (vii) (C₉-C₁₂)알킬, (viii) (C₂-C₉)알키닐, (ix) (C₉-C₁₂)알콕시, (x) (C₁-C₃)알콕시, 하이드록시, 할로(C₁-C₃)알콕시 또는 (C₁-C₄)알킬티오로 치환된 (C₁-C₃)알콕시, (xi) (C₂-C₅)알케닐옥시, (xii) (C₁-C₁₃)알키닐옥시, (xiii) 할로-(C₁-C₆)알킬, (xiv) 할로-(C₁-C₆)알콕시, (xv) (C₂-C₆)알킬티오, (xvi) (C₂-C₁₀)알카노일옥시, (xvii) 카복시-(C₂-C₄)알케닐, (xviii) (C₁-C₃)알킬설포닐옥시, (xix) 카복시-(C₁-C₃)알킬, (xx) N-[디(C₁-C₃)-알킬]아미노-(C₁-C₃)알콕시, (xxi) 시아노-(C₁-C₆)알콕시 및 (xxii) 디페닐-(C₁-C₆)알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,

단 R¹¹이 (C₁-C₈)알킬, (C₁-C₈)알콕시, 또는 할로인 경우에, p는 2보다 크거나 같아야 하며, R⁷이 (C₁-C₃ 알킬)-R⁸인 경우에 R¹¹은 수소, (C₁-C₈)알킬, (C₁-C₈)알콕시 또는 할로가 아니다];

e) 하기 화학식의 기:

[여기에서,

q는 0 내지 4이며,

R¹²는 (i) 할로, (ii) 니트로, (iii) (C₁-C₆)알킬, (iv) (C₁-C ₆)알콕시, (v) 할로-(C₁-C₆)알킬, (vi) 할로-(C₁-C₆)알콕시, (vii) 하이드록시 및 (viii) (C₁-C₆)티오알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,

r은 1 내지 5이며, 단 q와 r의 합은 5 이하이고,

Z는 (i) 단일결합, (ii) 하이드록시, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₁-C₆)알콕시로 치환되거나 비치환된 2가 (C₁-C₆)알킬, (iii) 2가 (C₂-C₆)알케닐, (iv) 2가 (C₂-C₆)알키닐 또는 (v) 화학식 -(C(R¹⁴)₂)_s-R¹⁵- 또는 -R¹⁵-(C(R ¹⁴)₂)_s-의 기 (여기에서 s는 0-6이고, 각각의 R¹⁴ 치환체는 수소, (C₁-C₆)-알킬 또는 (C₄-C₁₀)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, R¹⁵는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N((C₁-C₆ 알킬)- 및 -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N으로부터 독립적으로 선택된다)으로 구성된 군으로부터 선택되며,

R¹³은 (i) (C₄-C₁₀)헤테로사이클릴, (ii) 헤테로아릴, (iii) (C₁-C ₆)알킬로 치환되거나 비치환된 (C₄-C₁₀)사이클로알킬, 또는 (iv) 할로, 하이드록시, 니트로, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)알콕시, 할로-(C₁-C₃)알콕시, 할로-(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시 페닐, 페닐, 페닐-(C₁-C₃)알킬, (C₁-C₆)알콕시페닐, 페닐-(C ₁-C₃)알키닐 및 (C₁-C₆)알킬페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다];

f) (i) (C₁-C₆)알킬, (ii) (C₁-C₆)알콕시, (iii) (C₁-C ₆)알케닐, (iv) (C₁-C₆)알키닐, (v) (C₄-C₁₀)사이클로알킬, (vi) 페닐, (vii) 페닐티오, (viii) 니트로, 할로, (C₁-C₆)알카노일옥시 또는 카보사이클로알콕시에 의해 치환된 페닐, 및 (ix) 화학식 -Z-R¹³으로 표시되는 기 (여기에서 Z 및 R¹³은 상기에서 정의한 바와 같다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 (C₄-C₁₀)사이클로알킬; 및

g) 하기 화학식의 기:

[여기에서,

A³ 및 A⁴는 각각 독립적으로 (i) 결합, (ii) -O-, (iii) -S(O)_t- (여기에서 t는 0 내지 2이다), (iv) -C(R¹⁷)₂- (여기에서 각각의 R¹⁷ 치환체는 수소, (C₁-C₆)알킬, 하이드록시, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 두개의 R¹⁷ 치환체는 함께 O를 나타낸다), 및 (v) -N(R¹⁸)₂- (여기에서, 각각의 R¹⁸치환체는 수소; (C₁-C₆)알킬; (C₁-C₆)알케닐; (C₁-C₆)알키닐; (C₄-C₁₀)사이클로알킬; 페닐; 니트로, 할로, (C₁-C₆)알카노일옥시에 의해서 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 두개의 R¹⁸ 치환체는 함께 (C₄-C₁₀)사이클로알킬을 나타낸다)로부터 선택되고,

R¹⁶은 상기 정의한 바와 같은 R¹² 또는 R¹³이며,

u는 0-4이다].

본 명세서에서 언급된 알킬 치환체는 지정된 길이의 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "알케닐"은 지정된 길이의 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미한다. 용어 "알키닐"은 지정된 길이의 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미한다.

본 명세서에서 언급된 알콕시 치환체는 산소 가교를 통해서 부착된 알킬기를 나타낸다. 용어 "알켄옥시"는 산소원자에 부착된 지정된 길이의 알케닐쇄를 나타낸다.

용어 "멀티사이클릭 아릴"은 안정하며 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 비치환된 9 내지 10원 유기 융합된 비사이클릭환; 안정하며 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 비치환된 12 내지 14원 유기 융합된 트리사이클릭환; 또는 안정하며 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 비치환된 14 내지 16원 유기 융합된 테트라사이클릭환을 의미한다. 비사이클릭환은 0 내지 4개의 치환체를 가질 수 있으며, 트리사이클릭환은 0 내지 6개의 치환체를 가질 수 있고, 테트라사이클릭환은 0 내지 8개의 치환체를 가질 수 있다. 대표적인 멀티사이클릭 아릴에는 플루오레닐, 나프틸, 안트라닐, 페난트라닐, 비페닐렌 및 피레닐이 포함된다.

용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 안정하며 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 비치환된 4 내지 7원 유기 모노사이클릭환; S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 안정하며 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 비치환된 9 내지 10원 유기 융합된 비사이클릭환; 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 안정하며 포화되거나 불포화되고, 치환되거나 비치환된 12 내지 14원 유기 융합된 트리사이클릭환을 나타낸다. 이들 환의 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 모노사이클릭환은 0 내지 5개의 치환체를 가질 수 있다. 비사이클릭환은 0 내지 7개의 치환체를 가질 수 있으며, 트리사이클릭환은 0 내지 9개의 치환체를 가질 수 있다. 대표적인 헤테로아릴에는 퀴놀릴, 피페리딜, 티에닐, 피페로닐, 옥사플루오레닐, 피리딜 및 벤조티에닐 등이 포함된다.

용어 "(C₄-C₁₀)사이클로알킬"은 알킬 및 페닐과 같은 치환체에 의해서 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 4 내지 10개의 탄소원자를 갖는 치환체를 포함한다. 이 용어는 또한 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐과 같은 C₅ 내지 C₁₀ 사이클로알케닐기를 포함한다. 용어 "(C₄-C₁₀)사이클로알킬"은 또한 비사이클로펜틸, 비사이클로헥실, 비사이클로헵 틸 및 아다만틸과 같은 비사이클릭 및 트리사이클릭 사이클로알킬을 포함한다.

용어 "알카노일옥시"는 산소 가교를 통해서 부착된 알카노일기를 나타낸다. 이들 치환체는 지정된 길이의 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

용어 "시아노-(C₁-C₆)알콕시"는 시아노 부위가 부착되어 있으며 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다.

용어 "2가 (C₁-C₆)알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 2가 알킬을 나타낸다. 대표적인 2가 (C₁-C₆)알킬기에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2급-부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 네오-펜틸렌, 및 헥실렌이 포함된다. 이러한 2가 (C₁-C₆)알킬기는 알킬, 알콕시 및 하이드록시와 같은 치환체에 의해서 치환될 수 있다.

용어 "2가 (C₂-C₆)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 2가 알케닐을 나타낸다. 대표적인 2가 (C₂-C₆)알케닐에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 포함된다.

용어 "2가 (C₂-C₆)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 2가 알키닐을 나타낸다. 대표적인 2가 (C₂-C₆)알키닐에는 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌 등이 포함된다.

용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.

용어 "할로-(C₁-C₆)알킬"은 각각의 탄소에 0 내지 3개의 할로겐원자가 부착되어 있으며 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 대표적인 할로-(C₁-C₆)알킬기에는 클로로메틸, 2-브로모에틸, 1-클로로이소프로필, 3-플루오로프로필, 2,3-디브로모부틸, 3-클로로이소부틸, 요오도-t-부틸, 트리플루오로메틸 등이 포함된다.

용어 "할로-(C₁-C₆)알콕시"는 각각의 탄소에 0 내지 3개의 할로겐원자가 부착되어 있으며 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다. 대표적인 할로-(C₁-C₆)알콕시기에는 클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 1-클로로이소프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,3-디브로모부톡시, 3-클로로이소부톡시, 요오도-t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.

용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 10개의 환구성원을 갖는 포화된 기를 포함하며, 이 헤테로사이클릭기는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 그의 예로는 피페라지닐, 모르폴리노, 피페리딜, 메틸피페리딜, 아제티디닐 및 아지리디닐이 있다.

N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 및 상술한 바와 같은 그의 다른 동족체의 제조방법은 본 명세서에 참고로 포함된 미합중국특허 제 5,840,684호에서 찾을 수 있다. 상술한 화합물 이외에도, 상술한 폐렴연쇄상구균의 시험관내 시험은 본 명세서에 참고로 포함된 미합중국특허출원 제 09/053848호 (Cooper, et al., 발 명의 명칭: "Teicoplanin Derivatives", 1998년 4월 1일에 출원)에 기술된 테이코플라닌 및 그의 알킬화된 유도체도 또한 월단위 투여 방법에 효과적일 수 있음을 시사한다.

대표적인 용액제제는 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 및 계면활성제를 용매중에서 혼합시킴으로써 제조한다. 이 제제는 임의로 1종 이상의 완충제, 안정화제 및/또는 등장화제 (tonicity agent)를 포함할 수 있다. 용매는 일반적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 포유동물에게 비경구적으로 투여할 수 있도록 안전한 것으로 인지되고 있는 용매 (GRAS)를 기본으로하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 다른 비독성 용매와 같은 비독성 수성용매이다. 적합한 수성용매에는 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 (예를들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 물이다.

용어 "등장화제"는 혈액과 상화성이 있는 용액을 만드는 제약학적으로 허용되는 부형제를 의미한다. 등장화제는 특히 주사용 제제에 바람직하다.

활성 성분은 일반적으로 약물의 용이하게 조절할 수 있는 투여량을 제공하고 환자가 생성물을 세련되고 용이하게 취급할 수 있도록 하는 제약학적 투여형으로 제제화된다. 단위 투여량이 경구 또는 비경구로 투여되는 경우에, 이것은 일반적으로 정제, 캅셀제, 환제, 분말 패킷 (packet), 국소용 조성물, 좌제, 웨이퍼 (wafer), 앰플이나 다중투여량 용기 내의 계량단위 등의 형태로 제공된다. 투여량 은 환자의 신체적 특징, 환자 증상의 중증도, 및 약물을 투여하는데 사용되는 수단에 따라 달라질 수 있다. 소정의 환자에 대한 특정 투여량은 일반적으로 주치의의 판단에 따라 결정된다. 일반적으로, 유효 투여량은 0.5 ㎎/㎏ (체중) 이상, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎/㎏, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.5 ㎎/㎏이다. 일부의 경우에는 1개월당, 0.5 ㎎/㎏ (체중) 미만의 투여량이 효과적일 수도 있다. 월단위의 빈도가 일반적으로 구체화되어 있지만, 제공되는 약제 수준 및 약제에 대한 환자의 반응에 따라 약제의 투여 사이에 더 긴 시간 단위가 명백하게 허용될 수 있다. 적절한 빈도에는 월 단위, 매 4-6주 단위 및 2개월 단위가 포함된다.

적합한 담체, 희석제 및 부형제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질이 포함된다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 활성 성분이 적용되는 수단 및 목적에 따라 좌우된다. 제제는 또한 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 감미제, 향료, 방향제 및 이들의 배합물을 함유할 수도 있다.

제약학적 조성물은 다양한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 적합한 방법에는 국소 (예를들어, 연고 또는 스프레이), 경구, 주사 (예를들어, 근육내, 정맥내 도는 초내 경로) 및 흡입이 포함된다.

본 발명에 기술된 글리코펩타이드 화합물을 함유하는 제제는 감수성 개체에서 폐렴연쇄상구균의 장기간 예방에 유용하다. 따라서, N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B, 테이코플라닌 및 이들의 혼합물과 같은 글리코펩타이드 화합물 (본 발명에서 사용된 제제 및 방법 포함)은 본 명세서에 기술된 치료학적 적용분야를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

Claims

0.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 10 ㎎/㎏ (체중) 투여량의 N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 또는 테이코플라닌, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, 및 1종 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 감수성 개체에게서 폐렴연쇄상구균(S. pneumonia)의 예방을 위한 치료제로 사용하기 위한 제약 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 투여량이 0.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 5 ㎎/㎏ (체중)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 투여량이 0.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 3 ㎎/㎏ (체중)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 투여량이 0.5 ㎎/㎏ (체중) 내지 2.5 ㎎/㎏ (체중)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 투여량이 경구 투여되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 투여량이 비경구 투여되는 제약 조성물.
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제1항에 있어서, N^DISACC-(4-(4-클로로페닐)벤질)A82846B 또는 테이코플라닌, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 투여량을 주기적으로 투여하기에 적합하며, 연속투여 사이의 시간 단위가 월 단위, 매 4-6주 단위 또는 2개월 단위인 제약 조성물.
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