SK15572001A3

SK15572001A3 - Mesačné dávky na liečenie infekcií Streptococcus pneumoniae

Info

Publication number: SK15572001A3
Application number: SK1557-2001A
Authority: SK
Inventors: Thomas Reeves Parr; Margaret Mary Wasilewski; Michael Lee Zeckel
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2003-05-02
Also published as: DE60016734T2; ZA200108013B; UA73937C2; PE20010292A1; CN1349407A; NO20015291L; IL145582A; KR100757165B1; AU774647B2; KR20020008173A; TR200103211T2; NZ514467A; EP1175222A2; HK1044707A1; MY123542A; HUP0200940A3; WO2000066144A3; CA2372790A1; SV2002000065A; EP1175222B1

Description

P¹⁷ /jTW/

MESAČNÉ DÁVKY NA LIEČENIE INFEKCIÍ Streptococcus pneumoniae

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka liečenia infekcií Streptococcus pneumoniae glykopeptidovými antibiotikami.

Doterajší stav techniky

Streptococcus pneumoniae je celosvetovo hlavnou príčinou ochorení a smrti. V Spojených štátoch sa odhaduje, že infekcie spôsobené S. pneumoniae predstavujú ročne tritisíc prípadov meningitídy, päťdesiattisíc prípadov bakterémie, päťstotisíc prípadov pneumónie a sedem miliónov prípadov otitis média. Okrem toho je S. pneumoniae najčastejšou bakteriálnou príčinou respiračných infekcií, ktoré zahrňujú otitis média, sinusitídu, akútnu exacerbáciu chronickej bronchitídy a bakteriálnu pneumóniu. Hoci sú na liečenie infekcií S. pneumoniae už asi 50 rokov ľahko dostupné účinné antibiotiká, morbidita a mortalita systémových infekcií zostávajú veľmi významné, najmä u starších pacientov a pacientov s ďalšími ochoreniami. Okrem toho nie je nezvyčajná rekurentná infekcia S. pneumoniae. Bežné spôsoby liečenia S. pneumoniae majú obmedzenú účinnosť činidiel s in vitro aktivitou, antimikrobiálnou rezistenciou a zvýšenou náchylnosťou na infekciu.

V nedávnych rokoch narástol celosvetovo výskyt S. pneumoniae infekcií rezistentných na beta-laktámové antibiotiká, do toho počítajúc Európu, Spojené štáty a Áziu. V niektorých oblastiach je tiež významné množstvo kmeňov S. pneumoniae rezistentných voči makrolidovým antibiotikám vrátane claritromycínu. Tiež sa dokumentovala rezistencia voči tretej generácii cefalosporínov a zdá sa, že dochádza k jej nárastu. Rastie tiež výskyt izolátov vysoko rezistentných voči penicilínu. Napríklad v Spojených štátoch narástol v rokoch 1987 až 1992 podiel kmeňov S. pneumoniae vysoko rezistentných voči penicilínu z 0,02 % na 1,3 % a v niektorých oblastiach dokonca na 11,8 %. Vankomycín je účinný in vitro a klinicky pri liečení penicilinovo rezistentných

799/B infekcií S. pneumoniae (PRSP); opísali sa však aj klinické neúspechy. Niekoľko správ naznačuje, že beta-laktámové činidlá prinášajú vhodnú terapiu pre otitis média, pneumóniu, bakterémiu a meningitídu u PRSP. Avšak ďalšie dáta naznačujú, že beta-laktámové činidlá môžu mať obmedzenú účinnosť. S možnou výnimkou pokročilých chinolónových antibiotík neexistujú orálne činidlá s konzistentnou aktivitou voči penicilínovo rezistentným kmeňom S. pneumoniae.

Isté skupiny pacientov sú pod zvýšeným rizikom infekcie S. pneumoniae: napríklad (1) pacienti s hemoglobinopatiami (napríklad kosáčikovitá anémia); (2) pacienti, ktorí podstúpili splenektómiu; (3) pacienti s lymfómami, chronickou lymfocytovou leukémiou a mnohopočetnými myelómami; (4) pacienti s infekciou HIV; a (5) ďalší pacienti s rôznymi imunodeficienciami. Mortalita sepsou S. pneumoniae je u týchto pacientov veľmi vysoká. Hoci prevencia infekcií sa môže dosiahnuť vakcináciou, u mnohých pacientov z týchto skupín s vysokým rizikom sa nevyvinie adekvátna odozva na pneumokokové vakcíny. Niektorí pacienti užívajú chronickú penicilínovú profylaxiu proti infekciám S. pneumoniae; avšak u takýchto pacientov bola opísaná rezistencia až 33 % až 62 %. (Pozri napríklad Norris, C. F. a koľ, „Pneumococcal colonization in children with sickle celí disease,,, Journal of Pediatrics, 129, 6, 821 - 827, 1996; a Steele, R. W. a kol., „Colonization with antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in children with sickle celí disease,,, Journal of Pediatrics, 128, 4, 531 - 535, 1996.) Vzhľadom na to, že možnosti orálneho antibiotického liečenia alebo prevencie infekcií S. pneumoniae sú u rizikových pacientov obmedzené a vakcíny môžu mať len obmedzenú účinnosť, pretrváva potreba zlepšených preventívnych opatrení.

Podstata vynálezu

DlCAPŕ*

Prihlasovatelia zistili, že glykopeptidová zlúčenina N -(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B (označovaná tu tiež ako „LY333328,,) vykazuje (1) významnú in vitro aktivitu proti S. pneumoniae, (2) koncentrácie v plazme, ktoré presahujú minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) pre penicilínovo rezistentné

799/B

S. pneumoniae po predĺženú dobu po podaní; (3) vysoké koncentrácie v tkanivách po predĺženú dobu po podaní; a (4) účinnosť vo zvieracích modeloch infekciou S. pneumoniae. Kombinácia týchto vlastností silne naznačuje, že N^DISACC-(4-(4-chlórfenyI)benzyl)A82846B (alebo jeho

I farmaceutický prijateľná soľ, hydrát alebo solvát alebo ich zmesi) môže byť účinný pre dlhodobú prevenciu infekcií S. pneumoniae alebo prevenciu ochorení, spôsobených infekciou S. pneumoniae, ako je pneumónia, bakterémia, meningitída, septická artritída, bronchitída, sinusitída, akútna exacerbácia chronických obštrukčných pľúcnych ochorení a otitis média u náchylných jedincov.

Predložený vynález sa týka použitia N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl) benzyl)A82846B alebo teikoplanínu (alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov) alebo ich zmesí na prípravu liečiva na dlhodobú prevenciu S. pneumoniae (alebo prevenciu ochorení spôsobených infekciou S. pneumoniae) u náchylných jedincov. Liečivo je pripravené na pravidelné podávanie, kde časový interval medzi po sebe nasledujúcimi podávaniami je aspoň jeden mesiac. Liečivo obsahuje účinné množstvo N -(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesí.

Definície

Ako sa tu používa, výraz „náchylný jedinec,, sa týka jedinca s rizikom infekcie S. pneumoniae alebo s rizikom smrti na infekciu S. pneumoniae. Príklady náchylných jedincov s vysokým rizikom bakteriálnej infekcie zahrňujú

799/B osoby s porušenou imunitnou funkciou (napríklad imunoglobulínová deficiencia, disfunkcia sleziny, splenektómia, HIV infekcia, porušená leukocytová funkcia, hemoglobinopatia), osoby s istými malígnymi ochoreniami (napríklad viacpočetné myelómy, chronická lymfocytová leukémia, lymfómy), osoby so zvýšeným profesionálnym rizikom (napríklad baníci v juhoafrických zlatých doloch, zvárači, maliari), osoby v istých etnických skupinách (napríklad americkí Indiáni v rezerváciách), osoby v uzatvorených populáciách počas vypuknutia dokumentovaných infekcií S. pneumoniae (napríklad väzni, vojaci) a ďalšie osoby s imunologickou deficienciou, ktoré môžu zvýšiť náchylnosť na bakteriálne infekcie.

Výraz „dávka.....jednotková dávka.....jednotkové dávkovanie,,, alebo „účinná dávka,, sa vzťahujú k fyzikálne diskrétnym jednotkám, ktoré obsahujú vopred určené množstvo účinnej zložky, určené tak, aby umožnilo získanie požadovaného terapeutického účinku.

Výraz „dlhodobá prevencia,, označuje prevenciu trvajúcu aspoň 28 dní.

Výraz „mesačný,, označuje frekvenciu každých 28 - 31 dní a „raz za dva mesiace,, označuje frekvenciu každých 58 - 62 dní. Výraz „MIC,, alebo „minimálna inhibičná koncentrácia,, sa týka najnižšej koncentrácie činidla, ktorá prináša prevenciu viditeľného rastu po 18 až 24 hodinách inkubácie. „MIC₅o„ označuje najnižšiu koncentráciu činidla, ktorá je 90 % prevencia po 18 až 24 hodinách inkubácie.

„MBC„ alebo „minimálna baktericídna koncentrácia,, označuje najnižšiu koncentráciu, ktorá vedie k 99,9 % poklesu počtu baktérií. Hoci hodnota MBC sa nezaviedla ako klinický test, môže byť užitočná v špeciálnych prípadoch, kedy dochádza ku kritickej potrebe znalosti schopnosti daného antimikrobiálneho činidla zabiť špecifický klinický izolát, ako je to pri terapii bakteriálnej endokarditídy.

„N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B„ alebo „LY333328,, má nasledujúci štrukturálny vzorec:

799/B

Qh

kde R predstavuje 4-epi-vankozaminyl, R¹ predstavuje atóm vodíka, R²predstavuje NHCH3, R³ predstavuje CH2CH(CH3)2, R⁴ predstavuje CH2(CO)NH_2l R⁵ predstavuje atóm vodíka, R⁶ predstavuje 4-epi-vankozaminyl, X a Y predstavujú Cl a R⁷ predstavuje 4-(4-chlórfenyl)benzyl (R⁷ je viazaný k amino skupine viazanej na 4-epi-vankozaminylovú skupinu). Príprava n^disacc(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B a jeho analógov sa môže zistiť v U.S. patente č. 5,840,684, ktorý je tu zahrnutý ako referencia.

„Teikoplanín,, označuje glykopeptidový antibiotický komplex produkovaný Actinoplanes teichomycetius, ktorý sa skladá z 5 hlavných zložiek, ktoré sa odlišujú špecifickou skupinou, ktorú predstavuje mastná kyselina ((Z)-4dekánová; 8-metylnonánová kyselina; n-dekánová kyselina; 8-metyldekánová kyselina a 9-metyldekánová kyselina), pozri napríklad Merck Index Reference č. 9269 - The Merck Index, 12. vydanie, Budavari, Susan (ed.), Merck Research Laboratories Division of Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, N.J. (1996). Teikoplanín a jeho alkylované deriváty sú opísané ďalej a v Cooper a kol., U.S.

799/B patentová prihláška č. 09/053 848 nazvanej „Teicoplanin Derivatives,,, podanej 1. apríla 1998, ktorá je tu zahrnutá ako referencia.

kde jeden z R¹ a R² predstavuje:

-CH₃, -CH₂-(Ci-Ch alkyl), -CH₂-(C₂-Cn alkenyl), -CH₂-(C₂-Cn alkinyl), cykloalkylmetyl všeobecného vzorca:

kde:

799/B

X je väzbový člen všeobecného vzorca -(CH₂)_x-Z-(CH₂)_y-, kde každé z čísel x a y je 0 - 6 a súčet x a y je v rozmedzí 0 - 6,

Z je väzba, -0-, -S-, -CH=CH- alebo -C*C- a m je O alebo 1, naftylmetyl, tienylbenzyl, fenyltienylmetyl, benzyl všeobecného vzorca:

kde X je rovnaký ako bolo definované vyššie a každý Y predstavuje nezávisle od seba atóm halogénu, nižší Ci-C₅-alkyl, nižší Ci-C₅-alkoxy, nižší C1-C5alkyltio, trifluórmetyl alebo trifluórmetoxy a každé m je nezávisle od seba O alebo 1; a druhý z R¹ a R² je rovnaký alebo predstavuje atóm vodíka, alebo, v prípade R², amino ochrannú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.

„NCCLS,, označuje National Committee for Clinical Laboratory Standards so sídlom vo Wayne, Pennsylvania, USA. Komisia odporúča a stanovuje štandardy na testovanie antimikrobiálnej náchylnosti.

799/B

Prehľad obrázkov na výkresoch

Predložený obrázok ilustruje vzťah medzi koncentráciami N^DISACC-(4-(4chIórfenyl)benzyl)A82846B v plazme pre jednoduchú dávku a MICg₀ pre penicilínovo rezistentné S. pneumoniae.

Podrobný opis vynálezu

Prihlasovateľ zistil, že N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B má vhodné vlastnosti, ktoré umožňujú, aby sa podával raz mesačne na liečenie S. pneumoniae u náchylných jedincov. Hoci ďalšie činidlá môžu mať profylaktický účinok, u žiadneho z nich nemožno čakať účinnosť pri podávaní raz mesačne. Možno očakávať, že dokonca ani 1,2 milióna jednotiek intramuskulárne podaného benzatín-penicilínu (látka podávaná raz mesačne kvôli prevencii infekcie Streptococcus pyogenes u pacientov s históriou reumatickej horúčky) by nepokrylo S. pneumoniae viac ako 10 dní, po ktorých by hladina vplazme klesla pod 0,06 pg/ml (MIC₉₀ pre penicilínovo rezistentné S. pneumoniae). Na rozdiel od ďalších činidiel, ktoré sú v súčasnej dobe známe, N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B má štyri vlastnosti, ktoré naznačujú, že by mohol byť účinný pre dlhodobú prevenciu Streptococcus pneumoniae u náchylných jedincov: (1) významnú in vitro aktivitu proti S. pneumoniae; (2) koncentrácie v plazme, ktoré prekračujú MIC pre penicilínovo rezistentné S. pneumoniae počas dlhého časového intervalu; (3) vysokú koncentráciu v tkanivách počas dlhého časového intervalu; a (4) účinnosť vo zvieracom modeli infekcie S. pneumoniae.

In vitro aktivita N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B proti Streptococcus pneumoniae

799/B

Tabuľka 1 udáva in vitro aktivitu N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B a ďalších zlúčenín proti celosvetovej kolekcii Streptococcus pneumoniae. N^d|sacc (4_(4__c|-_lló_rf_enyl)b_enZyl)A82846B jasne vykazuje významné zlepšenie proti všetkým trom kmeňom. Hoci nie je tak účinný ako N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B, teikoplanín tiež vykazuje významné zlepšenie.

Tabuľka 1 - Porovnanie MICgo rôznych antibiotík proti Streptococcus pneumoniae

	MICgo (pg/ml)
Citlivý	Stredný	Rezistentný
N = 50	N = 40	N = 42
Penicilín G	0,06	1,0	4,0
N^uläAUĽ-(4-(4-čhlórfenyl)benzyl)A82846B	0,008	0,015	0,03
Vankomycín	0,5	0,5	0,5
Teikoplanín	0,06	0,06	0,06
Ceftriaxon	0,06	0,5	2,0
Rifampin	0,03	0,015	>8,0
Imipenem	0,03	0,125	0,5

MIC bola určená na základe NCCLS metodológie mikroriedenia bujónu (pozri Fasola, E., Spangler, S. R., Ednie, L. M., Jacobs, M. R., Bajaksouzian, S. a Appelbaum, P. C., „Comparative activities of LY 333328 against penicillin susceptible and -resistant pneumococci,,, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40, 11, 2661 - 2663, 1996). Citlivý, stredný a rezistentný boli definované použitím NCCLS kritéria: citlivý = MIC < 0,012 pg/ml penicilínu; stredný = MIC > 0,012 a MIC < 2,0 pg/ml penicilínu; a rezistentný = MIC > 2 pg/ml. Plazmové koncentrácie presahujú MIC S. pneumoniae dlhý časový interval.

799/B

Predložený obrázok ukazuje vzťah medzi koncentráciou v plazme pre jednoduchú dávku N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B a MICgo pre penicilínovo rezistentné S. pneumoniae. Dáta naznačujú, že jednoduchá dávka 1 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti by mala poskytnúť koncentrácie v plazme, presahujúce MICgo pre penicilínovo rezistentné S. pneumoniae počas 4 až 6 týždňov.

Hoci jednoduchá dávka N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B môže zaručiť vysokú koncentráciu v plazme dlhú dobu, môže byť tiež žiaduce udržiavať vysokú koncentráciu v respiračných tkanivách (hlavná vstupná brána pre vstup a postup infekcie). Po podaní dávky 5 mg/kg telesnej hmotnosti ¹⁴CN^d|sacc.(4-(4-_Chlórfe_nyl)b_en_Zyl)A82846B u krýs sa preukázalo, že polčas zotrvania v pľúcnom tkanive je 29 dní.

Účinnosť N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B vo zvieracích modeloch infekcií S. pneumoniae

N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B vykazuje významnú aktivitu v in vivo modeloch. Ako je znázornené v tabuľke 2, zdá sa, že N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B má aktivitu 30- až 40-krát vyššiu ako vankomycín, pokiaľ sa podáva subkutánne myšiam so systémovou streptokokovou alebo stafylokokovou infekciou. K tomuto zjavnému účinku dochádzalo dokonca i keď N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B sa zle absorbuje po subkutánnom podávaní u myši. V myšom modeli systémovej infekcie sa rôzne dávkovacie režimy N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B podávaného subkutánne porovnávali u zvierat, ktoré boli intraperitoneálne naočkované buď S. pneumoniae alebo S. aureus. Celková dávka bola v rozmedzí od 0,18 do 2,01 mg/kg telesnej hmotnosti, rozdelená do 1 až 24 dávok v priebehu 48-hodinovej periódy ošetrovania. Farmakokinetické štúdie sa vykonávali na neinfikovaných zvieratách používajúc biologické testy. Použitia viacnásobnej regresnej analýzy kvôli zisteniu farmakodynamických parametrov spojených s prežívaním ukázali, že doba, počas ktorej je koncentrácia nad MIC, sa zdá byť dôležitejšia (p < 0,00001) ako maximálna koncentrácia vplazme C_max (p = 0,01); pri 1- a 231 799/B dávkovom režime blízkom ED₅o sa však C_max ukázalo ako najlepšia predpoveď výsledku. Detailnejší opis tejto štúdie možno nájsť v Knudsen, J. a kol., „Pharmacodynamics of glycopeptides in Animal Models,,, Abstrakt 20. Medzinárodného kongresu o chemoterapii, Abstrakt č. 4076, jún 1997, ktorý je tu zahrnutý ako referencia. V podobnom neutropénnom modeli bakterémie S. pneumoniae u myši eliminoval N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B podávaný subkutánne alebo intravenózne v dávkach > 5 mg/kg telesnej hmotnosti bakterémiu.

Tabuľka 2 - Účinnosť v myšom modeli ochrany

	ED₅₀ ^a (mg/kg dávka)
S_r pneumoniae	S. pyogenes	S. aureus
Park I	C-203	SA027
Vankomycín	1,1	0,80	0,70
A82846B	0,18	0,18	netestované
NDISACC-(4-(4-chlórfenyl)- benzyl)A82846B	0,028	0,045	0,009

^a) ED₅o, dávka účinná na ochranu 50 % myší od letálnej infekcie. Infekcia bola vyvolaná intraperitoneálnym podaním baktérií: ošetrenie sa vykonalo dvoma subkutánnymi dávkami 1 a 5 hodín po infekcii.

Baktericidálna aktivita N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B proti Streptococcus pneumoniae v in vivo modeli meningitídy S. pneumoniae

Králiky NZW boli infikované intracisternálne 10⁶ CFU kmeňa penicilínovo citlivého S. pneumoniae typu 3 (MIC pre N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B = 0,015 mg/l, MIC = 0,03 mg/l). 12 hodín po infekcii boli ošetrené jednou dávkou N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B (1 mg/kg (n = 5), 2,5 mg/kg (n = 5), 10 mg/kg (n = 10), 40 g/kg (n = 2)). N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B bol rozpustený v 5 % glukóze a podaný infúziou

799/B v priebehu 30 minút. Kontrola dostala bolus ceftriaxónu (20 mg/kg telesnej hmotnosti) nasledovaný kontinuálnou infúziou 10 mg/kg hodinu (n = 12).

Cerebrospinálna tekutina (CSF) sa odoberala 12, 14, 17, 20 a 24 hodín kvôli určeniu titrov baktérií, leukocytových hustôt, hladiny lipoteichoovej/teichoovej kyseliny, koncentrácií laktátu a proteínu. Koncentrácia neurónovo špecifickej enolázy v CSF sa merala v priebehu 24 hodín. Baktericidálna aktivita v CSF sa určovala pomocou log - lineárnej regresie bakteriálnych titrov v závislosti od času. Okrem toho sa určovali krivky závislosti usmrcovania baktérií od času s 10 mg/l N -(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B.

In vitro, 10 mg/l N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B zabilo S. pneumoniae v priebehu 1 hodiny, zatiaľ čo kultúry ošetrené 10 mg/l ceftriaxónu boli sterilné po 12 hodinách. Jednotlivá dávka 10 mg/kg telesnej hmotnosti N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B znížila CSF bakteriálne titre rovnako rýchlo ako ceftriaxón v dávke 10 mg/kg/hodinu (Alog CFU/ml/hodina ± štandardná odchýlka: -0,29 ± 0,21 proti -0,33 ± 0,15). Koncentrácie proteínov, laktátu a lipoteichoovej/ teichoovej kyseliny v CSF nevykazovali významné odchýlky. Baktericidálna aktivita 2,5 mg/kg N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B bola mierne nižšia (Alog CFU/ml/hodina ± štandardná odchýlka: -0,26 ± 0,22). Dávka 40 mg/kg N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B znížila bakteriálne titre o -0,52 ± 0,02 Alog CPU/ml/hodina. Dávka 1 mg/kg telesnej hmotnosti bola len bakteriostatické (Alog CFU/ml/hodina ± štandardná odchýlka: 0,01 ± 0,11). Polomaximálna dávka (K_D) a maximálny baktericidálny pomer (E_max) LY333328, určený pomocou Lineweaver-Burkovho grafu boli 5,3 mg/kg telesnej hmotnosti a -0,88 Alog CFU/ml/hodinu. Stredná koncentrácia neurónovo špecifickej enolázy v CSF po 24 hodinách ako parameter poškodenia neurónov bola mierne nižšia u zvierat ošetrených N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B (10 mg/kg telesnej hmotnosti), ako u králikov, ktorým sa podával ceftriaxón (92,3 ± 68,7 proti 152,5 ± 97; p = 0,14).

799/B

In vivo aktivita naznačuje, že N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B môže byť užitočný na liečenie meningitídy S. pneumoniae. Zápalová reakcia počas liečenia s N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B bola porovnateľná s reakciou počas ceftriaxónovej terapie.

Bezpečnosť a farmakokinetiká jednotlivej intravenóznej dávky N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B difosfátu u ôsmich zdravých mužov

Otvorená nekontrolovaná štúdia s rastúcimi dávkami sa vykonala u ôsmich zdravých mužov. Všetky subjekty boli vo veku medzi 22 a 50 rokmi a v rozmedzí 10 % od ich ideálnej telesnej hmotnosti. Jednotlivé dávky v rozmedzí od 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti do 3 mg/kg telesnej hmotnosti sa podávali intravenózne v priebehu 30 minút. Plazmové vzorky sa kontrolovali tesne pred začiatkom infúzie a v pravidelných intervaloch počas 336 hodín po skončení infúzie kvôli stanoveniu koncentrácie látky a biochemických a hematologických parametrov. Koncentrácia N -(4-(4-chlórfenyl)benzyl) A82846B v plazme a moči sa určovali pomocou HPLC a kompetitívneho väzbového rádioimunologického testu. Individuálne závislosti plazmovej koncentrácie od času sa vyhodnocovali na základe kompartmentálnej analýzy. Výsledky sú prehľadne uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.

Tabuľka 3

Parameter*	Stred (% CV)	Rozmedzie
AUCo^ (pg hr/ml) / (mg/kg)	201 (62)	120 až 305
C_max (pg/ml) / (mg/kg)	16,5 (20)	13,1 až 23,6
Cl_p /ml/minút/kg)	0,0896 (30)	0,0547 až 0,138
V_ss (l/kg)	1,08 (45)	0,650 až 1,92
T_1/2 (hodín)	251(96)	132 až 356
% dávky v moči	3,1 (42)	1,51 až 5,62

799/B

AUCo^x a C_max sa normalizovali na dávku a hmotnosť (jednotky na mg/kg dávku).

Po skončení infúzie plazmovej koncentrácie N^DISACC-(4-(4ch!órfenyl)benzyl)A82846B klesali triexponenciálnym spôsobom. Maximálna plazmová koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou (AUC0^M) rástli lineárne a proporcionálne s dávkou v celom rozmedzí študovaných dávok. Plazmové koncentrácie normalizované na dávku a telesnú hmotnosť boli všeobecne v súlade s rôznymi dávkami. Systémové zmeny plazmovej clearancie (Clp), kľudovej distribúcie objemu (Vss) a polčas (t1/2) sa nepozorovali nad študovaným rozmedzím dávok. Koncový t1/2 N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B sa vypočítaval z dát týkajúcich sa plazmy odoberanej v menej ako dvoch t1/2 u väčšiny subjektov a v dôsledku toho by mali byť farmakokinetické výsledky interpretované opatrne. Oblasť pod koncovou fázou predstavuje približne 50 % celkovej AUCo->x. N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B má jedinečné farmakologické vlastnosti, vrátane neobyčajne dlhého koncového ti/₂ (10,5 dní). Zhromaždené dáta týkajúce sa bezpečnosti a všetky zaznamenané nepriaznivé javy naznačujú, že látka sa v týchto dávkach dobre znáša a je bezpečná.

Preklinická mikrobiológia, AME a zvieracie modely rovnako tak ako počiatočné farmakokinetické štúdie podania jednej dávky u dobrovoľníkov naznačujú, že N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B môže predstavovať významný prínos pacientom so zvýšeným rizikom vážnych infekcií Streptococcus pneumoniae. Jednoduchá intravenózna dávka 0,5 mg/kg (alebo nižšia) môže predstavovať kuratívnu terapiu pre infekcie spôsobené S. pneumoniae, vrátane pneumónie, bakterémie, meningitídy, septickej artritídy, bronchitídy, sinusitídy, akútnych exacerbácií chronických obštrukčných pľúcnych ochorení a otitis média. V prípade rekurentných infekcií S. pneumoniae (rekurentné otitis média, rekurentná alebo chronická sinusitída, chronické obštrukčné pľúcne ochorenia) môže jednoduchá dávka znížiť frekvenciu alebo závažnosť relapsov v priebehu 60 dní podávania N^DISACC-(431 799/B (4-chlórfenyl)benzyl)A82846B. Ešte významnejšie je, že tieto dáta naznačujú, že N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B môže predstavovať ochranu pri občasnom podávaní, ako je každých 4 až 8 týždňov (raz mesačne alebo raz za dva mesiace).

Príprava N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B

Trojlitrová 3-hrdlová banka bola opatrená kondenzátorom, prívodom dusíka a horným miešacím zariadením. Banka sa naplnila práškovým A82846B vo forme acetátovej soli (20,0 g, 1,21 x 10'³ mol) a metanolom (1 000 ml) pod dusíkovou atmosférou. Do tejto miešanej zmesi sa pridal ' 4'chlórbifenylkarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 x 10‘² mólu, 1,1 ekviv.), nasledovalo pridanie metanolu (500 ml). Nakoniec sa pridal kyanobórhydrid sodný (0,84 g, 1,33 x 10'² mólu; 1,1 ekviv.) nasledovaný metanolom (500 ml). Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku (približne 65 °C).

Po 1 hodine pri teplote spätného toku dosiahla reakčná zmes homogenitu. Po 25 hodinách pri teplote spätného toku sa odstránil zdroj tepla a číra reakčná zmes sa merala pH-metrom (6,97 pri teplote 58,0 ’C). 1 N NaOH (22,8 ml) sa pridalo po kvapkách kvôli úprave pH na 9,0 (pri teplote 54,7 ’C). Banka sa vybavila destilačnou hlavou a zmes sa koncentrovala za čiastočného vákua na hmotnosť 322,3 g udržiavajúc teplotu nádoby medzi 40 - 45 °C.

Destilačná hlava bola nahradená dávkovacím lievikom obsahujúcou 500 ml izopropanolu (IPA). IPA sa pridával po kvapkách do roztoku s teplotou okolia v priebehu 1 hodiny. Po tom, ako sa pridala približne 1/3 IPA, sa vytvoril granulovitý precipitát. Po začiatku precipitácie sa rýchlosť kropenia IPA zvýšila. Banka sa odvážila (714,4 g suspenzie v IPA/metanole).

Banka sa znova opatrila destilačnou hlavou a vykonávala sa destilácia za zníženého tlaku kvôli odstráneniu zvyšného metanolu. Výsledná suspenzia (377,8 g) sa nechala ochladiť cez noc v mraziacom zariadení. Surový produkt sa filtroval cez vrstvu polypropylénu a premýval dvakrát 25 ml studeného IPA. Po sušení počas 5 minút sa materiál umiestnil do vákuovej pece kvôli sušeniu

799/8 pri teplote 40 °C. Izolovala sa svetloružová pevná látka (22,87 g, teória = 22,43 g). HPLC analýza proti štandardu indikovala 68,0 % hmotn. N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B v surovej pevnej látke, čo znamenalo korelóvaný hrubý výťažok 69,3 %.

Produkty reakcie sa všeobecne analyzovali pomocou HPLC s obrátenými fázami s použitím kolóny Zorbax™ SB-C18 s detekciou v ultrafialovom svetle (UV: 230 nm). Použil sa 20-minútový gradient systému rozpúšťadiel pozostávajúceho z 95 % vodného pufra/5 % CH₃CN v okamihu = 0 minút až do 40 % vodného pufra/60 % CH₃CN v okamihu = 20 minút, pričom vodný pufor bol TEAP (5 ml CH₃CN, 3 ml kyseliny fosforečnej v 1 000 ml vody).

N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B sa môže používať per se alebo vo forme jeho farmaceutický prijateľnej soli, hydrátu, solvátu alebo ich zmesí. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ,, označuje netoxickú adičnú soľ kyseliny, odvodenú od anorganickej alebo organickej kyseliny. Kyseliny, ktoré sa bežne používajú na vytváranie adičných solí kyselín, sú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne a organické kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina p-brómfenylsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobne. Adičné soli báz zahrňujú soli odvodené od anorganických báz ako sú hydroxid amónny alebo hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, uhličitany, hydrogenuhličitany a podobne. Takéto bázy, použiteľné na prípravu solí podľa predloženého vynálezu, teda zahrňujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne. Draselné a sodné formy solí sú obzvlášť výhodné.

Je zrejmé, že konkrétny protiión tvoriaci súčasť soli podľa predloženého vynálezu nie je kritický, pokiaľ soľ ako celok je farmakologicky prijateľná a pokiaľ tento ión neprináša soli ako celku nežiaduce vlastnosti.

799/B

Vo vykonávaní predloženého vynálezu môžu byť tiež užitočné rôzne analógy N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B ako sú zlúčeniny reprezentované nasledujúcim všeobecným štruktúrnym vzorcom:

oh

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo hydráty, kde:

X a Y predstavujú nezávisle od seba atóm vodíka alebo chlór;

R predstavuje atóm vodíka, 4-epi-vankozaminyl, aktinozaminyl, ristozaminyl alebo skupinu všeobecného vzorca R^a-R^7a, kde R^apredstavuje 4-epi-vankozaminyl, aktinozaminyl alebo ristozaminyl a R^7a, definovaný nižšie, je viazaný k amínovej skupine substituentov R^a,

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo manózu;

R² predstavuje -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHR^7b alebo -N(CH3)R^7b, kde R^7bje definovaný nižšie;

799/B

R³ predstavuje -CH2CH(CH3)2, [p-OH, m-CI]fenyl, p-ramózafenyl, [pramóza-galaktózajfenyl, [p-galaktózagalaktóza]fenyl alebo [p-CH₃Oramózajfenyl;

R⁴ predstavuje -CH₂(CO)NH₂, benzyl, [p-OH]fenyl alebo [p-OH, m-CI]fenyl; R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo manózu;

R⁶ predstavuje 4-epi-vankozaminyl, vankozaminyl, L-akozaminyl, Lristozaminyl alebo L-aktinozaminyl;

R⁷ ako je definovaný ďalej, je viazaný k amínovej skupine substituentu R⁶; a

R⁷, R^7a a R^7b sú každý nezávisle od seba zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, (C2-Ci6)alkenyl, (C2-Ci2)alkinyl, (Ci-Ci2 alkyl)-R⁸, (CrCi2 alkyl)halogén, (C₂-C₆ alkenyl)-R⁸, (C₂-C₆ alkinyl)-R⁸ a (C1-C12 alkyl)-O-R⁸, za predpokladu, že R⁷, R^7a a R^7b nie sú všetky atóm vodíka a R⁸ je zvolený zo súboru zahrňujúceho:

a) multicyklický aryl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle od seba zvolenými zo súboru, zahrňujúceho:

(i) skupinu hydroxy, (ii) atóm halogénu, (iii) skupinu nitro, (iv) (Ci-C₆)alkyl, (v) (Ci-C₆)alkenyl, (vi) (C-i-CeJalkinyl, (vii) (CrCôjalkoxy, (viii) atóm halogénu-(Ci-Ce)alkyl, (ix) atóm halogénu-(Ci-C6)alkoxy, (x) karbo-(Ci-C6)alkoxy, (xi) karbobenzyl,

799/B (xii) karbobenzyl substituovaný skupinou (CrCejalkyl, (CrC6)alkoxy, atóm halogénu alebo nitro, (xiii) skupinu všeobecného vzorca -S(O)_n-R⁹, kde n' je 0 - 2 a R⁹ predstavuje (CrC6)alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný skupinou (CpCejalkyl, (C_rCejalkoxy, atóm halogénu alebo nitro, a (xiv) skupinu všeobecného vzorca -C(O)N(R¹⁰)2, kde každý substituent R¹⁰predstavuje nezávisle od seba atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C₆)alkoxy, fenyl alebo fenyl substituovaný skupinou (Ci-C₆)alkyl, (CrC6)alkoxy, atóm halogénu alebo nitro;

b) heteroaryl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle od seba zvolenými zo súboru zahrňujúceho:

(i) atóm halogénu, (ii) (Ci-Ce)alkyl, (iii) (Ci-C₆)alkoxy, (iv) halogén-(C_rC6)alkyl, (v) halogén-(C₁-C6)alkoxy, (vi) fenyl, (vii) tiofenyl, (viii) fenyl substituovaný atómom halogénu, skupinami (CrCejalkyl, (CiC₆)alkenyl, (Ci-C₆)alkinyl, (CrC₆)alkoxy alebo nitro, (ix) karbo-(Ci-C6)alkoxy, (x) karbobenzyl, (xi) karbobenzyl substituovaný skupinami (Ci-C₆)alkyl, (CrC₆)alkoxy, atóm halogénu alebo nitro, (xii) skupinu všeobecného vzorca -S(O)_n-R⁹, ako bolo definované vyššie, (xiii) skupinu všeobecného vzorca -C(O)N(R¹⁰)₂, ako bolo definované vyššie, a (xiv) tienyl,

799/B

c) skupina všeobecného vzorca:

kde A¹ predstavuje -OC(A²)2-C(A²)2-O-, -O-C(A²)2-O-, -C(A²)2-O- alebo -C(A²)2C(A²)2-C(A²)2-C(A²)2- a každý substituent A² je nezávisle od seba zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny (Ci-C₆)alkyl, (CrCgjalkoxy a (C₄Cwjcykloalkyl;

d) skupina všeobecného vzorca:

kde p je v rozmedzí od 1 do 5, a

R¹¹ sú nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho:

(i) atóm vodíka, (ii) skupinu nitro, (iii) skupinu hydroxy, (iv) atóm halogénu, (v) (CrCejalkyl, (vi) (C₁-C₈)alkoxy,

799/B (vii) (C₉-C₁₂)alkyl, (viii) (C₂-C₉)alkinyl, (ix) (C₉-C₁₂)alkoxy, (x) (Ci-C₃)alkoxy substituovaný skupinou (C_rC₃)alkoxy, hydroxy, halogén(Cr C₃)alkoxy alebo (Ci-C₄)alkyltio, (xi) (C₂-Cs)alkenyloxy, (xii) (Ci-Ci₃)alkinyloxy, (xiii) halogén-(CľC₆)alkyl, (xiv) ha!ogén-(Ci-C6)alkoxy, (xv) (C2-C₆)alkyltio, (xvi) (C₂-Cio)alkanoyloxy, (xvii) karboxy-(C₂-C₄)alkenyl, (xviiiXCrC^alkylsulfonyloxy, (xix) karboxy-(Ci-C₃)alkyl,' (xx N-fdiíCrC^-alkylJamino-íCi-C^alkoxy, (xxi) kyano-(C₁-C6)alkoxy, a (xxii) difenyl-(Ci-C6)aikyl, stým, že pokiaľ R¹¹ predstavuje (Ci-Cs)alkyl, (Ci-Cs)alkoxy alebo atóm halogénu, p musí byť väčšie alebo rovné 2 alebo pokiaľ R⁷ predstavuje (Cr C3)alkyl-R⁸, potom R¹¹ nie je atóm vodíka, (CrCajalkyl, (Ci-C8)alkoxy alebo atóm halogénu;

e) skupina všeobecného vzorca:

799/8 kde q je O až 4;

R¹² sú nezávisle od seba zvolené zo súboru, zahrňujúceho:

(i) atóm halogénu, (ii) skupinu nitro, (iii) (CrCejalkyl, (iv) (CrCejalkoxy, (v) halogén-(Ci-C6)alkyl, (vi) halogén-(Ci-C₆)alkoxy, (vii) hydroxy a (vii) (Ci-C₆)tioalkyl, r je 1 až 5, za predpokladu, že súčet q a r nie je väčší ako 5,

Z je zvolený zo súboru, zahrňujúceho:

(i) jednoduchú väzbu, (ii) dvojväzbový (Ci-C6)alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou hydroxy, (Ci-C₆)alkyl alebo (CpCejalkoxy, (iii) dvojväzbový (C₂-C6)alkenyl, (iv) dvojväzbový (C₂-C6)alkinyl, alebo (v) skupina všeobecného vzorca -(C(R¹⁴)2)S-R¹⁵- alebo R¹⁵-(C(R¹⁴)2)_S, kde s je 0-6, kde každý substituent R¹⁴ je nezávisle od seba zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, (Ci-Ce)alkyl alebo (C4-Cio)cykloalkyl; a R¹⁵ je zvolený zo súboru, zahrňujúceho -0-, -S-, -S0-, -S02-, -S0₂-0-, -C(0)-, 0C(0)-, -C(0)0-, -NH-, -NíCrCsjalkyl)- a -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;

R¹³ sú nezávisle od seba zvolené zo súboru, zahrňujúceho:

(i) (C₄-C₁₀)heterocyklyl, (ii) heteroaryl,

799/B (iii) (C₄-C₁₀)cykloalkyl nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou (Cr Ce)alkyl alebo (iv) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 5 substituentami nezávisle od seba zvolenými zo súboru, zahrňujúceho: atóm halogénu, hydroxy, nitro, (C_rCio) alkyl, (Ci-Cio)alkoxy, halogén-íCrC^alkoxy, halogén(Ci-C₃)alkyl, (C_rC₃) alkoxyfenyl, fenyl, fenyl-(Ci-C₃)alkyl, (Ci-C₆)alkoxyfenyl, fenyl-(Ci-C₃)alkinyl a (Ci-C₆) alkylfenyl,

f) (C₄-Cio)cykloalkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle od seba zvolenými zo súboru, zahrňujúceho:

(i) (CrCejalkyl;

(ii) (CrCgjalkoxy, (iii) (Ci-C₆)alkenyl, (iv) (Ci-C₆)alkinyl, (v) (C₄-C₁₀)cykloalkyl, (vi) fenyl, (vii) fenyltio, (viii) fenyl substituovaný skupinou nitro, atómom halogénu, skupinou (C1-C6) alkanoyloxy alebo karbocykloalkoxy a (ix) skupina predstavovaná všeobecným vzorcom -Z-R¹³, kde Z a R¹³ sú ako bolo definované vyššie, a

g) skupina všeobecného vzorca:

799/B kde A³ a A⁴ sú každý nezávisle od seba zvolené zo súboru, zahrňujúceho:

(i) väzbu, (ii) -0-, (iii) -S(0)r, kde t je O až 2, (iv) -C(R¹⁷)2, kde každý substituent R¹⁷ je nezávisle od seba zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, hydroxy, (Ci-C₆)alkoxy alebo oba substituenty R¹⁷ spolu predstavujú O, (v) -N(R¹⁸)2-, kde každý substituent R¹⁸ je nezávisle od seba zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C₆)alkenyl, (Cr C6)alkinyl, (C4-C10) cykloalkyl, fenyl, fenyl substituovaný skupinou nitro, atóm halogénu, (Ci-C₆)alkanoyloxy alebo oba substituenty R¹⁸ spolu predstavujú (C₄-Cio)cykloalkyl,

R¹⁶ je R¹² alebo R¹³ ako bolo definované vyššie, a u je O-4.

Alkylové substituenty tu uvedené označujú substituované alebo nesubstituované uhľovodíky s priamym alebo rozvetveným reťazcom špecifikovanej dĺžky. Výraz „alkenyl,, označuje substituovaný alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkenylový reťazec špecifikovanej dĺžky. Výraz „alkinyl,, označuje substituovaný alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkinylový reťazec špecifikovanej dĺžky.

Alkoxy substituenty tu uvedené predstavujú alkylovú skupinu pripojenú prostredníctvom kyslíkového mostíka. Výraz „alkenoxy,, predstavuje alkenylový reťazec špecifikovanej dĺžky pripojený ku kyslíkovému atómu.

Výraz „multicyklický aryl,, znamená stabilný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný 9 až 10-členný organický kondenzovaný bicyklický kruh; stabilný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný 12- až 14-členný organický kondenzovaný tricyklický kruh; alebo stabilný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný

799/B

14- až 16-členný organický kondenzovaný tetracyklický kruh. Bicyklický kruh môže mať 0 až 4 substituentov, tricyklický kruh môže mať 0 až 6 substituentov a tetracyklický kruh môže mať 0 až 8 substituentov. Typické multicyklické aryly zahrňujú fluorenyl, naftyl, antranyl, fenantranyl, bifenylén a pyrenyl.

Výraz „heteroaryl,, predstavuje stabilný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný 4- až 7-členný organický monocyklický kruh, ktorý má heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho S, O a N; stabilný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný 9- až 10členný organický kondenzovaný bicyklický kruh, ktorý obsahuje 1 až 2 heteroatómy, zvolené zo súboru, zahrňujúceho S, O a N; alebo stabilný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný 12- až 14členný organický kondenzovaný tricyklický kruh, ktorý obsahuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho S, O a N. Atómy dusíka a síry týchto kruhov sú prípadne oxidované a dusíkové heteroatómy sú prípadne kvarternizované. Monocyklický kruh môže mať 0 až 5 substituentov. Bicyklický kruh môže mať 0 až 7 substituentov a tricyklický kruh môže mať 0 až 9 substituentov. Typické heteroaryly zahrňujú chĺnolyl, piperidyl, tienyl, piperonyl, oxafluorenyl, pyridyl, benzotienyl a podobne.

Výraz „(C₄-Cio)cykloalkyl„ zahrňuje substituenty, ktoré obsahujú od 4 do 10 atómov uhlíka, ako je cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované substituenty ako je alkyl a fenyl. Tento výraz tiež zahrňuje C₅ až Cw cykloalkenylové skupiny ako je cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výraz „(C₄-Cio)cykloalkyl„ tiež zahrňuje bicyklické a tricyklické cykloalkyly ako je bicyklopentyl, bicyklohexyl, bicykloheptyl a adamantyl.

Výraz „alkanoyloxy,, predstavuje alkanoylovú skupinu viazanú cez kyslíkový mostík. Tieto substituenty môžu byť substituované alebo nesubstituované a mať priamy alebo rozvetvený reťazec určenej dĺžky.

Výraz „kyano-íCrCejalkoxy),, predstavuje substituovaný alebo nesubstituovaný priamy alebo rozvetvený alkoxy reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka, na ktorý je viazaná skupina kyano.

799/B

Výraz „dvojväzbový (Ci-C6)alkyl„ predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný priamy alebo rozvetvený dvojväzbový alkylový reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka. Typické dvojväzbové (CrCejalkylové skupiny zahrňujú metylén, etylén, propylén, izopropylén, butylén, izobutylén, se/r-butylén, tercbutylén, pentylén, neopentylén a hexylén. Takéto dvojväzbové (Ci-C₆)alkylové skupiny môžu byť substituované substituenty ako je alkyl, alkoxy a hydroxy.

Výraz „dvojväzbový (C2-C6)alkenyl„ predstavuje priamy alebo rozvetvený dvojväzbový alkenylový reťazec, ktorý má od 2 do 6 atómov uhlíka. Typické dvojväzbové (C₂-C₆)alkenyly zahrňujú etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl,

2-butenyl a podobne.

Výraz „dvojväzbový (C₂-C6)alkinyl„ predstavuje priamy alebo rozvetvený dvojväzbový alkinylový reťazec, ktorý má od 2 do 6 atómov uhlíka. Typické dvojväzbové (C₂-C₆)alkinyly zahrňujú etinylén, 1 -propinylén, 2-propinylén, 1butinylén, 2-butinylén a podobne.

Výraz „atóm halogénu,, predstavuje chlór, fluór, bróm alebo jód.

Výraz „halogén-(Ci-C6)alkyl„ predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka s 0 až 3 atómami halogénu viazanými na každý uhlíkový atóm. Typické halogén-(Ci-Cs)alkylové skupiny zahrňujú chlórmetyl, 2-brómetyl, 1 -chlórizopropyl, 3-fluórpropyl, 2,3dibrómbutyl, 3-chlórizobutyl, jód-terc-butyl, trifluórmetyl a podobne.

Výraz „halogén-(Ci-C₆)alkoxy„ predstavuje priamy alebo rozvetvený alkoxy reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka s 0 až 3 atómami halogénu viazanými na každý uhlíkový atóm. Typické halogén(Ci-Ce)alkoxy skupiny zahrňujú chlórmetoxy, 2-brómetoxy, 1-chlórizopropoxy, 3-fluórpropoxy, 2,3dibrómbutoxy, 3-chlórizobutoxy, jód-terc-butoxy, trifluórmetoxy a podobne.

Výraz „heterocyklyl,, zahrňuje nasýtené skupiny, ktoré majú 3 až 10 členov kruhu a kde heterocyklický kruh obsahuje heteroatóm zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, ktorých príkladmi sú piperazinyl, morfolino, piperidyl, metylpiperidyl, azetidinyl a aziridinyl.

799/B

Príprava N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B a ďalších vyššie opísaných analógov sa môže nájsť v U.S. patente č. 5,840,684, ktorý je tu zahrnutý ako referencia. Okrem vyššie opísaných zlúčenín naznačujú in vitro štúdie Streptococcus pneumoniae opísané vyššie, že teikoplanín a jeho alkylované deriváty, ktoré sú opísané v Co.oper a kol., U.S. patentová prihláška č. 09/053 848 s názvom „Teicoplanin Derivatives,,, podaná 1. apríla 1998, ktorá je tu zahrnutá ako referencia, môžu byť tiež účinné v mesačnom dávkovom režime.

Typický prípravok vo forme roztoku sa pripraví zmiešaním N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B a povrchovo aktívneho činidla v rozpúšťadle. Všeobecný prípravok môže prípadne zahrňovať jeden alebo viacero pufrov, stabilizačné činidlo a/alebo činidlo tonicity. Rozpúšťadlá sa všeobecne zvolia z rozpúšťadiel uznávaných odborníkmi ako bezpečné (GRAS) na parenterálne podávanie cicavcom. Bezpečné rozpúšťadlá sú všeobecne netoxické vodné rozpúšťadlá ako je voda a ďalšie netoxické rozpúšťadlá, ktoré sú rozpustné vo vode alebo miešateľné s vodou. Vhodné vodné rozpúšťadlá zahrňujú vodu, etanol, propylénglykol, polyetylénglykoly (napríklad PEG 400, PEG 300) a podobne a ich zmesi. Výhodné rozpúšťadlo je voda.

Výraz „činidlo tonicity,, označuje farmaceutický prijateľný excipient, ktorý spôsobí, že roztok je zlučiteľný s krvou. Činidlá tonicity sú obzvlášť žiaduce u injektovateľných prípravkov.

Účinná zložka je typicky upravená do farmaceutických dávkových foriem, ktoré umožňujú ľahko kontrolovateľné dávkovanie látky a poskytujú pacientovi

I .

elegantný a ľahko manipulovateľný produkt. Pokiaľ sa jednotková' dávka podáva orálne alebo parenterálne, je typicky vo forme tablety, kapsuly, pilulky, prášku, topickej kompozície, čapíku, oblátky, merateľnej dávky v ampulke alebo vo viacdávkovom zásobníku a podobne.

Dávka určená na podávanie sa môže meniť v závislosti od fyzikálnych vlastností pacienta, závažnosti pacientových symptómov a prostriedkov použitých na podávanie látky.

799/B

Špecifická dávka pre daného pacienta sa zvyčajne stanoví na základe úsudku ošetrujúceho lekára. Všeobecne bude účinná dávka väčšia alebo rovná 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od 0,5 do 10 mg/kg, výhodnejšie od 0,5 do 5 mg/kg, ešte výhodnejšie od 0,5 do 3 mg/kg, najvýhodnejšie od 0,5 do 2,5 mg/kg. V niektorých situáciách môže byť účinná dávka menšia ako 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Hoci sa všeobecne predpisuje frekvencia raz za mesiac, dlhšie časové intervaly medzi podávaním látky sú tiež zrejme možné v závislosti od dávky a pacientovej odozvy na látku. Vhodné frekvencie sú raz mesačne, raz každých 4 - 6 týždňov a raz za dva mesiace.

Vhodné nosiče, riedidlá a excipienty sú dobre známe odborníkom v odbore a zahrňujú látky ako sú uhľovodíky, vosky, vodou rozpustné a/alebo napučiavateľné polyméry, hydrofilné alebo hydrofóbne materiály, želatína, oleje, rozpúšťadlá, voda a podobne. Konkrétny použitý nosič, riedidlo alebo excipient závisia od prostriedkov a cieľa, kvôli ktorému sa účinná zložka aplikuje. Všeobecné prípravky môžu tiež obsahovať zmáčadlá, lubrikačné činidlá, emulzné činidlá, suspenzné činidlá, konzervačné činidlá, sladidlá, parfumové činidlá, chuťové činidlá a ich kombinácie.

Farmaceutické kompozície sa môžu podávať prostredníctvom mnohých spôsobov. Vhodné spôsoby zahrňujú topické (napríklad masti alebo spreje), orálne, injekcie (napríklad cestou intramuskulárnou, intravenóznou a intratekálnou) a inhalácie.

Príklady obsahujúce glykopeptidové zlúčeniny, ktoré sú tu opísané, sú užitočné na dlhodobú prevenciu infekcií spôsobených Streptococcus pneumoniae u náchylných jedincov. V súlade s tým môžu byť glykopeptidové zlúčeniny ako je N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B, teikoplanín a ich zmesi (vrátane všeobecných prípravkov a spôsobov tu použitých) použité na výrobu lieku pre terapeutické aplikácie, ktoré tu boli opísané.

799/B

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie N^DISACC-(4-(4-chlórfenyI)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo'ich zmesí na prípravu liečiva na dlhodobú prevenciu S. pneumoniae u náchylných jedincov.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že liečivo je pripravené na pravidelné podávanie účinnej dávky N -(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesí, kde časový interval medzi po sebe nasledujúcimi podávaniami je aspoň jeden mesiac.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo je pripravené na pravidelné podávanie účinnej dávky N -(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesí, v dávkach väčších alebo rovných 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti.
4. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo je pripravené na pravidelné podávanie účinnej dávky N -(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesí, v dávkach od 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti do 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
5. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo je pripravené na pravidelné podávanie účinnej dávky N^DISACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesi, kde dávka je od 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti do 5 mg/kg telesnej hmotnosti.

31 799/B
6. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo je pripravené na pravidelné podávanie účinnej dávky N^D,SACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesí, kde dávka je od 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti do 3 mg/kg telesnej hmotnosti.
7. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že liečivo je pripravené na pravidelné podávanie účinnej dávky N^D,SACC-(4-(4chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesi, kde dávka je od 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti do 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti. ¹
8. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že uvedená mesačná dávka sa podáva orálne.
9. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že uvedená mesačná dávka sa podáva parenterálne.
10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že liečivo je kompozícia, ktorá obsahuje jeden alebo viac nosičov, riedidiel alebo excipientov.
11. Použitie N^DISACC-(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanínu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, hydrátov alebo solvátov alebo ich zmesí, na výrobu liečiva na dlhodobú prevenciu S. pneumoniae u náchylných jedincov, v zásade tak, ako je opísané v opise vynálezu.
12. Farmaceutická kompozícia na použitie pre dlhodobú prevenciu S. pneumoniae u náchylných jedincov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje n^disacc(4-(4-chlórfenyl)benzyl)A82846B alebo teikoplanín alebo ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty alebo solváty alebo ich zmesi a jeden alebo viacero nosičov, riedidiel alebo excipientov.

31 799/B

1/1

100 q

10Koncentrácia v plazme