HRP20010808A2 - Monthly doses for treatment of streptococcus pneumoniae infections - Google Patents
Monthly doses for treatment of streptococcus pneumoniae infections Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010808A2 HRP20010808A2 HR20010808A HRP20010808A HRP20010808A2 HR P20010808 A2 HRP20010808 A2 HR P20010808A2 HR 20010808 A HR20010808 A HR 20010808A HR P20010808 A HRP20010808 A HR P20010808A HR P20010808 A2 HRP20010808 A2 HR P20010808A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- body weight
- benzyl
- chlorophenyl
- ndisacc
- pneumoniae
- Prior art date
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 15
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 title description 11
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 title description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 claims description 19
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- -1 glycopeptide compound Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 13
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 6
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 5
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGKCPRZDCLXOIQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-decanoic acid Chemical compound CCC(C)CCCCCCC(O)=O WGKCPRZDCLXOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSAJTRPXXNCHGB-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-decanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCC(O)=O VSAJTRPXXNCHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000663606 Sus scrofa Cornifin Proteins 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JNSSVMGPTZYYIW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=[N+]1[O-] JNSSVMGPTZYYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical group C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- OAOABCKPVCUNKO-UHFFFAOYSA-N isodecanoic acid Natural products CC(C)CCCCCCC(O)=O OAOABCKPVCUNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical group O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na postupak za liječenje infekcija izazvanih bakterijom Streptococcus pneumoniae pomoću glikopeptidnog antibiotika.
Stanje tehnike
Streptococcus pneumoniae je glavni uzrok bolesti i smrti širom svijeta. Procijenjeno je da u Sjedinjenim državama infekcije s S. pneumoniae godišnje uzrokuju tri tisuće slučajeva meningitisa, pedeset tisuća slučajeva baketrijemije, pet stotina tisuća slučajeva upale pluća i sedam milijuna slučajeva upale srednjeg uha. K tome S. pneumoniae je najčešći bakterijski uzročnik respiratornih infekcija, što uključuje upalu srednjeg uha, sinusitis, akutna pogoršanja kroničnog bronhitisa i bakterijsku upalu pluća. Iako su već 50 godina na raspolaganju spremni moćni antibiotici za liječenje S. pneumoniae i dalje je znatan morbiditet i moratlitet zbog sustavnih infekcija, naročito među starijim pacijentima kao i kod onih koji boluju i od drugih bolesti. K tome, nisu rijetke ni recidivirajuće infekcije s S. pneumoniae. Nedostaci postojećih postupaka liječenja su ograničena in vitro djelotvornost agensa, antimikrobna rezistencija i povećana podložnost infekciji.
Posljednjih godina u svijetu, uključivo Europu, Sjedinjenje države i Aziju, raste broj slučajeva infekcija S. pneumoniae rezistentnih na beta-laktame. Na nekim lokalitetima značajni dio rezistentnih sojeva S. pneumoniae su također rezistentni na makrolide uključivo klaritromicin. Zabilježena je i rezistentnost na treću generaciju cefalosporina koja izgleda raste. Učestalost izolata s visokom rezistentnošću prema penicilinu raste. Na primjer, u Sjedinjenim državama između 1987. i 1992., udio sojeva S. pneumoniae s visokom rezistentnošću prema penicilinu porasla je s 0,02% na 1,3% i u nekim područjima čak do 11,8%. Vankomicin je djelotvoran in vitro i klinički u liječenju infekcija s sojevima S. pneumoniae s visokom rezistentnošću prema penicilinu (SPRP); ipak izvješteno je o kliničkim neuspjesima. Nekoliko izvještaja tvrdi da β-laktamski agensi omogućuju odgovarajuće liječenje upale srednjeg uha, upale pluća, baketrijemije i meningitisa uzrokovanih SPRP-om. Ipak, drugi podaci ukazuju da β-laktamski agensi imaju ograničenu djelotvornost. S mogućim izuzetkom naprednih kinolonskih antbiotika, nema oralnih agensa s dosljednim djelovanjem na S. pneumoniae rezistentan prema penicilinu.
Neke skupine pacijenata posebno su osjetljive na infekciju s S. pneumoniae: na primjer (1) pacijenti s hemoglobinopatijama (tj. srpastom anemijom); (2) pacijenti kojima je izvršena splenektomija; (3) pacijenti koji imaju limfome, kroničnu limfocitnu leukemiju i multipli mijelom; (4) pacijenti s HIV infekcijom i (5) drugi s različitim imunodeficijencijama. Kod tih je pacijenata smrtnost zbog sepse izazvane s S. pneumoniae vrlo visoka. Iako se neke infekcije mogu spriječiti cijepljenjem, neke od ovih visokorizičnih skupina ne uspijevaju razviti odgovarajući odgovor na pneumokokna cjepiva. Neki pacijenti kronično uzimaju penicilin kao profilaksu kako bi preduhitrili infekciju s S.pneumoniae, ipak rezistentnost je utvrđena kod od 33% do 62% takvih pacijenata. (vidjeti Norris C. F., et al., “Kolonizacija pneumokoka kod djece s srpastom anemijom” Journal of Pediatrics. 129 (6), 821-7, (1996); i Steele R. W., et al, “Kolonizacija s na antibiotike rezistentnim Streptococcusom pneumoniae kod djece s srpastom anemijom” Journal of Pediatrics, 128 (4), 531-5, (1996)). Kako je ograničen izbor oralnih antibiotika za liječenje ili sprečavanje infekcije s S. pneumoniae kod osjetljivih pacijenata a cjepiva imaju samo ograničenu učinkovitost, postoji potreba za poboljšanim preventivnim mjerama.
Bit izuma
Prijavitelji su otkrili da glikopeptidni spoj NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B (ovdje označen i kao “LY333328”) koji pokazuje (1) značajnu in vitro aktivnost protiv S. pneumoniae, (2) koncentracije u plazmi koje duljim vremenskim periodima nakon davanja prelaze minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIK) za S. pneumoniae otporan na penicilin, (3) visoke tkivne koncentracije u duljim vremenskim periodima nakon davanja, i (4) učinkovitost prema infekcijama uzrokovanim S. pneumoniae na animalnim modelima. Kombinacija svih ovih svojstava nameće zaključak da NDISACC (4-(4-klorofenil)benzil)A82846B (ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, hidrat ili njegov solvat ili njihova smjesa) može biti učinkovit za dugotrajnu prevenciju S. pneumoniae ili prevenciju bolesti koje S. pneumoniae uzrokuje kao što su upala pluća, baketrijemija, meningitis, septički artritis, bronhitis, sinusitis, akutna pogoršanja kroničnih opstruktivnih bolesti pluća i upala srednjeg uha kod osjetljivih pojedinaca.
Ovaj izum pruža postupak liječenja i dugotrajne prevencije S. pneumoniae (ili prevencije bolesti uzrokovanih infekcijom S. pneumoniae) kod osjetljivih pojedinaca koja se sastoji od davanja osjetljivom pojedincu najmanje jedne doze mjesečno NDISACC- (4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina (ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili njihovih solvata) ili njihove smjese. Djelotovorna doza veća je ili jednaka 0,5 mg/kg tjelesne težine mjesečno, poželjno od 0,5 do 10 mg/kg, još poželjnije od 0,5 do 5 mg/kg, još više poželjno 0,5 do 3 mg/kg, najpoželjnije 0,5 do 2,5 mg/kg. U nekim situacijama doza manja od 0,5 mg/kg tjelesne težine mjesečno može biti djelotvorna.
U drugom sklopu ovog izuma, primjenom NDISACC - (4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina (ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili njihovih solvata) ili njihovih smjesa u proizvodnji lijeka za dugotrajnu prevenciju postiže se prevencija infekcije S. pneumoniae (ili prevencije bolesti uzrokovanih infekcijom S. pneumoniae) kod osjetljivih pojedinaca.
Definicije
Izraz “osjetljivi pojedinac”, kao što je ovdje upotrebljen, odnosi se na osobu kojoj prijeti infekcija s S. pneumoniae ili kojoj prijeti smrt zbog infekcije S. pneumoniae. Primjeri osjetljivih pojedinaca kojima prijeti povećana opasnost od bakterijske infekcije uključuju ljude s smetnjama imune funkcije (tj. pomanjkanjem imunoglobulina, disfunkcijom slezene, splenektomijom, infekcijom HIV-om, poremećajima funkcije leukocita, hemoglobinopatijama), ljudi s nekim malignim oboljenjima (tj. multiplim mijelomom, kroničnom limfatičkom leukemijom, limfomom), ljudi koji su izloženi povećanom riziku na radnom mjestu (tj. rudari u južnoafričkim rudnicima zlata, zavarivači, ličioci, ljudi iz nekih etničkih skupina (tj. američki Indijanci u rezervatima), ljudi u zatvorenim populacijama kod izbijanja potvrđene infekcije s S. pneumoniae (tj. zatvori, vojska) i drugi koji imaju imunološke smetnje koje mogu povećati njihovu osjetljivost prema bakterijskim infekcijama.
Izraz “doza”, “jedinična doza”, “jedinično doziranje” ili “djelotvorna doza” odnose se na fizički odvojene jedinice koje sadrže prethodno određenu količinu aktivnog sastojka za koju je izračunato da daje željeni terapijski učinak.
Izraz “dugotrajna prevencija” odnosi se na prevenciju koja traje ne manje od 28 dana.
Izraz “mjesečni” odnosi se na učestalost od svakih 28 - 31 dana a “dvomjesečni” odnosi se na učestalost od svakih 58 - 62 dana.
Izraz “MIK” ili “minimalna inhibicijska koncentracija” odnosi se na najnižu koncentraciju agensa koja sprečava vidljivi rast nakon inkubacije od 18 do 24 sata. “MIK90” odnosi se na najnižu koncentraciju agensa koja sprečava 90% rast nakon inkubacije od 18 do 24 sata. “MBK” ili “minimalna baktericidna koncentracija” odnosi se na najnižu koncentraciju agensa koja rezultira 99.9% smanjenjem broja bakterija. Iako vrijednost MBK nije uspostavljena kao klinički test, može biti korisna u određenim slučajevima gdje je presudno vrlo točno poznavanje mogućnosti danog antimikrobnog agensa da uništi određeni klinički izolat, kao što je liječenje bakterijskog endokarditisa.
NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili “LY333328” ima slijedeću strukturnu formulu:
[image]
gdje je R 4-epi-vankozaminil, Rl je vodik, R2 je NHCH3, R3 je CH2CH(CH3)2, R4 je CH2(CO)NH2, R5 je vodik, R6 je 4-epi-vankozaminil, X i Y su Cl, i R7 je 4- (4-klorofenil) benzil (R7 je vezan na bočnu amino skupinu 4-epi-vankozaminilne skupine). Priprema NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B i njegovih analoga može se naći u U. S. Patentnoj prijavi br. 5,840,684, koja je ovdje navedena kao referenca.
“Teikoplanin” se odnosi na glikopeptidni antibiotički kompleks kojeg proizvodi Actinoplanes teichomycetius i sastoji se od 5 glavnih komponenta koje se razlikuju po specifičnim jedinicama masne kiseline ((Z)-4-dekanska kiselina; 8-metilnonanska kiselina; n-dekanska kiselina; 8-metildekanska kiselina; i 9-metildekanska). Vidjeti, tj., Merck Indeks Referencu br. 9269 - The Merck Indeks, 12. izdanje, Budavari, Susan (izdavač), Merck Research Laboratories Division of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N. J. (1996.). Teikoplanin i njegovi alkilirani derivati opisani su niže i u Cooper, et al., U. S. Patentoj Prijavi br. 09/053848 nazvanoj “Derivati teikoplanina” prijavljenoj 1. travnja 1998., koja je ovdje navedena kao referenca.
[image]
gdje je jedan od R1 i R2:
-CH3, -CH2-(Cl-Cll alkil), -CH2-(C2-Cll alkenil), -CH2-(C2-Cll alkinil), cikloalkilmetil formule:
[image]
gdje je X vezna skupina formule -(CH2)x-Z-(CH2)y-
gdje je svaki x i y od 0 do 6
i zbroj x i y = od 0 do 6,
Z je veza, -O-, -S-, -CH=CH-, ili -C-C-, i
m je 0 ili 1;
naftilmetil,
tienilbenzil,
feniltienilmetil,
benzil formule:
[image]
gdje je X isti kao što je gore definiran i svaki Y je nezavisno halo atom, niži alkil od Cl-C5, niža alkoksi skupina od Cl-C5, niža alkiltio skupina od Cl-C5, trifluorometil, ili trifluorometoksi skupina , i svaki m je nezavisno 0 ili 1; i drugi od R1 i R2 je identičan ili je H, ili, u slučaju R2, zaštitna amino skupina, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
“NCCLS” odnosi se na Nacionalni Komitet za Kliničke laboratorijske standarde (National Committee for Clinical Laboratory Standards) koji se nalazi u Wayne, Pennsylvania, USA. Komitet preporuča i određuje standarde provođenja testova antimikrobne osjetljivosti.
Kratki opis crteža
Slika prikazuje vezu između koncentracije u plazmi koju daje jedna doza NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B i MIK90 za S pneumoniae otporan na penicillin.
Detaljni opis izuma
Prijavitelji su otkrili da NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ima odgovarajuća svojstva koja omogućuju jedno mjesečno doziranje za liječenje S. pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca. Iako drugi agensi mogu imati profilaktičku djelotvornost, niti od jednog ne može se očekivati da djeluje s jednim doziranjem mjesečno. Čak ni od davanja 1,2 milijuna jedinica benzatin penicilina intramuskularno (lijek koji se daje jednom mjesečno kako bi se spriječila infekcija Streptococcus-om pyogenes kod pacijenta koji su preboljeli reumatsku groznicu) ne može se očekivati da djeluje duže od 10 dana u kojem periodu bi koncentracija u plazmi pala ispod 0,06 μg/ml (MIK90 za S. pneumoniae otporan na penicilin. Za razliku od ostalih agensa poznatih u tehnici, NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ima četiri svojstva koja jako ukazuju da može biti efikasan u dugotrajnoj prevenciji Streptococcus-a pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca: (1) značajna in vitro aktivnost protiv S. pneumoniae; (2) koncentracije u plazmi veće od MIK-a za S. pneumoniae otopran na penicilin u dužim vremenskim razdobljima; (3) visoke koncentracije u tkivu u dužim vremenskim razdobljima; i (4) efikasnost na animalim modelima infekcija S. pneumoniae.
In vitro aktivnost NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B protiv Streptococcus-a pneumoniae:
U Tabeli 1 navedena je in vitro aktivnost of NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B i drugih spojeva protiv širom svijeta sakupljenih Streptococcus-a pneumoniae. NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B jasno pokazuje značajno poboljšanje protiv sva tri soja. Iako nije tako aktivan kao NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B, teikoplanin također pokazuje značajno poboljšanje.
Tabela 1.: Usporedba MIK90 različitih antibiotika protiv Streptococcusa pneumoniae.
[image]
MIK su određene korištenjem postupka mikrorazrijeđivanja NCCLS juhe (vidjeti Fasola E., Spangler SK., Ednie LM., Jacobs MR., Bajaksouzian S., and Appelbaum PC.,”Usporedba aktivnosti LY 333328 protiv pneumokoka osjetljivih i rezistentnih na penicilin” Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 40 (11), 2661-3 (1996)). Osjetljivi, srednji, i rezistentni definirani su prema kriterijima NCCLS: osjetljivi= MIK < 0.012 µg/ml penicilina; srednji= MIK > 0.012 i MIK < 2.0 µg/ml penicilina; i rezistentni = MIK > 2 µg/ml.
Koncentracije u plazmi veće su od MIK za S. pneumoniae u dužim vremenskim razdobljima:
Brojka na crtežima prikazuje odnos između koncentracije u plazmi nakon jedne doze NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B i MIK90 za S. pneumoniae otporan na penicilin. Podaci potvrđuju da jedna doza od 1 do 3 mg/kg tjelesne težine treba osigurati koncentraciju u plazmi u suvišku u odnosu na MIK90 za S. pneumoniae otporan na penicilin kroz 4 do 6 tjedana.
Iako jedna doza NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B može osigurati visoke koncentracije u plazmi u dužem vremenskom periodu, također može biti vrlo poželjno održavati visoku koncentaciju u tkivu dišnog sustava (glavni ulaz za početnu tkivnu infekciju i invaziju). Nakon doze od 5 mg/kg tjelesne težine NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B kod štakora, potvrđeno je vrijeme poluživota u plućnom tkivu od 29 dana.
Učinkovitost NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B na animalnim modelima infekcije s S. pneumoniae:
NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B pokazuje zanačajnu aktivnost na in vivo modelima. Kao što je navedeno u Tabeli 2, nakon subkutanog davanja NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B mišu s sustavnom streptokoknom ili stafilokoknom infekcijom izgleda da je aktivnost bila 30 do 40 puta veća nego kod vankomicina. Ovaj značajni efekt bio je prisutan iako se NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B slabo apsorbira nakon subkutanog davanja mišu. Kod modela sustavnih infekcija kod životinja iz porodice miševa različiti režimi doziranja NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B danog subkutano uspoređivani su (s onima) na životinjama zaraženim intraperitonealno s ili S. pneumoniae ili S. aureus. Ukupna doza bila je u rasponu od 0,18 do 2,01 mg/kg tjelesne težine, podijeljena u 1 do 24 doze kroz 48-satno trajanje liječenja. Farmakokinetička ispitivanja bila su provedena na neinficiranim životinjama korištenjem bioassay-a. Uz primjenu multiple regresijske analize određen je faramkodinamički parametar povezan s preživljavanjem, izgleda da je vrijeme za koje je koncentracija bila veća od MIK važnije (p>0,000001) nego maksimalna koncentracija u plazmi Cmax (p=0,01); ipak za 1- i 2- dozne režime blizu ED50, pokazalo se da je Cmax najbolja za prognoziranje ishoda. Detaljniji opis ove studije može se naći u Knudsen, J., et al.,”Farmakodinamika glikopeptida na animalnim modelima” Abstracts of the 20th
International Congress of Chemotherapy, Abstract No. 4076, lipanj (1997.), koji je ovdje naveden kao referenca.
U sličnom neutropeničkom modelu baketrijemije izazvane s S. pneumoniae kod miša, subkutanim ili intravenoznim davanjem NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B u dozama 5mg/kg tjelesne težine baketrijemija je eliminirana.
Tabela 2.: Djelotvornost na modelu zaštite miša
[image]
aED50, doza koja djelotvorno štiti 50% miševa od smrtonosne infekcije.
Infekcija je upostavljena intraperitonealnim napadom bakterijama; liječenje su bile dvije subkutane doze 1 i 5 sati nakon napada.
Baktericidno djelovanje NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B protiv Streptococcus pneumoniae u in-vivo modelu meningitisa uzrokovanog s S. pneumoniae:
NZW zečevi bili su intracisternalno inficirani s 106 CFU S. pneumoniae tipa soja 3 osjetljivog na penicilin (MIK za NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B = 0,015 mg/l, MBK = 0,03 mg/l. 12 h nakon infekcije liječeni su jednom dozom NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B [1 mg/kg (n = 5), 2,5 mg/kg (n = 5), 10 mg/kg (n = 10), 40 g/kg(n = 2)]. NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B bio je otopljen u 5%-tnoj ototpini glukoze i davan infuzijom kroz 30 min. Kontrole su primile bolus ceftriaksona (20 mg/kg tjelesne težine) nakon čega je slijedila kontinuirana infuzija10 mg/kg/h (n = 12). Izvađena je cerebrospinalna tekućina (CST) nakon 12, 14, 17, 20 i 24 sata za određivanje bakterijskog titra, gustoće leukocita, lipoteihoične/teihoične kiseline, laktata i koncentracije proteina. Koncentracija neuron-specifične enolaze u CST određena je nakon 24 h. Baktericidna aktivnost u CST određena je log-linearnom regresiojm bakterijskih titara prema vremenu. Dodatno, krivulje ugibanja u vremenu izvedene su za 10 mg/l NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B.
In vitro, 1 h nakon davanja 10 mg/l NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B (kultura) S. pneumoniae je uginula, dok su kulture tretirane s 10 mg/l ceftriaksona postale sterilne nakon 12 h. Jedna doza od 10 mg/l of NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B od 10 mg/kg tjelesne težine smanjila je titar CST bakterija kao ceftriakson 10 mg/kg/h (Δ log CFU/ml/h ± SD -0,29 ± 0,21 vs.-0,33 ± 0,15). Koncentracije proteina, laktata i odnosa lipoteihoične/teihoične kiseline u CST nisu pokazale značajne razlike. Baktericidna aktivnost 2,5 mg/kg NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B bila je nešto slabija (Δ log CFU/ml/h ± SD -0,26±0,22). Doza od 40 mg/kg NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B smanjila je bakterijski titar za -0,52 ± 0,02 Δ log CFU/ml/h. Doza od 1 mg/kg bila je samo bakteriostatska (Δ log CFU/ml/h ± SD: 0,01 ± 0,11). Polu-maksimalna doza (KD) i maksimalna brzina baktericidnog djelovanja (Emax) LY333328 procijenjene su iz linearnog Weaver-Burk grafa bile su 5,3 mg/kg tjelesne težine odnosno -0,88 Δ log CFU/ml/h. Srednja koncentracija neuron-specifične enolaze u CST nakon 24 h, kao parametar oštećenja neurona bila je nešto niža kod životinja liječenih NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B (10 mg/kg tjelesne težine) nego kod zečeva liječenih ceftriaksonom (92,3 ± 68,7 prema 152,5 ± 97; p = 0,14).
In-vivo aktivnost ukazuje da NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B može biti koristan za liječenje meningitisa izazvanog s S.pneumoniae. Upalna reakcija za vrijeme liječenja NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B bila je usporediva s onom kod liječenja ceftriaksonom.
Sigurnost i farmakokinetika jedne intravenozne doze NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B difosfata kod osam zdravih ljudi:
Provedena je otvorena, nekontrolirana, dose-escalation studija na osam zdravih ljudi. Svi subjekti su bili stari između 22 i 50 godina i unutar 10% od svoje idealne tjelesne težine. Pojedinačne doze, između 0,5 mg/kg tjelesne težine do 3 mg/kg tjelesne težine, davane su intravenozno kroz 30 minuta. Uzorci plazme uzeti su neposredno prije početka infuzije i u intervalima kroz 336 sati nakon završetka infuzije kako bi se odredila koncentracija lijeka, biokemijski i hematološki parameteri. Koncentracije NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B u plazmi i urinu određene su pomoću HPLC odnosno radioimunoesejem kompetitivnog vezanja. Individualni prikazi koncentracije u plasma prema vremenu određeni su tehnikom jednokompartmentne analize. Rezultati su prikupljeni i prikazani niže u Tabeli 3.
Tabela 3.
[image]
* AUC0-∞ i Cmax normalizirane su na dozu i težinu (jedinica po mg/kg doza).
Na završetku infuzije, koncentracije NDISACC(4-(4-klorofenil) benzil)A82846B u plazmi
smanjivale su se prema troeksponentnoj krivulji. U rasponu doza koji je bio proučavan, najveća koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje (AUC0-∞ ) izgleda su rasle linearno i proporcionalno dozi. Koncentracije u plazmi za različite doze normalizirane na dozu i tjelesnu težinu su bile općenito u skladu. Za ispitivani raspon doza nisu primjećene sustavne promjene u klirensu plazme (Clp), stacionarnom volumenu distribucije (Vss), i vremenu poluživota (t1/2). Konačno t1/2 za NDISACC(4-(4-klorofenil) benzil)A82846B određeno je kod većine ispitanika iz plazme sakupljene za manje od dva t1/2 pa stoga farmakokinetičke podatke treba interpretirati s pažnjom. Površina pod terminalnom fazom predstavljala je otprilike 50% ukupne AUC0-∞. NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ima jedinstvena farmakološka svojstva, uključujući i neobično dugo terminalno t1/2 (10,5 dana). Sakupljeni su sigurnosni podaci i sve uočene neželjene pojave pokazuju da se lijek dobro podnosi i da je siguran pri svim tim pojedinačnim dozama.
Pretklinička mikrobiologija, ADME, animalni modeli kao i početna farmakokinetička ispitivanja pojedinačnih doza na dobrovoljcima ukazuju da NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B može pružiti važne koristi za pacijente s povećanim rizikom od ozbiljnih Streptococcus pneumoniae infekcija. Pojedinačne intravenozne doze od 0,5 mg/kg (ili manje) mogu poslužiti za liječenje infekcija izazvanih s S. pneumoniae, uključivo upalu pluća, baketrijemiju, meningitis, septički artritis, bronhitis, sinusitis, akutno pogoršanje kronične opstruktivne bolesti pluća i otitis media. U slučaju recidivirajućih infekcija s S. pneumoniae (recidivirajućeg otitisa media, recidivirajućeg ili kroničnog sinusitisa, kronične opstruktivne bolesti pluća), jedinična doza može smanjiti učestalost i težinu ponovnih oboljena kroz 60 dana nakon davanja NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B. Još važnije, ti podaci ukazuju da NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B može pružiti zaštitu manje učestalim davanjem, kao što je svakih 4 do 8 tjedana (mjesečno ili dvomjesečno).
Priprema NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B:
Na trolitrenu trogrlu tikvicu postavljen je dovod dušika, hladilo i mehanički uređaj za mješanje odozgo. Tikvica je napunjena s praškastom acetatnom soli A82846B (20,0 g, 1,21 x 10-3 mol) i metanolom (1000 ml) u atmosferi dušika. Otopini koja se miješa dodan je 4'-klorobifenil karboksialdehid (2,88 g, 1,33 x 10-2 mol, 1,1 ekv.), nakon čega je dodan methanol (500ml). Konačno dodan je natrij cijanoborohidrid (0,84 g, 1,33 x 10-2 mol, 1,1 ekv.) nakon čega je dodan metanol (500ml). Nastala smjesa se zagrije do refluksiranja (oko 65 ̊C).
Nakon 1 sata refluksiranja, reakcijska smjesa je postala homogena. Nakon 25 sati refluksiranja uklonjen je grijač i pH bistre reakcijske smjese izmjeren je pH-metrom (6,97 pri 58,0 ̊C). Dodana je 1 N NaOH (22,8 ml) kap po kap kako bi se pH podesio 9,0 (pri 54,7 ̊C). Na tikvicu je postavljen nastavak za destilaciju i smjesa se koncentrirala pod sniženim tlakom do težine 322,3 grama dok se temperatura posude održavala između 40 ̊C i 45 ̊C.
Nastavak za destilaciju zamjenio se s lijevkom za dodavanje koji je sadržavao 500 ml izopropanola (IPA). U otopinu sobne temperature IPA je dodavan kap po kap kroz 1 sat. Nakon što je dodana otprilike 1/3 IPA, stvorio se granulirani talog. Nakon početka taloženja, ostatak IPA je dodavan većom brzinom. Tikvica je bila izvagana (714,4 g guste otopine u IPA/metanol).
Na tikvicu je ponovo postavljen nastavak za destilaciju i provedena je destilacija pod sniženim tlakom kako bi se uklonio zaostali metanol. Nastala gusta otopina (377,8 g) ostavljena je da se preko noći smrzne u zamrzivaču. Sirovi produkt se filtrirao kroz filter od polipropilena i dva puta je ispran s po 25 ml hladnog IPA. Nakon sušenja na lijevku kroz 5 minuta, materijal je stavljen na sušenje u vakum sušionik pri 40 ̊C. Dobivena je svijetlo ružičasta krutina (22,87 g (teroretski = 22,43 g)). Analizom pomoću HPLC prema standardu određeno je 68,0 težinskih % NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B u sirovoj krutini što se prevodi u korigirani sirovi prinos od 69,3%.
Reakcijski produkti su općenito analizirani HPLC-om na reverznoj fazi, korištena je ZorbaxTM SB-C18 kolona s detekcijom pomoću ultraljubičastog svijetla (UV; 230 nm). Korišten je gradijens sustava otapala u trajanju od 20 minuta čiji je sastav bio od 95% vodenog pufera / 5%CH3CN u vremenu = 0 minuta do 40% vodenog pufera / 60% CH3CN u vremenu = 20 minuta, gdje je vodeni pufer TEAP (5ml CH3CN, 3 ml fosforne kiseline u 1000 ml vode).
NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B može se koristiti per se ili u obliku svoje farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili njihove smjese. Izraz “farmaceutski prihvatljiva sol” odnosi se na netoksične adicijske soli dobivene od anorganskih i organskih kiselina. Kiseline koje se obično koriste za dobivanje netoksičnih adicijskih soli su anorganske kiseline kao što je kloridna kiselina, bromidna kiselina, jodidna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina i slične, i organske kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromofenilsulfonska kiselina , karbonska kiselina, jantarna kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina, i slične. Bazične adicijske soli uključuju derivate anorganskih baza kao što su amonij hidroksid ili hidroksidi alkalnih i zemnoalkalnih metala, karbonati, bikarbonati i slični. Takve baze korisne za pripremanje soli iz ovog izuma tako uključuju natrij hidroksid, kalij hidroksid, amonij hidroksid, kalij karbonat, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij bikarbonat, kalcij hidroksid, kalcij karbonat i slične. Posebno su poželjni oblici natrijeve i kalijeve soli.
Treba uočiti da nije presudno koji određeni protuion čini dio bilo koje soli ovog izuma, dok je sol kao cjelina farmakološki prihavtljiva i dok protuion ne daje soli kao takvoj neželjna svojstva.
Različiti analozi NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B također mogu biti korišteni u primjeni ovog izuma kao što su spojevi prikazani u slijedećoj općoj strukturnoj formuli.
[image]
ili farmaceutski prihvatljiva sol, njen solvat ili hidrat gdje je:
X i Y mogu svaki za sebe biti atom vodika ili klora;
R je vodik, 4-epi-vankozaminil, aktinozaminil, ristozaminil, ili grupa formule -Ra-R7a, gdje je Ra 4-epi-vankozaminil, aktinozaminil, ristozaminil a R7a, niže opisan, vezan je na amino skupinu Ra;
R1 je vodik ili manoza;
R2 je -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHR7b, ili -N(CH3)R7b, gdje je R7b niže opisan;
R3 je -CH2CH(CH3)2, [p-OH, m-Cl] fenil, p-ramnoza-fenil, [p-ramnoza-galaktoza] fenil, [p-galaktoza-galaktoza] fenil, ili [p-CH3O-ramnoza] fenil;
R4 je -CH2(CO)NH2, benzil, [p-OH]fenil, ili [p-OH, m-Cl]fenil;
R5 je vodik, ili manoza;
R6 je 4-epi-vankozaminil, vankozaminil, L-akozaminil, L-ristozaminil, ili L-aktinozaminil; i
R7, kao što je niže opisan, vezan je na amino skupinu of R6; i
R7, R7a, i R7b je svaki nezavisno izabran iz skupine koja se satoji od vodika, (C2-C16) alkenila, (C2-C12) alkinila, (C1-C12 alkil)-R8, (Cl-Cl2 alkil)-halo, (C2-C6 alkenil)-R8, (C2-C6 alkinil)-R8 i (C1-C12alkil)-O-R8, pri čemu R7, R7a, i R7b nisu svi vodik, a
R8 je izabran iz skupine koja se sastoji od:
a) multicikličkog arila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz skupine koja se sastoji od:
(i) hidroksilne skupine,
(ii) halo atoma,
(iii) nitro skupine,
(iv) (Cl-C6) alkila,
(v) (Cl-C6) alkenila,
(vi) (Cl-C6) alkinila,
(vii) (Cl-C6) alkoksi skupine,
(viii) halo- (Cl-C6) alkila,
(ix) halo- (Cl-C6) alkoksi skupine,
(x) karbo-(Cl-C6) alkoksi skupine,
(xi) karbobenziloksi skupine,
(xii) karbobenziloksi skupine supstituirae s (Cl-C6) alkilom, (Cl-C6) alkoksi skupinom, halo atomom ili nitro skupinom,
(xiii) skupinom formule -S(O)n'-R9, gdje je n' 0 - 2 i R9 je (Cl-C6) alkil, fenil, ili fenil supstituiran s (Cl-C6) alkilom, (Cl-C6)alkoksi skupinom, halo atomom, ili nitro skupinom, i
(xiv) skupinom formule-C(O)N(Rl0)2 gdje je svaki R10 supstituent nezavisno vodik, (Cl-C6)-alkil, (Cl-C6) alkoksi skupina, ili fenil supstituiran s (Cl-C6)-alkilom, (Cl-C6)-alkoksi skupinom, halo atomom, ili nitro skupinom;
b) heteroarila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz skupine koja se sastoji od:
(i) halo atoma,
(ii) (Cl-C6) alkila,
(iii) (Cl-C6) alkoksi skupine,
(iv) halo- (Cl-C6) alkila,
(v) halo- (Cl-C6) alkoksi skupine,
(vi) fenila,
(vii) tiofenila,
(viii) fenila supstituiranog s halo atomom, (Cl-C6) alkilom, (Cl-C6) alkenilom, (Cl-C6) alkinilom, (Cl-C6) alkoksi skupinom, ili nitro skupinom,
(ix) karbo-(Cl-C6) alkoksi skupine,
(x) karbobenziloksi skupine,
(xi) karbobenziloksi skupine supstituirane s (Cl-C6) alkilom, (Cl-C6) alkoksi skupinom, halo atomom, ili nitro skupinom,
(xii) skupine formule -S(O)n'-R9, kao što je gore opisano,
(xiii) skupine formule -C(O)N(R10)2, kao što je gore opisano, i
(xiv) tienila;
c) skupine formule:
[image]
gdje je A1 je -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, -C(A2)2-O-, ili -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C (A2)2-, i svaki je A2 supstituent nezavisno izabran između vodika, (Cl-C6) -alkila, (Cl-C6) alkoksi skupine, i (C4-Cl0) cikloalkila;
d) skupine formule:
[image]
gdje p je od 1 do 5; i
R11 je nezavisno odabran iz skupine koja se sastoji od:
(i) vodika,
(ii) nitro skupine,
(iii) hidroksi skupine,
(iv) halo atoma,
(v) (C1-C8) alkila,
(vi) (C1-C8) alkoksi skupine,
(vii) (C9-C12) alkila,
(viii) (C2-C9) alkinila,
(ix) (C9-C12) alkoksi skupine,
(x) (Cl-C3) alkoksi skupine supstituirane s (Cl-C3) alkoksi skupinom, hidroksi skupinom, halo (Cl-C3) alkoksi skupinom (Cl-C4) akiltio skupinom, ili
(xi) (C2-C5) alkeniloksi skupine,
(xii) (Cl-C13) alkiniloksi skupine,
(xiii) halo-(Cl-C6) alkila,
(xiv) halo- (Cl-C6) alkoksi skupine,
(xv) (C2-C6) alkiltio skupine,
(xvi) (C2-Cl0) alkanoiloksi skupine,
(xvii) karboksi- (C2-C4) alkenila,
(xviii) (Cl-C3) alkilsulfoniloksi skupine,
(xix) karboksi-(Cl-C3) alkila,
(xx) N-[di(Cl-C3)-alkil]amino-(Cl-C3)alkoksi skupine,
(xxi) cijano-(Cl-C6) alkoksi skupine, i
(xxii) difenil- (Cl-C6) alkila,
uz uvjet da kad je Rll je (Cl-C8) alkil, (C1-C8) alkoksi skupina, ili halo atom, p mora biti jednak ili veći od 2, ili kad je R7 je (C1-C3 alkil)-R8 tada R11 nije vodik, (C1-C8)alkil, (C1-C8) alkoksi skupina, ili halo atom
e) skupina formule:
[image]
gdje q je od 0 do 4;
R12 je nezavisno odabran iz skupine koja se sastoji od:
(i) halo atoma,
(ii) nitro skupine,
(iii) (Cl-C6) alkila,
(iv) (Cl-C6) alkoksi skupine,
(v) halo- (Cl-C6) alkila,
(vi) halo- (Cl-C6) alkoksi skupine, i
(vii) hidroksi skupine, i
(vii) (Cl-C6) tioalkila;
r je 1 do 5; uz uvjet da je zbroj q i r nije veći od 5;
Z je odabran iz skupine koja se sastoji od:
(i) jedne veze,
(ii) divalentnog (Cl-C6) alkila nesupstituiranog ili supstituiranog s hidroksilnom skupinom, (Cl-C6) alkilom, ili (Cl-C6) alkoksi skupinom,
(iii) divalentnog (C2-C6) alkenila,
(iv) divalentnog (C2-C6) alkinila, ili
(v) skupine formule -(C(R14)2)s-R15- ili R15-(C (Rl4)2) gdje je s 0 do 6; gdje je svaki R14 supstituent nezavisno odabran između vodika, (Cl-C6) alkila, ili (C4-C10) cikloalkila; i R15 je izabran između -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-,-NH-, -N(Cl-C6) alkil)-, i -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N;
R13 je nezavisno odabran iz skupine koja se sastoji od:
(i) (C4-C10) heterocikla,
(ii) heteroarila,
(iii) (C4-C10) cikloalkila nesupstituiranog ili supstituiranog s (Cl-C6) alkilom, ili
(iv) fenila nesupstituiranog ili supstituiranog s 1 do 5 supstituenata nezavisno odabranih između: halo atoma, hidroksi skupine, nitro skupine, (C1-C10) alkila, (C1-C10) alkoksi skupine, halo-(Cl-C3) alkoksi skupine, halo- (Cl-C3) alkila, (Cl-C3) alkoksifenila, fenila, fenil- (Cl-C3) alkila, (Cl-C6) alkoksifenila, fenil-(Cl-C3)alkinila, i (Cl-C6) alkilfenila;
f) nesupstituiranog (C4-C10) cikloalkila ili cikloalkila supstituiranog s jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz skupine koja se sastoji od:
(i) (Cl-C6) alkila,
(ii) (Cl-C6) alkoksila,
(iii) (Cl-C6) alkenila,
(iv) (Cl-C6) alkinila,
(v) (C4-C10) cikloalkila,
(vi) fenila,
(vii) feniltio skupine,
(viii) fenila supstituiranog s nitro skupinom, halo atomom, (Cl-C6) alkanoiloksi skupinom, ili karbocikloalkoksi skupinom , i
(ix) skupine koju predstavlja formula -Z-R13 gdje su Z i R13 kao što su gore opisani; i
g) skupine formule:
[image]
gdje su A3 i A4 svaki nezavisno odabrani između
(i) veze,
(ii) -O-,
(iii) -S (O)t-, gdje je t od 0 do 2,
(iv) -C (R17)2-, gdje je svaki R17 supstituent nezavisno odabran između vodika, (C1-C6) alkila, hidroksi skupine, (C1-C6) alkila, (C1-C6) alkoksi skupine, ili oba R17 supstituenta uzeta zajedno su O,
(v) -N(R18)2-, gdje je svaki R18 supstituent nezavisno odabran između vodika; (Cl-C6) alkila; (Cl-C6) alkenila; (Cl-C6) alkinila; (C4-C10) cikloalkila; fenila; fenila supstituiranog s nitro skupinom, halo atomom, (Cl-C6) alkanoiloksi skupinom; ili oba R18 supstituenta uzeta zajedno su (C4-C10) cikloalkil;
R16 je R12 ili R13 su kso što je gore opisano; i
u je 0 - 4.
Ovdje nabrojeni alkilni supstituenti označavaju supstiturane i nesupstituirane, ravnolanačane i razgranate ugljikovodike navedene dužine. Izraz “alkenil” odnosi se na supstiturani i nesupstituirani, ravnolanačani ili razgranati alkenilni lanac navedene dužine. Izraz “alkinil” odnosi se na supstiturani i nesupstituirani, ravnolanačani ili razgranati alkinilni lanac navedene dužine.
Ovdje nabrojeni alkoksi supstituenti označavaju alkilnu skupinu vezanu preko kisikovog mosta. Izraz “alkenoksi” odnosi se na alkenilni lanac vezan preko kisikovog mosta.
Izraz “multiciklički aril” znači stabilan, zasićen ili nezasićen, supstituran ili nesupstituiran, 9 do 10-člani organski kondenzirani biciklički prsten; stabilan, zasićen ili nezasićen, supstituran ili nesupstituiran, 12 do 14-člani organski kondenzirani triciklički prsten; ili stabilan, zasićen ili nezasićen, supstituran ili nesupstituiran, 14 do 16-člani organski kondenzirani tetraciklički prsten. Biciklički prsten može imati 0 do 4 supstituenta, triciklički prsten može imati 0 do 6 supstituenata, i tetraciklički prsten može imati 0 do 8 supstituenata.Tipični multi-ciklički arili uključuju fluorenil, naftil, antranil, fenantranil, bifenilen i pirenil.
Izraz “heteroaril” predstavlja stabilan, zasićen ili nezasićen, supstituran ili nesupstituiran, 4 do 7 člani organski monociklički prsten u kojem je hetero atom izabran između S, O, i N; stabilan, zasićen ili nezasićen, supstituran ili nesupstituiran, 9 do 10 člani organski kondenzirani biciklički prsten s 1 do 2 hetero atoma izabranih između S, O, i N; ili stabilan, zasićen ili nezasićen, supstituran ili nesupstituiran, 12 do 14 člani organski kondenzirani triciklički prsten u kojem su hetero atomi izabrani između S, O, i N. Dušikovi i sumporni atomi u tim prstenovima mogu biti oksidirani, a dušikovi hetero atomi mogu biti kvarterni. Monociklički prsten može imati 0 do 5 supstituenata. Biciklički ciklički prsten može imati 0 do 7 supstituenata, i triciklički prsten može imati 0 do 9 supstituenata. Tipični heteroarili uključuju kinolil, piperidil, tienil, piperonil, oksafluorenil, piridil i benzotienil i slično.
Izraz “(C4-Cl0) cikloalkil” obuhvaća supstituente koji imaju četiri do deset ugljikovih atoma, kao što su ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s supstituentima kao što su alkil i fenil. Izraz također obuhvaća C5 do C10 cikloalkenilne skupine kao što su ciklopentenil i cikloheksenil. Izraz “(C4-Cl0) cikloalkil” također obuhvaća bicikličke i tricikličke cikloalkile kao što su biciklopentil, bicikloheksil, bicikloheptil, i adamantil.
Izraz “alkanoiloksi skupina” predstavlja alkanoilnu skupinu vezanu preko kisikovog mosta. Ti supstituenti mogu biti supstiturani ili nesupstituirani, ravnolanačani i razgranati lanci navedene dužine.
Izraz “cijano-(Cl-C6) alkoksi skupina” predstavlja supstiturani ili nesupstituirani, ravnolanačani ili razgranati alkoksi lanac koji se sastoji od jednog do šest ugljikovih atoma na koje je vezana cijano skupina.
Izraz “divalentni (Cl-C6) alkil” predstavlja nesupstituirani ili supstiturani ravnolanačani ili razgranati divalentni alkilni lanac koji se sastoji od jednog do šest ugljikovih atoma. Tipične divalentne (Cl-C6) alkilne skupine uključuje metilnu, etilnu, propilnu, izopropilnu, butilnu, izobutilnu, sek-butilnu, t-butilnu, pentilnu, neo-pentilnu i heksilnu skupinu. Takve divalentne (Cl-C6) alkilne skupine mogu biti supstituirane s supstituentima kao što su alkil, alkoksi skupina i hidroksilna skupina.
Izraz “divalentni (C2-C6) alkenil” predstavlja ravnolanačani ili razgranati divalentni alkenilni lanac koji se sastoji od dva do šest ugljikovih atoma. Tipični divalentni (C2-C6) alkenil uključuje etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slične.
Izraz “divalentni (C2-C6) alkinil” predstavlja ravnolanačani ili razgranati divalentni alkinilni lanac koji se sastoji od dva do šest ugljikovih atoma. Tipični divalentni (C2-C6) alkinil uključuje etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil i slično.
Izraz “halo” predstavlja kloro, fluoro, bromo ili jodo (atom).
Izraz “halo-(Cl-C6) alkil” predstavlja ravnolanačani ili razgranati divalentni alkilnilni lanac koji se sastoji od jednog do šest ugljikovih atoma s od 0 do 3 halogena atoma vezana na svaki ugljik. Tipični halo-(Cl-C6) alkil uključuje klorometil, 2-bromoetil, 1-kloroizopropil, 3-fluoropropil 2,3-dibromobutil, 3-kloroizobutil, jodo-t-butil, trifluorometil i slično.
Izraz “halo-(Cl-C6) alkoksi skupina” predstavlja ravnolanačani ili razgranati divalentni alkoksilni lanac koji se sastoji od jednog do šest ugljikovih atoma s od 0 do 3 halogena atoma vezana na svaki ugljik. Tipične halo-(Cl-C6) alkoksi skupine uključuje klorometoksi, 2-bromoetoksi, 1-kloroizopropoksi, 3-fluoropropoksi, 2,3-dibromobutoksi, 3-kloroizobutoksi, jodo-t-butoksi, trifluorometoksi skupinu i slične.
Izraz “heterociklilna” obuhvaća zasićene skupine koje imaju tri do deset prstenastih članova i taj heterociklički prsten sadržava heteroatom izabran između kisika, sumpora i dušika, primjeri toga su piperazinil, morfolino, piperdil, metilpiperdil, azetidinil i aziridinil.
Gore opisana priprema NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B i drugih analoga može se naći u U.S. Patentu br. 5,840,684, koji je ovdje naveden kao referenca. Uz gore opisane spojeve, in vitro ispitivanja Streptococcus-a pneumoniae ukazuju da teikoplanin i njegovi alkilirani derivati koji su opisani u Cooper, et al., U. S. Patentnoj prijavi br. 09/053848 nazvanoj “Derivati teikoplanina” prijavljenoj 1. travnja 1998., navedenoj ovdje kao referenca, mogu također biti djelotvorni u mjesečnom doznom režimu.
Tipična formulacija otopine priprema se mješanjem NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B i površinski aktivne tvari s otapalom. Formulacija može uključivati jedan ili više pufera, stabilizatora i/ili izotoničnih agensa. Otapala se općenito biraju prema tome za koja otapala osobe upoznate s tehnikom znaju da su sigurna (GRAS) kako bi se mogla parenteralno davati sisavcu. Općenito, sigurna otapala su netoksične vodene otopine kao što je voda i druga netoksična otapala koja su topljiva ili se mogu miješati s vodom. Odgovarajuća vodena otapala uključuju vodu, etanol, propilen glikol, polietilen glikole (tj., PEG400, PEG300), itd. i njihove smjese. Poželjno otapalo je voda.
Izraz “izotonični agens” odnosi se na farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji otopinu pravi kompatibilnom s krvlju. Izotonični agensi su posebno poželjni u formulacijama za injektiranje.
Aktivni sastojak se obično formulira u farmaceutske oblike za doziranje kako bi se osiguralo doziranje lijeka koje se lako može kontrolirati i koje bolesniku omogućuje elegantno i lagano postupanje s proizvodoma. Kad se jedinična doza daje oralno ili parenteralno, obično je u obliku tablete, kapsule, pilule, paketića praška, pripravka za topičku primjenu, supozitorija, hostije, odmjerene jedinice u ampulama ili u kontejenrima s više doza itd. Doza koje se daje određenom pacijentu može ovisiti njegovim fizičkim svojstvima, težini njegovih simptoma i sredstvima kojima se daje lijek. Određenu dozu za pojedinog pacijenta prosuđuje nadležni liječnik. Općenito, djelotvorna doza je veća ili jednaka 0,5 mg/kg tjelesne težine, poželjno od 0,5 do 10 mg/kg, poželjnije 0,5 do 5 mg/kg, još poželjnije od 0,5 do 3 mg/kg, najpoželjnije od 0,5 do 2,5 mg/kg. U nekim slučajevima, doza manja od 0,5 mg/kg tjelesne težine mjesečno može biti djelotvorna. Iako je navedena učestalost uglavnom mjesečna, jasno je da su dozvoljeni dulji vremenski intervali između davanja lijeka, ovisno o veličini doze lijeka koja se daje i pacijentovoj reakciji na lijek. Pogodna učestalost može biti mjesečna, svakih 4 - 6 tjedana i dvomjesečno.
Odgovarajući nosači, razrjeđevači i ekscipijensi dobro su poznati onima upoznatim s tehnikom i uključuju materijale kao što su ugljikohidrati, voskovi, polimeri topljivi i/ili koji bubre u vodi, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatina, ulja, otapala, voda, i slično. Koji će pojedini nosač, razrjeđivač ili ekscipijens biti korišten ovisit će o sredstvima i namjeni za koju se primjenjuje aktivni sastojak. Formulacije također mogu uključivati sredstva za vlaženje, sredstva za podmazivanje, emulgatore, agense za suspendiranje, konzervanse, zaslađivače, mirise, arome i njihove kombinacije.
Farmaceutski pripravci se mogu davati različitim postupcima. Odgovarajući postupci uključuju topičku primjenu (tj., masti ili sprejeve), davanje oralnim putem, injekcijama (tj., intramuskularnim, intravenoznim, i intratrahealnim putem) te inhalacijom.
Formulacije koje sadrže glikopeptidne spojeve koje su ovdje opisane korisne su za dugoročnu prevenciju S. pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca. Prema tome, glikopeptidni spojevi kao što je NDISACC - (4-(4-klorofenil)benzil)A82846B, teikoplanin i njihove smjese (uključujući formulacije i postupke ovdje korištene) mogu se koristiti u proizvodnji lijeka za ovdje opisane terapijske primjene.
Claims (17)
1. Postupak liječenja za dugotrajnu prevenciju S. pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca naznačen time da se sastoji od davanja osjetljivom pojedincu barem jednom mjesečno djelotovorne doze NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa.
2. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da je spomenuta mjesečna doza ≥0,5 mg/kg tjelesne težine.
3. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da je spomenuta mjesečna doza od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 10mg/kg tjelesne težine.
4. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da je spomenuta mjesečna doza od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 5 mg/kg tjelesne težine.
5. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da je spomenuta mjesečna doza od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 3 mg/kg tjelesne težine.
6. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da je spomenuta mjesečna doza od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 2,5 mg/kg tjelesne težine.
7. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da se spomenuta mjesečna doza daje oralno.
8. Postupak iz zahtjeva 1 naznačen time, da se spomenuta mjesečna doza daje parenteralno.
9. Upotreba NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih faramceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, naznačena time, da je za proizvodnju lijeka korisnog za dugotrajnu prevenciju S. pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca, uglavnom kako je gore specificirano.
10. Farmaceutski pripravak za upotrebu kao lijek za dugotrajnu prevenciju S. pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca naznačen time da se sastoji od NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa i jednog ili više nosača, razrjeđivača ili ekscipijensa.
11. Upotreba NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka korisnog za dugotrajnu prevenciju infekcije s S. pneumoniae kod osjetljivih pojedinaca.
12. Upotreba prema zahtjevu 11, naznačena time, da je lijek prilagođen za povremeno davanje djelotvorne doze NDISACC-(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, naznačen time, da je vremenski interval između dva uzastopna davanja najmanje jedan mjesec.
13. Upotreba zahtjevana zahtjevima 11 ili 12, naznačena time, da je lijek prilagođen za davanje NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, u doziranju većem ili jednakom 0,5 mg/kg tjelesne težine.
14. Upotreba zahtjevana zahtjevima 11 ili 12, naznačena time, da je lijek prilagođen za davanje NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, u doziranju od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 10 mg/kg tjelesne težine.
15. Upotreba zahtjevana zahtjevima 11 ili 12, naznačena time, da je lijek prilagođen za davanje NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, u doziranju od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 5 mg/kg tjelesne težine.
16. Upotreba zahtjevana zahtjevima 11 ili 12, naznačena time, da je lijek prilagođen za davanje NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, u doziranju od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 3 mg/kg tjelesne težine.
17. Upotreba zahtjevana zahtjevima 11 ili 12, naznačena time, da je lijek prilagođen za davanje NDISACC(4-(4-klorofenil)benzil)A82846B ili teikoplanina, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata, ili njihovih smjesa, u doziranju od 0,5 mg/kg tjelesne težine do 2,5 mg/kg tjelesne težine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13225899P | 1999-05-03 | 1999-05-03 | |
| PCT/US2000/008737 WO2000066144A2 (en) | 1999-05-03 | 2000-04-19 | Monthly doses of glycopeptide antibiotics for treatment of streptococcus pneumoniae infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010808A2 true HRP20010808A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=22453188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010808A HRP20010808A2 (en) | 1999-05-03 | 2001-10-31 | Monthly doses for treatment of streptococcus pneumoniae infections |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1175222B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002543146A (hr) |
| KR (1) | KR100757165B1 (hr) |
| CN (1) | CN1349407A (hr) |
| AR (1) | AR023827A1 (hr) |
| AT (1) | ATE284702T1 (hr) |
| AU (1) | AU774647B2 (hr) |
| BR (1) | BR0010244A (hr) |
| CA (1) | CA2372790A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ296127B6 (hr) |
| DE (1) | DE60016734T2 (hr) |
| DZ (1) | DZ3039A1 (hr) |
| EA (1) | EA004295B1 (hr) |
| HK (1) | HK1044707B (hr) |
| HR (1) | HRP20010808A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0200940A3 (hr) |
| IL (2) | IL145582A0 (hr) |
| MY (1) | MY123542A (hr) |
| NO (1) | NO20015291L (hr) |
| NZ (1) | NZ514467A (hr) |
| PE (1) | PE20010292A1 (hr) |
| PL (1) | PL353444A1 (hr) |
| SK (1) | SK285970B6 (hr) |
| SV (1) | SV2002000065A (hr) |
| TR (1) | TR200103211T2 (hr) |
| TW (1) | TWI255716B (hr) |
| UA (1) | UA73937C2 (hr) |
| WO (1) | WO2000066144A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200108013B (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013202360B2 (en) * | 2008-08-30 | 2016-03-24 | Melinta Therapeutics, Inc. | Methods of treatment using single doses of oritavancin |
| CN102215858A (zh) * | 2008-08-30 | 2011-10-12 | 塔尔甘塔治疗公司 | 使用单剂量奥利万星的治疗方法 |
| US20160206688A1 (en) * | 2013-08-26 | 2016-07-21 | The Medicines Company | Methods for treating bacteremia and osteomyelitis using oritavancin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
-
2000
- 2000-04-19 WO PCT/US2000/008737 patent/WO2000066144A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 JP JP2000615028A patent/JP2002543146A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-19 DE DE60016734T patent/DE60016734T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 SK SK1557-2001A patent/SK285970B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 BR BR0010244-0A patent/BR0010244A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 HU HU0200940A patent/HUP0200940A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EA EA200101171A patent/EA004295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UA UA2001117510A patent/UA73937C2/uk unknown
- 2000-04-19 CA CA002372790A patent/CA2372790A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 CN CN00807028A patent/CN1349407A/zh active Pending
- 2000-04-19 AU AU43292/00A patent/AU774647B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 PL PL00353444A patent/PL353444A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14558200A patent/IL145582A0/xx unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03211T patent/TR200103211T2/xx unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013949A patent/CZ296127B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00923113T patent/ATE284702T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR1020017014017A patent/KR100757165B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EP EP00923113A patent/EP1175222B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 NZ NZ514467A patent/NZ514467A/en unknown
- 2000-05-02 SV SV2000000065A patent/SV2002000065A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 AR ARP000102101A patent/AR023827A1/es unknown
- 2000-05-02 DZ DZ000081A patent/DZ3039A1/xx active
- 2000-05-02 PE PE2000000405A patent/PE20010292A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 TW TW089108318A patent/TWI255716B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-03 MY MYPI20001904A patent/MY123542A/en unknown
-
2001
- 2001-09-24 IL IL145582A patent/IL145582A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ZA ZA200108013A patent/ZA200108013B/xx unknown
- 2001-10-29 NO NO20015291A patent/NO20015291L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-31 HR HR20010808A patent/HRP20010808A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-26 HK HK02104765.3A patent/HK1044707B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2210274T3 (es) | Derivados de antibioticos glicopeptidicos. | |
| ES2274525T3 (es) | Derivados de antibioticos glicopeptidos. | |
| AU2008298987B2 (en) | Method of inhibiting clostridium difficile by administration of oritavancin | |
| CA2664444C (en) | Use of oritavancin for prevention and treatment of anthrax | |
| AU2015213478B2 (en) | Antibacterial agents | |
| HRP20010808A2 (en) | Monthly doses for treatment of streptococcus pneumoniae infections | |
| MXPA01011161A (es) | Dosis mensuales para el tratamiento de infecciones por streptococcus pneumoniae | |
| JP2001506976A (ja) | ストレプトコッカス・ニュウモニア感染症の治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |