EA002022B1

EA002022B1 - Аморфные бензотиофены, способы получения и способы применения

Info

Publication number: EA002022B1
Application number: EA199900235A
Authority: EA
Inventors: Джордж В. Кафф; Арвинд Л. Таккар
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2001-12-24
Also published as: AR009334A1; EP0826682A1; IL128641A; HUP0001172A3; WO1998008513A1; ATE234295T1; NO990914D0; EA199900235A1; NO990914L; CO4650039A1; KR20000035941A; TR199900403T2; NZ333839A; ES2195089T3; DE69719640T2; ZA977617B; YU10599A; HUP0001172A2; IL128641A0; DE69719640D1

Abstract

Настоящее изобретение предлагает аморфную форму соединения формулы (I). Также предлагаются способы получения материала, а также способы его использования.

Description

Остеопороз охватывает группу заболеваний, которые возникают в результате различных этиологий, но которые характеризуются уменьшением общей массы кости на единицу объема. Следствием этого уменьшения массы кости и возникающего в результате разрушения кости является неспособность скелета создавать адекватную опору для тела. Один из наиболее распространенных видов остеопороза связан с менопаузой. Большинство женщин теряют приблизительно от 20 до приблизительно 60% массы кости в трабекулярной секции кости в течение от 3 до 6 лет после прекращения менструаций. Эта быстрая потеря обычно связана с увеличением резорбции кости и интенсификацией процесса костеобразования. Однако цикл резорбции преобладает, и в результате наблюдается уменьшение общей массы костей. Остеопороз является обычным и серьезным заболеванием у женщин в постклимактерическом периоде.

По оценке только в Соединенных Штатах имеется 25 миллионов женщин, которые поражены этим заболеванием. Последствия остеопороза представляют собой не только ущерб для здоровья личности заболевшего, но также являются причиной больших экономических потерь, связанных с хроническим характером заболевания и необходимостью интенсивного и длительного ухода (госпитализация и обслуживание медсестрами на дому) для предотвращения осложнений после заболевания. Это в особенности справедливо для более пожилых пациенток. Вдобавок, хотя остеопороз обычно не считается состоянием, связанным с угрозой для жизни, от 20 до 30% от коэффициента смертности связано с переломом бедра у пожилых женщин. Большой процент от коэффициента смертности может быть прямо связан с постклимактерическим остеопорозом.

Наиболее уязвимой к явлениям постклимактерического остеопороза тканью в кости является губчатая кость. Эта ткань часто называется спонгиозным слоем или губчатым веществом кости, и она в особенности концентрируется вблизи концов кости (вблизи суставов) и в позвонках спинного хребта. Трабекулярная ткань характеризуется наличием небольших остеоидных структур, взаимосвязанных друг с другом, а также более твердой и плотной кортикальной ткани, которая образует наружную поверхность и центральное тело кости. Эта взаимосвязанная сеть трабекул создает боковую опору для наружной кортикальной структуры, и она является критическим условием для биомеханической прочности всей структуры. Для постклимактерического остеопороза первичными являются общая резорбция и разрушение трабекул, что ведет к повреждению и перелому кости. В свете протекания разрушения трабекул у женщин постклимактерического периода не удивительно, что наиболее распространенными переломами являются те, которые связаны с костями, для которых большую роль играет трабекулярная опора, например позвонки, шейка костей, несущих нагрузку, таких как бедро и предплечье. Действительно, перелом бедра, классические переломы лучевой кости и перелом позвоночника являются характерными явлениями для постклимактерического остеопороза.

Наиболее широко распространенным способом лечения остеопороза на стадии менопаузы является эстрогензаместительная терапия. Хотя терапия, в общем, имеет хорошие результаты, но восприимчивость пациенток к терапии невысока, в первую очередь потому, что лечение эстрогеном часто приводит к нежелательным побочным эффектам. Еще одним способом лечения является прием бисфосфонатного соединения, такого как, например, Еокатах® (Мегск & Со., 1пс.).

В течение всего предклимактерического периода большинство женщин имеют меньшую склонность к сердечно-сосудистым заболеваниям в сравнении с мужчинами того же возраста. В постклимактерическом периоде, однако, число сердечно-сосудистых заболеваний у женщин медленно увеличивается и достигает числа заболеваний, наблюдаемого у мужчин. Эта потеря защищенности связывалась с недостаточным уровнем содержания эстрогена и, в особенности, с исчезновением у эстрогена способности регулировать уровни содержания липидов в сыворотке. Природа способности эстрогена регулировать липиды сыворотки еще хорошо не понята, но данные на сегодняшний день свидетельствуют о том, что эстроген может хорошо регулировать рецепторы липидов низкой плотности (ЛНП) в печени и в результате удалять избыточный холестерин. Кроме этого, повидимому, эстроген каким-то образом воздействует на биосинтез холестерина, а также оказывает благоприятное воздействие в отношении склонности к сердечно-сосудистым заболеваниям.

В литературе сообщалось, что уровни содержания липидов в сыворотке у женщин постклимактерического периода, проходивших курс эстрогензаместительной терапии, возвращались к уровням концентраций, выявляемым в предклимактерическом состоянии. Таким образом, по-видимому, эстроген является рациональным средством лечения этого состояния. Однако побочные эффекты эстрогензаместительной терапии для многих женщин неприемлемы, что ограничивает применение этой терапии. Идеальным средством терапии этого состояния было бы вещество, которое регулировало бы уровни содержания липидов в сыворотке подобно эстрогену, но которое не приводило бы к побочным эффектам и рискам, связанным с эстрогенной терапией.

Ряд структурно несвязанных соединений способны взаимодействовать с рецептором эст рогена и создавать уникальные профили ΐπ νινο. Соединения с профилями ΐπ νινο, типичными для «чистого» антагониста (например, 1С1 164, 384) или относительно «чистого» агониста (например, 17Ь - эстрадиол), представляют противоположные края спектра в этой классификации. Между этими двумя крайними точками находятся СМРЭ (8ЕКМ) («селективный модулятор рецептора эстрогена»), характеризуемые клинической и/или до клинической селективностью как полные или частичные агонисты в определенных выбранных тканях (например, в кости) и антагонисты или минимальные агонисты в репродуктивных тканях. В пределах этого фармакологического класса отдельные 8ЕКМ могут быть дополнительно дифференцированы на основе профилей активности в репродуктивных тканях. Ралоксифен, второе поколение 8ЕКМ, обнаруживает потенциально применимую селективность в маточной ткани с явными преимуществами по сравнению с лигандами рецептора эстрогена на основе трифенилэтилена. Как таковой, ралоксифен, повидимому, будет хорошо подходить, по меньшей мере, для лечения постклимактерических осложнений, в том числе остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Предполагается, что в ходе последующего поступательного развития фармакологии и молекулярной биологии веществ, активных в отношении рецептора эстрогена, в будущем может быть развита дальнейшая субклассификация, 8ЕКМ вместе с большим пониманием терапевтической пригодности этих новых классов эстрогенных соединений.

Преимущество ралоксифена, в частности, несколько ограничивается его физическими характеристиками, как в отношении биодоступности, так и в отношении производства. Например, ралоксифен в общем нерастворим, что может отрицательно сказаться на биодоступности. Очевидно, что любое усовершенствование физических характеристик ралоксифена и близко связанных с ним соединений потенциально создавало бы курс более благоприятной терапии и увеличивало бы возможности производства.

Таким образом, создание аморфных форм ралоксифена и связанных с ним соединений, которые имели бы увеличенную растворимость, способов их получения, фармацевтических композиций и способов их применения было бы значительным вкладом в данную область знаний.

Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I

(I) где К¹ и К³ независимо друг от друга являются водородом;

К² является пиперидинильной группой, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, в аморфной форме.

Чертеж иллюстрирует средние уровни ралоксифена в плазме собак, которые прошли курс лечения кристаллической или аморфной формами соединения с формулой I.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение с формулой I.

Кроме этого в рамках настоящего изобретения дополнительно предлагаются способы получения аморфных форм соединений формулы I.

Настоящее изобретение также предлагает способы использования соединений формулы I, в том числе для подавления разрежения или резорбции кости.

Необязательно замещенный фенил включает фенил или фенил, замещенный С₁С₆алкильной, С₁-С₄алкоксильной, гидроксильной, нитрогруппами, атомами хлора, фтора, или три (хлор или фтор) метальной группой и так далее.

Термин подавлять имеет свое общепризнанное значение, которое включает создание препятствий, предотвращение, сдерживание и замедление, прекращение или обращение развития, пресечение или коренное улучшение в отношении возникающего в результате симптома или эффекта.

Предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения являются соединения формулы I, которые включают соединения, где К¹ и К³ являются атомами водорода, а К² является пиперидинильной группой. Репрезентативным соединением является

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3 -[4-(2пиперидинилэтокси)-бензоил] бензо [Ь]-тиофен.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, которые подробно описаны в патентах США 4,133,814, 4,418,068 и 4,380,635 и Европейской патентной заявке 95306050.6, Публикации № 0699672, К]е11, еЧ а1, поданной 30 августа 1995, опубликованной 6 марта 1996, которые все включены в качестве ссылок. Кроме этого в качестве ссылки включается информация, описанная в Европейской патентной заявке 0670162 А1, опубликованной 6 сентября 1995. Кристаллическая форма гидрохлорида ралоксифена мо жет быть получена способами, описанными ниже в примерах.

Термин аморфный соответствует физическому состоянию, которое может быть установлено при помощи дифракции рентгеновских лучей и другими способами, в том числе, но не ограничиваясь этим, при наблюдении в микроскоп в поляризованном свете и при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии.

В общем случае процесс начинается с бензо [Ь]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Исходное соединение защищается, ацилируется, и защита снимается, в результате получают соединения формулы I. Дополнительные примеры получения таких соединений также предлагаются в ссылках, приведенных выше.

Соединение формулы I в соответствии с настоящим изобретением обычно получают способом, который представляет собой дополнительный признак настоящего изобретения и который включает получение соединения формулы I из его раствора в условиях, при которых получается аморфный продукт.

Аморфный материал настоящего изобретения был получен в результате растворения кристаллической формы соединения формулы I в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как, например, метанол и вода, с последующим получением материала любым подходящим способом. Методики, которые могут быть использованы для получения аморфных соединений формулы I из раствора, включают такие, где растворитель удаляется из раствора предпочтительно быстро, а продукт остается в виде отложений на стенках, и такие, где продукт осаждается из раствора. Способы, включающие использование этих процедур, которые были признаны удовлетворительными, включают распылительную сушку, барабанную сушку, осаждение из раствора, выпаривание на роторном испарителе и сублимационную сушку. Особенно предпочтительным для практики настоящего изобретения является способ распылительной сушки.

Растворители, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения, будут выбираться в соответствии с применяемыми методикой и условиями и включают воду, метанол, этанол и тому подобное, в том числе и их смеси, если потребуется.

Концентрация соединения формулы I в растворителе предпочтительно настолько высока, насколько это возможно для того, чтобы получаемое соединение формулы I оставалось бы в аморфной форме, при этом предпочтительные концентрации находятся в диапазоне от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл. Более высокие получаемые концентрации обычно будут зависеть от использованной для получения системы растворителей и/или от при сутствия или отсутствия повидона (поливинилпирролидона) (ПВП) или гидроксипропил-Ьциклодекстрина (ГПВЦД). Растворители могут быть, если это потребуется, нагреты для содействия процессам растворения или удаления растворителя.

В общем случае соединения формулы I имеют достаточную термостабильность для применения распылительной сушки и тому подобного, и, соответственно этому, распылительная сушка является предпочтительным способом получения. Системы распылительной сушки могут быть использованы, применяя способы, известные для получения аморфного продукта, по существу не содержащего кристаллического материала, а также не содержащего загрязняющих примесей в виде частиц. Системы распылительной сушки с закрытым циклом, в которых рециркулирует среда осушителя, особенно безопасны и экономичны при использовании для получения продукта настоящего изобретения.

Газ - осушитель, используемый в процессе, может быть воздухом, но предпочтительными для работы с легковоспламеняющимися растворителями являются инертные газы, такие как, например, азот, аргон и диоксид углерода.

Предпочтительным был бы азот. Температура газа на входе в распылительную сушилку выбирается в зависимости от используемого растворителя, но, например, находится в диапазоне приблизительно от 75 до 150°С.

Присутствие аморфной формы соединения формулы I было установлено в результате наблюдения материала под микроскопом в поляризованном свете и определения наличия у материала свойства двойного лучепреломления. Если двойное лучепреломление не наблюдалось, то материал рассматривался как аморфный.

Соединение формулы I согласно настоящему изобретению предпочтительно по существу не содержит кристаллическую форму материала. Долговременные исследования показали, что аморфная форма соединения настоящего изобретения очень стабильна. Однако для полученного аморфного материала конверсия в кристаллическую форму может быть предотвращена добавлением любого из ряда материаловстабилизаторов, известных в соответствующей области знания, таких как, например, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), гидроксипропил-Ь-циклодекстрин (ГПВ), циклодекстрин и тому подобное.

Было показано, что растворимость аморфной формы приблизительно в 250 раз выше, чем растворимость кристаллической формы. Преимущества увеличенной растворимости включают, но не ограничиваются этим, легкость переработки аморфного материала, которая включает вопросы очистки оборудования; легкость создания лекарственной формы и доставки материала и так далее.

Соединение формулы I в аморфной форме также может быть комбинировано с рядом других материалов до или после распылительной сушки, или же обработано другим способом для получения аморфного материала, который может в свою очередь быть использован для последующего создания лекарственной формы.

Было показано, что соединения формулы I, которые являются аморфными, имеют несколько преимуществ, в том числе, но не ограничиваясь этим, высокую степень биодоступности, а также существование их в форме для эффективных способов приема препаратов.

Термин «сольват» соответствует агрегату, который содержит одну или более молекулу растворенного вещества, такого как соединение формулы I, с одной или более молекулой растворителя. Хотя форма свободного основания соединений формулы I может быть использована в способах настоящего изобретения, предпочтительно получить и использовать форму фармацевтически приемлемой соли.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится либо к солям, присоединения кислоты или основания, для которых известно, что они нетоксичны, и обычно используются в фармацевтической литературе. Фармацевтически приемлемые соли в общем имеют улучшенные свойства растворимости по сравнению с соединением, из которого они были получены, и таким образом, они часто больше подходят для получения композиции в виде жидкостей или эмульсий. Для образования соли используют хлористо-водородную кислоту. Предпочтительной солью является соль хлористо-водородной кислоты.

Фармацевтически приемлемая хлористоводородная соль, получаемая в результате присоединения кислоты, обычно образуются путем реакции соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством хлористоводородной кислоты. Реагенты обычно смешиваются во взаимном растворителе, таком как диэтиловый эфир или этилацетат. Соль обычно осаждается из раствора в течение приблизительно от одного часа до 10 дней и может быть выделена при фильтровании, или же растворитель может быть отогнан обычно используемыми способами. Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтически приемлемые композиции для приема млекопитающим, в том числе и человеком, при необходимости лечения, композиции содержат эффективные количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Термин эффективное количество обозначает количество соединения настоящего изобретения, которое способно подавить, смягчить, привести к улучшению, лечить или предотвращать дополнительные симптомы у млекопи тающих, в том числе у людей, страдающих от недостаточного уровня содержания эстрогена, например, при менопаузе или овариэктомии, или неадекватной стимуляции эстрогена, такой как фибром матки или эндометриоз, или страдающих от пролиферации клеток гладких мышц аорты или рестеноза. В случае эстрогензависимых злокачественных опухолей, термин эффективное количество обозначает количество соединения настоящего изобретения, которое способно смягчить, привести к улучшению, подавить развитие рака, лечить или предотвратить рак и/или его симптомы у млекопитающих, в том числе у людей.

Под фармацевтически приемлемыми композициями понимается, что носитель, разбавитель, наполнитель и соль должны быть совместимы с активным ингредиентом (соединением формулы I) композиции и не оказывать отрицательного воздействий на реципиента. Фармацевтические композиции могут быть получены при помощи процедур, известных специалистам в данной области. Например, композиция, содержащая соединения настоящего изобретения, может содержать обычно используемые наполнители, разбавители или носители и быть сформована в таблетки, капсулы и тому подобное. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые приемлемы для таких композиций, включают следующее: наполнители и заполнители, такие как крахмал, сахара, маннитол и кремниевые производные; связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие компоненты, такие как глицерин; дезинтегрирующие вещества, такие как повидон, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; вещества для задерживания растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерола; адсорбирующиеся носители, такие как каолин и бентонит; смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Конечные фармацевтические формы могут быть: пилюлями, таблетками, порошками, лепешками, саше, капсулами или стерильными упакованными порошками и тому подобное, в зависимости от типа используемых наполнителей.

Вдобавок соединения настоящего изобретения хорошо подходят для получения композиций в виде лекарственных форм с замещенным выделением. Композиции также могут быть составлены таким образом, чтобы они выделяли активный ингредиент только или предпочтительно в конкретной части кишечного тракта, возможно в течение определенного периода времени. Такие композиции включали бы покрытия, оболочки или предохранительные матрицы, которые могли бы быть изготовлены из полимерных веществ или восков.

Конкретная дозировка соединения формулы I, требуемая для лечения, подавления или предотвращения симптомов и/или заболевания у млекопитающего, в том числе у человека, страдающего от упомянутых выше расстройств, в соответствии с настоящим изобретением, будет зависеть от конкретных заболеваний, симптомов и серьезности заболевания. Дозировки, способы приема и частота дозировок лучше всего определяются лечащим врачом. В общем случае приемлемые и эффективные дозы будут в диапазоне от 15 до 1000 мг, а более конкретно от 15 до 80 мг. Такие дозировки будут приниматься пациентом, нуждающимся в лечении, от одного до трех раз каждый день или настолько часто, насколько это потребуется для эффективного лечения, и в течение периодов, равных, по меньшей мере, двум месяцам, обычно в течение, по меньшей мере, шести месяцев, или постоянно.

Как еще один вариант осуществления настоящего изобретения соединения формулы I могут приниматься вместе с эффективным количеством дополнительного терапевтического агента, в том числе, но не ограничиваясь только этим, эстрогена, прогестина, соединений бензотиофена, включая ралоксифен, нафтильных соединений, обладающих антиэстрогенной активностью, бифосфонатных соединений, таких как алендронат и тилудронат, паратироидный гормон (ПТГ), в том числе усеченные и/или рекомбинантные формы ПТГ, такие как, например, ПТГ (1-34), кальцитонин, морфогенные белки кости (МБК) или их комбинации. Различные формы этих применяемых дополнительных терапевтических агентов, а также различные средства, с ними связанные, применяемые режимы дозирования также известны специалистам в данной области.

Различные формы эстрогена и прогестина коммерчески доступны. Используемый в описании термин «эстроген» включает соединения, имеющие эстрогенную активность, и препараты на основе эстрогена. Соединения эстрогена, используемые в практике настоящего изобретения, включают, например, эстрадиол эстрон, эстриол, эквилин, эквиленин, эстрадиол ципионат, эстрадиол валерат, этинилэстрадиол, полиэстрадиол фосфат, эстропипат, диэтилстибестрол, диенестрол, хлортрианизен и их смеси. Препараты на основе эстрогена включают, например, 17-а-этинилэстрадиол (0,01-0,03 мг/день), местранол (0,05-0,15 мг/день) и сопряженные эстрогенные гормоны, такие как Ргетапп® (\Ууе111 - Луегк!; 0,2-2,5 мг/день). Используемый в описании термин «прогестин» включает соединения, имеющие прогестационную активность, такие как, например, прогестерон, норэтинодрел, норгестрел, мегест рол ацетат, норстиндрон, препараты на основе прогестина и тому подобное. Препараты на основе прогестина включают, например, медроксипрогестерон, такой как Ргоуега® (ир)ойп; 2,510 мг/день), норэтилнодрел (1,0-10,0 мг/день) и норэтиндрон (0,5-2,0 мг/день). Предпочтительным соединением на основе эстрогена является Ргетагш®, а норэтилнодрел и норэтиндрон являются предпочтительными препаратами на основе прогестина. Способ приема такого препарата на основе эстрогена и прогестина соответствует способам, известным в соответствующей области знания.

Композиции, которые приведены ниже, представлены для иллюстрации, и они никоим образом не ограничивают объем изобретения. Полное содержание активных ингредиентов в таких композициях равно от 0,1 до 99,9% от веса композиции. Термин «активный ингредиент» обозначает соединение формулы I.

Готовая форма 1: желатиновые капсулы

Ингредиент	Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент	0,1-1000
Крахмал ΝΡ	0-500
Сыпучий порошкообразный крахмал	0-500
Силиконовая жидкость350 сантистокс	0-15

Ингредиенты смешивают, пропускают через сита с ячейками № 45 США и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Готовая форма 2: Таблетки

Ингредиент	Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент	2,5-1000
Крахмал	10-50
Целлюлоза, микрокристаллическая	10-20
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде)	5
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы	5
Стеарат магния	1
Тальк	1-5

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито с ячейками № 45 США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона перемешивают с полученными в результате порошками, которые затем пропускают через сито с ячейками № 1 4 США. Полученные таким образом гранулы высушивают при 50-60°С и пропускают через сито с ячейками № 18 США. Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито с ячейками № 60 США, добавляются к упомянутым выше гранулам и тщательно перемешиваются. Полученный в результате материал прессуется в формующей таблетки машине до получения таблеток.

Готовая форма 3: Суппозитории

Ингредиент	Вес
Активный ингредиент	150 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот	3000 мг

Активный ингредиент пропускается через сито с ячейками № 60 США и суспендируется в глицеридах жирных кислот, которые были предварительно нагреты до их температуры плавления. Смесь выливают в форму для суппозитория и оставляют остывать.

Следующие примеры и способы получения приводятся для лучшего понимания практики настоящего изобретения и не должны никоим образом интерпретироваться в качестве ограничений объема притязаний настоящего изобретения. Специалисты в соответствующей области знают, что могут быть созданы различные модификации, не выходящие при этом за пределы объема изобретения и соответствующие духу изобретения. Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании, указывают на уровень знаний в соответствующей области, к которой имеет отношение настоящее изобретение.

Данные ЯМР для следующих примеров были получены на приборе ЯМР СЕ 300 ΜΗζ, и в качестве растворителя, если не указано другого, использовался безводный 6-6ДМСО.

Все эксперименты были проведены при избыточном давлении сухого азота. Все растворители и реагенты были использованы в том виде, как они были получены. Процентные отношения в общем случае вычисляются по весу (вес/вес); за исключением отношений для растворителей для ВЭЖХ, которые рассчитываются, исходя из объемов (объем/объем). Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (Н ЯМР) были получены на спектрометре Вгикег АС - 300 ΕΤΝΜΚ. при 300,135 МГц. Температуры плавления были определены при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) в приборе для термического анализа ЭС8 2920 с использованием закрытой ячейки и скорости нагрева 2°С/мин. Для реакций в общем случае проводился мониторинг их прохождения (завершения) при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Спектры дифракции рентгеновских лучей на порошкообразных образцах были получены да рентгеновском дифрактометре для порошкообразных образцов 81ешеик Ό5000 при помощи излучения меди и детектора δί (Ь1). Для некоторых реакций мониторинг проводился с использованием колонки ΖογΕπχ К.х-С8 (25 см х 4/6 мм внутренний диаметр, 5 мкм частица) с элюированием смесью 60 мМ фосфата (К₂НРО₄) и 10 мМ октансульфоната (рН 2,0)/ацетонитрил (60:40).

Реакции ацилирования, деалкилирования или ацилирования/деалкилирования также отслеживались в отношении их завершения при помощи ВЭЖХ. Образец реакционной смеси анализировался при помощи колонки ΖοΛα.χ К.х-С8 (25 см х 4,6 мм внутренний диаметр, 5 м частица) с элюированием с градиентом, показанным ниже:

Градиентная система растворителей

Время(мин)	А (%)	В (%)
0	60	40
5	60	40
10	45	55
20	38	62
25	45	55
32	45	55
37	60	40
42	60	40

А: 0,05 М НС1О₄ (рН=2,0).

В: ацетонитрил.

Реакционную смесь анализировали путем разбавления образца с объемом от 0,1 до 0,2 мл до 50 мл смесью А/В в соотношении 60:40. Подобным же образом отбирался образец маточного раствора после перекристаллизаций.

Количество (процентное содержание) гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3[4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена в кристаллическом материале (содержание действующего вещества) определялось следующим способом. Образец твердого кристаллического вещества (5 мг) взвешивался в мерной колбе с объемом 100 мл и растворялся в смеси 70/30 (по объему) 75 мМ буфера-фосфата калия (рН 2,0) и ацетонитрила. Аликвота этого раствора (10 мл) анализировалась при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки ΖοΛαχ К.х-С8 (25 см х 4,6 мм внутренний диаметр, 5 мкм частица) и УФ-детектирования (280 нм). Использовали следующую градиентную систему растворителей:

Градиентная система растворителей (содержание действующего вещества).

Время (мин)	А (%)	В (%)
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

А: 75 мМ буфера КН2РО4 (рН=2,0). В: ацетонитрил.

Процентное содержание гидрохлорида 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена в образце рассчитывали, исходя из площади пика, наклона (т) и точки пересечения (Ь) калибровочной кривой по следующему уравнению:

площадь пика-Ь % содержания действующего вещества=--------------X т

объем образца (мл)

X-------------масса образца (мг)

Количество (проценты содержания) растворителя, такого как метанол, этанол или 1,2дихлорэтан, присутствующего в кристаллическом материале, определялось при помощи газовой хроматографии. Образец кристаллического твердого вещества (50 мг) взвешивался в мерной колбе с объемом 10 мл и растворялся в растворе 2-бутанола (0,025 мг/мл) в диметилсульфоксиде. Образец этого раствора анализировался на газовом хроматографе при помощи колонки ΌΒ \Уах (30 м х 0,53 мм внутренний диаметр, 1 мкм частица) с использованием потока через колонку, равного 10 мл/мин и пламенно-ионизационного детектирования. Температура колонки была увеличена с 35 до 230°С в течение периода времени, равного 12 мин. Количество растворителя определялось из сравнения с внутренним стандартом (2-бутанол) при помощи следующей формулы:

% растворителя = С/Э х Е/Р х 6/Н х I где С - коэффициент растворителя в образце,

Ό - средний коэффициент стандарта для конкретного растворителя,

Е - средняя масса стандарта,

Р - масса образца, мг,

- объем образца (10 мл),

Н - объем стандарта (10000 мл),

I - чистота стандарта, %.

Получение 1. 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофен.

Раствор 3-метоксибензолтиола (100 г) и гидроксида калия (39,1 г) в воде (300 мл) добавлялся к денатурированному этанолу (750 мл), а полученная в результате смесь охлаждалась приблизительно до 0°С. Холодную смесь обрабатывали бромидом 4'-метоксифенацила (164 г) несколькими малыми порциями. После завершения добавления смесь охлаждали в течение еще десяти минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч смесь концентрировалась в вакууме, и остаток обрабатывался водой (200 мл). Полученную в результате смесь обрабатывали этилацетатом, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (2х), раствором бикарбоната натрия (2х) и раствором хлорида натрия (2х).

Органическую фазу после этого высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха в вакууме для получения 202 г а(3-метоксифенилтио)-4-метоксиацетофенона. Этот сырой продукт кристаллизовался из метанола и промывался гексаном, что давало в результате 158 г. Температура плавления 53°С.

Полифосфорную кислоту (930 г) нагревали до 85°С и обрабатывали вышеупомянутым промежуточным продуктом (124 г) малыми порциями в течение 30 мин. После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при 90°С. Спустя еще 45 мин реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Эту смесь обрабатывали мо лотым льдом, в то время как смесь охлаждалась в бане со льдом. Полученную в результате смесь обрабатывали водой (100 мл) с образованием светло-розового осадка. Осадок отделялся путем фильтрования, промывался водой и метанолом и высушивался в вакууме при 40°С, что давало в результате 119 г 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофена. Этот сырой продукт суспендировали в горячем метаноле, фильтровали и промывали холодным метанолом. Полученный в результате твердый материал перекристаллизовывали из этилацетата (4 л), фильтровали, промывали гексаном и высушивали в вакууме до 68 г соединения, указанного в названии.

Температура плавления 187-190,5°С.

Получение 2. Этил 4-(2-пиперидинилэтокси)бензоат.

Смесь этил 4-гидроксибензоата (8,31 г), моногидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина (10,13 г), карбоната калия (16,59 г) и метилэтилкетона (60 мл) нагревали до 80°С. Спустя 1 ч смесь охлаждалась приблизительно до 55°С и обрабатывалась дополнительным количеством моногидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина (0,92 г). Полученная в результате смесь нагревалась до 80°С. Ход реакции отслеживался при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием пластинок из силикагеля и смеси этилацетат/ацетонитрил/триэтиламин (10:6:1, по объему). Добавлялись дополнительные порции гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина до тех пор, пока исходный 4-гидроксибензоатный сложный эфир не был израсходован. После завершения реакции реакционная смесь обрабатывалась водой (60 мл) и оставлялась охлаждаться до комнатной температуры. Водный слой сливался, а органический слоя концентрировался в вакууме при 40°С и 40 мм ртутного столба. Полученное в результате масло использовалось на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 3. Гидрохлорид 4-(2-пиперидинилэтокси)бензойной кислоты.

Раствор соединения, полученного так, как описано в получении 2 (приблизительно

13,87 г), в метаноле (30 мл) обрабатывался 5н. гидроксидом натрия (15 мл) и нагревался до 40°С. Спустя 4 1/2 ч добавлялась вода (40 мл). Полученная в результате смесь охлаждалась до 5-10°С, после чего медленно добавлялась концентрированная хлористо-водородная кислота (18 мл). Соединение, указанное в названии, в ходе подкисления кристаллизовалось. Продукт кристаллизации был собран путем фильтрования и высушен в вакууме при 40-50°С, что давало в результате выход соединения, указанного в названии, равный 83%.

Температура плавления 270-271°С.

Получение 4. Гидрохлорид 6-метокси-2-(4метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена.

Смесь соединения, полученного так, как описано в получении 1 (8,46 г), и хлорид кислоты, полученной так, как описано в получении 3, (10,0 г) в метиленхлориде (350 мл) охлаждалась приблизительно до 20-25°С. Холодная смесь обрабатывалась трихлоридом бора (2,6 мл), а полученная в результате смесь механически перемешивалась. Ход реакции отслеживался при помощи ВЭЖХ, используя вышеописанный способ анализа. Спустя 85 мин выход по данным ίη δίΐιι ВЭЖХ, исходя из стандарта для 6метокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена, был равен 88%.

Получение 5. 1,2-Дихлорэтановый сольват гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3- [4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил] бензо [Ь] тиофена (кристаллическая форма I).

Раствор гидрохлорида 6-метокси-2-(4метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена (2,0 г) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) обрабатывался трихлоридом бора (2,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 35°С в течение приблизительно 18 ч. Смесь этанола и метанола (10 мл, 95:5, ЗА) обрабатывалась вышеупомянутой реакционной смесью при нагревании спиртовой смеси с обратным холодильником. После завершения добавления полученная в результате суспензия кристаллического вещества перемешивалась при 25°С. Через один час кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодным этанолом (10 мл) и высушивали при 40°С в вакууме, что давало в результате 1,78 г соединения, указанного в названии. Рентгенограмма дифракционных полос порошкообразного образца идентична рентгенограмме, приведенной в табл. 1. Содержание действующего вещества: 80,2%. 1,2-дихлорэтан: 7,5% (газовая хроматография).

Таблица 1

Рентгенограмма дифракционных полос для формы кристаллов I

Расстояние между б-линиями (ангстремы)	1/1о (х100)
16.1265	3.80
10.3744	8.63
8.3746	5.29
7.9883	36.71
7.2701	5.06
6.5567	70.77
6.2531	6.79
5.5616	24.05
5.3879	100.00
5.0471	89.64
4.7391	85.96
4.6777	39.36
4.6332	62.60
4.5191	77.56
4.2867	36.82
4.2365	41.66

4.1816	49.60
4.0900	11.28
3.9496	11.85
3.7869	36.25
3.7577	56.16
3.6509	40.62
3.5751	15.65
3.5181	21.52
3.4964	18.53
3.4361	33.60
3.3610	6.21
3.3115	4.95
3.2564	7.36
3.2002	3.80
3.1199	15.77
3.0347	14.84
2.8744	9.67
2.8174	10.82
2.7363	11.51

Количество гидрохлорид 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена, присутствующего в кристаллическом материале, равно приблизительно 87,1% согласно определению, сделанному при помощи описанного ниже анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Количество 1,2-дихлорэтана, присутствующего в кристаллическом материале, равно приблизительно 0,55 молярным эквивалентам согласно определению, сделанному при помощи спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса.

Получение 6. 1,2-Дихлорэтановый сольват гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3-[4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил]бензо[Ь] тиофена (кристаллическая форма I).

Смесь соединения, полученного так, как описано в получении 2 (15 г), и диметилформамида (0,2 мл) в 1,2-дихлорэтане (250 мл) охлаждали до 0°С. Фосген (8,25 мл) конденсировался в холодной загрузочной воронке с рубашкой (-10°С) и добавлялся к холодной смеси в течение периода времени, равного двум минутам.

Полученную в результате смесь нагревали приблизительно до 47°С. Спустя приблизительно два с половиной часа проводили анализ реакции путем ВЭЖХ на предмет ее завершения. Для стимулирования завершения прохождения реакции могло быть добавлено дополнительное количество фосгена. Избыточный фосген удалялся перегонкой под вакуумом при 30-32°С и 105-110 мм ртутного столба.

Спустя приблизительно 3-4 ч раствор реакционной смеси обрабатывался соединением, полученным так, как описано в получении 1 (13,52 г). Полученный в результате раствор охлаждался до 0°С. В градуированном цилиндре конденсировался трихлорид бора (12,8 мл) и затем добавлялся к холодной реакционной смеси. Спустя 8 ч при 0°С раствор реакционной смеси обрабатывался дополнительным количеством трихлорида бора (12,8 мл). Полученный в результате раствор нагревался до 30°С. Спустя 15 ч проводился мониторинг реакции путем ВЭЖХ на предмет ее завершения.

Смесь этанола и метанола (125 мл, 95:5, ЗА) нагревалась до образования флегмы и обрабатывалась раствором реакционной смеси в течение периода времени, превышающего 60 мин. После завершения добавления реакционная колба для ацилирования/деметилирования прополаскивалась дополнительным количеством этанола (30 мл). Полученная в результате суспензия оставлялась охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Спустя 1 ч при комнатной температуре кристаллический продукт отфильтровывался, промывался этанолом (75 мл) и высушивался при 40°С в вакууме, что давало 25,9 г указанного в названии соединения. Дифракционная рентгенограмма порошкообразных образцов приводится в табл. 1.

Температура плавления 261°С.

Содержание действующего вещества:

87,1%.

1,2-Дихлорэтан: 0,55 молярных эквивалентов (' Н ЯМР).

Получение 7. Хлорбензоловый сольват гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3-[4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил]бензо[Ь] тиофена (кристаллическая форма III).

Раствор соединения, полученного так, как описано в получении 1 (2,92 г), и хлорид кислоты, полученный так, как описано в получении 4 (3,45 г), в хлорбензоле (52 мл) охлаждался приблизительно до 0°С. Холодный раствор обрабатывался трихлоридом бора (2,8 мл). Полученная в результате смесь механически перемешивалась приблизительно при 0°С. Спустя 3 ч добавлялось дополнительное количество трихлорида бора (2,8 мл), и реакционная смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры. Спустя приблизительно 16-20 ч реакционная смесь охлаждалась до 0°С. Холодная реакция прерывалась медленным добавлением этанола (26 мл) в течение 30 мин. В ходе добавления спирта образовывалась твердое кристаллическое вещество. После завершения добавления спирта полученная в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое кристаллическое вещество выделялось при помощи фильтрования, промывалось холодным этанолом (25 мл) и высушивалось в вакууме при 40°С, что давало в результате 5,94 г соединения, указанного в названии в виде желтого твердого вещества. Дифракционная рентгенограмма порошкообразных образцов идентична рентгенограмме, приведенной в табл. 2.

Температура плавления 247°С.

Содержание действующего вещества:

78,6%.

Хлорбензол: 12,3% (ВЭЖХ).

Таблица 2

Дифракционная рентгенограмма порошкообразных образцов для кристаллической формы III

Расстояние между б-линиями (ангстремы)	1/1о (х100)
14.3518	7.24
10.3335	6.17
8.8305	4.29
7.9475	38.16
6.5904	64.25
6.2848	6.52
5.604с	28.06
5.4107	100.00
5.1544	11.26
5.0493	53.26
5.0224	46.11
4.8330	76.94
4.7694	34.23
4.6461	50.22
4.5754	38.61
4.4953	72.65
4.3531	49.15
4.2940	41.64
4.2425	35.75
4.1856	21.63
4.1338	9.47
4.0793	12.69
3.9960	18.50
3.9037	9.03
3.7854	40.39
3.7521	54.16
3.6787	28.60
3.6509	17.96
3.5444	31.72
3.4679	41.55
3.3895	7.69
3.3101	5.72
3.2561	7.42
3.1784	15.19
3.0445	11.17
3.0146	8.94
2.9160	11.89
2.8217	18.23
2.7500	12.06
2.6436	9.65
2.6156	6.97

Количество гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена, присутствующего в кристаллическом материале, равно приблизительно 78,6%. Количество хлорбензола, присутствующего в кристаллическом материале, равно приблизительно 12,3% при определении при помощи ВЭЖХ.

Получение 8. Гидрохлорид 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена.

Раствор гидроксида натрия (0,313 г) в метаноле (10 мл) разбавлялся дополнительным количеством метанола (40 мл) и воды (10 мл). Этот раствор обрабатывался соединением, полученным так, как описано в примере 5 (4,0 г). Полученный в результате раствор экстрагировали гексаном (2 х 50 мл) для удаления хлорбензола. Метанольная фаза обрабатывалась 2н. хлористо-водородной кислотой (4 мл), в результате образовывалась суспензия кристаллического вещества. Спустя 1 ч кристаллический продукт отфильтровывался, промывался метанолом (5 мл) и высушивался при 50°С в вакууме, что давало в результате 2,23 г указанного в названии соединения. Дифракционная рентгенограмма порошкообразных образцов была идентична рентгенограмме, представленной в табл. 3.

Таблица 3

Дифракционная рентгенограмма для несольватированной кристаллической формы

Расстояние между б-линиями (ангстремы)	,1/.1о (х100)
13.3864	71.31
9.3598	33.16
8.4625	2.08
7.3888	7.57
6.9907	5.80
6.6346	51.04
6.1717	29.57
5.9975	5.67
5.9135	9.87
5.6467	38.47
5.4773	10.54
5.2994	4.74
4.8680	4.03
4.7910	5.98
4.6614	57.50
4.5052	5.75
4.3701	9.03
4.2516	69.99
4.2059	57.64
4.1740	65.07
4.0819	12.44
3.9673	22.53
3.9318	100.00
3.8775	9.07
3.7096	33.38
3.6561	21.65
3.5576	3.36
3.5037	7.97
3.4522	18.02
3.4138	4.65
3.2738	10.23
3.1857	8.90
3.1333	6.24
3.0831	9.43
3.0025	12.13
2.9437	4.96
2.8642	7.70
2.7904	11.95
2.7246	3.05
2.6652	3.32
2.5882	7.30

Количестве гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил) -3 -[4-(2 -пиперидинилэтокси) бензоил]бензо[Ь]тиофена, присутствующего в кристаллическом материале, равно, по меньшей мере, 95%.

Эта несольватированная кристаллическая форма в особенности предпочтительна для использования при производстве фармацевтических композиций.

Пример 1. Получение аморфной формы.

Аморфный материал настоящего изобретения получался путем растворения 5 г кристаллического гидрохлорида ралоксифена в 300 мл метанола и 22,5 мл воды. Аморфный материал получался путем распылительной сушки раствора при помощи распылительной сушилки ВисЫ Мобе1 190 Μίπί при следующих условиях: равновесная температура на входе: 84°С; равновесная температура на выходе: 60°С; приблизительная скорость распыления: 500-600; давление при распылении: 35 ρκί.

Процесс был завершен через 2 ч 10 мин.

Материал, полученный после распылительной сушки, рассматривался через микроскоп в поляризованном свете для определения того, имеется ли у продукта двойное лучепреломление. Двойного лучепреломления не наблюдалось, и материал был признан аморфным.

Табл. 4 приводит сравнительные данные по растворимости в воде для кристаллического и аморфного материала.

Таблица 4

Форма Растворимость, мг/мл	Температура,°С
Кристаллическая	Комнатная температура
Аморфная	Комнатная температура
Аморфная	37°С*

*В устройстве для обработки ультразвуком.

Аморфный материал также был получен в виде комплекса с повидоном, со следующим отношением гидрохлорида ралоксифена к поливинилпирролидону: 9:1, 3:1 и 1:1 (по весу). Также были получены комплексы с гидроксипропил-Ь-циклодекстрином (ГПВЦД), с соотношением гидрохлорида ралоксифена к ГПВЦЦ от 1:1 до 1:4 (по весу). Они добавлялись для увеличения растворимости и предотвращения какой бы то ни было потенциальной кристаллизации материала, например, которая может произойти, а может и не произойти при приготовлении пересыщенного раствора из аморфной формы. Некоторые партии были получены в виде кристаллического материала, или же материал был преобразован в кристаллическую форму в течение приблизительно недели или 0 дней после получения. Партии, полученные в виде аморфного материала, которые не закристаллизовывались в течение приблизительно 10 дней, по наблюдениям сохраняли аморфность и дальше.

Пример 2. Исследование биодоступности.

Определялась степень и скорость абсорбции кристаллической и аморфной форм гидрохлорида ралоксифена. Две формы соединения были использованы для приготовления компо21 зиции с лекарственной средой из ПЭГ следующим образом:

Компонент	% по весу
Полиэтиленгликоль1450	70
Лактоза, высушенная при помощи распылительной сушки	1,5
Коллоидный диоксид кремния	1,5
Полисорбат80	2,0
Гидрохлорид ралоксифена	25

Шести собакам вводили препарат следующим образом: трем собакам ввели аморфную форму, а трем собакам ввели кристаллическую форму, в обоих случаях доза была 4 мг/кг. Уровни содержания в плазме двух форм соединения затем определялись в течение периода времени, равного 10 ч. Результаты этого исследования приведены на чертеже. Это исследование показало большую биодоступность аморфной формы.

Следующие обсуждения иллюстрируют способы использования соединений формулы I на экспериментальных моделях или в клинических исследованиях. Эти примеры приводятся для целей иллюстрации и не рассматриваются никоим образом в качестве ограничений.

А. Остеопороз.

Экспериментальные модели для постклимактерического остеопороза известны в соответствующей области знания. Подходящей моделью для настоящего изобретения является крыса после овариэктомии, что предлагается в патенте США 5,393,763. Соединения формулы I были активны на этой модели и демонстрировали эффективное лечение или предотвращение раздражения кости вследствие недостаточного содержания эстрогена.

Дополнительная демонстрация способа лечения или предотвращения остеопороза, возникшего вследствие недостаточного содержания эстрогена, была проведена следующим образом: были выбраны сто пациенток, которые являлись здоровыми женщинами постклимактерического периода, в возрасте 45-60 лет и которые обычно рассматриваются в качестве кандидатов для эстрогензаместительной терапии. Выбор включает женщин с интактной маткой, которые имели последний период менструации больше, чем шесть месяцев, но меньше, чем шесть лет назад. Пациентки, исключенные из исследования, были такими, которые принимали эстрогены, прогестины или кортикостероиды за шесть месяцев до исследования, или которые когда-нибудь принимали бифосфонаты.

Пятьдесят женщин (тестовая группа) принимали 15-80 мг соединения формулы I, например, композицию I (см. выше), каждый день. Другие пятьдесят женщин (контрольная группа) принимали каждый день соответствующее плацебо. Обе группы получали каждый день таблетки карбоната кальция (648 мг). Исследование проводилось двойным слепым методом. Ни ис следователи, ни пациентки не знали, к какой группе относится каждая пациентка.

Базовый осмотр каждой пациентки включает количественное измерение содержания в моче кальция, креатинина, гидроксипролина и пиридинолиновых сшивок. Проводилось измерение уровней содержания в сыворотке остеокальцина и специфической для кости щелочной фосфатазы в пробе крови. Базовые измерения также включали осмотр матки и определение плотности минералов в кости при помощи фотонной абсорбциометрии.

Исследование продолжалось шесть месяцев, и каждая из пациенток осматривалась на предмет выявления изменений названных выше параметров. В ходе лечения пациентки в группе лечения обнаруживали пониженное изменение биохимических показателей резорбции кости в сравнении с контрольной группой. Кроме этого, группа лечения обнаруживала незначительное или вообще не обнаруживала изменений плотности минералов кости в сравнении с контрольной группой. Обе группы имели подобную гистологию матки, что свидетельствует о том, что соединения формулы I оказывают незначительное или вообще не оказывают утротрофического действия.

В. Гиперлипемия.

В соответствующей области знания известны экспериментальные модели постклимактерической гиперлипемии. Подходящей для настоящего изобретения является модель крысы после овариэктомии, которая подробно описывается в патенте США 5,464,845. Содержание эстрогена дополнительно может быть оценено при определении ответной реакции при инфильтрации эозинофила в матку. Демонстрация способа лечения гиперлипемии, возникающей вследствие недостаточного содержания эстрогена, была проведена следующим образом: было выбрано сто пациенток, которые являлись здоровыми женщинами в постклимактерическом периоде, в возрасте 45-60 лет и которые обычно рассматриваются в качестве кандидатов для эстрогензаместительной терапии. Выбор включает женщин с интактной маткой, которые не имели менструации более чем шесть месяцев, но меньше, чем шесть лет. Пациентки, исключенные из исследования, были такими, которые принимали эстрогены, прогестины или кортикостероиды.

Пятьдесят женщин (тестовая группа) принимали 15-80 мг соединения формулы I, например, композицию I, каждый день. Другие пятьдесят женщин (контрольная группа) принимали каждый день соответствующее плацебо. Исследование проводилось двойным слепым методом. Ни исследователи, ни пациентки не знали, к какой группе относится каждая пациентка.

Базовый осмотр каждой пациентки включал определение уровней содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов. В конце периода исследования (шесть месяцев) у каждой пациентки отбирался образец для анализа профиля липидов в сыворотке. Анализ данных подтверждал понижение уровня содержания липидов в сыворотке, например, холестерина и/или триглицеридов, в тестовой группе по сравнению с контрольной.

Из вышеизложенного видно, что настоящее изобретение является одним из хорошо адаптированных для достижения всех поставленных выше целей, обладая присущими данному изобретению преимуществами. Очевидно, что некоторые признаки и подкомбинации изобретения могут быть использованы без ссылки на другие параметры и подкомбинации. Это предусматривается объемом формулы изобретения и не выходит за рамки формулы. Так как многие возможные варианты реализации настоящего изобретения могут быть получены, не выходя за объем формулы изобретения, очевидно, что вся информация, представленная в описании, должна интерпретироваться только как иллюстрация, не накладывающая ограничений.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Аморфная форма гидрохлорида 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена формулы или его фармацевтически приемлемого сольвата.
2. Способ получения аморфной формы гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3- [4-(2-пиперидинилэтокси)бензоил] бензо [Ь] тиофена формулы (1) или его фармацевтически приемлемого сольвата, который включает получение раствора кристаллической формы гидрохлорида соединения формулы I в подходящем растворителе, а затем высушивание указанного раствора путем распылительной сушки для получения аморфной формы гидрохлорида соединения формулы I.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным подходящим растворителем является смесь метанола и воды.
4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что указанную распылительную сушку проводят в присутствии инертного газа.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, разбавителем или наполнителем.
6. Применение соединения по п.1 для подавления разрежения кости или резорбции кости у пациентки.
7. Применение соединения по п.6, отличающееся тем, что указанное разрежение кости или резорбция кости возникает в результате наступления менопаузы или овариэктомии.
8. Применение соединения по п.1 для подавления уровня содержания холестерина в сыворотке пациентки.
9. Применение соединения по п.1 для облегчения симптомов постклимактерического синдрома у пациентки.
10. Применение соединения по п.9, отличающееся тем, что указанным симптомом патологического состояния, вызванного постклимактерическим синдромом, является остеопороз.
11. Применение соединения по п.9, отличающееся тем, что указанный симптом патологического состояния, вызванного постклимактерическим синдромом, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
12. Применение соединения по п.11, отличающееся тем, что указанное сердечнососудистое заболевание является гиперлипемией.
13. Применение соединения по п.9, отличающееся тем, что указанный симптом патологического состояния, вызванного постклимактерическим синдромом, представляет собой рак, возникающий вследствие недостаточного содержания эстрогена.
14. Применение соединения по п.13, отличающееся тем, что указанный рак, возникающий вследствие недостаточного содержания эстрогена, является раком молочной железы или раком матки.
15. Применение соединения по п.1 для облегчения симптомов фибромы матки у пациентки.
16. Применение соединения по п.1 для облегчения симптомов эндометриоза у пациентки.
17. Применение соединения по п.1 для облегчения симптомов пролиферации клеток гладких мышц аорты у пациентки.
18. Применение соединения по п.1 для облегчения симптомов рестеноза у пациентки.