DK3216784T3 - Fremgangsmåde til fremstilling af histamin-h3-receptor-modulatorer - Google Patents

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling afen forbindelse med formel (l-E)

hvori R1 er valgt fra gruppen, der består af Ci-4-alkyl og C3-io-cycloalkyl; m er 2; R2 er valgt fra gruppen, der består af -OCHR3R4 og -Z-Ar; R3 er hydrogen og R4 er en C3-io-cycloalkyl eller heterocycloalkylring; hvor C3-io-cycloalkyl eller heterocycloalkylringen er usubstitueret eller substitueret med -Ci-4-alkyl eller acetyl; alternativt, danner R3 og R4 sammen med det carbon, hvortil de er bundet, en C3-io-cycloalkyl eller heterocycloalkylring; hvor C3-io-cycloalkyl eller heterocycloalkylringen er usubstitueret eller substitueret med -C1-4-alkyl eller acetyl; Z er valgt fra gruppen, der består af S og O; Ar er en phenyl eller heteroaryl; hvor phenyl eller heteroarylen er usubstitueret eller substitueret med en, to eller tre R5-substituenter; hvor hver R5-substituent er uafhængigt valgt fra gruppen, der består af halogen, -Ci-4-alkyl, -OH, -OCi-4-alkyl, -SCi-4-alkyl, -CN, -CONRaRb, og -NO2; og hvor Ra og Rb er hver uafhængigt -H eller -Ci-4-alkyl; eller et farmaceutisk acceptabelt salt, et farmaceutisk acceptabelt prodrug deraf, hvor "prodrug" refererer til forbindelser med en aminosyre-rest eller en polypeptidkæde af to eller flere aminosyrerester, der er covalent forbundet gennem en amid- eller esterbinding til en fri amino-, hy-

droxyl- eller carboxylsyregruppe af en forbindelse med formel (l-E); forbindelser der er fremstillet ved derivatisering af frie hydroxylgrupper ved anvendelse af grupper, der indbefatter hemisuccinater, phosphatestere, dimethylaminoacetaterog phosphoryloxymethyloxycarbonyler; carba-matderivater af hydroxyl- og aminogrupper; carbonatderivater, sulfonate-stere og sulfatestere af hydroxylgrupper; forbindelser der er fremstillet ved derivatisering af hydroxylgrupper som (acyloxy)methyl- og (acyloxy)ethylethere, hvor acylgruppen kan være en alkylester, der eventuelt er substitueret med en eller flere ether-, amin- eller carboxylsyre-funktionaliteter, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester og forbindelser der er fremstillet ved derivatisering af frie aminer som amider, sulfonamider eller phosphonamider; hvilken fremgangsmåde omfatter:

at omsætte en forbindelse med formel (V-S) med et aldehyd- eller ketonderivat af den ønskede R1-substituentgruppe; pur eller i et organisk opløsningsmiddel for at opnå den tilsvarende forbindelse med formel (IX);

at omsætte forbindelsen med formel (IX) med en forbindelse med formel (VI), hvor LG1 er en første leavinggruppe og LG2 er en leavinggruppe; i nærvær af et reduktionsmiddel; i et organisk opløsningsmiddel; til at opnå den tilsvarende forbindelse med formel (X-E);

at omsætte forbindelsen med formel (X-E) med en forbindelse med formel (XII); i nærvær af en første uorganisk base; i et organisk opløsningsmiddel; eller at omsætte forbindelsen med formel (X-E) med en forbindelse med formel (XIII); i nærvær af en anden uorganisk base; i et organisk opløsningsmiddel; for at give den tilsvarende forbindelse med formel (l-E).

2. Fremgangsmåden ifølge krav 1, hvor R1 er cyclobutyl, m er 2 og R2 er valgt fra gruppen, der består af 4-fluorphenyl, 3-cyanophenyl, 4-tetrahydropyranyl, LG1 er chlor og LG2 er chlor.

3. Fremgangsmåden ifølge krav 1, hvor R1 er cyclobutyl.

4. Fremgangsmåden ifølge krav 1, hvor R2 er -OCHR3R4, og R3 og R4 sammen med det carbon, hvortil de er bundet, danner tetrahydropyranyl, eller hvor R2 er -Z-Ar og Ar er valgt fra gruppen, der består af 3-cyanophenyl eller 4-fluorphenyl.

5. Fremgangsmåden ifølge krav 1, hvor LG1 er chlor og LG2 er chlor.

6. Fremgangsmåden ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen (l-E) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.