DK2303020T3 - Fremstilling af skeletmuskelafslappende doseringsformer med kontrolleret frigivelse - Google Patents

Claims (14)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk sammensætning, omfattende: a) at coate inerte partikler med en sammensætning, der danner et lægemiddellag, omfattende cyclobenzaprin eller et farmaceutisk acceptabelt salt, solvat og/eller ester deraf og et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, hvorved der dannes IR-perler; b) at coate IR-perlerne med en ER-coating-sammensætning omfattende en farmaceutisk acceptabel vanduopløselig polymer, under en atmosfære med et dugpunkt i området fra 5-20°C, hvorved der dannes ER-perler; hvor coating af IR-perlerne med en ER-coating omfatter omrøring af en blanding af en farmaceutisk acceptabel vanduopløselig polymer, blødgører og et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel i mindst 1 time efter tilsætning af blødgøreren til den farmaceutisk acceptable vanduopløselige polymer og det farmaceutisk acceptable opløsningsmiddel; og c) at hærde ER-perlerne ved 60 °C i 4-12 timer under en atmosfære med et dugpunt i området fra 5-20°C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, yderligere omfattende at coate IR-perlerne fra trin a) med en forseglingscoating-sammensætning omfattende en farmaceutisk acceptabel vandopløselig polymer før ER-coatingtrinnet b).

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor de inerte partikler har en partikelstørrelse på 20-25 mesh.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor: (i) forseglingscoating-sammensætningen yderligere omfatter vand, eller (ii) hvor den farmaceutisk acceptable vandopløselige polymer omfatter hy-droxypropylmethylcellulose, eller (iii) hvor IR-perlerne omfatter 2 % af den farmaceutisk acceptable vandopløselige polymer.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor coatingtrinnene a) og b) udføres under en atmosfære med et dugpunkt i området fra 5-20 °C.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor blødgøreren er udvalgt fra gruppen bestående af diethylphthalat, triacetin, tributylcitrat, triethylcitrat, acetyl-tri-n-butylcitrat, dibutylsebacat, polyethylenglycol, polypropylenglycol, ricinusolie, acetylerede mono- og di-glycerider, glycerylmonostearat, glyceryltriacetat, glyceryltributyrat, phthalater, citrater, glyceroltributyrat; sebacater, adipater, azelater, benzoater, chlorbutanol, polyethylenglycoler, vegetabilske olier, olivenolie, ricinusolie, mineralolie, fumarater, malater, oxalater, succinater, butyrater, cetylalkoholestere, malonater, polysorbater, glycerin, N-butylbenzensulfonamid, N-methylpyrrolidon og blandinger deraf, eller blødgøreren omfatter diethylphthalat.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor: (i) ER-coating-sammensætningen omfatter ethylcellulose og diethylphthalat opløst i et opløsningsmiddel omfattende acetone og vand i et acetone/vand-vægtforhold i området fra 85/15 til 98/2, eller (ii) hvor forholdet mellem vanduopløselig polymer og blødgører er 9:1, eller (iii) hvor ER-perlerne omfatter 9 % af den farmaceutisk acceptable vanduop-løselige polymer og blødgører.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor sammensætningen, der danner et lægemiddellag, yderligere omfatter cyclobenzaprinhydrochlorid og 50:50 aceto-ne:vand.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den farmaceutisk acceptable vand- uopløselige polymer er udvalgt fra gruppen bestående af ethylcellulose, ethe-re af cellulose, estere af cellulose, celluloseacetat, cellulosebutyrat, cellulo-sepropionat, polyvinylacetat, neutrale copolymerer baseret på ethylacrylat og methylmethacrylat, copolymerer af acryl- og methacrylsyreestere med kva-ternære ammoniumgrupper, pH-ufølsomme ammonio- methacrylsyrecopolymerer, vokser, acetylerede polysaccharider, polyuretha-ner, hydroxypropylmethylcellulose med høj molekylvægt, polyacrylat og po-lymethacrylatpolymerer og blandinger deraf, eller den farmaceutisk acceptable vanduopløselige polymer omfatter ethylcellulose.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor sammensætningen, der danner et lægemiddellag, omfatter cyclobenzaprinhydrochlorid, og de lægemiddelbe lagte perler efter tørring omfatter fra 20 vægt-% til 30 vægt-% cyclobenzap-rinhydrochlorid, mere fortrinsvis 25 vægt-% cyclobenzaprinhydrochlorid.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor ER-perlerne omfatter 7 % til 12 % af den farmaceutisk acceptable vanduopløselige polymer.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor ER-perlerne tilvejebringer en lægemiddelafgivelsesprofil, (i) der ikke afviger med mere end 10 % på noget tidspunkt fra det følgende opløsningsmønster: efter 2 timer er ikke mere end 40 % af det samlede aktivstof frigivet; efter 4 timer er fra 40-65 % af det samlede aktivstof frigivet; efter 8 timer er fra 60-85 % af det samlede aktivstof frigivet; og eventuelt efter 12 timer er fra 75-85 % af det samlede aktivstof frigivet, eller (ii) af 20 % til 50 % efter 2 timer, i hvert tilfælde ved test under anvendelse af USA's farmakopé-indretning 2, omrøring ved 50 rpm, i 900 ml 0,1 N HCI ved 37 °C.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller krav 5, hvor atmosfæren har et dugpunkt i området fra 6-17 °C.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den farmaceutiske sammensætning omfatter: (i) 30 mg cyclobenzaprin-HCI og tilvejebringer en maksimal blodplasmakoncentration (Cmax) inden for området 80% til 125% af 19,9 ng/ml cycloben-zaprin-HCI og et AUC0-168 inden for området 80 % til 125 % af 736,6 ng-t/ml efter en enkelt oral indgivelse deraf, eller (ii) 15 mg cyclobenzaprin-FICI og tilvejebringer en maksimal blodplasmakoncentration (Cmax) inden for området 80 % til 125 % af 8,3 ng/ml cyclobenzaprin-FICI og et AUCo-168 inden for området 80 % til 125 % af 318,3 ng-t/ml efter en enkelt oral indgivelse deraf.