DK174188B1 - Krystallinsk materiale og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 174188 B1

Den foreliggende opfindelse angår et krystallinsk materiale og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Forbindelsen a-cyano-3-phenoxybenzyl-cis-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat, 5 der også kendes under dets almindelige navn cyhalothnn, dets fremstilling samt msekticide anvendelse er bl.a. beskrevet i USA patentskrift nr. 4.183.948. Produktet er en blanding af fire isomere, der hensigtsmæssigt kan beskrives som følger: 10

Isomer A - esteren afledt af (+)-cis-syren og a-(S)-alkoholen.

Isomer B - esteren afledt af (-)-cis-syren og a-(R)-alko-15 holen.

Isomer C - esteren afledt af (+)-cis-syren og a-(R)-alkoholen.

20 Isomer D - esteren afledt af (-)-cis-syren og a-(S)-alko holen.

Cyhalothnn selv indeholder typisk fra 40 til 60 vægt% af isomerene A og B og fra 60 til 40 vægt% af isomerene C og 25 D og er en viskos væske ved omgivelsernes temperatur. Det kan ikke bringes til at krystallisere ved køling.

Isomer A og isomer B har identiske fysiske egenskaber, f.eks. opløselighed, smeltepunkt etc., og de afviger kun i henseen-30 de til den retning, hvori de drejer polariseret lys' plan, og de repræsenterer således et par enantiomere. På tilsvarende måde repræsenterer isomer C og isomer D et andet en-antiomerpar.

2 DK 174188 B1

Det er kendt fra P.D.Bentley et al., Pestic.Sci., 11 (2), 156-164 (1980), at isomer A er det mest aktive insekticid af de fire isomere, og at isomerene B og D var insekticidt inaktive ved forsøg mod stuefluer (Musca domestica). Iso-. 5 mer A er i virkeligheden ca. 25 gange mere aktiv end det kendte insekticid permethrm ved dette forsøg, hvilket gør den til et af de mest aktive hidtil omtalte syntetiske insekticider. Selv om det ville være ønskeligt at anvende isomer A alene som den aktive bestanddel i msekticide præ-10 parater, er dette ikke let at opnå på økonomisk måde, fordi dette kræver, at isomerens syre- og alkoholmolekyldel fremstilles ved hjælp af chirale syntesemetoder og omsættes sammen på en måde, der ikke ændrer chiraliteten. Sådanne metoder er endnu ikke blevet udviklet til et niveau, hvor *s en sådan syntese kan udføres på Økonomisk måde uden samti dig produktion af uønskede isomere produkter, der nødvendigvis må fraskilles under anvendelse af dyre reagenser.

I GB 2000764 beskrives cyhalotnn og visse af dets isomerer, men der beskrives ikke i 2 0 dette skrift, hvorledes man opnår en krystallinsk blanding af lR,cis-S- og 1 S,cis-R-lsomereme (lambda-cyhalotnn) ud fra cyhalotnn, et flydende (ikke-krystallinsk) materiale

2 S

I GB 2064528 beskrives bl a en fremgangsmåde til opnåelse af visse cyklopropanestere i form af en racemisk blanding af to isomerer (lR,cis-S- og 1 S,cis-R-isomerer) Dette skrift beskriver imidlertid ingen cyhalotnn-isomerer 30 Man har nu fundet frem til en metode, ved hjælp af hvilken enantiomerparret repræsenteret ved isomer A og isomer B let kan skilles fra isomer C og isomer D ved hjælp af fysiske midler, der ikke kræver chiral syntese eller kemisk spaltning, og msekticide produkter med acceptabel effektivitet 3® kan derved fremstilles på økonomisk måde under anvendelse af enantiomerparret.

3 DK 174188 B1

Ifølge den foreliggende opfindelse angives en fremgangsmåde til opnåelse af et krystallinsk materiale (i det følgende omtalt som "produktet") bestående i det væsentlige af en-antiomerparret af isomere repræsenteret ved (S)-a-cyano-3-5 phenoxybenzyl-(IR,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en- l-yl) -2, 2-dimethylcyklopropancarboxy lat og (R) -a-cyano-3-phenoxybenzyl-(IS,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-1-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat i racemiske mængder og i alt væsentligt uden nogen anden isomer af a-cyano-3-10 phenoxybenzyl-3-(2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)- 2,2-dimethylcyklopropancarboxylat, hvilken fremgangsmåde omfatter trinene: (a) Dannelse af en opløsning af cyhalothnn med et organisk 15 opløsningsmiddel valgt blandt lavere alkanoler inde holdende indtil 6 carbonatomer og flydende alkaner indeholdende indtil 8 carbonatomer, (b) køling af opløsningen til en temperatur i intervallet 20 fra -20°C til +10°C og eventuelt tilsætning af en mæng de krystaller af enantiomerparret af isomere til den kølede opløsning, idet de tilsatte krystaller derefter forbliver i den faste, uopløste tilstand, 25 (c) opbevaring af opløsningen ved en temperatur i nævnte interval i et tilstrækkeligt tidsrum til at gøre det muligt for det krystallinske materiale at blive udfældet fra opløsningen, 30 (d) fraskillelse af det udfældede krystallinske materiale fra opløsningen og (e) eventuelt om ønsket udsættelse deraf for rekrystallisa-tion, indtil det er i alt væsentligt uden indhold af 35 nogen anden isomer af a-cyano-3-phenoxybenzyl-3-(2- chlor-3,3,3-tnfluorprop-l-en-l-yl) -2 ,2-dimethylcyklo= propancarboxylat.

4 DK 174188 B1

Med "i alt væsentligt uden indhold" menes, at ikke mere end 10 vægt% af produktet repræsenteres af den kombinerede vægt af nogen andre isomere af cyhalothrm.

Foretrukne alkanolopløsnmgsmidler er ethanol, isopropanol, g ' butan-l-ol, butan-2-ol, pentan-l-ol og isopropanol/t-butanol (1:1), isopropanol/1,2-ethandiol (2:1). Isopropanol er særlig foretrukken. Foretrukne flydende alkanopløsningsraidler er n-hexan og n-heptan.

10

Med "en koncentreret opløsning" menes fortrinsvis en opløsning indeholdende fra 2:1 til 1:5 og mest foretrukket 1:1 vægtdele cyhalothrm: opløsningsmiddel.

Det ved fremgangsmåden benyttede cyhalothrm kan være for-15 urenet med indtil 10 vægts af de tilsvarende trans-isomere og (E)-isomere. Fortrinsvis anvendes cyhalothrm med en renhed på mindst 95%, eftersom dette sædvanligvis resulterer i produktet i højere udbytte og renhed.

20

Hvis fremgangsmåden udføres under anvendelse af en mængde tilsatte krystaller af enantiomerparret af isomere, for-korter dette sædvanligvis den tid, der kræves til at frembringe udfældning af produktet fra opløsningen. (En mængde af enantiomerparret af isomere med tilstrækkelig renhed, 25 der skal tilsættes, kan opnås ved at underkaste cyhalothrm højtryksvæskekromatografi (HPLC) til adskillelse af det ønskede enantiomerpar af isomere fra de andre tilstedeværende isomere).

30

Fremgangsmaden udføres fortrinsvis ved fremstilling af opløsningen under anvendelse af svag opvarmning om nødvendigt, og derpå køling af opløsningen til en temperatur i intervallet fra 0 til 10°C i et første tidsrum, hvorunder en betydelig mængde produkt krystalliserer, og derefter yderlige-3 5 re køling af opløsningen til en temperatur i intervallet fra -15 til -5°C i et andet tidsrum, indtil krystallisation er i alt væsentligt fuldstændig, inden det udfældede produkt opsamles.

5 DK 174188 B1

Hvis rekrystallisation kræves til at befri produktet fra andre isomere, der kan være udfældet sammen med produktet, kan dette opnås ved anvendelse af ethvert egnet rekrystalli-sationsopløsnmgsmiddel, f.eks. de opløsningsmidler, der g ovenfor er omtalt som egnede til fremgangsmåden ifølge op findelsen.

Ifølge opfindelsen angives også produktet som et hidtil ukendt materiale, d.v.s. enantiomerparret af isomere repræ-10 senteret ved (S)-a-cyano-3-phenoxybenzyl(lR,cis)-3-(Z-2-chlor- 3.3.3- trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxy= lat og (R)-a-cyano-3-phenoxybenzyl-(IS,cis)-3-(Z-2-chlor- 3.3.3- tnfluorprop-l-en-l-yl) -2,2-dimethylcyklopropancarboxy= lat i racemiske mængder og i alt væsentligt uden indhold af 15 nogen isomer af a-cyano-3-phenoxybenzyl-3-(2-chlor-3,3,3- tnfluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat og med et smeltepunkt, der

er højere end 47°C

Produktet kan udfældes i én af to forskellige former, i det 2o følgende omtalt som "produkt I" og "produkt II". Produkt I

udfældes typisk kun langsomt, og det tidsrum, der kræves til opnåelse af et rimeligt udbytte, er fortrinsvis i det mindste fra 7 til 15 dage eller endnu længere. Produkt II udfældes meget hurtigere, og gode udbytter kan opnås i løbet 25 af et tidsrum fra 1 til 6 dage.

Når de tilsatte krystaller af enantiomerparret af iso= mere opnås ved hjælp af HPLC-separation, så foreligger præ-cipitatet sædvanligvis i form af produkt I. Hvis dette ud-30 fældede materiale rekrystalliseres flere gange og derefter benyttes til kimdannelse ved yderligere rekrystallisationer, så forøges chancerne for opnåelse af produkt II, selv om det kan være nødvendigt at udføre et antal krystallisationer, før produkt II i virkeligheden udfældes. Produkt II vil, når 35 det først er opnået, og når det anvendes til kimdannelse ved 6 DK 174188 B1 yderligere krystallisationer, altid få produktet til at udfældes i form af produkt II.

Produkt I er et hvidt, krystallinsk materiale med et smeltepunkt i intervallet 36 - 42°C, når det udfældes ved hjælp 5 af den ovennævnte fremgangsmåde. Når det er befriet for forurening af tilbageværende mængder af isomer C og isomer D ved hjælp af rekrystallisation, smelter produkt I ved 41 -42°C. Infrarød spektralanalyse viser, at det består af et konglomerat af blandede krystaller, hvori hver enkelt kry-10 stal er sammensat af molekyler af en enkelt isomer, enten isomer A eller isomer B, idet der er ca, lige mængder af krystaller af hver isomer. Produkt I er derfor en racemisk blanding. Disse krystaller er fine nåle, der som ovenfor anført er relativt langsomme til at udkrystallisere, endog 15 fra koncentrerede opløsninger af cyhalothnn. Opsamling af produktet ved hjælp af filtrering kan også være langsom som følge af de fine nåles tendens til at tilstoppe filteret.

Produkt II er karakteriseret ved at have et smeltepunkt på 20 over 47°C, typisk fra 48 til 50°C. Denne form udkrystallise- rer hurtigere, og krystallerne er romboidlignende af facon, men er i virkeligheden monokline. Dette muliggør lettere opsamling ved hjælp af filtrering, eftersom krystallerne af denne form ikke har tendens til at tilstoppe filteret på 25 den måde, som det er tilfældet for nålene af den ovenfor beskrevne lavere smeltende form.

Infrarød spektroskopisk analyse og røntgenkrystallografisk analyse af denne højere smeltende form viser, at hver enkelt 50 krystal er sammensat af lige mængder af isomer A og isomer B

arrangeret regelmæssigt i krystalgitteret. Denne form er således en racemisk forbindelse.

7 DK 174188 B1 5 Data vedrørende den krystallinske form af produkt II blev samlet ved undersøgelse af røntgendiffraktionsegenskaberne af en krystal med dimensionerne ca. 0,13 x 0,13 x 0,12 mm under anvendelse af et Philips PW1100 fire kreds røntgendi ff rak tometer med Mo-Ka-stråling fra en grafltmonokromator. 10 En Θ - 2 Θ scan-mode blev benyttes med en scan-hastighed på 0,5s en scan-bredde på 0,8°,og reflektioner med 3 < Θ < 25° blev undersøgt under anvendelse af den metode, der er beskrevet af K.R-Adam et al., Inorg.Chem., 1980, 19, 2956.

De for produkt II opnåede data kan sammenfattes som følger: 15

Krystalform: monoklm.

Rumgruppe: C2/c.

a = 34,764 (5), b = 7,023 (2), c = 18,624(3) A.

β = 101,95(3)°, U = 4448,46 A3, Z = 8.

20 Massefylde = 1,343 g x cm-3, F (000) = 1856.

(Mo-Ka) =1,77 cm"1, (Mo-Ka) = 0,71069 A.

Krystalgitteret består af regelmæssigt pakkede skiftevise molekyler af to isomere A og B, hver med trifluormethyl-25 gruppen placeret i trans-stilling i forhold til cyklopropan- gruppen tværs over dobbeltbindingen (d.v.s. Z-konfiguratio-nen). Enhedscellen indeholder 4 molekyler af hver enantio-mere isomer.

30 35 8 DK 174188 B1

Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

I eksemplerne omtales isomer A som IR,cis-S-isomeren, d.v.s. den isomer, der har (R)-konfigurationen ved carbonatomet i cyklopropannngen knyttet til carboxylatgruppen, idet cis 5 refererer til relationen mellem de to hydrogenatomer på cyklopropannngen, og med (S)-konfigurationen ved det carbon-atom, der bærer cyanogruppen. Isomer B omtales som 1S,cis-R-isomeren, isomer C som lR,cis-R-isomeren og isomer D som IS,cis-S-isomeren.

10 EKSEMPEL 1.

Dette eksempel illustrerer separationen af a-cyano-3-phenoxy= 15 benzyl-cis-3-(Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2- dimethylcyklopropancarboxylat i dets den indgående par en-antiomere isomere.

Materialet, der skal separeres, blev karakteriseret ved 20 h3«lp af tyndtlagskromatografisk separation af en prøve på 0,25 mm (analysekvalitet) siliciumdioxidgelplader under anvendelse af forskellige eluenngsmidler. Der fremkom ringe separation af to komponenter svarende til de to par tilstedeværende enantiomere. Middel-Rf-værdierne for de to komponen-25 ter var som følger:

Elueringsmiddel: R_ * Ad

Diethylether:n-hexan (gennemsnit) f 10 : 90 0,22 0,025 15 : 85 0,28 0,030 20 : 80 0,33 30 9 DK 174188 B1

Separation af materialet blev opnået ved anvendelse af høj-tryksvæskekromatografi ved at benytte et Waters Associates System 500 apparat udstyret med en "PrepPack-500" silicium2® dioxidsøjle. Denne blev påfyldt 0/5 g cyhalothnn bestå-5 ende af en 55:45-blandmg af 1S,cis-S/1R,cis-R:1R,cis-S/1S, cis-R-enantiomerparrene. Eluermgsmidlet var diethylether/ petroleumsether (kogepunktsområde 40 - 60°C) som en 1:9-blanding, og strømningshastigheden var 0,2 liter pr. minut. Fraktioner blev opsamlet efter fire recirkulationer. Den 10 første fraktion blev ved hjælp af protonmagnetisk resonans- spektroskopi identificeret som IR,cis-R/lS,cis-S-enantiomer-parret, og den anden fraktion blev identificeret som lR,cis-S/lS,cis-R-enantiomerparret. Hver fraktion havde en renhed på ca. 98% og svarede tilsammen til ca. 60% af den indskudte 15 mængde. Data for protonmagnetisk resonans er anført neden for (δ-værdier i CDCl^):

20 lR,cis-S/lS,cis-R lS,cis-S/lR,cis-R

1,21) ... 1/34 (s) 1,30) (d) 1,98) 1/98) 2,07) 2,07) 25 2,19) (m) 2,19) (m) 2,29) 2,29) 2,38) 2,38) 6,38 (s) 6,32 (s) 6,77) ... 6,77) ...

30 6,87) {d) 6,87) <d) 6,97-7,50(m) 6,97-7,50(m) 10 DK 174188 B1 EKSEMPEL 2.

Dette eksempel illustrerer krystallisationen af 1R,cis-S/1S, cis-R-enantiomerparret fra en opløsning af cyhalothnn.

De til kimdannelse benyttede krystaller opnåedes ved hjælp 5 af ovenstående fremgangsmåde ifølge eksempel 1.

455,6 g af en blanding cis-isomere af a-cyano-3-phenoxybenzyl- 3- (Z-2-chlor-3,3,3-tnf luorprop-l-en-l-yl) -2,2-dimethylcyklo= propancarboxylat indeholdende 43,2 vægt% af lR,cis-S- og 10 lS,cis-R-isomerene og 56,8 vægt% af 1S,cis-S- og lR,cis-R~ lsomerene blev opløst i 460 ml isopropanol, der forinden var blevet tørret ved hjælp af destillation fra calciumhydrrd. Opløsning blev foretaget ved opvarmning af blandingen til ca. 50°C. Opløsningen køledes til 3°C under omrøring med en 15 polytetrafluorethylen-overtrukket magnet, og den blev derpå podet med nogle få krystaller af en blanding af 1R,cis-S-isomeren og lS,cis-R-isomeren af a-cyano-3-phenoxybenzyl- 3- (Z-2-chlor-3,3,3-tnfluorprop-l-en-l-yl) -2,2-dimethylcyklo= propancarboxylat. Omrøring blev fortsat ved denne tempera-20 tur i 9 dage, hvorpå suspensionen køledes til -10°C og om- rørtes kraftigt med en polytetrafluorethylen-omrørepind i 7 dage.

Det faste stof, der var blevet udskilt, blev filtreret fra 25 ved 3°C, sugetørret, vasket én gang med 100 ml 40 - 60°C

petroleumsether ved 3°C og tørret til konstant vægt i en va-kuumekssikkator over phosphorpentoxid til opnåelse af 97,6 g hvide krystaller. Dette produkt viste sig ved kapillargas-væskekroma tograf i at indeholde 86,9 vægt% af en lil-blandmg 30 af lR,cis-S-isomeren og lS,cis-R-isoraeren af udgangsmateria let. Det faste stof blev opløst i 300 ml tør 40 - 50°C varm petroleumsether, hvorpå opløsningen køledes til 3°C under om- 11 DK 174188 B1 røring,og nogle få krystaller af en blanding af lR,cis-S-lsomeren og lS,cis-R-isomeren af a-cyano-3-phenoxybenzyl- 3- (Z-2-chlor-3,3,3-tnflUorprop-l-en-l-yl) -2,2-dimethylcyklo= propancarboxylat blev tilsat som pode- eller kimdannelses-5 materiale. Efter 2 timer blev den resulterende hvide suspen sion filtreret ved 3°C, og det faste stof blev suget tørt. Yderligere tørring i en vakuumekssikkator over phosphorpent= oxid resulterede i 73,6 g af et hvidt, fast stof indeholdende 92 vægt% af en blanding af lR,cis-S-isomeren og lS,cis-R-10 isomeren af a-cyano-3-phenoxybenzyl-3-(Z-2-chlor-3,3,3-tn= fluorprop- 1-en-l-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat med smeltepunkt i intervallet 36 - 42°C.

EKSEMPEL 3.

15 -----------

En blanding af cyhalothrinisomere bestående af 6,4 g~af lR,cis-S-isomeren, 6,4 g af IS,cis-R-isomeren, 3,2 g af lS,cis-S-isoraeren og 3,2 g af lR,cis-R-isomeren blev opløst 20 x n-hexan (20 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære, idet temperaturen blev holdt ved -5°C. Efter opløsning og køling tilsattes nogle få milligram af den racemiske blanding (opnået ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2 og yderligere renset ved hjælp af rekrystallisation, indtil smeltepunktet 25 var 41,5 - 42,0°C), og omrøring fortsattes i 16 timer ved -5°C. Det udfældede faste stof blev ved hjælp af filtrering opsamlet på en tragt af sintret glas, der var kølet til 0°C, og vaskedes to gange med hexan, der var kølet til -5°C. Der opnåedes således 9,30 g af et materiale med smeltepunkt 48 -30 49,5°C og med en renhed på mindst 99% med hensyn til cyhalo= thrimsomere og bestående af mindst 96,3% af lR,cis-S-isomeren og lS,cis-R-isomeren i lige mængder.

12 DK 174188 B1

Infrarød analyse viste, at det adskilte sig fra produktet ifølge eksempel 2. Den krystallinske form er også anderledes (romboid i stedet for nåle), og dette tilsammen med det højere smeltepunkt viser, at det er den racemiske for-5 bindelse, hvori de enkelte krystaller indeholder lige mæng der af lR,cis-S-isomeren og lS,cis-R-isomeren, idet begge molekyler er placeret i et regelmæssigt arrangement gennem krystalgitteret.

10 Infrarødt spektrum (flydende paraffinblanding): 1050, 1030, 1010, 990, 970 (skulder) 963, 950, 935, 920, 908, 904, 895, 888, 873, 838, 830 (skulder) 820, 805, 795, 785, 760, 748, 725, 702, 695, 650 cm”1.

15 Tegningens figurer 1 og 2 viser det infrarøde spektrum for henholdsvis produktet ifølge dette eksempel og produktet ifølge eksempel 2. Figur 3 viser det infrarøde spektrum for lR,cis-S-isomeren alene. Det vil ses, at spektret for produktet ifølge eksempel 2 og for lR,cis-S-isomeren alene er 20 identiske, hvilket viser, at produktet ifølge eksempel 2 er et konglomerat eller en racemisk blanding, medens det anderledes spektrum for produktet ifølge eksempel 3 viser, at det er den racemiske forbindelse.

2 5 EKSEMPEL 4.

En blanding af cyhalothrimsomere bestående af 20,61 g af isomer A, 20,61 g af isomer B, 4,04 g af isomer C og 4,04 g 30 af isomer D blev opløst i varm hexan (100 ml), kølet til 5°C og tilsat en ringe mængde af produktet ifølge eksempel 3. Blandingen blev derpå kølet langsomt til -5°C under kraftig omrøring.

13 DK 174188 B1

Præcipitatet blev opsamlet ved lrjælp af filtrering, vasket på filteret med kold hexan og lufttørret til opnåelse af den racemiske forbindelse af lR,cis-S-isomeren og lS,cis-R-lsomeren (28,6 g), smeltepunkt 49 - 50°C.

5 EKSEMPEL 5.

Dette eksempel illustrerer virkningen af forskellige opløsningsmidler, forhold mellem opløsningsmiddel og cyhalothnn, 10 tidsrum samt temperaturer for udbyttet og produktkvaliteten i form af den racemiske blanding (produkt I). Den benyttede cyhalothnn indeholdt 42% (-1%) af lR,cis-S/lS,cis-R-en-antiomerparret af isomere. Ved hvert forsøg blev nogle få milligram krystaller af den racemiske blanding tilsat efter 15 køling til den ønskede temperatur for at medvirke til kim dannelse. Resultaterne er anført i tabel I.

EKSEMPEL 6.

20

Dette eksempel illustrerer udfældningen af den racemiske forbindelse i form af produktet (produkt II). En blanding af teknisk cyhalothnn (200 g, renhed 95,8 vægt%) og isopropanol (200 ml) blev fyldt på en rundbundet glaskolbe indeholdende 25 et antal glasperler, kølet til -5°C, og krystaller af den ra cemiske forbindelse (4,0 g) blev tilsat. Den kølede blanding blev omrørt i 23 timer ved -5°C ved drejning af kolben. Præ-cipitatet blev opsamlet ved opslæmning af blandingen i en forkølet med kappe forsynet sinter, der blev holdt ved -5°C, 30 og filterkagen vaskedes ved opslæmning med forkølet n-hexan (ét lag-volumen) til opnåelse (efter tørring) af den racemiske forbindelse bestående af lR,cis-S-isomeren og 1S,cis-R-lsomeren af cyhalothnn (29,5 g) med smeltepunkt 49,5 - 50°C.

14 DK 174188 B1 i i i tj £ ! Ί I x «Η fi 4J I «1 l in «1 \ i y Η i ro r- cn σ> vo o ro οο Ή +1

I Η Φ T S & 1 - - - - - - - U

1 CiU ffl Bl ti ϋ 1 ^ UD rH ID N <T> 00 CO <T> O

I Q Q Η H 3 fB I oo co σ> coco r- oo vor- *++ i o .2 o o g y i “

I 2 (¾ w a , I

I P) π Η Η Η Η I

I I

I +J I

I ti I uo ro -rr rH co ί1 Tj<r~ I u· -Η I (N O Γ- H^r-tvo UD CTi I fflQjl** — — ^ ·* I ίτ I O rH CO O O I—l o o o i Ib!

I I -P

1 H 1 o>

I S 1 H

I irt c i i-η oj ej ro h *j* co rH

I 52 6 __l 00 1-H rH UH rj· ro 00 rH rH ΓΟ rH

i S \ fi « i \ \ \y \ \ \ \ \ \ \ I fil U W 01 I Γ0 co rO(DO coco co co ro co

I &0 Ώ J i +J H

» g , rjS i mh m i i i i i i i

I I

l I

* I I

Η I I

I I

P I ·. I

w I ir i

Λ I m I

rfj I 22 I Ή rH I—I

EH| 'G I rH rH OrH\OOrHO

i ai o o -η c o η c ·> o c i g i \ e c onjdonsofinj I tp I rH Id ti C +J ti G ftrH ti Oi I C 1 O Oi Pi (0 0+1 ti O +>0

I 3 £ l G O O +i Λ O +l)H^GH

1 8¾ ti O o Ih o 0 , Λο O On—I Q) Pi I -©.g^l Si o Οι- Οι- Λ ο λ; o o-jQO·· 0iO O o I HH rj 1 +1 - lo ΙΟ I - Φ - (DO I Μ Η I - CO - * gig^gl ω1/1 G ή Gun C m ω in hh +> η — Cm h m

I I

I I

i i i i I t

I I

I I

I I

I I

i g i i Siooo oooo o o t ty-l I * *» » s *· ·> k k «.

I G O i in o o in m o un in o i Hsi -

I I

I I

I I

I I

i ! h cn ro *3· m uo r~- oo cn i y · i i £8! 15 DK 174188 B1 i i '

II ^ J

i -t» μ i X

I O jtf i I

! ' -* ό 10 " ^ ° °! i rj en w 3ai «* - - " - *· ' [ I -P Ό I i a Η I cn 00 o O ro CN r- ! S ·5 s 3 a y i ^ m m 00 * <* w 8¾¾¾¾¾ ! SSSaSni ~ ~ · i i X X cn I jj I X X ' I Is l h co ro r- · Ή I x| I VO ["· tH m vd J oo

I ΜΙ Η I * * * ** ** -. I CN

I Φ O4 I O O O rH VO CO O I

‘ XI O ‘ O CM -P

! §§-s,l " g ! >^1 v ! > I u I Cn I - I Η i H — I χί I CM rH 00 3 u

i (fl g I σι cm h oo -π 4-i r- r- r- O

i b \ 3 ~ i \ \ v. \ \ b \ \ \ O

"7 ! I U Jj §> ! ocororo ΟΦ in o uo }«> w i S ° h >3 i m *h |i +» 1 Eh H μ ~ I Φ Φ

Bil O

oii ; -=»· IH 1 I I ^

~ S ! IB

Η i j S

II I +> η) I I Φ min1 c i g

cq i »rj i to ·—i >—i ! S

<1 J I II -P 0 0 3

Eh I 3 I H C C £ Φ

I d» C S B Φ Φ 3 H

i g i c d (0 μ 04 c Ο4Ο4 Ο 1 ø, 1 m -p 4J 1 h nj o o j b I ;? IX O4 0i 'S* >i X B B +> i S c i φ o ko <u o -»x: o <u o 04 04 φ i 23 ij5-x;-x3~cm+j-x;o o o 00 1 ft o i i g 110 lo lo -q)o 10 tn o ino j · Q)

I I 0 rH fi rH CH M 6H 0 CM H CM H CM Φ B H

i 'ri τι i i o φ h I #§3 I J *H Ή ro I u | I ΓΗ X) I I I cJ <e w I I ! ο μ s

il H ra B

i i i μ >i X

I I I Φ B Φ I I I M x t) I I I Η Φ o I I I iH Ό Oi II I H 0 I rj I I (0 04 Φ i p i i μ μ i Him o o o ooiw«h+> I lufi I - - - * - ·» I pi <U flj I n · o o <Ti o o o I B tn

I "’pi I H i—I rH O O O I ^ μ 1—I

I μ tf I o cm cn I Φ tr> h I Ils! " I > " I > O ! I B tn

II I Φ C

i i i μ φ o i I I M T> ·.

1 i j w o Tf i ^ I o H cm ro tj* in co 1 Λ χ I ,' I ri rH rH rH rH rH rH I ^ ^ + « β S j !

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til opnåelse af et krystallinsk materiale bestående i det væsentlige af enantiomerparret af isomere repræsenteret ved (S)-a-cyano-3-phenoxybenzyl-(IR,cis)-3-5 (Z-2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimethylcyklo= propancarboxylat og (R)-a-cyano-3-phenoxybenzyl-(lS,cis)-3-(Z-2-chlor-3,3,3-tnfluorprop-l-en-l-yl)-2,2-dimethylcyklo= propancarboxylat i racemiske mængder og i alt væsentligt uden indhold af nogen anden isomer af a-cyano-3-phenoxy= 10 benzyl-3- (2-chlor-3,3,3-trifluorprop-l-en-l-yl) -2,2-dimethyl= cyklopropancarboxylat, kendetegnet ved, at den omfatter trinene (a) dannelse af en koncentreret opløsning af cyhalothnn 15 med et organisk opløsningsmiddel valgt blandt lavere alkanoler indeholdende indtil 6 carbonatomer og flydende alkaner indeholdende indtil 8 carbonatomer, (b) køling af opløsningen til en temperatur i intervallet fra -20°C til +10°C og om ønsket tilsætning af en mæng- 20 de krystaller af enantiomerparret af isomere til opløsningen, når den køles, idet de tilsatte krystaller derefter forbliver i den faste, uopløste tilstand, (c) opbevaring af opløsningen ved en temperatur i nævnte 25 temperaturområde i et tilstrækkeligt tidsrum til at gøre det muligt for det krystallinske materiale at blive udfældet fra opløsningen, (d) fraskillelse af det udfældede krystallinske materiale fra opløsningen og 30 (e) eventuelt om ønsket udsættelse af det krystallinske ma teriale for rekrystallisation, indtil det er i alt væ- DK 174188 B1 sentligt uden indhold af nogen anden isomer af a-cyano- 3-phenoxybenzyl-3-(2-chlor-3,3, 3-trifluorprop-l-en-1-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen dannes ud fra cyhalothnn og opløsningsmidlet i et forhold fra 2;1 til 1:5 dele efter vægt.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at opløsningsmidlet er isopropanol.

4 Krystallinsk materiale repræsenteret ved (S)-a-cyano-3-phenoxybenzyl-1 R,cis-3-(Z- 2-chlor-3,3,3-tnfluorprop-l*en-l-yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat og (R)-a- cyano-3-phenoxybenzyl-1 S,cis-3-(Z-2-chlor-3,3,3-tnfluorprop-1 -en-1 -yl)-2,2-dimet-15 hylcyklopropancarboxylat i racemiske mængder og hovedsagelig uden indhold af nogen anden isomer af a-cyano-3-phenoxybenzyl-3-(2-chlor-3,3,3-tnfluorprop-1 -en-1 -yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat i form af racemiske blandinger og hovedsagelig uden indhold af nogen anden isomer af a-cyano-3-phenoxybenzyl-3-(2-chlor-3,3,3-tnfluorprop- 1 -en-1 -yl)-2,2-dimethylcyklopropancarboxylat og med et smeltepunkt, der er højere end 47°C

5. Enantiomerparret af isomere ifølge krav 4y kende- Z 5 tegnet ved, at det har et smeltepunkt i intervallet 48 - 50°C. 1 35 Krystallinsk materiale bestående i alt væsentligt af enantiomerparret af isomere ifølge krav 4 i form af den racemiske forbindelse af isomerene, kendetegnet ved, at det infrarøde absorptionsspektrum kan skelnes fra det infrarøde absorptionsspektrum for hver af isomerene i krystallinsk form i isoleret tilstand. DK 174188 B1 7., Krystallinsk form for enantiomerparret af isomere ifølge krav 6, kendetegnet ved, at krystalgitteret har følgende karakteristika:

5 Rumgruppe C2/c, a = 34,764(5)Å, b = 7,023(2)A, C = 18,624(3)Å, 3 = 101,95(3)°, U = 4448,46Å, Z = 8.

8. Enantiomerparret af isomere ifølge krav 6r kendetegnet ved, at det foreligger i form af krystaller af monoklin form med en massefylde på 1,343 g x cm 15 20 25 30 35