DK173853B1

DK173853B1 - 2,3,4,5-Tetrasubstituerede pyrroler, fremgangsmåde til deres fremstilling, alfa,beta-disubstituerede styrener til brug ved udøvelse af fremgangsmåden samt pyrrolernes anvendelse som insecticider, acaricider og nematodicider

Info

Publication number: DK173853B1
Application number: DK422488A
Authority: DK
Inventors: Dale Gordon Brown; Jack Kenneth Siddens; Robert Eugene Diehl; Donald Perry Wright
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-07-29
Filing date: 1988-07-28
Publication date: 2001-12-27
Also published as: CA1332060C; JPH01104042A; AU2011788A; IE62489B1; SK536088A3; CZ536088A3; HU204971B; IL87222A0; NZ225582A; CZ280795B6; IE882315L; IL87222A; FI883554A; JP2553156B2; SK279269B6; FI91523B; FI91523C; DK422488A; HUT48797A; FI883554A0

Description

i DK 173853 B1

Den foreliggende opfindelse angår bestemte hidtil ukendte 2,3,4,5-tetrasubstituerede pyrrolforbindelser, som er meget effektive insecticide, acaricide og nematodicide midler, og som er anvendelige til bekæmpelse af skadelige 5 insekter, mider og nematoder og til beskyttelse af landbrugsafgrøder, både voksende og høstede, mod disse skadedyrs ødelæggelser. Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af arylpyrrolforbindelserne.

De hidtil ukendte 2,3,4,5-tetrasubstituerede pyrrol-10 forbindelser ifølge opfindelsen har formlen I:

R

hvori X er F, Cl, Br, I eller CF3; 20 Y er F, Cl, Br, I, CF3 eller CN; W er CN eller N03, og A er H; C2-C4-alkyl, som eventuelt er substitueret med fra ét til tre halogenatomer, én hydroxygruppe, én C^-alkoxygruppe eller én Ci-C4-alkylthiogruppe, 25 én phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med C1-C3-alkyl eller C2-C3-alkoxy eller med ét til tre halogenatomer, én phenoxygruppe, som eventuelt er substitueret med én til tre halogenatomer eller én benzyloxygruppe, som eventuelt er substitueret med én 30 halogensubstituent; C3-C4-alkenyl, som eventuelt er substitueret med fra ét til tre halogenatomer; cyano; C3-C4-alkynyl, som eventuelt er substitueret med ét ' halogenatom; di-(C2-C4-alkyl) -aminocarbonyl; eller C4-Cg-cycloalkylaminocarbonyl; 35 L er H, F, Cl eller Br; og M og R er hver især H, C1-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C2-C3- 2 DK 173853 B1 alkylthio, C]_-C3-alkylsulfinyl, C1-C3-alkylsulfonyl, cyano, F, Cl, Br, I, nitro, CF3, R1CF2Z, R2CO eller NR3R4, og når M og R er på tilstødende stillinger, kan de sammen med 5 carbonatornerne, hvortil de er bundet, danne en ring, hvori MR er strukturen: -0CH20-, -0CF2O- eller \ ’ 10 Z er S(0)n eller 0; R^ er H, F, CHF2, CHFCl eller CF3; R2 er Ci~C3-alkyl, C^-C3-alkoxy eller NR3R4,· R3 er H eller -alkyl; R4 er H, C;]_-C3-alkyl eller RgCO; 15 R5 er H eller ¢4-03-alkyl; og n er et helt tal 0, 1 eller 2.

Udtrykket "C^-Cg-cycloalkylaminocarbonyl" er en C4--Cg-cycloalkylaminogruppe bundet direkte til carbonylgruppen gennem nitrogenatomet.

20 En foretrukken gruppe hidtil ukendte arylpyrroler ifølge den foreliggende opfindelse er illustreret ved formlen II: u 25 Y tin

R

hvori A, L, M, R, W, X og Y har de ovenfor angivne betydninger.

En anden foretrukken gruppe hidtil ukendte arylpyr-30 roler ifølge opfindelsen er repræsenteret ved formlen III: x y/^n (III) 3 5 hvori A, L, M, R, W, X og Y har de ovenfor angivne betydninger .

3 DK 173853 B1

En tredie gruppe foretrukne arylpyrroler ifølge opfindelsen er angivet ved formlen IV: ....

10 hvori A, L, M, R, W, X og Y har de ovenfor angivne betydninger.

Yderligere en gruppe foretrukne arylpyrroler ifølge 15 opfindelsen er angivet ved formlen V: . νά: Y ^ N 7 * fl hvori A, L, M, R, W, X og Y har de ovenfor angivne betyd-2 5 ninger,· og atter andre foretrukne arylpyrroler ifølge opfindelsen er gengivet ved formlerne VI og VII:

, γ H U H

fl (VI) (VII) hvori A, L, M, R, W, X og Y har de ovenfor angivne betyd- 35 4 DK 173853 B1 ninger.

Foretrukne arylpyrroler med formlen 1 ifølge opfindelsen er sådanne, hvori A er hydrogen eller Cx-C^alkoxy-methyl; W er CN eller NO2; L er hydrogen eller F; X og Y er 5 hver især Cl, Br eller CF3; M er H, F, Cl eller Br; og R er F, Cl, Br, CF3 eller OCF3.

Foretrukne forbindelser med formlen II, som er særlig effektive som insecticide, acaricide og/eller nematodicide midler er sådanne, hvori A er hydrogen eller C^-C4-alkoxy-10 methyl; L er hydrogen; M er hydrogen, F, Cl eller Br; R er F, Cl, Br, CF3 eller 0CF3; W er CN, og X og Y er hver især Cl, Br eller CF3.

Andre forbindelser med formlen II, som er yderst effektive som insecticide, acaricide og/eller nematodicide 15 midler er sådanne, hvori A er hydrogen eller C^-C4-alkoxy-methyl; L er hydrogen; M er hydrogen, F, Cl eller Br; R er F, Cl, Br, CF3 eller 0CF3; W er N02, og X og Y er hver især Cl, Br eller CF3.

Eksempler på nogle af de her omhandlede insecticide, 20 acaricide og nematodicide arylpyrroler er: 4.5- dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol- 3-carbonitril; 4.5- dichlor-2 - [p- (trif luormethoxy) phenyl] pyrrol-3-carbo-nitril; 4-brom-5-chlor-2-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 25 5-brom-4-chlor-2-(3,4-dichlorphenyl) pyrrol-3-carbonitril; 4.5- dichlor-2-(o-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 2-(p-bromphenyl)-4,5-dichlorpyrrol-3-carbonitril; 4.5- dichlor-2- (ot, ot, α-trif luor-p-tolyl) pyrrol-3-carbonitril; 4.5- dibrom-2- (ot, a, a-trifluor-p-tolyl) pyrrol-3 -carbonitril; 30 4,5-dibrom-2-(o-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 4.5- dibrom-2-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 4.5- dichlor-2-(2,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; , 4.5- dibrom-2-(2,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 2,3 -di brom-4-nitro-5-phenylpyrrol; 35 2-(p-bromphenyl)-4,5-dichlor-3-nitropyrrol; 2,3-dichlor-4-nitro-5- (a, at, cu-trif luor-p-tolyl) -pyrrol; 5 DK 173853 B1 4.5- dichlor-2 -(m-chlorphenyl) pyrrol-3 -carbonitril; 4.5- dichlor-2-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 4.5- dichlor-2-phenylpyrrol-3-carbonitril; 2.3- dichlor-5-(p-chlorphenyl)-4-nitropyrrol; 5 2-brom-3-chlor-5-(p-chlorphenyl)-4-nitropyrrol; 2.3- dibrom-5-(p-chlorphenyl)-4-nitropyrrol; 2.3- dichlor-4-nitro-5-phenylpyrrol; 3-brom-2-chlor-4-nitro-5-(a,a,a-trifluor-p-tolyl)-pyrrol; 5-chlor-2- (3,4-dichlorphenyl) -1- (methoxymethyl) -4- (trifluor-10 methyl)pyrrol-3-carbonitril ; 5-brom-2-(m-fluorphenyl)-3-nitro-4-(trifluormethyl)pyrrol; 3- brom-5-(m-fluorphenyl)-4-nitro-2-(trifluormethyl)pyrrol; 4- brom-2- (p-chlorphenyl) -1- (ethoxymethyl) -5- (trifluormethyl) -pyrrol-3-carbonitril ; 15 4-chlor-2-(3,5-dichlor-4-methylphenyl)-3-nitro-5-(trifluor methyl) pyrrol ; 2- (2-brom-4-chlorphenyl) -1- (2-propynyl) -4.5-bis- (trifluor-methyl)pyrrol-3-carbonitril; 2- (2,5-dif luorphenyl) -3-nitro-4.5-bis- (trifluormethyl)pyrrol; 20 3-brom-5-(p-chlorphenyl)pyrrol-2f4-dicarbonitril; 4- brom-2-(p-chlorphenyl)-5-nitropyrrol-3-carbonitril; 5- (p-methylthiophenyl)-3- (trifluormethyl)pyrrol-2,4-dicar-bonitril; 1- allyl-4-nitro-5- [a, α,οι-trifluor-p-tolyl) -3- (trifluormeth-25 yl)pyrrol-2-carbonitril; 2- brom-5-phenylpyrrol-3,4-dicarbonitril; 2- chlor-5- (3,5-dichlorphenyl)-4-nitropyrrol-3-carbonitril; 1- benzyl-4-nitro-5- (p-chlorphenyl) -2- (trifluormethyl)pyrrol- 3- carbonitril; 3 0 2-brom-1- (p-chlorphenoxy)methyl-5- (p-chlorphenyl) -3-nitro- pyrrol; 2.4- dibrom-5-phenylpyrrol-3-carbonitril; 5- (p-bromphenyl)-2,4-dichlor-3-nitropyrrol; 2- brom-5- (3-brom-4-methylphenyl) - l- (n-propyloxy) methyl-4-3 5 (trifluormethyl) pyrrol-3-carbonitril; 2-brom-5- (p-chlorphenyl)-3-nitro-4-(trifluormethyl)pyrrol; 6 DK 173853 B1 4- chlor-5- (S-napthyl) -2- (trif luormethyl) pyrrol-3-carbonitril; 3- brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-nitro-5-(trifluormethyl)pyrrol; 5- (2-brom-5-ethylphenyl)-2.4-bis-(trifluormethyl)pyrrol-3-5 carbonitril; 1- ethyl-2-(p-fluorphenyl)-4-nitro-3,5-bis-(trifluormethyl)-pyrrol; 4- chlor-5-(4-chlor-2-methylphenyl)pyrrol-2,3-dicarbonitril; 4- brom-5-(3,4-dibromphenyl)-2-nitropyrrol-3-carbonitril; 10 1- ((l-methoxy) ethyl] -5- (p-chlorphenyl) -4- (trifluormethyl) - pyrrol-2,3-dicarbonitril; 5- (p-isopropylphenyl) -2-nitro-4- (trifluormethyl)pyrrol-3-carbonitril; 2- brom-5-phenylpyrrol-3,4-dicarbonitril; 15 5-chlor-2- (3,4-dibromphenyl)-l-methyl-4-nitropyrrol-3-carbonitril ; 2- (p-chlorphenyl) -5- (trif luormethyl) pyrrol-3,4-dicarbonitril; 2- (o-bromphenyl) -4-nitro-5- (trifluormethyl)pyrrol-3-car-bonitril; 20 3,4-dibrom-5 -(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2-carbonitril; 2- (3-chlor-4-cyanophenyl)-5-nitro-3,4-dichlorpyrrol; 3- chlor-l - (p-methoxybenzyl) - 5- (3,4-difluorphenyl) - 4- (tri-fluor-methyl)pyrrol-2-carbonitril; 3- brom-5- (3,5-dibrom-p-tolyl) -2-nitro-4- (trifluormethyl)pyr-25 rol; 4- chlor-5- (m-isopropylphenyl) -3- (trifluormethyl)pyrrol-2-carbonitril; 5- (p-bromphenyl) -1-isopropyl-3.4-bis- (trif luormethyl)pyrrol-2-carboriitril; 30 2-(3,4-dichlor-4-methylthio) -5-nitro-3.4-bis-(trifluormeth yl) pyrrol; 4-chlor-l-methoxymethyl-5 - (p-bromphenyl)pyrrol-2,3-dicar-bonitril; 4-brom-5- (2,6-dichlor-4-methylthio) -2-nitropyrrol-3-car-35 bonitril; 7 DK 173853 B1 1- [ (p-bromphenoxy)methyl-5- (m-trifluormethyl) -4- (trifluor-methyl) pyrrol-2,3-dicarbonitril; 5- (α-naphthyl) -2-nitro-4- (trifluormethyl)pyrrol-3-carbo-nitril; 5 3-brom-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 4- brom-2-(3,4-dichlorphenyl)-5-nitropyrrol-3-carbonitril; 5- (3,4 -dibromphenyl) -3- (trif luormethyl) pyrrol-2,4-dicarbonitril ; 2- (m-chlorphenyl) -5-nitro-4- (trifluormethyl) pyrrol-3-carlo bonitril; 2.3- dibrom-4-(p-chlorphenyl)pyrrol-5-carbonitril; 2.3- dichlor-4-(3,5-difluorphenyl)-5-nitropyrrol; 5-brom-3-(p-chlorphenyl)-l-hydroxyethyl-4-(trifluormethyl)-pyrrol-2-carbonitril; 15 2-chlor-5-nitro-3-(trifluormethyl)-4-(m-trifluormethylphen-yl)pyrrol; 4-brom-3- (p-chlorphenyl) -1 -methylthiomethyl-5- (trifluormethyl) pyrro1-2-carboni tri1; 3- (4-brom-3-cyanophenyl) -4-chlor-2-nitro-5- (trifluormethyl)-2 0 pyrrol; 3- (2,3-dichlorphenyl) -2-nitro-4.5-bis- (trifluormethyl)pyrrol; 3 -brom-4 - (3,5-dichlor-4-methylthiophenyl) pyrrol-2,5-dicar-bonitril; 4- (m-bromphenyl)-3-chlor-5-nitropyrrol-2-carbonitril; 25 3- (p-acetamidophenyl) -4- (trif luormethyl)pyrrol-2,5-dicar- bonitril; 4- (tn-bromphenyl) -5-nitro-3- (trifluormethyl)pyrrol-2-carbonitril ; 2-chlor-4- (2,3-dichlorphenyl) -5-nitropyrrol-3-carbonitril; 30 3- (p-fluorphenyl) -5- (trifluormethyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 4- (p-iodphenyl) -5-nitro-2- (trifluormethyl)pyrrol-3-carbo-nitril; 4- (p-chlorphenyl) -3,5-dichlor-l- (2,3,3-trif luorallyl) pyrrol-2-carbonitril; 35 3-brom-5-chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-nitropyrrol; 8 DK 173853 B1 5 -brom-4 - [p.- (2,2-dichlor-l, 1-dif luorethoxy) phenyl] - 3 - (tri-fluormethyl)pyrrol-2-carbonitril; 2- chlor-3 - (2-brom-4-ethylthiophenyl) -5-nitro-4- (trifluor-methyl)pyrrol; 5 3-brom-l-methoxymethyl-4- (m-trifluormethyl) -5- (trifluorme thy1)pyrro1-2 -carbon i t ri1; 3- (p-chlorphenyl)-4-iod-5-nitro-2-(trifluormethyl)pyrrol; 4- (p-bromphenyl) -1- [ (1-ethoxy) ethyl] -3,5-di- (trifluormethyl) -pyrrol-2-carbonitril; 10 3- (2-brom-4-methoxyphenyl)-5-nitro-2f4-di-(trifluormethyl)- pyrrol; 3- brom-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrol-2,5-dicarbonitril; 4- chlor-3- (p-chlorphenyl) -1-isopropyloxycarbonylmethyl) -5-nitropyrrol-2 -carbonitril; 15 3- (o-bromphenyl) -4- (trifluormethyl)pyrrol-2,5-dicarbonitril; 4- (m-bromphenyl) -l-carbomethoxymethyl-5-chlorpyrrol-2,3-dicarbonitril; 5 - brom - 4- (2,6-dichlor-4 - me t hansu 1 f iny lpheny 1 - 2 - ni t ropyr r o 1 - 3- carbonitril; 20 4- (p-chlorphenyl) -1- (2,2,2 - trif luorethyl) -5- (trif luormethyl) - pyrrol-2,3-dicarbonitril; 4- (3,5-dichlorphenyl) -2-nitro-5- (tr if luormethyl) pyrrol-3-carbonitril; 2.5- dichlor-4-(3,5-dichlor-4-methylthiophenyl)pyrrol-3-car-25 bonitril; 2.5- dibrom-l- (2,4-dibromphenoxymethyl) -3- (p-chlorphenyl-4-nitropyrrol; 4 - (3 -brom-4 -cyanophenyl) -2-chlor-5- (trifluormethyl) pyrrols'carboni tril ; 30 5-chlor-4- (3 -chlor-4 - trif luormethoxyphenyl) -2- (trifluormethyl ) pyrrol-3-carbonitril; 2-brom-3- (3,4-dichlorphenyl) -l-ethylthiomethyl-4-nitro-5-(tri fluormethyl) pyrrol; 4- [p- (tetraf luorethoxy) phenyl] -2,5-di- (trifluormethyl) pyrrol-35 3-carbonitril; 9 DK 173853 B1 3- (3-brom-4-acetoxyphenyl) -1- (3,4-dichlorphenoxymethyl) -4-nitro-2,5-di-(trifluormethyl)pyrrol; 5-brom-4 -(2-chlor-4-methylthio)pyrrol-2,3-dicarbonitril; 5-chlor-4- (p-chlorphenyl) -l-hydroxyethyl-3-nitropyrrol-2-5 carbonitril; 4 - (3,5-dibrom-4-cyanophenyl) - 5- (trifluormethyl) pyrrol-2,3-dicarbonitril; 4- (4-chlor-2-methylphenyl) -l-isopropylthiomethyl-3-nitro-5-(trifluormethyl)pyrrol-2-carbonitril; 10 3- (4 - brom - 3 -met hyl phenyl) - 5-chlor-4-nitropyrrol-2-carbo- nitril; 3- (2-naphthyl) -5- (trifluormethyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 3- (3-cyano-4-methylphenyl) -1 -methyl-4-nitro-5- (trifluormethyl) pyrrol-2-carbonitril; 15 2,3-dichlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-4-nitropyrrol; 2- (3 ,5-dibrom-4-methoxyphenyl) -4,5-dichlorpyrrol-3-carbonitril ; 2.3- dichlor-4-nitro-5-(2,4,6-trifluorphenyl)pyrrol; 4.5- dibrom-2-(2,3,6-trifluorphenyl)-3-carbonitril; 20 4,5-dichlor-2- (3,4 -dichlorphenyl) -1- (ethoxymethyl)pyrrol-3- carbonitril; 4.5- dibrom-l-methyl-2- (a, a, α-trif luor-p-tolyl) pyrrol -3 - carbonitril; 4 , 5-dichlor-2- (3,4-dichlorphenyl) -l-ethylpyrrol-3-carbo-25 nitril; 2.3- dichlor-4-nitro-5- [p- (trif luormethoxy)phenyl] pyrrol; 4.5- dichlor-2- [m- (trif luormethoxy) phenyl]pyrrol-3-carbonitril; ; 4 , 5-dichlor-2- (3,4-dichlorphenyl) -l-methylpyrrol-3-carbo- 30 nitril; 2.3- dichlor-5- (p-chlorphenyl) -1-methyl-4-nitropyrrol; 4- brom-5-chlor-2- (^-chlorphenyl) -l-methylpyrrol-3-carbo- » nitril; 5- chlor-2- (3,4-dichlorphenyl) -4-fluorpyrrol-3-carbonitril ; 35 2-brom-5- (β,-chlorphenyl) -l- (ethoxymethyl) -4-f luorpyrrol-3- carbonitril; og i f 10 DK 173853 B1 3-brom-5-(p-chlorphenyl)-2-fluor-4-nitropyrrol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et benzoylacetonitril eller a-nitro-acetophenon med strukturen: 5 L 0 //

C-CHgU

10 R

hvori L, M, R og W har de i krav 1 angivne betydninger med en 2,2-di(C1-C4)-alkoxy)ethylamin ved en forhøjet temperatur til dannelse af en or- [2,2-di (C1-C4-alkoxy) ethylamino] -β-15 cyanostyren eller a~ [2,2-di (Cl-C4-alkoxy) ethylamino] -β-nitrostyren med formlen:

L

·

N-CH,CH(C,-C4 alkyl)2 K H

hvori L, M, R og W har de ovenfor angivne betydninger, og 25 den således fremkomne ot- [2,2-di {Cj_-C4-alkoxy) ethylamino] -β-cyanostyren eller ot- [2,2-di (Cl-C4-alkoxy) amino] -β-nitro-styren behandles med en mineralsyre eller organisk syre til dannelse af den ønskede 2,3,4,5-tetrasubstituerede pyrrol.

Opfindelsen angår endelig de ved fremgangsmåden dan-30 nede a,β-substituerede styrener, der er ejendommelige ved den følgende strukturformel:

L

n 1 R N-' NH-CHgCH C Cj-C4 alkoxy)2 11 DK 173853 B1 hvori W, L, M og R har de ovenfor angivne betydninger.

En foretrukken gruppe β-(substituerede)styrenfor-bindelser ifølge opfindelsen har den ovenfor angivne struktur, hvori W er CN; L er H, Cl eller Br; M er H, F, Cl, Br 5 eller OCH3; R er H, F, Cl, Br, CF3, N02, OCF3 eller OCH3 ; eller M og R på tilstødende stillinger sammen med de car-bonatomer, hvortil de er bundet, kan danne en ring, hvori MR repræsenterer strukturen: 10

En anden foretrukken gruppe S-(substituerede)-styren-forbindelser ifølge opfindelsen har den ovenfor angivne struktur, hvori W er N02; L er H, Cl eller Br; M er H, F,

Cl, Br eller OCH3; R er H, F, Cl, Br, CF3, N02, OCF3 eller 15 OCH3; eller M og R, når de er på tilstødende stillinger, sammen med carbonatornerne,.- hvortil de er bundet, kan danne en ring, hvori MR repræsenterer strukturen: --

O

20

Medens forbindelserne ifølge opfindelsen ovenfor angives som β-cyanostyrener og β-nitrostyrener, kan de også kaldes dialkylacetaler.

Nogle af de foretrukne dialkylacetalforbindelser 25 ifølge opfindelsen er (E)- og (Z)-(1)p-chlor-β-[(formyl-methyl)amino]cinnamonitrildiethylacetal; (2)β-[(formylmeth- yl)amino]-3,4-dimethoxycinnamonitrildiethylacetal; (3) (Z) - methyl-p- (2-cyano-1- [ (formylmethyl)amino]vinyl)benzoatdi-ethylacetal; (4) (Z)-β-[ (formylmethyl)amino]-1-naphthalen- 30 acrylonitrildiethylacetal; (5) (Z)-β-[(formylmethyl)amino]- p-methylcinnamonitrildiethylacetal; (6) N-(formylmethyl)-p-methyl-α-(nitromethylen)benzylamindiethylacetal; (7) N-(formylmethyl) -3,4-dimethoxy-a-nitromethylen) benzylamindiethyl-acetal; (8) N- (formylmethyl) -a- (nitromethylen) -2-naphthalen-35 methylamindiethylacetal; (9) methyl-p-{a-[(formylmethyl)- amino]-β-nitrovinyl}benzoat-p-(diethylacetal); (10) N-(for- 12 DK 173853 B1 mylmethyl) -3,4-dimethoxy-α- (nitromethylen)benzylamindimethyl-acetal; (11) (E) - og (Z) -p-chlor-β- [ (formylmethyl) amino] cin- namonitrildimethylacetal; (12) β-[(formylmethyl)amino]-3,4-dimethoxycinnamonitrildimethylacetal; (13) 3,4-dichlor-β- 5 [ (formylmethyl)amino]-cinnamonitrildiethylacetal; og (14) 2-trifluormethylmethyl-β- [ (formylmethyl) amino] cinnamonitrildiethylacetal .

β-cyanostyrenerne, også kaldet cinnamonitrildialkyl-acetalerne, kan fremstilles ved omsætning af en substitueret 10 eller usubstitueret benzoylacetonitril med en 2,2-di(C^-C4-alkoxy)ethylamin i nærværelse af et aromatisk opløsningsmiddel til dannelse af or- (2,2-di (C^-C^j-alkoxy) ethylamino) -β-cyano-(substituerede)styren, som derpå kan omdannes til en 2-(substitueret-phenyl)-pyrrol-3-carbonitril ved omsætning 15 af den S-3-cyano-(substituerede)styrenforbindelse med tri-fluoreddikesyre. Chlorering af den således fremstillede cyanophenylpyrrol med natriumhypochlorit eller sulfuryl-chlorid i et indifferent opløsningsmiddel giver det insecticide, acaricide og nematodicide 4,5-dichlor-2-(substituerede-20 phenyl)pyrrol-3-carbonitril. Omdannelsen til pyrrolmellem-produktet kan også opnås ved substituering af koncentreret HCl ved en temperatur på mellem ca. 20 og 40°C. Reaktionerne kan illustreres grafisk på følgende måde: ♦ H8NCH2CH(OC2H5>8 rA=/ V-cn

V

Aromatisk opløsningsmiddel 13 DK 173853 B1 5 L H 0 R6 CF3C0zH eller HCl

,CN X CN

10 NaOCl /NsJV J_ " H X—a. ©Tier* x η ' $<ζ * SOjCIg \_x

ell*r ΒΓ? R

K0C(CH3>3 O-1 15

X

20 hvori A er hydrogen, C^-^-alkyl, som eventuelt substitueret 25 med én Ci-C^j-alkoxygruppe, én C1-C4-alkylthiogruppe, fra én til tre halogengrupper eller phenyl, som eventuelt er substitueret med én eller to C1-C4-alkyl-, C1-C4-alkoxy- eller halogengrupper; C3-C4-alkenyl, som eventuelt er substitueret med fra ét til tre halogengrupper; eller C3-C4-alkynyl; X 30 er Cl eller Br; Rg er C3-C4-alkyl, og L, R og M har de ovenfor angivne betydninger.

Visse hidtil ukendte 2,3,4,5-tetrasubstituerede pyr-rolforbindelser med formlen I, hvori A er hydrogen; W er CN, og X, Y, L, M og R har de ovenfor angivne betydninger, 35 kan fremstilles ved omsætning af N-formvi-DL-phenyl-glycin eller en substitueret N-formylphenylglycin, som er repræsen- 14 DK 173853 B1 teret ved strukturformlen VIII:

L C02H

— ciT (VIII) ^nhch=o

R

hvori L er H, F, Cl eller Br; R og M er hver især H, C1-C3-10 alkyl, ^-03-alkoxy, C1-C3-alkylthio, C1-C3-alkylsulfinyl, C]_-C3-alkylsulfonyl, cyano, F, Cl, Br, I, nitro, CF3, RjCF^, R2CO eller NR3R4, og når M og R er på tilstødende stillinger, kan de sammen med carbonatornerne, hvortil de er bundet, danne en ring, hvori MR repræsenterer strukturen: 15 -OCHoO-, -OCFoO- eller ; 20 Z er s(0)n eller O; Rx er H, F, CHF2, CHFCl eller CF3; R2 er C1-C3-alkyl, C1-C3-alkoxy eller NR3R4; R3 er H eller Ci-C3-alkyl; R4 er H, Ci-C3-alkyl eller R5CO; R5 er H eller Ci-C3-alkyl, og n er et helt tal 0, 1 eller 2; med mindst en ækvivalent mængde 2-chloracrylonitril og to til tre æk-25 vivalenter eddikesyreanhydrid. Reaktionen gennemføres ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ca. 70 til 100°C.

Reaktionen kan illustreres på følgende måde: 30 CH + CHe=CVCN -S-

NvNHCH=0

R CN

ri i« *- 35

R

15 DK 173853 B1

Omdannelsen af det således fremstillede 2-phenyl-pyrrol-3-carbonitril eller 2-(substituerede phenyl)pyrrol- 3-carbonitril til det tilsvarende 4-halogen-, 5-halogen-eller 4,5-dihalogen-2-(substituerede phenyl)pyrrol-3-car-5 bonitril med formlen II, opnås let ved omsætning af det ovennævnte 2-phenylpyrrol-3-carbonitril eller 2-(substituerede phenyl)pyrrol-3-carbonitril med mindst ca. 1 eller 2 ækvivalenter af et sulfurylhalogenid, brom eller chlor, i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom dioxan, THF, ed-10 dikesyre eller et chloreret carbonhydrid-opløsningsmiddel.

Til fremstilling af et monohalogen-pyrrol-3-carbonitril kræves anvendelse af ca. l ækvivalent halogeneringsmiddel; hvorimod fremstilling af et dihalogen-pyrrol-3-carbonitril kræver 2 til 3 ækvivalenter af halogeneringsmidlet. Når 15 sulfurylchlorid eller sulfurylbromid anvendes, gennemføres reaktionen generelt ved en temperatur på under ca. 40°C og fortrinsvis mellem ca. 0 og 30°C, men når der anvendes elementært brom, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved ca. 30-40°C. Andre effektive halogeneringsmidler, som kan anven-2 0 des i disse reaktioner, omfatter natriumhypochlorit, t-butyl-hypochlorit, N-bromsuccinimid, N-iodsuccinimid og lignende. Reaktionen kan illustreres på følgende måde:

/N X CN

25 ci*’ s°*<x>* /CiX _L m V--K horc H γ/

R

<ii> 30

Carbonitril forbindelserne med formlen II ifølge opfindelsen kan også fremstilles ud fra reaktionen af et substitueret eller usubstitueret benzoylacetonitril med en 2,2-di(C1-C4~alkoxy)ethylamin i nærværelse af et aromatisk 35 opløsningsmiddel til dannelse af a-(2,2-di-(C^C^alkoxy) -ethylamino)-β-cyano-(substitueret)styren, som derpå omdannes 16 DK 173853 B1 til 2-(substitueret-phenyl)-pyrrol-3-carbonitril med formlen II ved omsætning af den β-3-cyano-(substituerede)styrenfor-bindelse med trifluoreddikesyre eller med koncentreret HCl ved en temperatur på mellem ca. 20 og 40°C. Reaktionerne 5 kan illustreres grafisk på følgende måde:

L

+ H2NCH2CH<0CeH5>2

/<S=J N-CN

.. Y

organisk opløsningsmiddel :γγΐ:..

15 CF3C02H eller HCl CH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

* 'γ Y

2

R

3 hvori Rg er Ci-C4-alkyl, og L, R og M har de ovenfor angivne 4 betydninger.

5

Endvidere kan 3-nitro-2-phenylpyrrol og 3-nitro-2- 6 (substituerede)phenylpyrrolforbindeIser med formlen II frem 7 stilles ved omsætning af en α-nitroacetophenon eller en 8 substitueret α-nitroacetophenon med 2,2-di (C1-C4-alkoxy) - 9 ethylamin. Omsætningen gennemføres generelt i nærværelse af 10 et indifferent, organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et 11 aromatisk opløsningsmiddel, ved en forhøjet temperatur, til 12 dannelse af en at- (2,2-di (Ci-C4-alkoxy)ethylamino) -β-nitro- 13 styren eller en substitueret ot-2,2-di (C2_-C4-alkoxy) ethyl 14 amino) -β-nitrostyren, som omdannes til 3-nitro-2-phenylpyrrol 15

eller 3-nitro-2-(substitueret)phenylpyrrol med formlen II

16 ved behandling med en mineralsyre, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Omsætningen af den således fremstillede 17 DK 173853 B1 nitrophenylpyrrol med natriumhypochlorit i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en nedsat temperatur giver 2,3-dichlor-4-nitro-5-phenyl- eller -5-{substitueret )phenylpyrrol med formlen II.

5 De ovennævnte reaktioner kan illustreres grafisk på

følgende måde: η V Q

y— C-CH2N02 + H2MCHgCH<OCj.H5)2 _

L

io Vy^-N0* ._ CH2CH(0CfiH8>2 |hC1 siler CF3C02H NO,

15 /—( 8 L

H \ —X Cl NOj

In*oci ί « 1-* Cl <II)

Udover de mange i litteraturen beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af substituerede og usubstituerede benzoylacetonitriler har det overraskende nok vist sig, at 25 disse forbindelser også kan fremstilles ved omsætning af et passende substitueret benzoylhalogenid med et alkalimetal-hydrid og et alkylcyanoacetat, såsom t-butylcyanoacetat, til dannelse af det tilsvarende t-butyl(benzoyl- eller substituerede benzoyl)cyanoacetat. Disse reaktioner kan il-30 lustreres grafisk på følgende måde:

LO L

* N*H ♦ •{”8h°C<CH3>3 —* CO-C-M-OCCCH,),

R R CN

35 fl B C

18 DK 173853 B1

Den således dannede cyanoacetatester kan derpå omdannes til en substitueret eller usubstitueret benzoylaceto-nitril ved opvarmning af forbindelsen i toluen indeholdende p-toluen-sulfonsyre. Omsætningen kan illustreres grafisk på 5 følgende måde: 10 ^Ay-cn-c-co-occc^

R CN

Eksempler på de t-butyl (benzoyl- og substitueret benzoyl)ace-tonitriler, som er anvendt i de ovennævnte reaktioner, er 15 vist i tabellerne nedenfor.

19 DK 173853 B1 t-Butyl(benzoyl- og substitueret benzovl)cvanoacetater

5 L

H. I

fa \\-C0-C-C0-0C(CH3)3

CN

i M £ sbe^C

15 H 3-Cl 4-Cl 91-94 Η H 4-OCF3 81-84 Η H 4-Br 113-115 Η H 4_CF3 146-147 Η H 4-F ' 98-100 20 Η H 4-CN 127-128 Η H 4-CF3CH20 136-139 Η H 4-CH3S02 127-129 H 3-F 4-F 91-94 Η H 4-CH3S 117-119 j5 25 Η H 4-CHF2CF20 92-94 3-Cl 5-C1 4-CH30 30 1 20 DK 173853 B1

Benzovlacetonitriler 5 L o

M

\\—C — CHgCN

10 R

L Μ E anp°C

15 HH 4-C1 128,5-129,5 H 3-C1 4-C1 105-107 Η H 2—C 153-55 Η H 4-OCF3 79-81 Η H 4-CF3 44-45 2Q H 2-C1 4-Cl 66-67 Η H 3—Cl 80-83 Η H 4-CN 126-128 Η H 4-F 78-80 Η H 4-S02CH3 129-132 25 H 3—F 4-F 74-75 Η H 3_CF3 58-60 Η H 4—CH3 10315-106 Η H 4-N02 119-124 3-Cl 5-Cl 4-OCH3 --- 30 1 21 DK 173853 B1

Fremstilling af N-substituerede arylpyrroler med formlen I kan opnås ved omsætning af den passende substituerede arylpyrrol med formlen I, hvori A er hydrogen, og L, M, R, W, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, med et 5 passende alkyleringsmiddel og en egnet base. F.eks. et brome-ret hydroxy-C1-C4-alkyl og kalium-t-butoxid. Denne omsætning tilvejebringer en arylpyrrol, som har de samme substituenter som udgangsmaterialet, men derudover er substitueret på nitrogenet med hydroxy-Ci~C4-alkyl. Ved en lignende omsætning 10 anvendes cyanbromid i stedet for bromeret hydroxy-C1-C4-alkyl og giver arylpyrrol med formlen I med en carbonitril-substituent på nitrogenet. Reaktionerne kan illustreres på følgende måde: 15 x 'sOr'*'14 \ 15 Br ci"c4 alcoho1 + K+o-t-Bu V H *7 + eller R 2>CNBr 20 U ,

'«i:· J

25 hvori L, M, R, W, X og Y har de ovenfor for formlen I angivne betydninger, og A er 1) C1-C4-alkohol eller 2) CN.

Fremstilling af 2-phenylpyrrol-3,4-dicarbonitril, 2-brom-5-phenylpyrrol-3,4-dicarbonitril og substituerede phe-30 nylderivater deraf kan opnås ved omsætning af fumaronitril med brom i nærværelse af et chloreret carbonhydrid, såsom chloroform ved en forhøjet temperatur til dannelse af brom-fumaronitril. Det således dannede bromfumaronitril omsættes derpå med N- {trimethylsilyl) methyl-5-methyl-benzen-thioimidat 35 eller et substituert derivat deraf, i nærværelse af hexa-methylphosphoramid ved en forhøjet temperatur til dannelse 22 DK 173853 B1 af 2-phenylpyrrol-3,4-dicarbonitrilet. Bromering af det således fremstillede 3,4-dicarbonitril giver 2-brom-5-phenyl-pyrrol-3,4-dicarbonitril eller det substituerede phenylderi-vat, hvis det substituerede N- (trimethylsilyl) methyl-5-meth-5 yl--thioimidobenzoat anvendes i den tidligere reaktion. Reaktionen kan illustreres grafisk på følgende måde:

CN CN

-/ jyCHCyA „i <*-HBr > Y

10 NC CN *

sJi n HHPR/3 H*° "A _ L

SofV--τη5ΛΛ/^Γ «-TMSrHBr.-CHjSH) w ^

R

15 BP|/CHC]| NC CN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2

De her omhandlede arylpyrroler er effektive til bekæm 3 pelse af insekter, mider og nematoder. Forbindelserne er også 4 effektive til beskyttelse af voksende eller høstede afgrøder 5 mod angreb af de ovennævnte skadedyr.

6 I praksis er generelt ca. 10 ppm til ca. 10.000 ppm 7 og fortrinsvis 100 til ca. 5000 ppm, af arylpyrrolen med 8 formlen I dispergeret i vand eller anden billig flydende 9 bærer, effektiv, anvendt på planterne, afgrøden eller jorden, 10 hvori afgrøden vokser, til beskyttelse af afgrøder mod angreb 11 af insekter, mider og/eller nematoder. Forbindelserne er også 12 anvendelige til beskyttelse af tørvegræs mod angreb af skade 13 dyr, såsom larver, væggelus og lignende.

14

Arylpyrrolerne med formlen I ifølge opfindelsen er 15 også effektive til bekæmpelse af insekter, nematoder og 16 mider, når de påføres planternes blade og/eller jorden eller vandet, hvori planterne vokser, i tilstrækkelig mængde til 23 DK 173853 B1 at tilvejebringe en mængde på fra ca. 0,12 5 kg/ha til ca.

4,0 kg/ha aktiv bestanddel. Tydeligvis kan der påføres større mængder af arylpyrroler med formlen I til beskyttelse af afgrøder mod angreb af insekter, nematoder og mider, men 5 anvendelse af større påføringsmængder er generelt unødvendig og uøkonomisk.

Medens arylpyrrolerne ifølge opfindelsen er effektive til bekæmpelse af insekter, nematoder og mider, når de anvendes alene, kan de anvendes kombineret med andre biologiske 10 kemikalier, deriblandt andre insecticider, nematodicider og acaricider. F.eks. kan arylpyrrolerne ifølge opfindelsen anvendes effektivt i forbindelse med eller kombineret med fosfater, carbamater, pyrethroider, formamidiner, chlorerede carbonhydrider, halogenbenzoylurinstoffer og lignende.

15 2-Aryl-3 - cyano-4,5-dihalogenpyrrolerne fremstillet ud fra β-cyano-styrenforbindelserne ifølge opfindelsen er effektive til bekæmpelse af insekter, mider og nematoder.

Disse forbindelser er også effektive til beskyttelse af voksende og høstede afgrøder mod angreb af de ovennævnte 2 0 skadedyr.

I praksis er ca. 10 ppm til 10.000 ppm og fortrinsvis 100 til 5000 ppm, af den halogenerede arylpyrrol dispergeret i vand eller anden billig flydende bærer effektiv, når den påføres planterne, afgrøderne eller jorden, hvori afgrøderne 25 vokser, til beskyttelse af afgrøderne mod angreb af insekter, mider og/eller nematoder.

De ovennævnte halogenerede arylpyrroler er også effektive til bekæmpelse af insekter, nematoder og mider, når de påføres planternes blade og/eller jorden eller vandet, hvori 30 planterne vokser. Disse halogenerede arylpyrrolforbindelser påføres sædvanligvis i tilstrækkelig mængde til at tilvejebringe en koncentration på fra ca. 0,125 kg/ha til ca. 4,0 kg/ha aktiv bestanddel. Tydeligvis kan der anvendes større anvendelsesmængder af de halogenerede arylpyrroler til be-35 skyttelse af afgrøder mod angreb fra insekter, nematoder og mider, men anvendelse af større påføringsmængder er generelt 24 DK 173853 B1 unødvendig og uøkonomisk.

Fordelagtigt kan de ovennævnte arylpyrroler overføres i tørre kompakte granulater, flydende præparater, granulære præparater, fugtelige pulvere, emulgerbare koncentrater, 5 pulvere, pulverkoncentrater, mikroemulsioner og lignende, som alle anvendes på jorden, i vandet og/eller på bladene og giver den fornødne plantebeskyttelse. Sådanne præparater omfatter de her omhandlede forbindelser blandet med indifferente, farmakologisk acceptable faste eller flydende for-10 tyndingsmidler.

F.eks. kan fugtelige pulvere, pulvere og pulverkoncentrat -præparater ifølge opfindelsen fremstilles ved at sammen-formale ca. 3 til 20 vægtprocent af arylpyrro1forbindelsen med formlen I med ca. 3 til 20 vægtprocent af et 15 fast anionisk overfladeaktivt stof. Ét passende anionisk overfladeaktivt stof er en dioctylester af natriumsulfo-ravsyre, især "Aerosol 0TB"-overfladeaktivt stof fra American Cyanamid Company. Ca. 60 til 94 vægtprocent af et indifferent, fast fortyndingsmiddel, såsom montmorillonit, atta-20 pulgit, kridt, talkum, kaolin, diatoméjord, kalksten, sili-cater eller lignende anvendes også i sådanne præparater.

Komprimerede granulater, som er særlig anvendelige til jord- eller vand-påføring, kan fremstilles ved at sammenformale i ca. lige dele, sædvanligvis ca. 3 til 20 dele 25 arylpyrrol og et fast overfladeaktivt stof, med ca. 60 til 94 dele gips. Herefter komprimeres blandingen til små kornede partikler, ca. 0,32/0,73 mm eller større.

Andre egnede faste overfladeaktive stoffer, som er anvendelige i de foreliggende præparater, omfatter ikke kun 30 den anioniske dioctylester af natriumsulfo-ravsyre, men også ikke-ioniske blok-copolymere af ethylenoxid og propylen-oxid. Sådanne blokcopolymere markedsføres af BASF Wyandotte Corporation som "Pluronic 10R8", "17R8", "25R8", "F38", "F68M, "F77" eller "F87", og er særlig effektive til frem- 35 stilling af komprimerede granulater.

Foruden pulverne og koncentratpræparaterne beskrevet 25 DK 173853 B1 ovenfor kan der anvendes fugtelige pulvere og flydedygtige midler, fordi de kan dispergeres i vand. Fortrinsvis anvendes der sådanne flydedygtige midler på stedet, hvor de vandige præparater sprøjtes på planters blade, som skal beskyttes.

5 Disse sprøjtemidler kan også påføres udklækningsstedet, fødeforsyningen eller biotopen for insekterne og miderne, som skal bekæmpes.

Når faste præparater af arylpyrrolerne skal anvendes kombineret med behandlinger med andre pesticide midler, kan 10 præparaterne påføres som en blanding af komponenterne eller i rækkefølge.

På lignende måde kan flydende præparater af arylpyr-rolen kombineret med andre pesticide midler blandes i beholder eller påføres separat, i rækkefølge, som flydende 15 sprøjtemidler. Flydende sprøjtepræparater af de her omhandlede forbindelser bør indeholde ca. 0,001 til 0,1 vægtprocent af det aktive arylpyrrol.

De følgende eksempler er angivet til belysning af den foreliggende opfindelse, idet eksemplerne 1, 3-4, 7, 20 13, 17-18, 24-25, 27-31, 33, 35-38, 40-43, 45, 47, 49-50, 52, 54, 55-57 og 60 ikke angår forbindelser ifølge opfindelsen, men mellemprodukter.

26 DK 173853 B1 EKSEMPEL 1 2-Phenvlpvrrol-3-carbonitri1

CN

COpH Cl _ 5 /=\ / I flc20 \\ /)—CH + chz=c_cn —^ Sk 7=\ \hch=o jf /)

Den følgende fremgangsmåde er lig den i JOC, 43, 10 4273-6 (1978) angivne metode. En magnetisk omrørt blanding af 30,0 g N-formyl-phenylglycin opvarmes ved 90°C i 1¾ time.

Den klare gule reaktionsopløsning koncentreres i vakuum til dannelse af 42,5 g af et olieagtigt brunlig-orange halvfast stof. Materialet, som delvis er renset ved chromatografi på 15 silicagel viser sig ved proton-NMR-spektrum at være en blanding af 73% 2-phenylpyrrol-3-carbonitril og 27% 2-phenyl-3-cyano-5-methylpyrrol. Omkrystallisering én gang fra chloroform og to gange fra 1,2-dichlorethan giver 1,69 g af et grålighvidt fast stof, som ved proton-NMR viser sig at være 20 96% 2-phenylpyrrol-3-carbonitril, smp.: 148-152°C.

Mikroanalvse (molekylvægt 168,19):

Beregnet: C, 78,55%; H, 4,79%; N, 16,66%

Fundet: C, 78,52%; H, 4,73%; N, 16,54% 25 EKSEMPEL 2 4.5-Dichlor-2-phenvlpvrrol-3-carbonitril oa 5-chlor-2-phenvl-pyrrol-3-carbonitril

30 CN CN CN

[f ^ 2ækv.S02Cl2 il 1 ^ J^j /=\ cHjCij “ ci-"V\/=\

h X\ /) Cl h v^x H \J

35 '-f \ // 27 DK 173853 B1

Til en magnetisk omrørt is-vand-afkølet opløsning af 2,0 g (11,9 mmol) 2-phenyl-3-cyanopyrrol i 80 ml methylen-chlorid sættes dråbevis over et tidsrum af 5 minutter 1,90 ml (3,19 g, 23,6 mmol) sulfurylchlorid ved hjælp af en injek-5 tionssprøjte. Under tilsætningen holdes temperaturen på mellem 5 og 10°C. Omrøring ved 5-lO°C fortsættes i 90 minutter. Reaktionsblandingen vakuum-filtreres til fjernelse af 1,28 g af et udfældet fast stof, identificeret som 5-chlor-2-phenylpyrrol-3-carbonitril, smp.: 192,S-195°C. Filtratet 10 fortyndes med 400 ml ethylacetat, vaskes to gange med 200 ml vand, tørres (natriumsulfat) , behandles med carbon, filtreres og koncentreres derpå i vakuum til dannelse (efter opslæmning af remanensen med hexan) 0,60 g (21,3% udbytte) af et pink-violet fast stof. Dette faste stof omkrystal-15 liseres fra 5 ml varm acetone til dannelse af 0,32 g (9% udbytte) 4,5-dichlor-2-phenylpyrrol-3-carbonitril som et orange-brunt fast stof, smp.: 254-255°C.

Max (mull, Nujol) : 3165 (br s), 3120 (s), 2245 (s), 1570(m), 20 1513(m), 1440 (s), 1252 (m), 1069(m), 996 (m), 920 (m), 768 (s), 698 (s), 665 (s) cm-1.

H-NMR(DMSO): 67,73 (d, J=6,6Hz, 1,97H, to phenylprotoner ved C-2,6), 57,52 (t, J=7,3Hz, 2,04H, to phenylprotoner ved 25 C-3,5), 57,44 (t, J=7,3Hz, 1,02H, én phenylproton ved C-4).

C-NMR (DMSO): 6137,51 (C-2 pyrrolcarbon), 6129,25 (C-4 phen-ylcarbon), 6129,04 (C-3,5 phenylcarboner), 6128,37 (C-l phenylcarbon), 6125,88 (C-2,6 phenylcarboner), 6114,32 (enten 30 C-5 pyrrol- eller nitrilcarbonet), 6114,14 (enten C-5 pyrrol- eller nitrilcarbonet), 6110,72 (C-4 pyrrolcarbon), 689,78 (C-3 pyrrolcarbon).

Mikroanalvse (molekylvægt 237,09): 35 Beregnet: C, 55,72%; H, 2,55%; N, 11,82%; Cl, 29,91%

Fundet: C, 55,78%; H, 2,59%; N, 11,12%; Cl, 29,74% 28 DK 173853 B1 EKSEMPEL 3 p-Chlor-β-Γ(formvlmethvl)amino)aminol cinnamonitril, diethvl-acetal

En magnetisk omrørt opløsning af 250,0 g {1,39 mol) 10 p-chlorbenzoylacetonitril, 203 ml (185,95 g, 1,39 mol) 2,2-diethoxyethylamin og 1300 ml tørret toluen opvarmes under tilbagesvaling i 20 timer. Vand opsamles i en Dean-Stark-udskillelsesapparat (23,8 ml, 95,2% af det teoretiske). Den varme, uklare, mørkebrune opløsning med en stor mængde af 15 uopløste faste stoffer filtreres gennem et diatoméfilter.

Efter fortynding med 200 ml EtOAc filtreres opløsningen gennem en 7 cm x 13,5 cm søjle af silicagel. Filtratet koncentreres i vakuum til dannelse af 354,38 g (86,4% råudbytte) af en klar mørk olie, som langsomt størkner. Dette faste 20 stof omkrystalliseres fra varm cyclohexan til dannelse af 324,26 g (79,1% udbytte) af et voksagtigt orange fast stof.

NMR af dette produkt viser, at det består af 78% (Z) og 23% (E) isomerblanding af p-chlor-β-[(formylmethyl)amino]-cin-namonitril, diethylacetal, smp.: 60-72°C. De følgende analy-25 tiske data er for en anden på lignende måde fremstillet prøve.

Max (mull, Nu jol) : 3325 {s), 3065 (m) , 2197(s), 1600 (s), 1530 (s), 1314(m), 1265(m), 1173(m), 1154(m) , 1128 (s), 1100 (s) , 1060-30 (s), 1022(s), 939(m), 895 (m) , 844 (s) , 768 (m), 730 (m) cm-1.

H-NMR(chloroform): 57,47 (d, J=8,6Hz, 2,12H, to aromatiske protoner), 67,37 (d, J=8,6Hz, 2,12H, to aromatiske protoner), 65,10(E) & 4,86(Z) [br t, 1,25H, én N-H-proton], δ4,69(Ζ) & 35 64,60 (E) [t, J=5,1Hz, 1,05H, én methinproton ved acetalcar- bonet], 64,07 (E) & 64,05(Z) [s, 0,83H, enamin-6-proton], 29 DK 173853 B1 63,71(E) & 63,68(Z) [g, J=7,lHz, 2,22H, to methylenprotoner af én af to ethoxygrupper], 63,56 (Z) & 63,53 (E), J=7,lHz, 2,22H, to methylenprotoner af én af to ethoxygrupper], 63,18 (t, J=5,lHz, 1,77H, to methylenprotoner af ethylenacetal-5 gruppen), 61,20 (t, J=7,lHz, 4,90H, seks methylprotoner af de to ethoxygrupper).

C-NMR(chloroform): 6161,21 (α-enamincarbon), 6136,29 (Z) & 6134,60(E) [enten C-l eller C-4 af phenylringen], 6134,08(Z) 10 & 6132,30(E) [enten C-l eller C-4 af phenylringen], 6129,3- 4 (Z) & 6129,89(E) [enten C-2,6 eller C-3,5 af phenylringen], 6128,94(Z) & 6128,63(E) [enten C-2,6 eller C-3,5 af phenyl-ringen], 6121,19(Z) & 6119,50(E) [nitrilcarbon], 699,43(Z) & 6100,63 (E) [β-enamincarbon], 661,88(Z) & 663,25(E) [methin-15 carbon af acetalen], 662,64(Z) & 663,03(E) [methylencarboner af ethoxygrupperne], 646,32(Z) & 647,33(E) [methylencarbon af ethylamingruppen], 615,26 (methylcarboner af ethoxygrupperne) .

Mikroanalvse (molekylvægt 294,78): 20 Beregnet: C, 61,11%; H, 6,50%; N, 9,51%; Cl, 12,03%.

Fundet: C, 61,25%; H, 6,25%; N, 9,34%; Cl, 12,35%.

Ved at følge ovennævnte fremgangsmåde, men udskifte p-chlorbenzoylacetonitril med det passende benzoylacetoyl-25 acetonitril og/eller 2,2-diethoxyethylamin med den passende 2,2-di (C]_-C4-alkoxy) ethylamin fås de følgende forbindelser: CO-CHgCN * HgNCHgCH<CX“C4 *Uoxy>e -

Hj ’ toluen· R -H,0

L

—CN _

N-CHgCHtCj^C,, alkoxy>2 35 R H

30 DK 173853 B1

I» Μ E fCj-C« alkow)^ sap°C

Η H fi-CH3OCO <OC2H5)2 68-73 H fi-CH3 H (°C2H5>2 59-69 5 H a-OCH3 fi-OCH3 (OC2Hg)2 rød-orange håXvfast. stof H _ _ <OC2H5>2 62-70 B-Cl Η H (0CH3)2 ίο h p-ch3 h (och3)2 H ffi-Cl B-Cl (OC2H5)2 Η H β-OCF, (OC2Hs)2 Η H fi-CF33 (OC2/5)22 EKSEMPEL 4 15 2-(p-chlorphenvl)-nvrrol-3-carbonitril

vCN

C CN

ciOi λ + —- ri „ 20 \ H \/>“C1 rav 294,78 mv 114,02 r.V 202,64

Til 108 ml trifluoreddikesyre omrørt ved 23°C sættes 54,0 g (0,183 mol) fast p-chlor-β- [ (formylmethyl)amino] cinna-25 monitril, diethylacetal i løbet af 45 minutter. Denne tilsætning giver en eksoterm til 38°C, og efter 32 minutters tilsætning begynder der at udfælde et fast stof. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter vakuumfiltreres reaktionsblandingen, og det opsamlede faste stof vaskes 30 først med trif luoreddikesyre, derpå med en e t hyl acetat-hexan-blanding og endelig med hexan. Udbyttet er 16,83 g (45,4%) af et grålighvidt fast stof, smp.: 165-166°C. De følgende analysedata er fra en på lignende måde fremstillet prøve. 1

Max(mull. Nujol): 3275(br s), 2225(s), 1502(s), 1410(m), 1275 (m), 1200 (m), 1108(s) , 1023 (m), 999(m) , 908(m), 843 (s), 31 DK 173853 B1 752(s), 722(s), 695(s), 620(s) cm-1.

H-NMR(acetone) : <511,22 (v br s, 0,99H, én pyrrol-N-H-proton), 67, 82 (d, J=8,9Hz, 2,46H, to aromatiske phenylprotoner), 5 67,51 (d, J=8,9Hz, 2,46H, to aromatiske phenylprotoner), 67,02 (t, J=2,6Hz, 1,01H, én pyrrolproton ved C-5), 66,58 (t, J=2,6Hz, 0,77H, én pyrrolproton ved C-4).

C-NMR(acetone): 6137,73 (pyrrol C-2), 6134,42 (p-chlorphenyl 10 ved C-4) , 6129,93 (methincarboner ved C-3,5 i phenylringen) , 6128,07 (methincarboner ved C-2,6 i phenylringen), 6121,21 (pyrrol ved C-5), 6117,93 (nitrilcarbon), 6113,78 (pyrrol-carbon ved C-4), 690,86 (pyrrolcarbon ved C-3).

15 Mikroanalvse (molekylvægt 202,64):

Beregnet: C, 65,19%; H, 3,48%; N, 13,83%; Cl, 17,50%

Fundet: C, 64,18%; H, 3,52%; N, 13,63%; Cl, 17,74%

Anvendelse af den ovennævnte fremgangsmåde som vist 20 eller med anvendelse af koncentreret saltsyre i stedet for trifluoreddikesyre giver de følgende forbindelser:

CN

25 JL r 1 32 DK 173853 B1 ^ °!L^.e-^A^-r -JL anp°C Anvendt syre

4-Cl 165-166 kone. HCl, CF3COOH

3.4- di-Cl 216-221 CFgCOOH

2- C1 156-157 CF,COOH

5 3

4-OCF3 143-145 CF3COOH

4-CF3 179-180 CF3COOH

2.4- di-Cl 197-199 CF3C00H

3- Cl 150-156 CF3COOH

4- CN 210-212 CF.COOH

10 3 4-F 167-170 cone. HCl

4“S02CH3 221-221, 5 CFjCOOH

3.4- di-F 173-175,5 CFgCOOH

3- CF3 166-168 CF3COOH

4- COOCH, 155, 5-158 CF^COOH

15 3 3

4-CH3 117-137 CF3COOH

4-N02 174-177 CF3COOH

EKSEMPEL 5 20 4,5-Dichlor-2-(p-chlorohenvl)pvrrol-3-carbonitril

CN C1 CN

β ^ 2.2 ækv.SOeCl2 jj ^ 25 /“—\ HOfic '^Ssv/ ~ \ ri H —C1 C1 H v // C1

Til en mekanisk omrørt opløsning af 16,83 g (83,1 mmol) 2-(p-chlorphenyDpyrrol-3-carbonitril i 450 ml iseddike 3 0 ved 36°C dryppes 14,7 ml (24,70 g, 183,0 mmol) sulfuryl-chlorid i løbet af 18 minutter. Tilsætningen giver en let eksoterm til 3 9°C, og efter yderligere 16 minutter filtreres reaktionsblandingen i vakuum. De opsamlede faste stoffer vaskes først med eddikesyre og derpå med vand. Dette faste 35 stof smelter efter omkrystallisering fra varmt ethylacetat ved 259-261°C. Ved lignende fremgangsmåder fremstilles andre 33 DK 173853 B1 prøver af dette produkt, og de analytiske data for et sådant produkt er vist nedenfor.

Max(mull. Nujol): 3170(br s), 3100(m), 2225(s), 1508(m), 5 1097(m), 825(s), 717(m), 660(m) cm'1.

H-NMR(DMSO) : 57,72 (d, J=8,6Hz, 2,00H, to aromatiske pro toner), 67,56 {d, J=8,6Hz, 2,00H, to aromatiske protoner).

C-NMR(DMSO): 6136,01 (pyrrol C-2 carbon), 6133,92 (p-chlor-10 phenyl C-4 carbon), 6129,09 (p-chlorphenyl C-3,5 carboner), 6127,41 (p-chlorphenyl C-4 carbon), 6127,11 (p-chlorphenyl C-l carbon), 6114,49 (nitrilcarbon), 6114,10 (pyrrol C-5 carbon), 6110,92 (pyrrol C-4 carbon), 690,09 (pyrrol C-3 carbon).

15

Mikroanalvse (molekylvægt 271,54):

Beregnet: C, 48,65%; H, 1,86%; N, 10,32%; Cl, 39,17%

Pundet: C, 49,22%; H, 2,12%; N, 9,85%; Cl, 39,03% 20 EKSEMPEL 6 4.5-Dibrom-2-ia.a.g-trifluor-p-tolvl)-ovrrol-3-carbonitril

Br CN

25 ζΧ _ + Br‘-► H V>cr3 Br H ^~CF3

Til en omrørt blanding af 0,8 g 2-(ex, a, α-trif luor-p-30 tolyl)pyrrol-3-carbonitril i 70 ml chloroform sættes 2 ml brom. Blandingen udfælder ved omrøring natten over et hvidt fast stof, som opsamles ved filtrering. Tyndtlagschromato-grafi (1:1 ethylacetat/hexan) viser en enkelt komponent; smp.: >230°C.

35 34 DK 173853 B1

Analyse:

Beregnet for Ci2H5Br2F3N2: 36,55; H, 1,27; N, 7,11;

Br, 40,61.

Fundet: C, 36,40; H, 1,08; N, 6,99; 5 Br, 40,55.

Ved at følge fremgangsmåderne fra eksemplerne 5 og 6, men anvende det passende substituerede phenylpyrrol-3-carbonitril i stedet for 2-(a, or, or-trif luor-p-tolyl) pyrrol- 3-carbonitril fås de følgende forbindelser.

10 \ /CN

jT\ y—v n 15 N n/' ^

L B B 2 X sPB^S

Η H 4-N02 Br Br 274-277 20 Η H 4-F Cl Cl >220 Η H 4-F Br Br >220 Η H 4-S02CH3 Cl Cl >230 H 3-F 4-F Cl Cl >230 H 3-F 4-F Br Br >220 25 2-Cl 3-Cl 4-C1 Cl Cl 2-Br 3-Br 4-Br Br Br Η H 4-OCF3 Cl Cl 222-225 Η H 4-OCFj Br Br 231-232

Η H 4-OCF3 Cl H

30 Η H 4—CN Br Br >230 Η H 4-CN Cl Cl >240 Η H 4-S02CH3 Br Br >230 Η H 4-N°2 Cl Cl 246-249 H 3-Cl 4-Cl Br Br >260 35 Η H 3-CF3 Cl Cl >230 Η H 4-COCH3 Cl Cl 251-254 35 DK 173853 B1

li U E Σ I

H 2,3-CH-CH- Cl Cl 244-247 Η H 4~ch3 Cl C1 215-217 _ H 2-Cl 4-Cl Br Br >230

O

Η H 3-Cl Cl Cl >230 H 2-C1 4-Cl Cl Cl >230 Η H 4-Cl Br Br 273-274 Η H 2-Cl Br Br >230 10 Η H 4-CFj Cl Cl >230 Η H 4-Br Cl Cl >235 Η H 2-Cl Cl Cl >230 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl >235 Η Η H Cl Cl 254-255 15 Η H 4-Cl Cl Cl 255-257 Η H 4-CF3 Br Br >230 Η H 4-Cl Cl Br 262-263 (sønderdeling) Η H 4-Cl Br Cl 250-258 (sønderdeling) H 3-C1 5-Cl Cl Cl >230 20 H 3-Cl 4-Cl Cl Br >230 2-Cl 4-Cl 5-F Cl Cl 207-210 EKSEMPEL 7 25 3-Nitro-2-phenylpyrrol

N0Z

/fVcCHaKO, ♦ HjNCHjCHtOtDj ^\-C-CH‘NOe - ^Λ>/=\

30 ... . NH-CHeCH(0Et>e Η V Q

> 5,7 g (0,0345 mol) α-nitroacetophenon optages i 100 35 ml toluen, og 4,6 g (0,0345 mol) aminoacetaldehyd-diethyl-acetal tilsættes. Reaktanterne sættes til en 250 ml rundkolbe i; 1; « 36 DK 173853 B1 udstyret med et Dean-Stark-udskillelsesapparat. Udskillel-sesapparatet fyldes med 4Å molekylsigter, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer. Toluenet fjernes i vakuum til dannelse af 8,3 6 g a-(2,2-diethoxyethylamino)-5 β-nitrostyren som en brun olie. Til denne olie sættes 50 ml koncentreret HCl. Efterhånden som kolben hvirvler rundt, bliver olien en gul suspension. Efter 10 minutter filtreres det faste stof fra til dannelse af 2,48 g af et gult fast stof. Omkrystallisering fra ether/ethylacetat/hexan giver 10 produktet som to fraktioner, 2,08 g med smp.: 190-192°C, (31%) .

Max 1485 cm-1(NO2).

H-NMR(CDC13/DMS0) 56,73(m,2H), 7,46(m,5H).

15 EKSEMPEL 8 2.3-Dichlor-4-nitro-5-phenvlpvrrol 20 N02 Cl N02 f\ + NaOCl -► ' ji . SAq "

En blanding af 1,56 g (0,0083 mol) 3-nitro-2-phenyl-pyrrol i 60 ml dioxan afkøles i et isbad, medens 25,9 g 30 (0,0182 mol) kommercielt natriumhypochlorit dryppes dertil.

Efter omrøring i 45 minutter gøres blandingen sur med koncentreret HCl. Vand og Et20 tilsættes. Lagene adskilles, og det øverste organiske lag vaskes med H20, tørret med vandfrit MgS04 og koncentreres i vakuum til dannelse af 2,21 g gult 35 fast stof. Rensning ved chromatografi ved anvendelse af silicagel og eluering med stigende mængder ethylacetat/hexan giver, efter stripning 0,77 g gult fast stof (36%), smp.: 190-190,5°C; 37 DK 173853 B1

Analyse; 5 Beregnet for C1oH6N2°2c-*-2: c' 46,72,- H, 2,35; N, 10,90.

Fundet: C, 46,96; H, 2,86; N, 10,02.

Ved at følge fremgangsmåderne fra eksemplerne 7 og 8 ovenfor, men anvende den passende substituerede a-nitro-10 acetophenon og 2,2-di (Ci-C4-alkoxy) ethylamin fås den substituerede a- (2,2-di (C1-C4-alkoxy) ethylamino) -S-nitrostyren, som derpå omdannes til 3-nitro-2-(substitueret)phenylpyrrol ved behandling med HCl, HBr eller CF3CO2H. Omsætning af den således fremkomne substituerede phenylpyrrol med natrium-15 hypochlorit i dioxan giver de chloranaloge; hvorimod omsætning af den substituerede phenylpyrrol med brom i chloroform giver de bromanaloge.

x N0g --4¾.

25 R

L Μ £ X X s&B°£ Η Η H Cl Cl 190-190.5 H 4-Cl H Cl Cl 214-215 H 4-Cl H Br Br 203-204 (sønderdeling) 30 Η Η H Br Br 148.5-149 3-C1 4-C1 C Cl Cl 219-220 (sønderdeling) H 4-Br H Cl Cl 222-223 (sønderdeling) Η H 4-CF3 Cl Cl 166-168 38 DK 173853 B1 EKSEMPEL 9 4,5-Dichlor-2 - (3,4-dichlorohenvl) -1-methvl-nvrrol-3-carbonitril

5 - C1v ,CN

\_/ Cl _ CN

Cl ♦ n*i ♦ koc<ch3>3 —* c* 10 I en 100 ml kolbe giver 2 g 4,5-dichlor-2-(3,4-di-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril i 60 ml tør THF en klar brun opløsning. 1 ækv. KOtBu tilsættes under omrøring, hvilket 15 giver en klar opløsning efter få minutter. 1 ækv. Mel tilsættes ved injektionssprøjte, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Den efterlades derpå til omrøring ved stuetemperatur natten over. Den følgende dag tilsættes 50 ml H20, og blandingen ekstraheres med 4 x 50 ml CHCI3.

20 De organiske faser forenes, tørres med MgSC>4 og koncentreres.

Det fremkomne hvide faste stof renses ved flash-chromatografi på silicagel ved anvendelse af 50/50 EtOAc/hexan som elue-ringsmdidel. Dette giver 1,80 g af et hvidt fast stof.

25 Udbytte = 86% smp. : = 154 -156°C.

Ved at følge ovennævnte fremgangsmåde, men anvende det passende substituerede phenylpyrrol-3-carbonitril eller 30 3-nitro-2-(substituerede phenyDpyrrol i stedet for 4,5- dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril fås de nedenfor angivne forbindelser. 1 39 DK 173853 B1

X CN

5 J\ 10 h L Μ B XX £gp.Ig CH3 HH 4-Cl Cl Cl 152-153 C2H5OCH2 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl 128-130 C2H5 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl 137-138 15 CH3 H 3-Cl 4-C1 Cl Cl 154-156 CH3 HH 4-CF3 Br Br 145-146 C6H5-CH2 Η H 4“cf3 Br Br 145-147 C6H5-CH2 H 3-Cl 4—Cl Cl Cl 95-96 CH2*CH-CH2 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl 69-70 2Q CH2-C-CH2 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl

Cl CH=C-CH2 η 3-Cl 4-Cl Cl Cl 147-148 CH3SCH2 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl C(CH3)3 H H 4-CF3 Cl Cl 25 CH3 HH 4-CF3 Cl Cl 99-100 CH3SC2H5 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl 74-75

O

C2H5-OC-CH2 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl 118-120 C2H5-OCH2 Η H 4-CF3 Cl Cl 99-100 CH~ HH 4-OCH, Br Br 112-115 30 3 3 CH3 HH 4-Cl Br Br 197-201 C2H5OCH2 Η H 4-OCF3 Cl Cl 46-47 CH3 Η H 4-OCF3 Cl Cl 72-73 C6H5-CH2 Η H 4-OCF3 Cl Cl olie 35 c2h5och2 H H 4-Cl Cl Cl - 40 DK 173853 B1

& LU B X X s BP°S

HOCH2CH2 H 3—Cl 4-C1 Cl Cl 143-145 NC H 3-Cl 4-C1 Cl Cl 251-252 C6H5CH2OCH2 H 3-C1 4-C1 Cl Cl 88-89 5 Cl 0-CH2 H 3-Cl 4-Cl Cl Cl 118-120 IC=C-CH2 H 3-C1 4-C1 Cl Cl 115-116 CH3 HH 4-C1 Br CF3 126-129 C2H5OCH2 Η H 4-C1 Br CF3 91-92 C2H5”OCH2 H 3"C1 4~ε1 C1 C1 118 ”120 10 C2H5-OCH2 Η H 4-C1 Br Br 104-105 C6H5-CH2 Η H 4-C1 Br Br 81-82 CH3 Η H 4-C1 Br Br 197-201 CN HH 4-CF3 Cl Cl 138-139 C2H5-OCH2 Η H 4-CF3 Br CF3 104-105 15 C2H5-OCH2 Η H 4~CF3 H CF3 76-77 C2H5OCH2 H 3-C1 4-C1 Br CF-, 80-81 EKSEMPEL 10 1-Benzvl-4,5-dibrom-2- (o;, or, «-trif luor-p-tolvl) ovrrol-3-car-20 bonitril

Br CN

JT\ ♦ B)CtCH,>3 * <fV-CHjBr -

25 ^ X' W

O

I en 100 ml kolbe blandes 1,5 g 4,5-dibrom-2-(a, at, at-30 trifluor-p-tolyl)pyrrol-3-carbonitril med 50 ml tør THF til dannelse af en klar mørk opløsning. 1 ækv. KOtBu tilsættes under omrøring. Efter nogle få minutter bliver opløsningen klar. 0,65 g benzylbromid tilsættes ved injektionssprøjte. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling natten over. Den 35 følgende dag viser tic (50/50 EtOAc/hexan) tilstedeværelse af både udgangsmateriale og produkt. Omsætningen oparbejdes 41 DK 173853 B1 på følgende måde: 50 ml vand tilsættes, og blandingen ekstra-heres med 4 x 50 ml CHCI3. De organiske faser forenes og vaskes med 4 x 50 ml 10% vandig NaOH. Den organiske fase tørres med MgSC>4 og strippes. Dette giver et brunt fast 5 stof, som krystalliserer fra EtOAc/hexan.

Udbytte = 0,75 g = 40,7%

Smp.: = 145-147°C.

10 EKSEMPEL 11 4,5-Dichlor-2- (3,4-dichlorphenvl) -1- (ethoxvmethvl) -pvrrol- 3- carbonitril

Cl CM

Cl CN \ / V-'/ TUF \ * K0CCCH3>3 ♦ ClCH80CeM5 -► Cl‘Y\T\Lci

Cl M/Y^V>C1 I \=<

\=/ CH80CeH5 CI

Cl 20

En prøve af 1,0 g (0,003 mol) 4,5-dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril opløses i 10 ml tør tetra-25 hydrofuran. Til denne opløsning sættes 0,37 g (0,0033 mol) kalium-t-butoxid efterfulgt af 0,312 g (0,0033 mol) chlor-methylethylether. Blandingen omrøres i ca. 1 time ved stuetemperatur og hældes derpå i et stort volumen vand, hvilket udfælder produktet. Det hvide faste stof opsamles og tørres 30 til dannelse af 1,0 g (91%) med smp.: 128-130°C.

EKSEMPEL 12 4- Chlor-3-cyano-2-(p-chlorphenvl)pyrrol 42 DK 173853 B1

Til en magnetisk orarørt 20°C opløsning af 17,87 g (88,2 mmol, 1,00 ækv.) 2-(p-chlorphenyl)- 3 -cyanopyrrol i 800 ml dioxan dryppes 250,15 g (13,13 g ægte, 176,4 mmol, 2,00 ækv.) 5,25 vægtprocent blegemiddel i løbet af 30 minut-5 ter. Efter omrøring ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter hældes reaktionsopløsningen på 2200 ml vand. Den fremkomne blanding vakuumfiltreres til fjernelse af en lille mængde sort fast stof. Filtratet gøres surt til pH 2 med koncentreret HCl til dannelse af et brunt fast stof. Dette 10 faste stof vakuumfiltreres, og de opsamlede faste stoffer vaskes med vand til dannelse af 22,41 g af et brunt fast stof. Dette faste stof behandles med 100 ml 5% vandigt natriumhydroxid til opløsning af massen af materiale og efterlader en lille mængde uopløst sort fast stof. Dette sorte 15 faste stof, opløst i 100ml ethylacetat, vaskes med hver især 75 ml 5% vandig NaOH, vand og mættet vandig NaCl. Ethyl-acetatlaget tørres (MgSC^), behandles med carbon, filtreres og rotationsinddampes derpå i vakuum til dannelse af 1,10 g (5,3% udbytte) af et organge-brunt fast stof. Dette faste 2 0 stof omkrystalliseres fra en ethylacetat-chloroformblanding til dannelse af 0,51 g (2,4% udbytte) af et grålighvidt fast stof af 4-chlor-3-cyano-2-(p-chlorphenyl)pyrrol. Smp. : 251-253,5°C.

25 EKSEMPEL 13

Fremstilling af 5-brom-2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-car-bonitril CN /CN 30 cL ♦er« /χ YV3_C1 βγ "xiVci

Cl C1 35 43 DK 173853 B1

En prøve af 2,0 g (0,008 mol) 2-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrol-3-carbonitril opløses i 100 ml dioxan ved opvarmning til 40-50°C. Derpå afkøles opløsningen til 30°C, og 1,3 g (0,008 mol) brom tilsættes. Efter omrøring i l time ved 5 stuetemperatur hældes opløsningen på vand, og 2,2 g (88%) af et gråt fast stof opsamles. Smp. er 233-236°C, sønderdeling.

På lignende måde kan fremstilles 5-brom-2-(3,4-di-chlor)-3-nitropyrrol, idet der gås ud fra 2-(3,4-dichlor-10 phenyl)-3-ni t ropyrrol.

EKSEMPEL 14

Fremstilling af 5-brom-4-chlor-2-(3.4-dichlorphenvl)-pvrrol- 3-carbonitril 15

C C1WCN

+ <ch3>3coci —*

Br J \_r, Br rVVci 20 H \\_C1 \_ / \l C1 25 En prøve af 0,158 g (0,005 mol) 5-brom-2-(3,4-dichlor phenyl)-pyrrol-3-carbonitril opløses i 5 ml tetrahydrofuran.

En ækvivalent mængde t-butyl-hypochlorit tilsættes, og opløsningen omrøres natten over. Opløsningen hældes på vand, og 0,052 g (30%) af bundfaldet opsamles. Smp. er >275°C.

30 På lignende måde kan fremstilles 2-brom-3-chlor-5- (3,4-dichlorhenyl)-4-nitropyrrol ved at gå ud fra 2-brom-5-(3,4-dichlorphenyl)-4-nitropyrrol.

EKSEMPEL 15

Fremstilling af 5-brorri-4-chlor-2-(p-chlorphenvl) -nvrrol-3- carbonitril 44 DK 173853 B1

5 Cl CN cl CN

Vi * Br= CHC13 ' irVyci Br s \IVci 10 Til en magnetisk omrørt 22°C opløsning af 0,17 g (0,67 mmol, 1,00 ækvivalent) 4-chlor-2-(p-chlorphenyl)pyrrol- 3-carbonitril i 100 ml chloroform dryppes i løbet af 30 minutter en opløsning af 0,20 ml (0,62 g, 3,88 mol, 5,79 ækv.) brom i 5 ml chloroform. Tilsætningen giver ingen ekso-15 term. Efter omrøring ved stuetemperatur i 3 1/4 time inddampes den klare røde reaktionsopløsning i vakuum til dannelse af 0,28 g af et grålighvidt fast stof. Dette faste stof opslæmmes med en hexan-methylenchloridblanding til dannelse ved vakuumfiltrering af 0,23 g af et grålighvidt fnugget 20 fast stof. Smp.: 262-263°C; sønderdeling.

EKSEMPEL 16

Fremstilling af 5-chlor-4-brom-2-(p-chlorohenvl)pvrrol-3-carbonitril 25

CN B\_/N

Jf\ * βΓΖ CHClj

C‘ C1 H

30 \=/

Til en magnetisk omrørt 45°C opløsning af 1,00 g (4,22 mmol, 1,00 ækv.) 5-chlor-2-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril i 300 ml chloroform dryppes i løbet af 30 minut-35 ter en opløsning af 0,40 ml (1,24 g, 7,76 mmol, 1,84 ækv.) brom i 25 ml chloroform. Tilsætningen giver ingen eksoterm, 45 DK 173853 B1 og mod slutningen af tilsætningen begynder en lille mængde af et fast stof at udfælde. Efter omrøring ved stuetemperatur i 19M time inddampes reaktionsblandingen i vakuum til dannelse af 1,49 g af et orange-hvidt fast stof. Dette faste 5 stof opslæmmes med en hexan/methylenchlorid-blanding til dannelse af ved vakuumfiltrering af 1,33 g (100% udbytte) af et fnugget hvidt fast stof, smp. : 250-258°C, sønderdeling.

EKSEMPEL 17 10 Fremstilling af 5-chlor-2- (n-chlorphenvl)pvrrol-3-carbonitril

CN

ft A + S0BC12 " ' > 15 h vy« c^rvv-

Til en 35°C magnetisk omrørt opløsning af 2,40 g (11,8 mmol, 1,00 ækv.) 2-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril 20 og 65 ml iseddike dryppes ved injektionssprøjte 0,75 ml (1,26 g, 9,34 mmol, 0,70 ækv.) sulfurylchlorid i løbet af 5 minutter. Ca. 5 minutter efter afslutning af tilsætningen udfældes et fast stof af reaktionsopløsningen. Efter omrøring ved stuetemperatur i 45 minutter filtreres reaktionsblandin- 25 gen, og det opsamlede faste stof vaskes grundigt med kold eddikesyre til dannelse af 2,08 g (74% rå udbytte) af et grålighvidt fast stof. Dette faste stof omkrystalliseres fra 75 ml varm eddikesyre til dannelse af 1,63 g (58% udbytte) 97 vægtprocent rent. Produktet har smp.: 258,5-261°C.

30 EKSEMPEL 18

Fremstilling af 2-(3,4-dichlorphenvl)-l-methvlovrrol-3-car- bonitril DK 173853 B1 46 5

CN CN

ci ♦ koc<ch3>3 + ch3i —* Cl V)—C1 V^_C1 10 3 I en 100 ml kolbe opløses 2,0 g 2-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrol- 3 -carbon i tril i 50 ml tør THF, og 1 ækvivalent kalium- 15 t-butoxid tilsættes. Dette giver en let uklar opløsning. Ét ækvivalent methyliodid sættes derpå til blandingen ved hjælp af en pipette. Dette fører til en let lysning af farven. Et tørrerør forbindes til kolben, og den får lov at henstå til omrøring ved omgivelsestemperatur natten over.

20 Den næste morgen er der et let lysfarvet bundfald i kolben. 50 ml vand tilsættes derpå, og opløsningen bliver klar, før et fast stof udfældes af opløsningen. Dette faste stof filtreres ud af opløsningen og sammenlignes med udgangsmaterialet ved tic (25% ethylacetat/hexan) . Denne viser en 25 ny enkelt plet, som bevæger sig hurtigere end udgangsmaterialet. Det tørres i vakuumovn ved 50°C natten over. Produktudbyttet er 1,31 g eller 62% udbytte, og produktet har et smeltepunkt på 140-142°C. 1 EKSEMPEL 19

Fremstilling af 4,5-dichlor-2-(3.4-dichlorphenvl)-l-methyl- pyrrol-3-carbonitril 47 DK 173853 B1

5 CN clwCN

Γ-/ π ♦ S02C12 -►

Cl I N//V-C1 i«, \J-C1 ^ 10 I en 50 ml rundkolbe blandes 0,5 g 2-(3,4-dichlor-phenyl)-l-methylpyrrol-3-carbonitril med 35 ml iseddike. Blandingen opvarmes let med en varm tryksprøjte til opløsning af al pyrrolen.

15 Til denne klare opløsning sættes 2 ækv. sulfuryl- chlorid ved pipette. Opløsningen får lov at henstå til omrøring ved stuetemperatur i 12 timer.

Efter 12 timer hældes opløsningen på 50 ml vand, hvilket giver et hvidt bundfald. Dette filtreres fra og 20 tørres i en vakuumovn ved 50°C i 3 timer.

Det fremkomne faste stof er identisk ved tic (25% ethylacetat/hexan) og infrarød analyse med produktet fra eksempel 9. Produktudbyttet er 0,36 (56%).

25 EKSEMPEL 20

Fremstilling af 4.5-dichlor-2-(3,4-dichlorphenvl)-1-(2-hvdr-oxvethvl)-pvrrol-2-carbonitril 30 C1\' * BrClCHOH + -►

'•WcC

OH

48 DK 173853 B1

Til en omrørt blanding af 2,0 g (6,5 τητηοΐ) 4,5-di-chlor-2-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrol-3-carbonitril og 0,88 g (7,8 mmol) kalium-t-butoxid opvarmet under tilbagesvaling i 50 ml dioxan sættes 0,98 g (7,8 mmol) bromethanol. Blandingen 5 omrøres under tilbagesvaling i 12 timer, afkøles, fortyndes med 50 ml vand og ekstraheres flere gange med chloroform.

De forenede chloroformekstrakter tørres med magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum, hvilket giver et fast stof, som efter opvarmning og opløsning i ethylacetat ved afkøling 10 for det meste udfælder udgangspyrrol. Koncentration af moderluden og omkrystallisering af det resterende faste stof fra 20% ethylacetat i hexan giver 0,31 g af et hvidt fast stof, srnp.: 143-145°C; IR 5077A.

15 Analyse:

Beregnet for C16H23N04; C, 44,57 H, 2,29; N, 8,00; Cl, 40,57. Fundet. (Agm 33139): C, 44,77; H, 2,29; N, 8,06; 8,06;

Cl, 40,14.

20 EKSEMPEL 21

Fremstilling af 4.5-dichlor-2-(3,4-dichlorohenvl)ovrrol-1,3-dicarbonitril - “w‘".

ciA «»-·+ *n-Bu0' —i H "

CN

617 mg (55 mmol) kalium-t-butoxid sættes portionsvis 35 til en opløsning af 1,52 g (5 mmol) 3-cyano-4,5-dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol i 20 ml vandfri THF. Efter 30 49 DK 173853 B1 minutter tilsættes en opløsning af 583 mg (5,5 mmol) cyan-bromid i 1 ml THF. Reaktionsblandingen opbevares ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernes i en rotationsfordamper. Remanensen behandles med vand og ekstraheres 5 med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og mættet natriumchlorid og tørres (MgSC^) . Inddampning og krystallisering af remanensen fra ethylacetat giver 1,07 g hvide krystaller; smp.: 250,5-252,0°C; IR (nujol) 2255, 2245 cm"1 (CN); 13C-NMR (DMS0-d6) 102,7 (N-10 CN) , 113,7 (3-CN); Massespektrum 331,9 (M+l).

Analyse:

Beregnet for C12H3C14N3 (330,99); C 43,54; H, 0,91; N, 12,70;

Cl 42,85.

Fundet: C, 43,62; H, 0,93, 15 N, 12,63; Cl 41,95.

EKSEMPEL 22

Fremstilling af 4.5-dichlor-2-(3.4-dichlorphenvl)-1-(3-iod- 2-propvnvl)-nvrrol-3-carbonitril 20 _

Cl__.CN

+i*+NaDH —i

*v Cl CN

" ' V«, 30 Til en omrørt blanding af 1,91 g (5,5 mmol) 4,5-di- chlor-2- (3,4-dichlorphenyl) -1- (2-propynyl) -pyrrol-3-carbonitril i 500 ml methanol sættes 69 ml 10%'s vandig natriumhydroxid og derpå 0,70 g (2,7 mmol) iod. Blandingen omrøres i 12 timer og gøres derpå sur og fortyndes med 200 ml vand.

35 De udfældede faste stoffer opsamles og omkrystalliseres fra methanol til dannelse af 0,51 g hvide krystaller, smp.: 50 DK 173853 B1 115-116°C.

Denne omsætning kan også anvendes til omdannelse af alle substituerede N-alkynylarylpyrroler med formlerne III, IV, V, VI eller VII ifølge opfindelsen til N-substituerede 5 3-iod-2-propynyl-arylpyrroler ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 23

Fremstilling af 2-(3.4-dichlorphenvl)-4,5-diiodpvrrol-3-carbonitril 10 o 20 5,7 g (0,0254 mol) N-iodsuccinimid sættes langsomt til en opløsning af 3,0 g (0,0127 mol) 2-(3,4-dichlorphenyl) -pyrrol-3-carbonitril i 100 ml THF. Omsætningen omrøres i adskillige timer ved 25°C, indtil tyndtlagschromatografi 25 (silicagel; 100 :100 :1 -ether:petroleumsether:eddikesyre) viser, at den er tilendebragt. Blandingen inddampes i vakuum til dannelse af en remanens indeholdende pyrrolen og suc-cinimidet. Det rå faste stof opløses i 500 ml ether og omrystes med 5 x 400 ml vand til fjernelse af succinimidet.

30 Etheren tørres med Na2S04 og inddampes i vakuum, hvilket giver 2,0 g (32,3%) af et gråbrunt fast stof med smp. : >230°C (violette dampe).

EKSEMPEL 24

Fremstilling af 2-phenvl-l-pyrrolin-4-carbonitril 51 DK 173853 B1

NC

5 /CN /*v J I)10 »o IX nBu4N+F" ) V

=/ + TflS-^ JJ---► / \

[ N— THF/16hr/RT

i N

10 En opløsning af 0,65 ml (0,01 mol) acrylonitril og 2,4 g (0,01 mol) N- (trimethylsilyl)methyl-S-methyl-thioimido-benzoat i 100 ml THF afkøles til -5°C i et is-acetone-bad. Under en nitrogen-rensestrøm dryppes en opløsning af tetra-butylammoniumfluorid (l,0 ml af en 1 N opløsning i THF) og 15 20 ml THF i løbet af 30 minutter dertil. Opløsningen omrøres i yderligere 3 0 minutter ved -5°C og får derpå lov at opvarme langsomt til omgivelsestemperatur. Omrøringen fortsættes i endnu 18 timer, og derpå fjernes opløsningsmidlet under nedsat tryk. Remanensen fordeles mellem ether/vand, og vand-20 laget ekstraheres med frisk ether. Det forenede organiske lag vaskes med vand og derpå med mættet natriumchlorid. Opløsningen tørres med MgSO^ og afkøling af filtratet forårsager udfældning af 1,2 g (70%'s teoretisk udbytte) grålighvidt fast stof, hvis spektrale karakteristika er identiske med 25 det af Tsuge [J. Org. Chem. 52, 2523 (1987)] beskrevne materiale .

Beregnet for C11H10N2: C, 77,65; H, 5,88; N, 16,47.

Fundet: C, 77,55; H, 5,83; N, 16,39.

smp.: = 95-97°C.

30 52 DK 173853 B1 EKSEMPEL 25

Fremstilling af 2-phenvl-pvrrol-4-carbonitril NC NC^ DDQ/OME/pyr N jy 16 timer/stuetemp."^ 10 Under en nitrogen-rensestrøm opløses 0,23 g (0,001 mol) 2,3-dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoguinon og 0,17 g (0,001 mol) 2-phenyl-l-pyrrolin-4-carbonitril i 13 ml 1,2-dimetho-xyethan til dannelse af en klar orange opløsning. 0,08 ml (0,001 mol) pyridin tilsættes i en enkelt portion, hvilket 15 forårsager en let eksoterm (til ca. 28°C) og en øjeblikkelig dannelse af et grønt/gråt bundfald. Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer, i løbet af hvilken tid meget af opløsningsmidlet inddampes. Den brunlige halvfaste remanens fordeles mellem ether og en halvmættet opløsning af 20 natriumcarbonat. Det rød-brune vandige lag ekstraheres to gange med ether, og det forenede etherlag vaskes med frisk vand og derpå med mættet natriumchlorid. Efter tørring med MgSC>4 fjernes opløsningsmidlet under nedsat tryk til dannelse af et hvidt halvfast stof. Dette materiale omkrystalliseres 25 fra ethylendichlorid (DARCO-behandling) til dannelse af 0,1 g lavendelfarvede krystaller.

Det identiske produkt fås direkte i et enkelt trin ved kondensering af or-chloracrylonitril og N-(trimethyl-silyl)methyl-S-methyl-thioimidobenzoat ved anvendelse af 30 tetrabutylammoniumfluoridkatalyse (analog med fremstillingen af 2-phenyl-l-pyrrolin-4-carbonitril, som tidligere er beskrevet) .

Beregnet for C;i.:i.HgH2: C, 78,57, H, 4,76; N, 16,67.

Fundet: C, 78,65; H, 4,70; N, 16,43.

35 Smp.: 155-158°C.

EKSEMPEL 26

Fremstilling af 2,4-dibrom-5-phenvlpvrrol-3-carbonitril 53 DK 173853 B1 NC NC Br V 3^/^ Br2/CHC13 HH \\ Λ ; 'T* NH \\ \ 10 Under en nitrogen-rensestrøm dryppes en opløsning af 0,6 ml (0,012 mol) brom i 5 ml CHCI3 i løbet af 20 minutter til en omrørt opløsning af 0,84 g (0,05 mol) 2-phenylpyrrol- 4-carbonitril i 20 ml CHC13. Den fremkomne opløsning omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, og derpå fjernes opløsnings-15 midlet under nedsat tryk til dannelse af et fast stof, som omkrystalliseres fra C2H4CI2 (DARCO-behandling), hvilket giver 0,6 g af det ønskede slutprodukt, smp.: = 239-242°C. Beregnet for C11H5Br2N2: c, 40,49; H, 1,84; Br, 49,08; N, 8,59.

20 Fundet: C, 39,88; H, 1,87; Br, 48,81; N, 8,48.

Ved fremgangsmåden beskrevet i eksemplerne 24, 25 og 26 fremstilles også 2,4-dibrom-5-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril, smp.: 270-272°C (sønderdeling).

25 EKSEMPEL 27 3'.41-Dichlor-3-(1.3-dioxolan-2-yl)-propiophenon

Cl C02K /ΰ—1 THF

♦ Brtlg ·

χΖ-α J

54 DK 173853 B1

Til en hurtigt omrørt blanding af 0,64 g (26 mmol) magnesium-drejespåner i 10 ml tetrahydrofuran ved 25°C i en 100 ml trehalset rundkolbe udstyret med et termometer, en 60 ml tilsætningstragt og et nitrogenindløb dryppes 4,7 g (26 5 mmol) 2- (2-bromethyl)-1,3-dioxolan i 40 ml tetrahydrofuran. Tilsætningshastigheden tilpasses på en sådan måde, at reaktionstemperaturen holdes under 50°C. Omsætningen omrøres derpå i 1 time ved 25°C. 120 ml tetrahydrofuran blandes med 5,0 g (22 mmol) kalium-3,4-dichlorbenzoat, under beskyttelse 10 af nitrogen. Grignard-opøsningen dekanteres derpå hurtigt fra de uomsatte magnesium-drejespåner og sættes dråbevis til den hurtigt omrørt kaliumbenzoatsuspension. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 24 timer ved 25°C. 50 ml diethyl-ether og 15 ml 3N saltsyre sættes til reaktionsblandingen, 15 og lagene adskilles. Det organiske lag vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonat, indtil de er neutrale,t efterfulgt at én vask med 10 ml saltopløsning. Tørring med natriumsulfat og inddampning på rotationsfordamper giver et grålighvidt halvfast stof, som chromatograferes over sili-20 cagel ved anvendelse af 3:1 hexan:ethylacetat som eluerings-middel til dannelse af 4,3 g (60%) keto-acetal som et hvidt fat stof, smo.: 115-117°C.

EKSEMPEL 28 25 Fremstilling af 3-(3,4-dichlorbenzoyl)propionaldehyd 0 l°l

Cl ^ 1 >^0—1 H08C-C0gH

30 c“°

Cl 10 g (26 mmol) 3',4'-dichlor-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-35 propiophenon sættes til 30 ml 0,2 M oxalsyre (fremkommet ved opløsning af 0,9 g oxalsyredihydrat i 30 ml vand) og 5 55 DK 173853 B1 ml ethanol. Blandingen tilbagesvales i 1 time og får derpå lov at afkøle. Det meste af ethanolen fraskilles ved rotation s for dampning, og 100 ml diethylether tilsættes sammen med 20 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonat. Lagene 5 adskilles, og den organiske fase tørres med magnesiumsulfat. Rotationsfordampning giver en viskøs gul olie, som chromato-graferes over silicagel ved anvendelse af 3:1 hexamethyl-acetat til dannelse af 6,3 g (75%) keto-aldehyd som et hvidt fast stof.

10 EKSEMPEL 29

Fremstilling af 2-(3.4-dichlorphenvl)nvrrol 0 15 ri II NH4QRC ___ Cl “ t 20

Til en suspension af 6 g (26 mmol) 3-(3,4-dichlor-benzoyl)propionaldehyd i 60 ml absolut ethanol sættes 4 g (52 mmol) ammoniumacetat. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 20 minutter og får derpå lov at afkøle. Det meste af etha-25 nolen rotationsfordampes, og der tilsættes 200 ml 1:1 di- chlormethan:diethylether sammen med 50 ml vand. Lagene adskilles, og den organiske fase tørres med natriumsulfat. Rotationsfordampning giver en mørkebrun olie, som chromato-graferes over silicagel ved anvendelse af 3:1 hexan:ethyl-30 acetat som elueringsmiddel til dannelse af 4,6 g (83%) pyrrol som et lysebrunt fast stof, smp.: 49-51°C.

56 DK 173853 B1 EKSEMPEL 30

Fremstilling af 5-(3.4-dichlorphenvl)pvrrol-2-carboxaldehvd 5 ΓΛ C1 rp\ _/cl X> 0f1F/PcC13 H --Cl -- 0HC H V^^Cl 2) NaoPc 10

Til 10 ml dimethylformamid omrørt under nitrogen i en 50 ml rundkolbe dryppes 0,6 ml (6,5 mmol) phosphoroxy-chlorid via injektionssprøjte. Opløsningen bliver varm og får en lysegul farve. Den omrøres i 20 minutter før den 15 portionsvise tilsætning af 1 g (4,7 mmol) 2-(3,4-dichlor-phenyl)pyrrol. Den grålighvide suspension, som fremkommer, omrøres i 30 minutter, før den opvarmes til 50°C i 40 minutter. En opløsning af 10 g (122 mmol) natriumacetat i 15 ml vand sættes til den afkølede reaktionsblanding, som derpå 20 omrøres i 20 minutter. Et grålighvidt bundfald filtreres fra reaktionsblandingen og lufttørres i 20 timer til dannelse af 1,1 g (95%) af et hovedsageligt rent aldehyd, smp. : >200°C.

25 EKSEMPEL 31

Fremstilling af 5-(3,4-dichlornhenvl)nvrrol-2-carbonitril 0HC-<>YYC1 3 0 H CT0H/HgO «

Til en suspension af 1,5 g (6,2 mmol) 5-(3,4-dichlor-phenyl)pyrrol-2-carboxaldehyd i 20 ml vand og 20 ml ethanol 35 sættes 0,7 g (6,2 mmol) hydroxyl amin-O-sul fonsyre. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 1 time, i løbet af hvilken 57 DK 173853 B1 tid der fremkommer et gråt bundfald. Efter at være afkølet filtreres reaktionsblandingen til dannelse af 1,5 g (99%) hovedsageligt rent nitril som et gråt fast stof, smp.: 170-171°C.

5 EKSEMPEL 32

Fremstilling af 3,4-dibrom-5-(3.4-dichlorphenyl)pyrrol-2-carbonitril 10 Br 15

Til en opløsning af 0,5 g (2,1 mmol) 5-(3,4-dichlorphenyl) pyrrol-2-carbonitril i 20 ml tetrahydrofuran under nitrogen sættes portionsvis 0,8 g (4,2 mmol) N-brom-suc-cinimid. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 30 minutter 20 før tilsætning af 10 ml vand og 40 ml diethylether. Lagene adskilles, og det organiske lag tørres med natriumsulfat. Rotationsfordampning efterfølges af chromatografi over sili-cagel ved anvendelse af 3:1 hexan:ethylacetat som eluerings-middel til dannelse af 0,5 g (60%) dibrompyrrol som et brunt 25 fast stof, smp.: >250°C.

EKSEMPEL 33

Fremstilling af 4-phenvlovrrol-3-carbonitril cr* '£Γ~~ ί CHj

V° J

H

58 DK 173853 B1

Til en blanding af 5,0 g (39 mmol) cinnamonitril og 7,6 g (39 mmol) (p-tolylsulfonyl) methylisocyanid i 35 ml DMSO og 65 ml ether sættes i løbet af 20 minutter en suspension af 1,86 g af en 60%'s oliesuspension af 1,11 g (46 mmol) 5 natriumhydrid i 80 ml ether. Reaktionsblandingen holdes under nitrogen i én time og fortyndes derpå med ether og vand. Etherlaget fraskilles, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum. Den fremkomne olie chromatograferes på silicagel ved anvendelse af 1:1 chloroform:ethylacetat 10 til dannelse af 2,5 g creme-farvede faste stoffer. Omkrystallisering fra ether/hexan giver 1,15 g, smp.: 123-125°C; NMR M86-1077.

Lit.: Tet. Letters 5337 (1972): smp.: 128-129°C.

15 EKSEMPEL 34

Fremstilling af 2.5-dichlor-4-phenvlpyrrol-3-carbonitril

20 \ yjD

+ SOgClg „ ' C1E Cl

H H

25

Til en omrørt blanding af 0,66 g (3,9 mmol) 4-phenyl-pyrrol-3-carbonitril i 20 ml tør THF afkøles til 6°C med et is-vand-bad sættes via en injektionssprøjte 0,66 ml (1,11 30 g; 8,2 mmol) sulfurylchlorid i løbet af 4 minutter. Blandingen holdes ved 5-10°C i yderligere 45 minutter og omrøres derpå i yderligere 30 minutter, hvor isbadet er fjernet. Efter at reaktionsblandingen er hældt på 80 ml ethylacetat og 40 ml vand, fraskilles den organiske fase, vaskes med 35 vand og tørres med natriumsulfat. Filtrering gennem en kort søjle af silicagel, skylning med ethylacetat og koncentrering 59 DK 173853 B1 af det kombinerede filtrat i vakuum giver 0,95 g mørkt fast stof. Omkrystallisering fra chloroform giver 0,42 g grålighvide krystaller, smp.: 195-196°C (sønderdeling).

5 Analyse:

Beregnet for CnHgC^N^: C, 55,72; H, 2,55; N, 11,82;

Cl, 29,91.

Fundet: C, 55,66; H, 2,65; N, 11,69;

Cl, 29,97.

10 Ved at følge fremgangsmåderne i eksemplerne 33 og 34 fremstilles følgende analoge forbindelser. Til syntesen af 2,6-dibrom-4 - (p-chlorphenyl) pyrrol-3-carbonitril følges fremgangsmåden fra eksempel 33 ved anvendelse af brom i dioxan i stedet for sulfurylchlorid og tetrahydrofuran.

’ΥίΡ"

Y N X

20 H

X X Y on

Λ smp. C

4-C1 Cl Cl 237-240 (sønderdeling) 4-CH* Cl Cl . ..3 „ 103-206 25 4—Cl Br .

> 245°

Ethvl-4-(p-chlorohenvl)-pvri-oi ^ cr^-jcr-^-

Til en blanding af 5,g3 9 60%'s natriumhydrid/olie- 35 60 DK 173853 B1 suspension i 200 ml tør ether under nitrogen sættes fra en tildrypningstragt en blanding af 23,5 g (122 mmol) ethyl-p-chlorcinnamat og 19,4 g (122 mmol) (p-tolylsulfonyl)methyl-isocyanid i opløsning i 180 ml ether og 80 ml dimethylsulf-5 oxid. Tilsætningstiden er ca. 20 minutter og resulterer i forsigtig tilbagesvaling af blandingen. Efter yderligere 10 minutters omrøring fortyndes blandingen med 100 ml vand. Blandingen ekstraheres fire gange med ether, som derpå tørres med magnesiumsulfat og koncentreres derpå i vakuum. Det 10 fremkomne faste stof omkrystaliseres fra ethylendichlorid til dannelse af 7,8 g krystaller, smp.: 137-138°C.

Analyse:

Beregnet for C13H12C1N02: c, 62,53; H, 4,81; N, 5,61;

Cl, 14,23.

15 Fundet: C, 61,31, H, 5,12; N, 5,32;

Cl, 14,57.

Koncentrering af moderluden til krystalliseringen giver yderligere rå ester, som overføres til forsæbningstrinnet .

20 EKSEMPEL 36 30 "

En blanding af 22,0 g rå ethyl-4-(p-chlorphenyl)-pyrrol-3-carboxylat fra moderluden fra omkrystalliseringen og det omkrystalliserede produkt fra det forrige trin omrøres 35 under tilbagesvaling med 150 ml 10%'9 natriumhydroxid i 2,5 time. Blandingen afkøles, ekstraheres med ether og gøres 61 DK 173853 B1 sur til dannelse af et bundfald, som efter opsamling og tørring vejer 11,6 g.

En blanding af 10,5 af syren i 100 ml S-ethanolamin opvarmes under tilbagesvaling i tre timer. Efter afkøling 5 hældes blandingen over 400 ml is, og den fremkomne blanding ekstraheres fire gange med chloroform. Chloroformopløsningen koncentreres i vakuum efter tørring med magnesiumsulfat og behandling med aktiveret carbon til dannelse af et brunt fast stof. Chromatografi på silicagel ved anvendelse af 1:1 10 ethylacetatrhexan giver 4,0 g af et hvidt fast stof, smp. : 117-118°C.

EKSEMPEL 37

Fremstilling af 3-(p-chlorphenyl)-pvrrol-2-carboxaldehvd 15 .Ci & j Π--tf + CC0Cl)e ♦ <CHa>eNCH —

H

20 Cl c/ \n/^cho

H

25 Til en blanding af 0,86 g (12 mmol) dimethylformamid i 10 ml ethylendichlorid holdt under nitrogen og afkølet i et isbad sættes 1,49 g (12 mmol) oxalylchlorid i 10 ml ethylendichlorid i løbet af 25 minutter. Isbadet fjernes, blandingen omrøres yderligere 15 minutter og genafkøles i et 30 isbad. Til denne blanding sættes 1,5 g (8,5 mmol) 3-(p-chlorphenyl) -pyrrol i 25 ml ethylendichlorid i løbet af 20 minutter. Isbadet fjernes, og efter yderligere 30 minutters omrøring hældes blandingen på 50 ml isvand og 6 ml 5%'s natriumhydroxid. Den fremkomne blanding ekstraheres med ether 3 5 og med chloroform, og den kombinerede organiske blanding tørres med magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum. Rensning 62 DK 173853 B1 af det fremkomne faste stof ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af 1:1 ethylacetat:hexan giver 0,63 g grålighvidt fast stof, som anvendes direkte til omdannelse til 3-(p-chlorphenyl)-pyrrol-2-carbonitril.

5 EKSEMPEL 38

Fremstilling af 3-(p-chlorphenvl)-pvrrol-2-carbonitril [f + HgN0S03H -►

15 K CN

En blanding af 0,63 g (3,1 mmol) 3-(p-chlorphenyl)-pyrrol-2-carboxaldehyd i 10 ml vand omrøres og isafkøles, 20 medens 0,52 g (4,6 mmol) hydroxylamin-O-sul fonsyre i 10 ml vand tilsættes langsomt. Efter tilsætningen fjernes afkølingsbadet, og blandingen opvarmes i 25 minutter. Efter afkøling opsamles det fremkomne faste stof, som ved NMR viser sig at være en blanding af produkt og udgang s aldehyd.

25 Denne blanding omsættes på samme måde med yderligere 0,49 g (4,2 mmol) hydroxylamin-O-sulfonsyre i i alt 3 0 ml vand. Blandingen opvarmes ved 60-70°C i 2 timer. Blandingen afkøles, og de fremkomne faste stoffer opsamles og renses ved chromatograf i på silicagel ved anvendelse af 1:1 ethylacetat-30 :hexan til dannelse af 0,40 g pink fast stof, smp.: 114-115°C.

63 DK 173853 B1 EKSEMPEL 39

Fremstilling af 4,5-dibrom-3-(n-chlorphenvl)-pyrrol-2-car-bonitril 5 /Cl ^ /Cl + Br2 -* 11 il

10 H CN Br H CN

Til en blanding af 0,40 g (2,0 mmol) 3-(p-chlorphenyl-pyrrol)-2-carbonitril i 25 ml chloroform sættes 0,63 g (4,0 mmol) brom. Efter 20 minutter opsamles det dannede bundfald 15 og omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 0,21 g pink krystaller, smp.: >250°C.

Analyse.

Beregnet for C11H5Br2ClN: C, 36,62; H, 1,39; Br, 44,38;

Cl, 9,85; N, 7,77.

20 Fundet: C, 36,92; H, 1,32; Br, 44,62;

Cl, 9,88; N, 7,50.

EKSEMPEL 40

Fremstilling af ethvl-5-brom-4-(p-chlorphenvl)pvrrol-3-car-25 boxviat 0 O- n 30 Nr Tf

H II

o .-v . COOCpH- 35 ciOri

Br N -- 64 DK 173853 B1 1,6 g (0,0064 mmol) ethyl-4-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carboxylat opløses i 40 ml tetrahydrofuran. 1,14 g (0,0064 mmol) N-bromsuccinimid tilsættes i små portioner ved 25-28°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres opløs-5 ningen natten over ved stuetemperatur. Opløsningen koncentreres i vakuum, og den faste remanens fordeles mellem vand og ether. Etherlaget skilles fra og tørres med magnesiumsulfat. Oparbejdning af etherekstraktet giver 1,9 g (90%) af et hvidt fast stof, som renses ved omrøring med en blanding 10 af 80:20 hexan:ethylacetat. 1,3 g (62%) uopløseligt fast stof opsamles og har smp.: 161-164°C.

Analyse:

Beregnet for C^HuBrClKK^: C, 47,50; H, 3,34; N, 4,26;

Br, 24,33; Cl, 10,80.

15 Fundet: C, 47,39; H, 3,38; N, 4,12;

Br, 24,29; Cl, 10,77.

EKSEMPEL 41

Fremstilling af 5-brom-4-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carboxylsyre 20 r. λ .COOC,«, /ΓΛ /c°°" C1_w~ir( C1*wivi N—' /ly * n*oh —*

Br η βΓ " 25 15 g (0,045 mmol) 5-brom-4-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carboxylat sættes til 200 ml 10%'s natriumhydroxid, og opslæmningen opvarmes til tilbagesvaling. Efter at alting ser 30 ud til at opløses, tilbagesvales blandingen i yderligere 40 minutter. Blandingen afkøles, filtreres, og filtratet gøres surt. 8,0 g (58%) hvidt bundfald opsamles og tørres. Det faste stof har smp.: >205°C og et NMR- (dg-DMSO) , som viser en pyrrolproton ved 7,52 (d) . Massespektret svarer også til 35 en monobromeret forbindelse.

65 DK 173853 B1 EKSEMPEL 42

Fremstilling af 2-brom-3-(p-chlorphenvl)pyrrol

5 /T~\ /C00H

«-V V-7r/ cK Jhn\ \=/ // U H8NCH2CH20H /^3

Br 5 -* Br " 10 8,0 g (0,026 mmol) 5-brom-4-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carboxylsyre sættes til 24 ml aminoethanol, og opslæmningen opvarmes langsomt til 110-120°C og holdes ved den temperatur i 1 time. Opløsningen afkøles og hældes i vand og ekstraheres 15 med ether. Etherekstraktet viser ved tcl (75:25, hexanrethyl-acetat) viser en større hurtigt bevægende plet og en langsommere bevægende mindre komponent. Oparbejdning af etheren giver 4,0 g (56%) af et mørkt fast stof, som er 2-brom-3-(p-chlorphenyl)pyrrol-2-carbonitril.

20 EKSEMPEL 43

Fremstilling af 5-brom-4-(p-chlorphenvl) pvrrol-2-carbonitril “-“O~jQ> * c'sotHC0 . Dm·0-.

Br H H

30

En frisk fremstillet prøve af 4,0 g (0,015 mmol) 2-brom-3-(p-chlorphenyl)pyrrol opløses i 25 ml tør dimethoxy-ethan. Derpå tilsættes 3,08 g (0,022 mol) chlorsulfonyliso-cyanat, medens temperaturen holdes under 25°C. Efter omrøring 35 natten over behandles opløsningen med 6 ml dimethylformamid og omrøres i 3 timer. Til sidst hældes opløsningen på vand, 66 DK 173853 B1 hvilket udfælder 3,8 g (90%) af et brunt fast stof. Ved søjlechromatografi (80:20 hexan:ethylacetat) fås 1,4 g (33%) hvidt fast stof med smp.: 202-204°C.

5 Analyse:

Beregnet for C^HgBrCl^: C, 46,90; H, 2,13; N, 9,95;

Cl, 12,61; Br, 28,39.

Fundet: C, 47,20; H, 2,09; N, 9,80;

Cl, 12,36; Br, 27,42.

10 EKSEMPEL 44

Fremstilling af 3.5-dibrom-4-(p-chlorphenvl)pyrrol-2-car-bonitril

.“-O-JV * ·' — “-O-tC

20

En prøve af 2,2 g (0,0078 mol) 5-brom-4- (p-chlor-phenyl)pyrrol-2-carbonitril opløses i 30 ml tør dioxan. Opløsningen opvarmes med 1,3 g (0,008 mol) brom i 20 ml dioxan og omrøres derpå natten over ved stuetemperatur.

25 Reaktionsblandingen hældes på vand, hvilket udfælder 2,6 g (92%) farvet fast stof. Én portion af 1,6 g renses ved flash-chromatografi ved anvendelse af 75:25 hexan:ethylacetat til dannelse af 0,8 g gråt fast stof med smp.: 191-194°C.

Analyse: 30 Beregnet for C11H5Br2ClN2: C, 36,61; H, 1,38; N, 7,76;

Cl, 9,84; Br, 44,3.

Fundet: C, 37,46; H, 1,25; N, 7,41;

Cl, 9,53; Br, 42,99.

35 67 DK 173853 B1 EKSEMPEL 45

Fremstilling af 3-(3.4-dichlorohenvl)-4-nitropyrrol • - 10 “YnA *—

H

15 2,66 g (60%'s suspension i olie skylles med tør ether; 66 mmol) natriumhydrid suspenderes i 150 ml tør ether. Til denne blanding sættes i løbet af 15 minutter en blanding af 12,0 g (5,5 mmol) 3,4-dichlor-S-nitrostyren og 10,8 g (5,5 mmol) (p-tolylsulfonyl) methylisocyanid i 50 ml DMSO og 150 20 ml ether. Blandingen omrøres i 1,5 time og fortyndes derpå med 150-200 ml vand og yderligere ether. Etherlaget udskilles, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum. Det fremkomne 10,6 g rå produkt renses ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af en 4:1 blanding af chloroform:-25 ethylacetat. En 7,2 g fast fraktion omkrystalliseres fra chloroform:ethylacetat:hexan til dannelse af 3,0 g gult fast stof, smp.: 187-188°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for C^HgC^^C^: C, 46,72; H, 2,35; N, 10,90.

30 Fundet: C, 46,96; H, 2,60; N, 9,77.

68 DK 173853 B1 EKSEMPEL 46

Fremstilling af 2.5-dichlor-3-(3.4-dichlorphenvl)-4-nitro-pvrrol .Cl /Cl °ή jOCi °«NN jQCci . .. +so2cie ► cr ^ci

10 H H

Til en blanding af 2,5 g (9,7 mmol) 3-(3,4-dichlor-phenyl) -4-nitropyrrol opvarmet til ca. 40°C i 200 ml chloroform sættes i løbet af ét minut 2,95 g (22 mmol) sulfuryl-15 chlorid. Efter yderligere en time fortyndes blandingen med 100 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 300 ml ether. Det organiske lag skilles fra og tørres med magnesiumsulfat. Koncentrering, i vakuum, giver et brunt fast stof, som chromatograferes på silicagel ved anvendelse af 4:1 20 chloroform:ethylacetat. En orange fast stof-fraktion omkrystalliseres fra chloroform og omchromatograferes derpå på silicagel ved anvendelse af 4:1 chloroform:ethylacetat til dannelse af 0,36 g af et gult fast stof, smp.: 193-194°C.

Ved fremgangsmåden fra eksemplerne 45 og 46 ovenfor 25 fremstilles også 2,5-dichlor-3-nitro-4-phenylpyrrol, smp.: 193-194°C (sønderdeling).

69 DK 173853 B1 EKSEMPEL· 47

Fremstilling af 5-(p-chlornhenvl) -nvrrol-2,4-dicarbonitril CN

5 I onr +C1S02NC0+(CH3)2NCH0 -

CN

-vix. J

En prøve af 3,0 g (0,015 mol) 2-p-chlorphenyl-3-cyano-15 pyrrol, fremstillet ved fremgangsmåden fra eksempel 4, opløses i 50 ml tør dimethoxyethan. Til denne opløsning sættes 3,39 g (0,024 mol) chlorsulfonylisocyanat. Tilsætningen er eksoterm, og der kræves nogen afkøling. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur tilsættes 6-7 ml dimethyl formamid, 20 og opløsningen omrøres i yderligere 4 timer. Opløsningen hældes derpå på vand, hvilket udfælder 3,4 g (100%) hvidt fast stof. En prøve af 1,0 g renses ved opløsning i ethyl-acetat og derpå passering af opløsningen gennem en 60 ml filtertragt pakket med silicagel. Filtratet koncentreres 25 til dannelse af 0,7 g af et hvidt fast stof med smp.: 235-240°C.

Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 47 fremstilles de følgende analoge forbindelser.·

CN

3° / ΝΎ^τΒ E I, suju.

35

3-Cl 4-C1 >22S°C

H 4-OCFj 185-190°C

H <_crj 180-18SeC

70 DK 173853 B1 EKSEMPEL 48

Fremstilling af 3-broTti-5-(p-chlorphenvl)pvrrol-2.4-dicar-bonitril 5 /· -, / 'Vtk,, ·· — Λχκ» · 10

En prøve af 1,0 g (0,004 mol) 5-(p-chlorphenyl)pyrrol-15 2,4-dicarbonitril opløses i 20 ml dioxan, og en opløsning af 0,8 g (0,005 mol) brom i 10 ml dioxan sættes derpå dertil. Opløsningen omrøres i adskillige timer ved stuetemperatur og hældes derpå i vand, hvilket udfælder 1,2 g (100%) af et hvidt fast stof. Det faste stof har et smp. >225°C, og et 20 massespektrum af en prøve giver et mønster, der svarer til den ønskede struktur.

Ved at følge fremgangsmåden angivet ovenfor i eksempel 48 fremstilles de følgende yderligere forbindelser:

CN

25 ΒΓ\__τ//

30 H L

B i

a-ci >250°C

35 ^ C1 4-OCF3 218-223°C

H λ CF 239-241°C

H 4 CF3 71 DK 173853 B1 EKSEMPEL 49

Fremstilling af bromfumaronitril

5 CN CN

— / Brg/CHC13/^ NC <“HBr> NC Br 10

Under en nitrogen-rensestrøm opvarmes 15,6 g (0,2 mol) fumaronitril i 150 ml CHCI3 til tilbagesvaling, hvilket giver en klar opløsning. En opløsning af 5,3 ml (0,2 mol) brom i 25 ml CHCI3 dryppes i løbet af 3 0 minutter dertil, 15 hvilket giver en langsom affarvning, idet der frigøres sure (pH-forsøgspapir) dampe. Opløsningen tilbagesvales i yderligere 90 minutter, i løbet af hvilken tid farven er forsvundet. Opløsningen afkøles, og opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk, hvilket giver en ravfarvet olie (vægt 20 ca. teoretisk for bromfumaronitril) . Olien underkastes kolbe-til-kolbe-destillering (0,2 mm Hg), idet temperaturen holdes under 120°C (over dette punkt forekommer der en hurtig sønderdeling af materialet). Et halvfast stof fås, som langsomt danner et voksagtigt, ravfarvet fast stof, smp.: 43-47°C.

25 Analyse:

Beregnet for C4HBrN2: C, 30,57; H, 0,64; N, 17,83.

Fundet: C, 29,13; H, 0,75; N, 16,94.

72 DK 173853 B1 EKSEMPEL 50

Fremstilling af 2-phenyl-pyrrol-3,4-dicarbonitril 5 CN \ + T"SAN^Qn NC Br N >-/ 10

NC CN

\ HMPfi /3 ækv. H*0 15 NH Ti --2- V<-TMS ,-HBr ,-CH3SH)

Under en nitrogen-rensestrøm omrøres en opløsning af 20 4,7 g (0,03 mol) bromfumaronitril og 7,1 g (0,03 mol) N- (trimethylsilyl)methyl-S-methyl-thioimidobenzoat i 35 ml hexamethylphosphoramid (HMPA) ved stuetemperatur. I en enkelt portion tilsættes 1,6 ml (0,09 mol) vand, og der vaskes med 10 ml HMPA. Opløsningen begynder næsten straks at eksoterme, 25 idet temperaturen hurtigt når 100°C, før den klinger af.

Den fremkomne mørkerøde opløsning omrøres ved omgivelses-temperatur i 20 timer. Ved at hælde reaktionsblandingen på en is/vand-blanding fås et gummiagtigt materiale, som hurtigt bliver til et diskret grålighvidt fast stof. Dette materiale 30 opsamles ved filtrering og vaskes med koldt vand og tørres på filteret. Efter yderligere tørring (vakuumovn; 60°C) omkrystalliseres materialet to .gange fra C2H4CI2 (DARCO-behandling) til dannelse af et hvidt pulver.

73 DK 173853 B1

Analyse:

Beregnet for C12H7N3: C' 74»61; H' 3,63; N, 21,76.

Fundet: C, 74,45; H, 3,84; N, 21,61.

smp.: 197-200°C.

5 EKSEMPEL 51

Fremstilling af 2-brom-5-phenylpyrrol-3,4-dicarbonitril

io NC CN NC CN

/Ml Bre/CHC13

NH|j ** Bf^ NH J

15

Under en nitrogen-rensestrøm sættes 1,4 g (0,0075 mol) 2-phenyl-pyrrol-3,4-dicarbonitril til 35 ml CHCI3, 2 0 idet meget af det faste stof opløses. En opløsning af 0,4 ml (0,008 mol) brom i 5 ml CHCI3 dryppess dertil i løbet af 20 minutter. Først forsvinder farven hurtigt, men efterhånden som en nyt gummiagtigt fast stof udfældes, forbliver farven.

Efter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur bringes 25 blandingen til tilbagesvaling, hvilket giver et meget mere diskret fast stof. Efter tilbagesvaling i 90 minutter afkøles reaktionsblandingen, og en aliquot fjernes og analyseres (HPLC), hvilket viser, at der stadig resterer ca. 60% udgangsmateriale. I en enkelt portion tilsættes 0,2 ml (0,004 30 mol) frisk brom, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 45 minutter, hvorefter en aliquot viser, at der resterer 10% udgangsmateriale. En anden frisk portion af 0,2 ml (0,004 mol) brom sættes til den tilbagesvalende suspension, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 30 minutter. Sus-35 pensionen afkøles og omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk til dannelse af 74 DK 173853 B1 et grønligt fast stof, som ekstraheres med varm CHCI3, hvilket efterlader en mørk remanens. Ekstraktet behandles med DARCO og filtreres varmt. Det klare gule filtrat begynder hurtigt at udfælde et hvidt bundfald. Efter afkøling til-5 10°C opsamles det hvide faste stof ved filtrering.

Analyse:

Beregnet for C12H6BrN3: C, 52,94; H, 2,21; N, 15,44;

Br, 29,41.

Fundet: C, 51,64; H, 2,35; N, 14,91; 10 Br, 28,69.

smp.: = 225-258°C.

EKSEMPEL 52

Fremstilling af 2-(3,4-dichlorphenvl)-5-nitropyrrol-3-car-15 bonitril

CN CH

/T\ * HN°a * fice° —*

Cl C1 3,0 g (0,013 mol) 2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-car-bonitril sættes til 50 ml eddikesyreanhydrid og 0,6 ml 90%'s 25 salpetersyre med meget lille eksoterm. Blandingen opvarmes langsomt til 30°C og holdes derpå ved 30-33°C, indtil alt går i opløsning. Gradvist udfældes et nyt fast stof. Blandingen omrøres i 2-3 timer ved stuetemperatur og hældes derpå i vand og is for at sønderdele eddikesyreanhydridet.

30 Efter omrøring i 1 time filtreres blandingen, og 2,9 g (82%) fast stof opsamles og tørres. En del (1,5 g) renses ved søjlechromatografi på silicagel ved anvendelse af 75:25 hexan:ethylacetat til eluering til dannelse af 0,7 g af et gult fast stof med smp.: 228-231°C.

35 75 DK 173853 B1

Analyse:

Beregnet for cnH5Cl3C>2: C, 46,80; H, 1,77; N, 14,89;

Cl, 25,17.

Fundet: C, 46,50; N, 1,96; N, 14,27; 5 Cl, 24,30.

Ved samme fremgangsmåde, idet der gås ud fra 2- (p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril, fås 2-(p-chlorphenyl)-5-nitropyrrol-3-carbonitril, snip.: 201-206°C. Også 2-(p-tri-fluormethylphenyl)pyrrol-3-carbonitril giver 2-(p-trifluor-10 methylphenyl)-5-nitropyrrol-3-carbonitril ved den ovennævnte fremgangsmåde. Denne forbindelse har et smeltepunkt på 164-165,5°C.

EKSEMPEL 53 15 Fremstilling af 4-brom-2-(3,4-dichlorphenvl)-5-nitro-pyrrol- 3-carbonitril CN \ /« / dioxan \—/ fj tt + Br2 -► U \ 20 2 h \^ycl h 'x c 1

Cl C1 0,5 g (0,0017 mol) 2-(3,4-dichlorphenyl)-5-nitropyr-rol-3-carbonitril opløses i 10 ml tør dioxan. Til denne 25 opløsning sættes 0,28 g (0,0017 mol) brom i dioxan. Efter omrøring natten over hældes opløsningen i vand, hvilket udfælder 0,54 g (88%) af et brungult fast stof. Omkrystallisering fra 5 ml acetonitril giver 0,26 g af et brungult fast stof med smp.: 195-200°C.

30 Analyse:

Beregnet for CnH4BrCl2N3C>2: C, 3 6,57,- H, 1,10; N, 11,63; Br, 22,13;

Cl, 19,67.

Fundet: c, 36,46; H, 1,29; 35 · N, 11,50; Br, 21,63;

Cl, 19,28.

76 DK 173853 B1

Ved at følge ovennævnte fremgangsmåde fra eksempel 53, men starte med 2-(p-chlorphenyl)-5-nitropyrrol-3-car-bonitril fås 4-brom-2-(p-chlorphenyl)-5-nitropyrrol-3-car-bonitril, smp.: 180-185°C.

5 EKSEMPEL 54 5-(3.4-dichlorphenvl)-4-nitropvrrol-2-carbonitril 10

Cl /N08 HN0a

H flC20 H

15

Til en suspension af 1,2 g (5,1 mmol) 5-(3,4-dichlor-phenyl)pyrrol-2-carbonitril i 25 ml eddikesyreanhydrid ved 20 30°C under nitrogen dryppes 0,3 ml (5,1 mmol) 90%'s salpeter syre. Reaktionen eksotermer til 45°C og danner en grøn opløsning. Efter at være omrørt i 2 timer hældes reaktionsblandingen i 50 ml vand og omrøres kraftigt i 5 minutter.

Det beige bundfald, som fremkommer, frafiltreres og opløses 25 i en minimumsmængde acetone. Chromatografi over silicagel ved anvendelse af 3:1 hexan.-ethylacetat giver 1,2 g (84%) nitropyrrol som et grålighvidt fast stof, smp.: >200°C.

EKSEMPEL 55 30 3-Brom-5- (3,4-dichlorahenvl) -4-nitroPvrrol-2-carbonitril - NOg C1

35 H —Cl H

77 DK 173853 B1

Til en suspension af 0,6 g (2,1 mmol) 5-(3,4-dichlor-phenyl)-4-nitropyrrol-2-carbonitril i 10 ml dioxan ved 25°C, under nitrogen, dryppes en opløsning af 0,3 g (2,1 mmol) brom i 5 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres natten over.

5 Tilsætning af 50 ml vand forårsager udfældning af et gult fast stof, som opsamles og tørres i vakuumovn (50 mm Hg, 45°C) til dannelse af 0,7 g (90%) bromeret pyrrol som et lysegult fast stof, smp.: >200°C.

10 EKSEMPEL 56 4-(p-chlorphenvl)-2-(trifluormethvl)-2-oxazolin-5-on I en enkelt portion sættes 1,7 ml (0,012 mol) tri-fluoreddikesyreanhydrid til 11,4 g (0,06 mol) pulveriseret 2-(p-chlorphenyl)glycin, hvilket forårsaget en øjeblikkelig 15 eksoterm til ca. 40°C, idet der dannes en gul farve på overfladen af det faste stof. Efterhånden som blandingen langsomt opvarmes til 70°C, opløses mere af det faste stof til en orange/ravfarvet olie. Alt det faste stof opløses i ca. 2 timer, og opvarmningen fortsættes i yderligere en time.

20 Opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk på en rotationsfordamper. Toluen tilsættes to gange og fjernes under nedsat tryk, men lugten af trifluoreddikesyre er stadig tydelig.

Dette gule halvfaste stof (udbytte teoretisk; renhed >90% ved HPLC) er den ovenfor angivne forbindelse og anvendes i 25 det næste trin uden yderligere rensning.

EKSEMPEL 57

Fremstilling af 2- (p-chlorphenvl) -5- (trifluormethvl) pyrrols'carbonitril 30 2,5 g (0,01 mol) 4-(p-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl) - 2-oxazolin-5-on opløses i 50 ml nitromethan. I en enkelt portion sættes 8,0 ml (0,10 mol) 2-chloracrylonitril til opløsningen, og den fremkomne opløsning omrøres i 18 timer under tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære. Afkøling 35 af den rød/brune opløsning til -5°C i et is-acetone-bad forårsager dannelse af et bundfald, som opsamles ved filtre- 78 DK 173853 B1 ring og vaskes med en lille del kold nitromethan. Det fremkomne brungule faste stof omkrystalliseres fra varmt ethylen-dichlorid, hvilket giver produktet som 1,8 g (56% af det teoretiske) hvide krystaller, smp. : 238-241°C (sønderdeling) .

5 Ved anvendelse af passende arylglycin i fremgangsmåden fra eksempel 55 og ved at følge fremgangsmåden fra dette eksempel fremstilles følgende 2-aryl-5-(trifluormethyl)pyr-rol-3-carbonitriler:

10 j CN

15 B L smp.°c Η H 215-218 H 4-CH3 191-193 20 H 4-OCH3 168-180 (sønderdeling) 3-Cl 4-Cl 245-246 (sønderdeling) H 4-CF3 218-219 25 EKSEMPEL 58

Fremstilling af 4-brom-2- (p-chlorphenvl) -5- (trifluormethyl) -pvrrol-3-carbonitril

Under en nitrogen-rensestrøm opvarmes en suspension 30 af 1,6 g (0,005 mol) 2-(p-chlorphenyl)-5-(triflourmethyl)-pyrrol-3-carbonitril i 25 ml eddikesyre, idet alt materialet opløses til en klar opløsning ved ca. 60°C. En opløsning af 0,8 ml (0,015 mol) brom i 10 ml eddikesyre dryppes i løbet af 15 minutter til den tilbagesvalende opløsning. Opløsningen 35 tilbagesvales i 6 timer og omrøres derpå i 18 timer ved stuetemperatur. HPLC af reaktionsblandingen viser ca. 80%'s 79 DK 173853 B1 omdannelse til produkt. Blandingen opvarmes tilbage til tilbagesvaling, og 0,5 ml (0,01 mol) mere brom i 5 ml eddikesyre dryppes dertil. Efter tilbagesvaling i yderligere 3 timer viser aliquoten >95% omdannelse til produkt. Reak-5 tionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk på en rotationsfordamper til dannelse af et mørkegråt fast stof. Toluen sættes til blandingen og fjernes under nedsat tryk, men lugten af eddikesyre er der stadig.

Hele materialet opløses i 75 ml varm toluen til en uklar 10 opløsning, som behandles med DARCO-filter og filtreres. Den lyserøde opløsning udfælder et hvidt fast stof efter afkøling til omgivelsestemperatur. Efter afkøling i fryseren opsamles det faste stof ved filtrering, vaskes med hexaner og tørres på filteret. Yderligere tørring i en vakuumovn ved 45°C 15 giver 1,2 g (ca. 60% teoretisk udbytte) produkt; smp.: 247-250°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for C12H5BrClF3N2: C' 41,20; H, 1,43; N, 8,01;

Br, 22,89; Cl, 10,16; F, 16,31.

20 Fundet: C, 41,27; H, 1,48; N, 8,10;

Br, 22,92; Cl, 10,16; F, 16,03.

Ved bromering af det passende 2-aryl-5-(trifluor-methyl)pyrrol-3-carbonitril, fremkommet ved fremgangsmåden fra eksempel 57, ifølge ovennævnte metode, fremstilles de 25 følgende yderligere eksempler:

B\ /CN

30 rr ^ \ u

Lh3 H L J

B h smP

35 Η H 235-238 H 4-CH3 244-245 3-Cl 4-Cl 218-223 H 4-CF3 225-226 80 DK 173853 B1 EKSEMPEL 59

Fremstilling af 2-(4-chlorphenvl)-5-trifluormethvlpvrrol- 3,4-dicarbonitril 0

U.U II 0. N

<CF3CD>e°r /10 t*

Ljl '**·

10 I

Cl 3,1 ml {0,022 mol) trifluoreddikesyreanhydrid sættes i en enkelt portion til 2,0 g (0,011 mol) {4-chlorphenyl)-20 glycin, hvilket giver en øjeblikkelig gul farve og noget tilbagesvaling. Blandingen opvarmes langsomt til tilbagesvaling, hvilket får hele materialet til at opløses til en gul/orange opløsning, som opvarmes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet fjernes 25 under nedsat tryk. Toluen tilsættes to gange og fjernes under nedsat tryk til dannelse af en meget tyk olie (uco = 1800 cm'1). Remanensen opløses (nogle uopløselige bestanddele) i 40 ml CH3N02, og 2,7 g (0,018 mol) bromfumaronitril tilsættes i en enkelt portion. Den fremkomne opløsning op-30 varmes under tilbagesvaling i 18 timer, hvilket giver en mørkerød opløsning. Opløsningsmidlet fjernes under nedsat tryk, og den mørke remanens opløses i CH2Cl2, idet nogle uopløselige bestanddele fjernes ved filtrering.

Materialet fraktioneres via tørsøjlechromatografi 35 (silicagel; 3% 2-PrOH i CH2Cl2)» °9 passende fraktioner udtages. Inddampning af én fraktion giver den ønskede for- 81 DK 173853 B1 bindelse som et gult fast stof, som omkrystalliseres fra CH3CN (DARCO-behandling) til dannelse af 0,2 g af et lysegult fast stof, stnp.: = 238-241°C (nogen sønderdeling).

5 EKSEMPEL 60 g-(2,2-diethoxyethylamino)-fe-nitrostvren og 3-nitro-2-phenvl-nvrrol JT1 10 ♦ taNCH^MCOCt», — /f^-C.CM-1.0, — 5,7 g (0,0345 mol) α-nitroacetophenon optages i 100 ml toluen og 4,6 g (0,0345 mol) aminoacetaldehyd-diethyl-15 acetal tilsættes. Reaktanterne tilføres en 250 ml rundkolbe udstyret med en Dean-Stark-tragt. Tragten fyldes med 4Å molekylsigter, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer. Toluenet fjernes i vakuum til dannelse af 8,36 g a-(2,2-diethoxyethylamino)-β-nitrostyren som en brun olie.

20 Til denne olie sættes 50 ml koncentreret HCl. Efterhånden som kolben hvirvles, bliver olien en gul suspension. Efter 10 minutter filtreres det faste stof fra til dannelse af 2,48 g af et gult fast stof. Omkrystallisering fra ether/ethyl-acetat/hexan giver produktet som to fraktioner, 2,08 g med 25 smp.: 190-192°C, (31%).

Ma£ 1485 cm-1(N02), H-NMR(CDCI3/DMSO) 66,73 (m, 2H), 7,46(m, 5H) .

Andre β-nitrostyrenforbidelser kan fremstilles ved ovennævnte omsætning ved at anvende den passende substitue-30 rede α-nitroacetophenon i stedet for a-nitroacetophenon og/eller den passende 2,2-di (<^-04-alkoxy) ethylamin i stedet for aminoacetaldehyd-diethylacetal til dannelse af de følgende forbindelser: 82 DK 173853 B1 ?CHgNOe * HgNCHgCHCC^-C* Alkoxy>2 - tolu*n

R

5 L>>$ri\y^,rN08 „_ ff^r' N'CH8CH(Ca-C4 Al koxy>g

R H

io i κ b i?i-g4 B H B-CHjOCO (OC2H5)2 H SrCH3 H (0C2H5* 2 B i>OCBj B-OCHj ^OCjHj) 2

15 H _ _ (OCjH5>S

B-Cl Η H (OCH3)2 H B“CH3 H (OCH3>2 Η H B“CF3 (°C2H5) 2 20 EKSEMPEL 61

Insecticide οσ acaricide bedømmelser

Alle forsøg gennemføres ved anvendelse af tekniske materialer. Alle koncentrationer angivet heri er udtrykt i 25 aktive bestanddele. Alle forsøg holdes ved 27°C.

Spodoptera eridania, 3. stadiums larver, sydlandske hærorme.

Et Sieva lima-bønneblad forlænget til 7-8 cm længde dyppes i forsøgssuspensionen under omrøring i 3 sekunder og 30 anbringes i en kappe til tørring. Bladet anbringes derpå i en 100 x 10 mm petriskål indeholdende et fugtigt filterpapir på bunden og ti 3. stadiums larver. Skålen opbevares i 5 dage, før der gøres observationer for dødelighed, nedsat fødeindtagelse eller eventuelt forstyrrelser af det normale 35 hudskifte.

83 DK 173853 B1

Spodootera eridania. 7 dages rest

Planterne, som er behandlet i ovennævnte forsøg, holdes under høj styrkelamper i drivhuset i 7 dage. Disse lamper giver samme virkninger som en lys solskinsdag i juni 5 i New Jersey og holdes tændt i 14 timer om dagen. Efter 7 dage samles bladene og bedømmes ligesom i ovennævnte forsøg.

Aphis fabae, blandede stadier, bedelus

Potter indeholdende enkelte nasturtium-planter (Tro-10 paeolum sp.) ca. 5 cm høje angribes af ca. 100-200 bedelus én dage før forsøget. Hver potte sprøjtes med forsøgspræparatet i 2 omgange på en drejeskive med 4 omdrejninger pr. minut drejeskive i en kappe ved anvendelse af en #154 DeVilbiss-forstøver. Sprøjtespidsen holdes ca. 15 cm fra 15 planten, og sprøjtemidlet er indrettet til at give fuldstændig dækning af planterne og bedelusene. De sprøjtede potter anbringes på siden på hvide emaljebakker og opbevares i 2 dage, hvorefter der foretages dødeligheds-vurderinger. Tetranvchus urticae (P-resistent stamme) 2-plettet spindemide 20 Sieva lima-bønneplanter med primære blade udfoldet til 7-8 cm udvælges og skæres tilbage til én plante pr. potte. Et lille stykke skæres fra et blad taget fra hovedkolonien og anbringes på hvert blad på forsøgsplanterne.

Dette gøres ca. 2 timer før behandling for at lade miderne 25 bevæge sig over på forsøgsplanten og lægge æg. Størrelsen af det udskårne stykke varierer sådan, at der er ca. 100 mider pr. blad. På behandlingstidspunktet fjernes det stykke blad, som er anvendt til overførsel af miderne, og det bortkastes. De mide-angrebne planter dyppes i forsøgspræparatet 30 i 3 sekunder under omrøring og sættes i kappen til tørring. Planterne opbevares i 2 dage, før der foretages bedømmelser af døde voksne mider ved anvendelse af det første blad. Det andet blad opbevares på planten i yderligere 5 dage, før der foretages observationer af dræbte æg og/eller for nylig 35 fremkomne nymfer.

84 DK 173853 B1

Diabrotica undecimpunctata howardi, 3. stadiums sydlandske maj srodgnavere.

Én cm3 fint talkum anbringes i en 3 0 ml bredmundet glaskrukke med skruelåg. Én ml af den passende acetonesus-5 pension pipetteres på talkummet til dannelse af 1,25 og 0,25 mg aktiv bestanddel pr. krukke. Krukkerne sættes under forsigtig luftstrøm, indtil acetonen inddampes. Det tørrede talkum løsnes, 1 cm3 formalet frø tilsættes for at tjene som føde for insekterne, og 2 5 ml fugtig jord sættes til 10 hver krukke. Krukken overdækkes, og indholdet blandes grundigt på en Vortex-blandemaskine. Derpå sættes ti 3. stadiums rodgnavere til hver krukke, og krukkerne overdækkes let, således at luften til larverne kan udskiftes. Behandlingerne foretages i 6 dage, før der foretages optælling af dødelig-15 hed. Manglende larver formodes at være døde, da de hurtigt nedbrydes og ikke kan findes. Koncentrationerne, som anvendes i dette forsøg, svarer ca. til henholdsvis 50 og 10 kg/ha.

Bedømmelsesskala: 20 0 = ingen virkning 5 = 56-65% dødelighed 1 = 10-25% dødelighed 6 = 66-75% dødelighed 2 = 26-35% dødelighed 7 = 76-85% dødelighed 3 = 36-45% dødelighed 8 = 86-99% dødelighed 25 4 = 46-55% dødelighed 9 = 10'0% dødelighed R - nedsat fødeindtagelse 85 DK 173853 B1 in *3 ·> il ja o o in V ro ti v, t n Q c m ty pi ty >

Vi M

Φΐι e o pi v α o o o i *h α n

tii S

0) &l Γ" ni o> φ Ό tn <D B O v 6 Qi o co σι h Ou «Η

H O

u •H « <i) a X} «5 E-i

O

o σι σι

*H

(D

•d in _ <l) S Bo m ή a o o o

Q) iH

I I H

™ I T-i N >1

I r-1 -Η I C

φ M O ti DO) r-i m o ti 4J o xi -ri r-( i—I t-l -H rH Οι I ti

usym-P

TI O Di O U O I Ή

C "Η Η Λ *H Ή »—I C

Λ · c «1 I O C λ h Ifl Φ U in I ti ti

o * Λ I *> Ct >ί tO

Pk'TDiO w ft 0 86 DK 173853 B1 t"· II JJ o c r- Ό <0 Η V. ιΛ OC JJ $

Ci &» > X

• (0 u Φ <1) go 05 5 Cu O o en * V Λ r>

Oh 6

V

Γ"· θ' σ» & to Ό Ρ (d co a g o ti I & s * o o m Ih — i« tc

H

rH

(1) o •9 o <v O <7\ o\

Eh H

<D

Ό w in Φ 3 g O ·» w i—i α o o ί

ο« rH

I I

II I i-l o CM I rH rH CM I >» Λ

I U O -H I >H C U

0) H 0 H Ih Ih 0 0) tf

W O rt Ih .p O 0 Λ O

r-t rH Λ >4 Ή rH rH O« I

φ λ o α c λ <w « m

-Ø O *H ~ 0 O -H >1 I

G -Η Ό rH λ >H II K ri H

Η Ό I >|M « .p O 0 ·*

A I * C 10 I'-'jGIhM

ih in *. e> o m i 4-> Ih +» O *· n ,c i « & β> >« «π

fc Η ^ ft n «a* ·—· J5 0. C

87 DK 173853 B1 iin 2g o ° æ oem 10

Pi ty. > Jg • w i-i _

Q) m β O

c£ ,g Cu o o to σ\ I -H 0< n λ ε α) - ty ^ (ΰ Ό

4J

<0 <U

“ g ε o I] S α, o σ\ σι σ.

0 8 * «n ft}

w K

H

i g (3 o £ ο σ\ σι σ>

^ H

Φ Ό ID c n ® a g, ο ο ο o

I O I

—.1 0 >H

I rH Ο I I 3 Ο H

<Μ>,Λ Λ <N -I H -Η . I rj M I I *4-1 i-l i-i ® n S « . r ·* -t > in p -Η ο H Η τ! .-i & i ε ν μ r-t-v^g 'goo· ° ~ ϋ § « * .g 5-HHrSr-l i H w C -H ^ £ Ό ,C O -H ISMO Ό ® g ®

•P I 0 Μ ^ Pi C O Λ I * f P

^ in i li u o) .H u in e i i o *· O >< Ή \ Λ £ Λ %T?*? &* *— Οι C CJ Οι 0 0 ^rlll 88 DK 173853 B1 I i ιβ ^ m n Λ O O o O C 4» \ tf &> > MM _ _

ni ni SO

«'S 8* 2 ° ° I -H ft PM g Φ . σι r- <c *σ p »o ® “ § s o M O ft S * *

0 M H

Ή (ti

w K

M

iH

J| o « g _ .

c_4 O C\ Ci

H H

0) 0) r0 V) «· a «π λ . Λ i i £ | ^ J8

<N B M ts β M

0) i e> ns I 3 tf ω « xs o e S o h g ft i 8 o* 1 æ S Η η H i? n c -Q H 1 Λ O 1 R*h7*hh *H H H i—i Η Ό * o μ ΌΛΟΉ

g I ° Μ Μ I O Μ M

y in I U -P ΙΛ I U +»

° " O >1 *H « Λ >i *H

^ O ^ ft C ^ ft c 89 DK 173853 B1 (0 i i A o O' o Ό H \ ΙΛ O tt O) O' « th > J4 • tt tt

<D <D g O

« Ό α o O' O

I -H Di n

Λ B

<V

& Λ t" «0 O' Ό 7> (0 03 0) +> b e o V) tt O· O O' O' O O Pi i-4 Ή tt - «

S

H

iH

0) 8 §

En O θ' Ο»

fH

<1> Ό m <u tt g o m h d< o o o

Cu r-(

tt I

O ή I .

I, 5 2 i ? · rH r-l

J ^ O *H

0) -ri 1) ^4 O M W

wittolH

ω tt V ^ § £ O ft C

C ί ® Η Ϊ S 7 Η Λ 5 7 β 5 g 7 i & « in s , i in - <u υ

O ‘ ® ο, η - μ £ I

fc ^ I I I 'f ^ ft Π 90 DK 173853 B1 ιβ

I » £3 O O O

O C O) g* w u _ _

gj ii BO

««O O* O O O

I -w fto

ft E

O

O' r* 5 σ\ σ* Ό

+J

« <u _ _ w e B o 4j Ej ft o σ\ <λ

E| Q ft H

O u <w fy "" s

H

ffl 2 « o o\ er>

l·* H

dl 1 “ i o „ an S· 2 ° ° VM Π

« I

I I rH o i * —4 <N >, Λ (n L ΐ 1 i c u

ω 1 o ρ u p 2 S

•HCnSc 2 W ro ί Λ 5 λ O *S O 1

ΐ Ή Η Λ ·Η d ^ H

.5 Ό I * Ό £ O -H

5 » *· C <β I ° »4

fl ΙΛ * 01 O If) I C -P

O - N -S 1 - B >1 -H

£ ^ ft o Mf w O, q 91 DK 173853 B1 in <0 ·«* II Λ o O CO Γ" Ό ni Ih 'is 10 0 c φ S' 01 tr> > x <u <D i 2 * „ ft s ° *" ° I tH ft n

Pi £

O

t"~ rø1 G> 0> 0\ Ό

-P

m Φ to £ = _

ij Li β O

u g 04 o σ\ σ> σ' 0 S ft ^ m « — a

M f—I

1 O

S o σ> σ σ Η i 0) Ό to - 0

Sh g°° I ~ Λ

I Jj I rH »H

CP sL in >1 H I >1 ,-1 i ? i c o m c o 3{»-Ι<υ t-ι M 1 2 ;SS 3 a g £ a f li J> S O S' λ ° & *>0 0 0 « £ P Ό £

P I U I ϋ -Η I U *H

3 (1 +1 It η l a n 1C

0 „ -n >, * ft I - ft I

^ CM C ft Ν*^Ί· CM·*-*^ 92 DK 173853 B1 (O m I I X5 O O O, ® Ό kS U “S M O C 0) {? s«§ I ® ° ° ® I -r-( ft <*»

Pi E

•P

©

W

•P O) e _ £ ^ I O 0\ Os ® i« g ft h >- u «

w B

«Η Φ i g ^ O Os Os O'

H

0) Ό W e S5 ! o , (Η I , , f & f L , rt

| S S . I i "AS

j s f s ί t s ixLfc, 3 a ? rt ss;s ? £ ° | S T s s 7A&8 ά&βδ «Ais i *. s i - « » j V w *H >1 ^ Π X3 *H J ΐ ί - ^NCft w^ftC «aoc 93 DK 173853 B1 EKSEMPEL 62

Insecticide bedømmelser

Heliothis virescens, 3. stadiums tobaksknoporm 5 Bomuldskimblade dyppes i forsøgspræparatet og får lov at tørre i en hætte. Når de er tørre, skæres hver enkelt i kvarte, og ti sektioner anbringes individuelt i 30 ml plast-medicinbægre indeholdende et 5-7 mm langt stykke fugtig tandtråd. Én 3. stadiums larve sættes til hvert bæger, og 10 et paplåg anbringes på bægeret. Behandlinger foregår i 3 dage, før der foretages optælling af dødelighed, og bedømmelse af nedsættelse af fødeindtagelsen foretages.

Empoasca abrupta. fuldt udvoksede, vesterlandsk kartoffel-15 cikade.

Et Sieva lima-bønnebiad, ca. 5 cm langt, dyppes i forsøgspræparatet i 3 sekunder under omrøring og anbringes i en kappe til tørring. Bladet anbringes i en 100 x 10 mm petriskål indeholdende et fugtigt filterpapir på bunden.

20 Ca. 10 fuldt udvoksede cikader sættes til hver skål, og behandlingerne foregår i 3 dage, før optælling af dødeligheden foretages.

Blattella cermanica. maddingsforsøg, fuldt udvokset tysk 25 kakerlak.

En 0,1% madding fremstilles ved at pipettere 1 ml af en 1000 ppm opløsning af forsøgsforbindelsen i acetone på 1 g majsmel i en 30 ml bredmundet flaske. Maddingen tørres ved at passere en forsigtig luftstrøm gennem flasken. Mad-30 dingen anbringes i en ca. ^-liters bredmundet Mason-krukke, og ti fuldt udvoksede han-kakerlakker tilsættes. Et skærmlåg anbringes på krukken, og et lille stykke bomuld dyppet i 10%'s honning anbringes oven på skærmlåget. Optællinger af dødelighed foretages efter 3 dage.

35 94 DK 173853 B1

Blattela germanica, restforsøg, fuldt udvoksede tyske kakerlakker af hankøn.

Én ml 1000 ppm acetoneopløsning af forsøgsmaterialet pipetteres langsomt over bunden af en 150 x 15 mm petriskål 5 for at give en så ensartet dækning som muligt. Efter at udfældningen er tørret, anbringes 10 fuldt udvoksede kakerlakker af hankøn i hver skål, og låget sættes på. Optælling af dødelighed foretages efter 3 dage.

10 Spodoptera eridania. systemisk optagelse, 3. stadiums larver, sydlandsk hærorm.

Forbindelsen udformes som en emulsion indeholdende 0,1 g af forsøgsmaterialet, 0,2 g "Emulphor EL-620"-emulgeringsmiddel, 10 ml acetone og 90 ml vand. Dette fortyndes 15 10 gange med vand til dannelse af en 100 ppm emulsion til forsøget. Efterfølgende 10 gange fortyndinger foretages med vand, om nødvendig. Sieva lima-bønneplanter, hvor de primære blade er udfoldet til en længde af 7-8 cm, skæres af mindst 3 cm over jordniveau for at undgå kontaminering med jord-20 bakterier, som forårsager forfald af stænglen under forsøget.

De afskårne stængler anbringes i forsøgsemulsionerne, og hver stængel vikles ind i et stykke bomuld for at holde stænglen væk fra bunden af flasken og for at begrænse fordampning og flygtigheden af forbindelsen. Forsøget fore-25 tages i 3 dage ved 27°C, for at forbindelserne kan optages i planten. Derefter fjernes ét blad fra planten og anbringes i en 100 x 10 mm petriskål med 10 sydlandske hærorme, som beskrevet i forsøg III. Optælling af dødelighed og observationer af dalende fødeindtagelse foretages 3 og 5 dage 3 o senere.

Empoas.ca abrupta. fuldt udvoksede, vesterlandske kartoffelcikader, systemisk optagelse.

Forbindelsen udformes som en emulsion indeholdende 35 0,1 g af forsøgsmaterialet, 0,2 g "Emulphor EL-620"-emul geringsmiddel, 10 ml acetone og 90 ml vand. Dette fortyndes 95 DK 173853 B1 10 gange med vand til dannelse af en 100 ppm emulsion til forsøget. Efterfølgende 10 gange fortyndinger foretages med vand, alt efter nødvendighed. Sieva lima-bønneplanter, hvor de primære blade er udfoldet til en længde af 7-8 cm, skæres 5 af mindst 3 cm oven over jordniveau for at undgå kontamination med jordbakterier, som forårsager forfald af stænglen under forsøget. De afskårne stængler anbringes i forsøgsemulsionerne, og hver stængel anbringes i forsøgsemulsionerne, og hver stængel indpakkes med en smule bomuld for at 10 holde stænglen væk fra bunden af flasken og for at begrænse fordampning og flygtigheden af forbindelsen. Forsøget foretages i 3 dage ved 27°C for at forbindelserne kan optages i planten. Derefter fjernes ét blad fra planten og anbringes i en 100 x 10 mm petriskål og afprøves ligesom i forsøg 15 VIII, ovenfor.

Bedømmelsesskala for de ovennævnte forsøg er den samme som beskrevet i eksempel 9.

96 DK 173853 B1 » 6 1 e ^

3 $ α H

rH

M

Φ

X I

10 0) o κ 2o g, g e

o| S H

X I

to 10 M O

•H i Μ S, q I O

B -rt φ S S

Φ O Ό 4J 10

to I

te I O O 00

^ « O S H

H

h tn

O

H O 00

Φ H

Λ ro <0 I g g t* to fi &

λο S

nj α λ o 0 c o e-< λ: o co σ» o

H

Φ ti X Φ fl o

HO Dl O O O

O ft H 1 2 2

— I

cn ro I H O

II Μ >ι Λ

P Η I C M

0 0 H h 91 O

Φ rt ·Η ΟΛΟ

tO J3 C Η α I

Η υ >1 -P Xt ξ ro

Φ *H ft *H O O I

Ό · *0 H C Ή f—I r-l ·—I C I >ι O Ό Λ O *H

Ή - C JQ I O U U

Λ tnoip tn i J-ι P

m ».fim ·» ft >t *h O *· ft O ^'—ftc 1*4 97 DK 173853 B1

M . O

M B o ^ » X O g* 2

<U « » H

i—I

M

d>

Λί I

(0 (U _ *h |§ " >A S H X i tn m e •h ^ m B ® _ - g T-l tu & 2 ° Φ U O » »i

•P

to > to s ? se I § « to u « o a w

4J

p o U-i “ o μ_| O 0\ CJ\

h H

H hi g

<U x O E

Λ rt O.

<0 Λ O

É* 0 ci © E"1 ^ o σι σ\

O

H

nj M

X Φ BO

o'0 & O o <n υ S Η i i

II I i—i O

7 i Η Η N I >, Λ m 1 U O -H I μ c %

®UOUbUOO$, w O «Η X -P OSJJCO

v, Η Λ >t *H HrHDil ® JSOftC χ* «μ 7 O ϋ -Η Λ O ϋ-ΗΪΗΐ C ^ H5 Η Λ -p χ X ih »-4

Tj Ό » >, Ρ ·ΰ-ΡΟΟ·Η

•P l^fCrt i w 45 u X

in ·. 0 o m t 4J H jj

O * PI i I * ft ® j* -H

fe « ^ ft η <r — β ft C

98 DK 173853 B1 j-> q « g o o o o B o x «Bh ns

>—I

u

Q) I

X Q) <ΰ X o

« X Ό g O O O

om E c ^ ε S h x i _ (0 <0 go

H J* B O O I

E -H 0> 5 H

OS CJ Ό

4J

U

S* to — I g o +» w n E B o r- i ns i « fi S h » u ® o +> n o

<*A

©

O O O

Η H

H ro H W I l

(V X O B

Λ 10 &

ns Λ O

Eh O C O

b* x o σ> o

H

ns M

X O) go

•Η Π3 B O O O

U BH

i ·" I .

V H *

^ CM I P *H

0) OS ns . »n £ ^ w O Λ O I -

1—I H Qj I E «» >1 *H

OS «6 u Λ o I B C

Ό p o ι * —* vj o C *H rH »H ιΗ Λ Η O Λ •Η Ό P T1 i ^ η λ I o V» ^ B c jC ns ti tn,^i4J ^ Φ o o

o "* O ·Η I Λ ·Η I

£ "f ^ B G N B Ό n 99 DK 173853 B1 i il «

s s «H

i—I

C-l 4) •Od) o * £ § ° °

3 ε ® H

.* I

ta (S ·ο E ^ SS " ° CD U Ό w

4J

to > tn 2 w ^ £ I § I r—

<tJ I « M S H

tn U 33 O m

+J M O

<4-1 η i * H ro rH M ^ S.

4) M o tt λ « a

to Æ O

HOC o Η μ o σ\ c

H

to u

M O) gO

Ή Ό & O O O

U S H

I I I

Μ H . I

10 0 H O

<N C tn rH I >ι Λ

I Η M ι-l CN C M

0) ti <4-1 >i J-l I 4) <0

W O -rt Q. BÆ O

H r-t Μ —» ·Η O Οι t 0) Æ4JHC l-ι i-ι m •g o i >ι o λ o i

C Ή O Η Λ *H *-t Η H

•Η W * O d TJÆO-H

Λ ItJ-UtO lOVtM

M in i i o w i M 4J

O «. d di I "-OSt-H

Cm v i n fl1 ^ ft C

100 DK 173853 B1 +j _ o to g o o <r> 0) ft ©

X « E H

(0 i—I

u

<L> I

X o (0 X _ o x 2¾ g o o o SI i 2

Ad « _ w x p g e •h -p φ ft © o σ'

G UXf Ξ H

0)

-P

u> >- 01 I _ — ρ ε g o +» w w C ft o i i m i sj o ft h to o +> ρ o ίϋ o o O' o>

H H

Η ΓΟ H 01 p ft 0) x o ft •9 5 o

5 a o A

^ o q g Λ _

Eh X © O' 01 o

H

ku « ^ <u s g * _ •HT) ft C O O'

U ft H

I I I

^ I Μ H

Η 0 O O H

I >ι Λ I 3 Ρ -H

(si G p fS H p P

fl) iQ)t0 I lp >i 4J

W BÆO g P ft P

r-ί O ft I O P ~ C

0) ppro Ρ -Ρ P O

-o JQ O I Λ I >1 Λ

C Ρ Η *H P P tJ Ρ P

ρ Ό XS O P « ‘ O «

η I O P P I d 4-> O

u Ift I p 4·» in K I I

O * ft ϊ*ι P * B ;ft ro

Cn ·ί w ft C '«i' '— I I

101 DK 173853 B1

+J O

ta g o o o

M <U » O

nj « 0» H

iH

u

V

Μ I

rt <u _ « M _ o

g O O O

o (0 & o Ρ» E 0« *-t λ: i W (0 _

y H O

E *H OJ & ® ° O

0) u "O o*

+J

tn > tn V> M E S S . .

-p i « u g< © » 1

•o u æ o Q< H

tfl

-P

U

O

ϋ o o σ> o

H ro H

Η I E - to P g r-H Λί O & fl) (CD. 0<

o JQ O

(3 0 C _ EH ΒΛί g o σι o

H

(C P

M <D m Λ u ^ i 2 ° ° Λ H| II ,1

CN I ιΗ H J, l rH H

ω IhO-H V Μ O -H

ΪΡΟ^^'ΟΜί-Ι ” 0HM+) gHM+J

£ λ u α π μ u α c

g O -p — O £3 -H O

5 -H-df-ΙΛ *H Ό iH £3

3 C I >1 M OlSsM

*2 I if C B I if C (C

S in-tuo tn *· o u P - N Æ I -NÆ» 102 DK 173853 B1

4-) O

to g o O «f φ g e

X « 5 H

ro r-i u

0) I

X (1) « X _ _ e

« X Ό g O O O

o « a o

•J e S H

x ro

CO Λί M g O

•h f4 o α e o 9)

g ΟΌ S H

<P

+> to > tn i _ — >4 E g β

4-» to ft Μ B © t CO

ro » w O Pi H

to o

•P

u o m

W O

O «Λ VO

Η Η Η ίο Η 0) δ Οι

α χ ο S

λ ro α ro ό ο OC Ο

Ε4 Λί β O) OV

Ο Η ro μ — _ χ ω β ο _ •ΗΌ & Ο Ο Ο U »Hi 1

I Η I I A

Ν >ι Λ 7 >,

I C Μ 1C

<υ u ω S »4 0 to ο λ ο ο Λ Η ιΗ » I Η Si 0) ΐ (ι η ,£3 1 Ό 0 0« Ο «Ο C ·Η Η Η Η -Η I ίΗ Η Ό X Ο ·Η Ό Ο Ο Λ I 0 Μ U I 14 Μ «4 ΙΑ I Μ 4J η 4J h Ο «·Β>«·Η * *Η >-( fn Ίί ν ft Π C4CO< 103 DK 173853 B1 p o n g o σ\ o> o

©Bo ^ « S H

(0 r!

0 I

λ; <d «si ©

Mi'dgocx o o 0 s & o

PI g S H

M «S ^ tli Λ* M g O

Ή Ή 1) & O O O O

g DO 5 H

-P

10 s

te I

"-1 p s B o -P to Hi ih Di O <n o σ\ ns i as o ft h

CO D

JJ

M

O

ch

w O

O CO VO o

Η H

H fn ή »c " οι λ; o α λ «s o.

nj Λ o tn in E-< o c e - ‘ H x o <* to to o

H

«S p _ x 0) Bo tn

•Η Ό & O «. O O

U S Hl to I i

Ih η h S Η I >1 Η I >1 i C o in β O 7 c φΡΟΡίΟΡ»©

(Λ O .C P β Æ P f JC

i—i h & >1 oas pa

0) J3 P a It f ft PI

ΌϋΟΟΛΟΟΛίη β ·Η Η P ·Η «Η P *H|H

H OJ3*J *0 .C 4J V P P

ο I Ο *H i Ο *H T S-l H

μ r> I C r> I G cn+Jw

O - a i - 0« I - *H S

É nj'-'Hj· (N C a 104 DK 173853 B1 XJ - © w i © Ch

^ S H

f-H

U

o> Μ i rt <1> 0 ^ I © ° °

j I ® H

M I

M « « © g 3 ω | S 04 » <i> υ*σ ** ^ +> to > (0 « fwiij® © © W O M O w n +> u o £ tn o O Ot to

H r> H

H · β B

W M g.

λ; o g ω <tf o. * S λ o « o c e ^ O Q\ 0\

O

H

ή) M

Λ! CU Bo UO g h ** °°

' S

»n i 4_>

M 1 u S I

S M 0 C . in . p-i w O Η I I v ! o ^ Η Λ ·ί Ε·*η·>Μ v Λ Ο I ΟΙΙ1-4 *2 υ -η ΐ4^.ΐ4>4

β *Η Τ) Η «Η Α Η ο A

•ά « I >ι Ο I >« Η ρ Ρ ι ϊ c ί α c χ: ΐ4 ϋ η-ΦΜ w 01 ο +j Ο «. η χ; >1 ι Α ή ή

fo [Ν V ft ft <N&,OC

105 DK 173853 B1 •*f fl O <T\ * sis id « w »h

<D

* I

(CO o w ^ xj s, § °

S3 & H

X I

to id o * tø g, o σ> E Ή Φ S rt <D O Ό •P 01 >> m —> I g o 4-1 W U e S, o σ\

Id I « M 5 H

0) U K o

•P

u o <w ^ o

O CO

Η H

H en i e r—I TO P Qd

φ x o S

n (d & (3 X) 0

Eh O C β

Eh λ: o σι e

H

id P

a: q) go Η Ό & O Φ U S H| i i 0 « o

,¾ ^ « i M

W O β Οι Μ ^ r-l w 1 ίΡ ® £ I ^ Pi 'S ϋ m O ~

P «Ρ I S «—I

"S -C O H >i

•P I li ^ H

« Π 4J -H 0

P - ·Η P 4J

&♦ (M C -U I

106 DK 173853 B1 EKSEMPEL 63 A) Bedømmelse af forsøgsforbindelser som nematodicide midler Kulturvedliqeholdelse: Kulturer af £. elecans (Bristol-stamme fra J. Lewis) holdes på E. coli-plæner på NG-agarplader ved 5 20°C. Nye kulturer etableres hver uge,

Nematoder til afprøvning vaskes fra 4-5 dage gamle kulturer ved anvendelse af Fresh Ascaris Ringers Solution (FARS). Ormene vaskes yderligere med FARS, indeholdende gentamycin, for at nedsætte bakteriel kontamination, og 10 der centrifugeres for at adskille ormene fra vaskeopløsningen. Denne fremgangsmåde gentages tre gange. De vaskede orme sættes derpå til £. briggsae Maintenance Medium (CbMM), fra GIBCOa, hvortil der sættes gentamycin (600 enheder/ml) og mycostatin (0,5 mg/ml).

15 Forsøgene gennemføres derpå med blandinger af tre forbindelser, taget fra et andet screeningsprogram med høj kapacitet for at nedsætte yderligere arbejde og samlede udgifter.

Forbindelser opløses i acetone og fyldes op med lige 20 dele vand. Den endelige forsøgskoncentration af hver forbindelse i blandingen er 150 ppm. Forsøgsmaterialet mikropipetteres (25 μΐ) i et enkelt fordybning i en steril vævskulturplade med 96 fordybninger (COSTAR)k, og opløsningsmidlet får lov at inddampe. Disse "behandlede" plader anvendes 25 straks eller opbevares i en fryser uden tydelige ugunstige virkninger på forbindelserne.

Et frisk fremstillet volumen (50 μΐ) C. eleqans i CbMM mikropipetteres i hver enkelt behandlet fordybning og adskillige kontrolfordybninger pr. plade. Kulturplader in-30 kuberes ved 20°C.

Observationer for effektivitet foretages under et dissektionsmikroskop ved 4, 24 og 48 timers post-immersion. Straks før afløsning af pladen, bankes den let for at stimulere ormenes bevægelse. Aktivitet bedømmes subjektivt, men 35 semi-kvantitativt, baseret på medicinvirkningerne på de fuldt udvoksede og larvernes motilitet. Kriterierne er som følger: 107 DK 173853 B1 8 = ingen motilitet 7 = tydeligt nedsat motilitet i ca. 95% af ormene 6 = nedsat motilitet 5 = let nedsat motilitet 5 0 = normal motilitet, ligesom kontroldyrene.

Andre faktorer, som viser aktivitet, er let at se, såsom død, rigor mortis, kontraktion, snoen sig, paralyse, abnorm spjætten, nedsat ormebestand på 48 timer og anden 10 afvigelse fra normal tilstand.

FREMGANGSMÅDE TIL GENNEMFØRELSE AF CAENORHABDITIS ELEGÅNS-PRØVE

Dag 0 E. Celi-NG-agarplade podes med 30-50 C. Elegans.

15 Der inkuberes ved 20°C.

Dag 4 Ny C. Elecrans-bestand høstes.

Der vaskes med antibiotika.

Der overføres til CbMM

Der sættes £. Elegans (25-100 μΐ) til "præparerede" 20 fordybninger3.

Der observers for aktivitet ved 4 timers post-immer- sion.

Dag 5 Der observeres for aktivitet.

Dag S Der observeres for aktivitet.

25 aPræparerede fordybniger kan fremstilles straks eller i forvejen og opbevares i køleskab.

De i disse forsøg fremkomne data er angivet i tabel III nedenfor.

30 B) Forsøg med rodål

Bestande af rodålen (Meloidoovne incognita) holdes på Fireball-tomater i drivhus. Æggemasser fjernes fra de angrebne rodoverfalder og holdes på fugtigt filterpapir i 35 24 timer for at lade dem udklække. Larver dukker frem og falder i vandet under papiret. Larver til forsøg overføres 108 DK 173853 B1 til cellepladefordybninger indeholdende forsøgsforbindelser ved 30 0 ppm i 3% acetone, ca. 10 larver pr. cellefordybning. Angrebne fordybninger holdes ved 27°C, og dødeligheden bestemmes 24 timer efter behandling.

5 De fremkomne data angives i tabel III nedenfor.

109 DK 173853 B1 TABEL III 5 C. Ele. Rodål 150 ppm 300 ppm

L A

10 4,5-dichlor-2-[p- - 4 (trifluormethoxy)phenyl]-pyrrol-3-carbonitril 4.5- dichlor-2-(a,a,a- 9 9 5 15 -trifluor-p-tolyl)- pyrrol-3-carbonitril 4.5- dibrom-2- (o;, a, a- 9 9 0 -trifluor-p-tolyl)- 20 pyrrol-3-carbonitril 2.3- dichlor-4-nitro-5- 00 9 -phenylpyrro1 25 2,3-dichlor-5-(p-chlor- 99 9 phenyl)-4-nitropyrrol 2.3- dichlor-5-(3,4- 99 0 dichlorphenyl)-4- 30 nitropyrrol 2 -(p-bromphenyl)-4,5- 9 9 6 -dichlor-3-nitropyrrol 35 2,3-dichlor-4-nitro-5- 99 (α,a,a-trifluor-p-tolyl)-pyrrol 110 DK 173853 B1 EKSEMPEL 64

Ved at følge fremgangsmåderne fra eksemplerne 59 og 60 bedømmes de her omhandlede forbindelser i forhold til en 5 række insektarter omfattende: cikader, tobaksknoporm, sydlandske hærorme og tysk kakerlak. Bedømmelsessystemet er det samme system, som anvendes i de ovennævnte eksempler. De fremkomne date er angivet i tabel IV nedenfor. Hvor to eller flere forsøg gennemføres med den samme forsøgsforbindelse, 10 er der angivet et gennemsnit heraf, og a - i tabellen angiver, at der ikke er foretaget noget forsøg.

111 DK 173853 B1

X

«Ο +1 g O

i—t u d o O O O o

M 0) Οι O

0) 05 r-i

X

«0 tf

X

09 I

Tj Ό So S μ α o o o o o

<D »t φ ft H

4J U T3 m > 09 m MS So i rø M d o o σ> r* in υ as o λ «η φ c

Γ' β C0 I I ON

Ό o S o on CN o\ cr>

H iH

> o

Η M

rH as 0) o Λ so O Οι O Oi I7i ON On E"· S ή o en o o o o on

i S H

w C

XO S

S ft & Λ 0 Λ

0 C Et X

o o

O VO ON O ON

H 1 2 3 4 5 2 10 X u E o 3

M ¢) d O O O o ON

4 O Ό S Ή I I H ·. 1 Μ Ή

I I 0 Μ -Η ro r-H M

m H w >, M w 1 Qj -M

II >N I d -P I Λ ~ £

** Ί 1 £ f* ~ Ή (S Η Η -H

10 Φ I ft G

5

Μ Μ Η I Λ M >i O Μ β XJ· O

O Μ -H Ed 0 C Λ o Φ D

r| ·-< >i M 01 «ΗΦΜ rH XS Q) M

Φ Λ ft +J Min XS X5 <d ,COiS«0 C Λ I O PM o o h >1 υ

C M >1 C -Μ O Ή -Μ Μ I -Η 0 X I

*d Ό C Q Ό Μ 0 V O en ^ η O n P I Φ A l-PM IHI 1 ^ £ 1

n ^ -P ^ μ ιηχίΗ mo+»H

O ·> CM <T3 ·* G >1 *· O 0 v -H m o

W (Mi o (MICU '«r I M Tf Ό ^ M

X

112 DK 173853 B1 η -P E o _ _ f-i η Qi o o' ° ° ρ a) a o

(U « IH

« n E p cl © ° o o

9 τ| dl ft H

P UO

n >-0) w ρ ε g o . Λ _ i «ρ a © 1 ° u ae o a h o P f* Q O' 1 O' m Ό n •p p o Ιϋ g q σ\ o o\ > o ^

Η P

ft) -η a <o o Λ So a o o' O' o' E-· a η

ro o O' © O

I g <H

u C

Μ 0 E

ta fx a λο a 0 c

Eh .* § α» CO 0> o g rH ^

3 e I § ° o O

U Ό a H

I jj i a i i 7 ta -*i w Η η i Λ O en — l

fil Ρ " N '-'•HQ

<N "7 H 0 g C I >i M

ι η ρ η h æ tN c p β) P>iP*ri .G H JQ Ιφ-Λ U OCPP O £ H g Λ- 0 η h 5 ^ ή S1 >1 o a i οι λ λ a -P *ο2λ ρρπ •d υ a η c i g -p a o i

β *H H >i O i/> ? O τ| Η Η H

η ?9·5·Ρ - r? E ίολο-ρ Λ i h r M *τ υ ~ lopp

p inÆgfl «—IH ID-HP4J

O * O E d |cn>i ^ Ό >» H

a '»ιιι aii ^lac 113 DK 173853 B1 x

IC 4J g O

i-ι æ a o & o o p <d a o

<D « Ή X IC K

X

ro i

H lO g O

E X P a O o O' Os

0) -P <u Qt H

•P DC

0} >< es w t! P § 0 1 W η Qi o a\ os os u a o a η 0) — tr 4J r> 10 σ> os o* 10 Ό n P p o I« o

^ H o Os OS O

> o H p

«V

r-C a o o Λ g o o\ σ' o\ ic & o E-ι CU Ή o ro o o' o' er*

1 g rH

to P

x o e ic a a Λ o a 0 c

Eh X

O

O ON O' O' o ro < X P go P Φ a O O O o u ό a ή «Η I Ή f I - I I W I il pro ro *-» ro ro

O I w >H 1 —' r-4 C

I O iH I >1 Η I >1 O

CM rP O fM C O IM C Λ

.. I <M P .P I O P H »CUP

g ρ ·ρ p *P P xi p -p ,: :P .C rt » op>iP oas^p oao

*P «Ρ -P a -P rPPa+i rP ti I

β) Λ Γ I -P X O r-t -Η X O ro *0 O C « C ϋ H >1 C 031

C -P «.i—lO ·Ρ Λ XS O Ή »—I H

•Η Ό C >, Λ Ό O P Λ Ό *P O

•O l-HP l-HOP I Ή P

P ΐΛβ-ΟίΟ inOlflJ ΙΛΌΡ O »w+j0 - I Η O - i >1 a «ο* Γ I i Tr -o· 1 1 *r *3· a 114 DK 173853 B1 iB -P E o H U Cu o tn μ o) α o o »~ V (4 h co X IB « X\ η i

Ή Μ E O

§X G Qi o ot ot ot

H 0) Di H

+J O Ό n > (0

CQ U £ E O

I W H Q| o O t O t Ot

U SS O G. H

S

4J iB Ot o Ot iB Ό 01 +»

U

O

tu o »-* g O Ot O Ot

R H

> o

Μ M

W

H SS

0) O

Λ E o Ot Γ" ot

IB Gi O

E-< Gi H

O

n o ot o co

I E H

m fi

.¾ O E

S & S*

Λ O G

O G

M * m o ot

o ot I

o H

id X U E O _ _ Λ -ri ω GO O o o o *d S h I — •I I — Hl

ro 1 Οι η 1 I >1 H

'—'HH ^ >ι Π ft) HG

I >i O Η I G I E I 0 O

cncMh in o h i c) u a t 0) μ Η I «Μ 0 H fH «. I g © Ujcs^+J μ h g h i e g ie

CO O Gi Gi H O G G H g * «.* I O

Η Η W H G Η Μ >i +> 0 «βΙ © .G O >ι O Λ H Gi Η Μ - Ο

«Ο Ο Η Λ Λ l> >ι — G A I S I

β HJC4JG Η i Η Ο Η (Μ Η Η Η Β ΰ V Β Β S !h i5 ΌΙΙΗΟ Λ I Η Ε Ο I © G H I Η Η Μ Η Μ ιλόιι ιηΕΟΛ m >, Μ G Η

Ο *· I Η <Ό - ~ .G Ο - .G +> >ι G

fe '»'ill ^ I Οι I "» +J I Οι -Ρ 115 DK 173853 B1 « +J g o

tH Bl Mt O O O O

m v cu o φ & r-l

X

Q

tt

X

ta i -ri id g o tf) o 6 X M 0< O ot ·»

3 Ή d ft H

+) U Ό tn >1 to w u E g o tn o I W fi ft o o t *> U W o Λ rH ΊΤ 0) r— & Ot Ot ot +j r" te rt *3 tn

4J

H

O

IH O

g O Ot Ot Ot

Η H

> o M 1-4 » ·—i æ Φ o Λ g O ot Ot Ot id ø< o

E-ι ft H

o rt o ot Ot ot I g r-t tn m x o g <d & Ct, Λ O Λ

0 C

e« λ; o o Ot ot ot o r-i id X U g o Λ Λ Λ

HQ) CU O O O O

0*0 O« <H

I il

I I i—I '—I I i—I

QiM*H *· ft, Ή I M •'I

— N ^ ro r-. M 0. >, H

I 04 -P '— t -U '-'Øl-P

CJ —» -Η I ^ fH I -— -r-i

I «Η C M C C NHC

β> H >i O I d) Q I >i O.

» OdjQ g A Λ EC Λ.

«Η ri OJ Vi 0ΛΜ O Φ U

®,C.CidMM<dH.Ctd *σ o α o Λου λ α υ

C Ή M I -ri 3 I *H Η I

Ή 1¾ o n d ri O OOfl Λ 13 1 I IH I I 3 I

MinHi-ltn-HHif),HH

O v m o » d o vtno ·*τ 1 M ί* I Η I V-i 116 DK 173853 B1 © P 6 o H Dl di o os os o

Μ (I Dl O

0 05 H X

t<s

X

n i η «ο E o o\ in \o e x u 04 o © Ή © di H «? P U Ό (0 ► n w μ E E o in in σ' 1 in S ft o - * u sb o α h «* * © — tj <<r Os Os P f" « <β Ό n

P

μ

O

«Μ O

'-'g O <?S Os Os

>0 H

M μ «

Η K

d) O

JQ E O Os OS Os

(0 Λ O

Η Λ H

O

m o Ό p*· O' i ε h

0) H

x o e 5 & S4 jo o o* 0 c &« x o O O' 0\ Os o

iH

«

.* P I O

•H 0) Qi O o o c\

ΟΌ Ot H

IH I I H Ih i Η η 0u Μ Η I >1 Λ ί>ι μ ^ >i M -W Hl '-'ft-P I 0< P Ό I O 0 I —* H tN -H I tt P Jj ^ΗβΙΗβιη^ΙΡ © Ιί>ιΟ H>iQ « t) ft d CO IS-P O C Jo «s· * 1 *,0

H .0¾¾ Η © μ I C5 Ih I

« μ Λ «J £ j5 n) Η « o n *0 Λ g« O OCUO >ι I 3 1

C Η O I HOI NCSHHH

•Η ΌΜΠ TJ M M C I Ή 0 H

•P »pi ipi © ε η μ μ u m-HH ιληη Λ o μ μ p p »CO c o i μ p *j~, h ^ i μ π· i μ π λ i di c 117 DK 173853 B1

M

Π3 4i g O

ή tn a o m o o

P U Qi O

dl 04 H

X

ta uz n i . h ta E o E P a O O o o

0> -H <D a H

•P U Ό n > to W P E E © I ft) P a O © o o

U SO Oi H

0)

*-*· O

p r- ta i i i *d Ό 0)

+J

p 0 m o w E o crt o σ»

>0 H

Η P

ft) H as 01 o Λ E o <λ ct\ <j\ f0 a o IH Q< h o ro o oo I t" I E Ή

to P

X O E

<0 0- 0< λ o α 0 c o o σ\ (m © o

H

nj

M U E O

HQ) a O o o o

U T3 a H

, I

I I, H ^ IH

a Γ Η 1 H 1 I p H

w S1 p a >1 ro a >1 p 1 a 4j ·— a 1 a -p

t'j Γ7 Η 1 O Η I ~ -H

I 'X C fM«H0H Μ -Η β

S P P O 1HPH I >, Q

® ° il Λ E 0 P P E C. ,Λ rj h p p o oi >0 -p o w p V Λ g « P H a H P 43 (0 Ή p R4 o λ >1 —> α λ a o C H 2 I Η Λ H o -Hpl H Ό 5 ro Ό -P >1 .Q Ό o ro

•P i S, » i g c p I Η I

P in g η lo g 0) ns m λ h p *· V O » v ί O *00 Cm *3* 1 P xj» i a i t 1 p 1.18 DK 173853 B1 io +> g ©

H 01 CU O o O

U< 0) O. o 0) P? H M Io s

Ai

W I

h «s g o g x n cu o o o

QJ Ή 0) S H

+> U Ό m ► m W b I ° I # H di O ø\ os

0 SO Λ H

— δ

4-> I"*· Id i I

id »0 m

4J

u o

•w O

B O O

s s

W

Ή S

0) O

Λ go as o\ id (λ o EH cu h o m o irt o

1 g »H

n C

.* 0 g « α cu λ o cu 0 c

E-< X

o o co r- o

rW

id _ X M g o i-IO cu o o s

Ud CU H 1 I o'

Cl λ Ή II

H Xi I -a* I

I >1 +3 tn - i—I O

IN c! rH i I irt >, J3 <U >t *-< »—I i-0 *—' cf i-l O H .C xJ O -H 1 I <D Id

10 OCU-PUUl «tfMjCO

r-4 H IH 0) H V I I CU I

O XI 0 g >ι Ή Η Μ Η n

Ό OH-'OtC >i 0 O I

C -H £ I >—1 O XiHrHHrH

-Η ΌυπΗΛ 4J Λ Λ 0 i-l JQ I -ri ·— s Μ ΦΟΟΜΜ

M tn U | X5 id g-H-rlU+J

O *.lr-l+J0 I d Ό >ι Ή

fe sr u< I 0) i Ή I i CU C

119 DK 173853 B1 « *j g o r-t m α o _ _ M O (¼ o os o\ σι

Φ « rH

X 10 «

X

W I

Ή Λ g O

§Ji M & O

•H C) CU Η θ' Ό <Λ +> υ-σ η >> το to h Ε go ι # η ft ο _ _ CJ S3 Ο ft Η θ' ο ^ α> "Τ & +> r~ ιβ _ _ , ιο «ο ο σι ι τα

4J

Μ ο ο C Η θ' σ' σ' > .Ο Η Μ « •Η Κ 0) Ο Λ g Ο _ _ _ ιο ο, ο σ> σ> σ> Μ (¾ ή ο ro Ο _ ι ρ ^ σι σ\ ο τα Μ .* 0 g S ft Λ Λ ο (¾ ο c

tr> X

ο § σ\ ι If) •Η 3 fe α § _ w * UO ft H O' pj*

I I

t —' I, I " I "" a rH -η μ n h » >1 π I I to ^ -H >1 ι a .η o u<uo ι >, λ *-t Ή·*0Λ O .G I m G +> Ο ia4Jt-i *-( ft <o ι α> <o u 2 H — 1 *« Λ^ΙΙ μλΙμ J2 oifto ο ο h oa>t>i T, r^tsil I rH 0 . *H Μ X ft ,2 <C I M <o ττΛΜ»-< Λ Ο Ο Ο ^ ο^οι ι υ w -η υ η f »

.5 jj ^ *Η 6 I >1 Μ -HJS+J -P

7 »d λ η ρ ο a α *α υ β) τ<

•R I 4-* tw M ·—t M ^ . -Η I -r-l - C

ti Ifl ® H M jft I r-{ (3 <0*0)1

y ·* g H >i ^ I <N >t 0 ·> I r-J

*** Ί1 I +> ft 4J in I C Λ (N I I

120 DK 173853 B1

X

|Q +> g O

u S δ g * N °

0) tt H

rt

X

•H go

Hiss ° m ° P U Ό » > to

W Μ 6 g O

i ft) C a o ^ c os u æ o a -t £ 7r ^ S “i- «-* +J f" *3 o to *o tn to u o

«Μ O

w g o os σ> σ> > o Η Μ tt «Η 33 A) Ο •S § S o' O' O' <e a o e·· a >-h o to O <js o i g η τ

10 M

x o g S & & λ o a 0 c Ε-· Μ ο ο o' o' ο\ ο Η <0 >3 Μ go η to a ο ο ο ο ο *σ a η ι

•Η I

Ο U

I I Μ Ο I I +> II -Η *Η Μ Η Μ Ο <0

Ρ 0> Ό Ό >ι Ή J30G-P

ojcji i ι a -ρ υ η id α>

.. η ft η η in -«r —.Μ τΗ Λ >1 O

S Λ II I Ή KSrH+ί *0OO«J

® O 0 Η P *· fO >1 -Η \: --H I I

^ IH04J I w C C Π Ό H

^ I υ M C >, «Ν .C Λ «ν -<j- — M

c giso n i a p i > ri p τί O α a Λ G P η <β H ro s

•P P ^ — p 0)000 >,wCJM

" ΛΙΗ« J3HHI J3|0)>1 P ) m >i o i^x;ro +> in Λ a 64 '»ici rHooi wiai

X

121 DK 173853 B1 *o -p e o Λ _ _ •Η Q di O Ο» O'

P Φ 0ι O

φ PS H

X ta K

M

ta i j λ ε o _ E M (li O O' ° O'

Φ -Η ® Pi »—I

•P t>T3

CO

ID

W Μ E E O

I 8J Η P. O θ' ΙΠ σ u ao Sh « ^ & a 4j r- Φ ot ο» σ\ «β »0 η Ρ Μ Ο *W Ο 3 g ο σ σ σ 5 >Η > ο Μ Μ

W

r-ι as % g g σ σ σ (Q Οι ο εη α η ο ιη σ η ο ο» ·* I Ε r-i 00

η C

α; ο g «α ο.

Λ Ο Α Ο C Η Αί g σ σ σ ο

»H

* φ % ο ® ° » υ *0 Οι r-l . ι I 1 % I >ι Η f μ ι ι μ η λ η Λ 0 Η <—»(0 Η ·<-» Ρ I Η 0 Ο Η I Η ϋ | >, Η ·Ρ Η >ι Η p -Ρ 'ί" ί>ι Ή (Ν C >ι -Η

limMU -GO I Φ G G

Φ b £ T* >1 ^ O) φ ι P .G >ι O

tn O Φ Ρ Οι ·Ρ —^ Λ *r ΟΛΛΛ

r-4 M S 4J —. C I Pi - ιΗ p O P

φ Χ3 >ι I H O ' ifl ff N H JSOP IIJ

*0 O X U >i Λ I O I -Η ΟΗΟιϋ

G "HO-HP EHHp Ή .G I I

•Η Ό A tt o <a OjGO-P OOcsm Λ I ·Ρ - -P O ΡϋΡ-H |^|w|

p ιηφΰΐι Λ-HPC in ό ι H

O - —Pi m I Ό >i Q — i iH O

Pi ^ I I I I cniQii Tf tt i k 122 DK 173853 B1

1β +> g O

r-t n di o o os u ci α o Φ « H M >0 λ; η i

-H 1¾ gO

g * n a o o vo

3 -rt ® 0* *H

JJ UO

n « W J-l g g o i w B a o o o

u ko a H

<u <-«. tji 4J r** ιβ on o 18 »o to

•U

U

O

«Μ O

g O O' >0 *“* H J-l tt

•H S

Q> O

,Q g O Os Os

18 0< O

Dj <-t n o <*> os

I g H

0) H

.* o g

<8 0. U

Λ O O.

0 c o O Os Os

O

H

M

IB 4-) £ O

71 5 2 o o

P 0) Ok O

(U « rS

M

n

K

X

n i

Ή Id SO

å 3 B & S ° ® 01 ρ υΌ >- η (0 Μ Ε So A J5 5 S* S ° ο σι Ο ΒΟΛΗ 0) Ρ f** J2 ο σι σι (0 *0 (0 Ρ Μ Ο «4 Ο w g ο σι ο ο > ο Η Ρ « η æ α> ο Λ 6 ο <η σι σ <0 & ο Ε-Ι 0, -η ο ro ο ι ο ο I S r4 a ρ

X 0 S

10 Q, ft λ o ft 0 c &4 Λ o O I IH 01 o

iH

id X P so

ri ¢1 04 O O O O

ϋΌ ft H 2 3 4 5 6 2 3

I I P

~ i ip i id 4 i-4 r-l i—I fd r-l i u 5

>i O H >t O iP 0) I

itip-w c-π c e m

ηα)ΡΡ <D Ό (DPI

d ΙΛ>1·Ρ ΛΙ ΛΟ.Η ® E p. ft H ftr» ft s o v. O P «-4 c5 I I <—l p

rrt P ° 0 m ro r-l CSU4PH

'O Λ r4 Λ XI I I ι-I I Ή >ι Ή c rj X 4J P S <-( p Spftp

*« OOCJid OOP O Ρ ~ P

IlSO Ρ Ρ -H Hwh-H

6

m ft i i Λ P G Λ i >i G

o vVpHtM i >·, o i m x o ^ 'Till <N ft XI rjijpxi 124 DK 173853 B1 _ιί

10 4-> B O

0 23 O β< H

0 -s cr P r~ (0 r, o\ itj *0

05 +> ft O

Ift o “g s > o W ft w •ft a ø o « I ® Λ σ>

ø ft O

tft ft ift o fO, o o 00 1 S Ή 03 ft x o ε SS g;

SS

O

2 ίο σ< o »ft <o * ft E o

•ft 4) ft O O O

O Ό ft »ft 1 λ i fft

I ft H r| I

V >1 O ft I ft * Ρί ft ft m. _ o ·-» jjj tft 0 ft 4J i '-ft -ft ® V λ >, ft B ft ft ^ I ft ft c O >1 -p ej tswOO ft ft -ft

'O I 0 ft Λ Λ H -C

ζ B »ft i* ft ft sA O

r* 0 Λ ft as O g Λ •g ft O C O løft P Λ -ft l ! xr xJ rt

O I Ό ιΛ ro * ft V

k xi* III (N I I

125 DK 173853 B1

M

nj -P E o _ _ „

i—i m ft o θ' 03 M

p o ft o 0 « Ή M.

(0 w

X

1 ί» !? " « <*

3 -HQ) ft H

4J U Ό 03 " "Silo ° m * u a o a h o S r- * <* » ° i0 *0 03 -P p ϋ g g cr> 03 oo

B r-H

δ g JS X g § O' w w <0 ft o E-t ft r-l _ 2 o o» o ro o

M E H

ni H. EL

•gg

El ^ g 03 03 -«* o

i—I

io ·* tø § 2 o ^ o

tH D ftO

UO ft H 1 2 3 4 5

III I

2 IIP ft <-t ^ "<r 3

H Ή ri w I r-l r-l I

4 O Ό O I -* >ι O I I ~ i—i i i m h £ li tn Λ h p

m Λ m η I >i -P P » >i O

5

0*1 gfiO>i ts iCP

Η tH 'T r-l O 0) i ft I · in Φ P

m T3IOH P J3 5, O i-l I J5 >i t§ I ~ P -P Λ ft X P >i g ft ft

g TJ· r-4 p P -Η P 0 ±> N 0 p O

.¾ «. >1 >1 +1 τΙΟΛ-Η ΰΡΟΡ

λ co C ft τΗ IH+JC 03 Λ Η -P

U ^ D ti C rojSflJI Λ τΙ Λ H

o I Λ O O ‘ U ^ *rr ι Ό O C

g; CNft-ΗΛ CM I I I r-l I I I

126 DK 173853 B1 « +> g o

M Cl Di O w

0) « H

X <0 *

Ai U ! •H «0 go

6 ^ rn ^ O ON

U a O Oi H

Φ ^ O1 t* t"· c t- on on w Ό

n jj M

o

IH O

'“'g O ON ON ON

> 0 h h ft) h a V o

Λ g O ON ON ON

(0 O« o

E·* Λ H

o n o r> on on i ε h

to C

X O g (0 & O4 Λ O 04 0 c E-) Ai o

o CO ON ON

o

H

M EO

») ® O4 O O On On υ o α η ~ 1 11

Η I 4<^ I r—t I

>1 Ή IH I Η Η H O

IC« IH>rl H >i 0 >1 A

‘TS· OJQCM IXiSlClH

g ia^r L«<u<o »-i +j rH o> «j

« i 04 I E H X! O «Ο g <M .« O

H o k Η Η O Ή ft I H g Η 04 I

« ^ 0 >1 O Μ ·Η -» *n Η Λ R M « M

«0 ΛΗΧΜ A H >n I Ή ϋ X -U >1 I

C ij Λ -P M H4JXHM H 0 L X Η H

H Ό O g >1 O'-'OO-P OXftOOH

A ιιΕθ4 IIXV4-H i 4J —1> Jq u u

y ^ O4 1 o m 04 4-> c moJi+iM-iJ

fe cmii+j <<* I g O4 25 -* I I E 04 β 127 DK 173853 B1

X

«J 4J g O

ft W Cu O o O

u o a o

Φ « H M

ta tt

X

n i ή <β g o §x m a o σι

•H o a H

P Ofl w ► to

to Mg g O

I (ti H a o m Ol u tc o a i-t φ λ Cr P r«* ta a\ σι (0 Ό n

4J

M

O

SS

ο ο σι σι ο γΗ 1 ιο X Μ g ο tf) Η φ a ο σι ·- ϋο a ή »

~>λ I — I

XI tJ

Ο <Ό r-t >ι C

i λ » ι s λ ο I a ·ρ Η Ν t! 4J Λ in - « Ο Η ι φ φ Μ

Φ - ι I Μ -Μ M^tigftS

» <r <Ν Μ Μ Μ O a >t Ο

«Η ι ι ο >ι Ρ «Μ Η « I

Φ r-tMSa-H ΛΟΟΜ

Ό >, Ο Η *—ι C ϋ Η X I

C Nr-tU-lHO -P J5 -Ρ Η Η β Λ Ή >ι Λ Ό Ο Φ ρ Λ Φ Ο Μ C Μ

Μ ΛΉ<ΡΦΦ maiM*H

C) 05 i-H

M (C W

Ji

« I

tI ιβ So §M k α o _ •HQ) Οι *H O* •P ϋΌ B) > n i

10 k g g O

i w G di o _ c\ υ «0 Dl H o 0) « O 01 +> r·» <c Λ Ό Ο» to •μ Μ

O

Ή O

—' £ o _ Ch C rH O» > o Η k » *H »

0) O

Λ E o _ o\ « a o θ' ih a h o m o c\

IS ΓΗ W

to k

* 0 E

to α ύι Λ O a o c Η Λ! o o „ σ» o *

r—I

O Λ I

i t -fil

I ΙΛΗ i J I

N Μ I 0 i ^ g) ϋ s i 5 s b a a & g g ϋ 3 « v ^ ϋ λ Æ § ή c å fr £ Λ S & 5 ί ShmSm k «η to ο» β> <β , ΐ i s. υ S » Τ S if ? -ViSi! 129 DK 173853 B1

71 2 3 21 R4 2 o o\ o%

M Cl 0< O

X ©

tt I

P O Ό n > n w M E E o

I (β Η & O o O O

U 53 0 ft H

0 C Ε* X

»II

2 I Ik I CO »» Μ 3 ιη ι >ι Ο — ιΗ © 4 I ro Οι .Ο I >ι Ο -»I —» Μ (Μ C *Η I Η k Η I ri (C ι © Ό ©ι & >ι ο -k α >ι o u λ ι U ^ C Η Η "" C vj Ο- '.Οι ro ιΗ I © Μ +> I © Ό rk tf * © « J3 >1 -k ΙΛΛΙ Λ Ο Η Η Ό I Οι Οι g I Ο. ^ ΟιΗΙ-Η c 6 Μ Ο Ο EM » Η -Η Λ ι-t Μ Ή Ο Ο Μ Λ 0 0 {Ν -Μ Ό Ο Ο -Ρ Λ Μ <—I 4-> Μ Mrk|M I -Η Μ -Η

|χι ό* I I I roiMC ^ k· Οι J5 130 DK 173853 B1

M

>0 +) E o ·-< oa ft o o σ>

J-ι obo Φ K |H

M is K

M

« I

*rt 10 g o O» O

g x μ o. o φ *h β> α «η

+> UO

09 n

CO 14 E E O

I IV H Q< O 0» O» u ko a h 0) λ tj- 4-1 Γ» Ιβ O' Ο» ni «0 09

4J

M

O

IH o — g o σ\ o»

>0 H

H M

« <-l w Φ o Λ E o θ' »o a o Η Οι Η Ο Ο © Ο ο Μ I * * ο ε a S®» ΙΛ Ο Η (0 „ Μ U Ε ο _ Η Φ Οι Ο ^ ^ UO ft Η *· i I C4 Ο 1 I I ~ I ^ 3 η

Τ' O' Ή Ο I Ή I

>, - >·« λ cm m η X ι «λ c μ ι ι ο ΓΗ φ Ο m ^ ο ιβ μ λ μ μ <ο «η «. ι xj ο ο ι n Η- .-.

«Η ’f IN ft I .Η h ft «Ρ

φ Ml I Η Π XjOft-H

»O β Μ Ο I υ Η ^ c C ¢) ri 0 Η Η Η Ή ^5 Η 0 •Η Λ >ι Η Λ Ο Ή Ό Ο ft Λ Λ ν ί £ ο μ μ ι ·η β ΐ4 Μ w ^ ο τΐ μ ii in fl « (i) ο I Φ -Η Ό ft -Η -ΙΛΟ

ft Η β Ό I ft fi -3* *· ft I

131 DK 173853 B1

M

ta -U £ O

H tt Qi O a O

ΜΟΛΟ0 O PS rH

J4 ta

K

» i

M 13 £ O

B Μ Μ Λ o ~ O

0 -Η O Λ H

P Ufl (0 >> to 01 m £ £ o Λ δ 81 2 Λ °

0 »CO M

o o ·§ φ α to

P

Μ

O

•Μ O

~ ø S ^ 04 > o

Η M

«

ιΗ X

V O

« 1 S ^ <* E-· Λ Ή o

« O o O

1 £ ^-t

η M

.x o £ ta o. α» λ o Λ 0 c £< Ai o O eo o\

H

ta

Μ M £ O

Ti ® Λ O o <Λ U Ό Di ri

<^· r-H

>t I o

XI Ό M

0 1 — I OM

I ti <· Η O ί I -H >1 i—I

H Q) s >ι Λ CNWlftH

.. I Λ Μ C M lOfO^M

g Μ Λ w 0 (0 M ri « rH. P

“ ΟΜΙΛΟ o Λ I >1'Ή

Η Η0ΠΛΙ rH O -I C C

O Λ »-( I Μ η Λ -Μ I >i 0 •g O Λ r-t O I ϋ Ό —v Λ Λ

C -H0>iiHHr-4 *H I <H O M

r* ΧΙΙΛΛΟ-Η O^NMO

•fi ΙΛ-ΡΟΜΜ I «» β Λ O

M ifl ·— QJ -Η Μ -P tn m O I i O ^ ^ E fl >i -M — Λ <n n w l l I Λ ti ·νΐΛΐΐ 132 DK 173853 B1

X

(O *i g O

H tt 4 O O OS

n o a o

0 « H

X

(0 «

X

a i H ϋ E ©

E Λ! M A O o O

<D Ή φ ft H

P UT3 m ► m co ME E o 1 H fi Di O os os

ϋ K O Λ H

0) —* ty +J i"* J3 os w nj *o m u

M

o

M-l O

E o os os > o

M M

« Ή 35

Φ O

Λ E O os Os

<0 Pi O

Bh Ah o m o os o I 6 h m w «& i.

Λ O A

0 C

Η *

O

O Os Os

O

H

« .* Μ E o HU A O O os

O T3 AH

IH I -4 I Μ Η H *

A >ι Μ Η M

« A +» I I H

I λ Η 'τ' Η H

.. in η β l NO M

o I N 0 A g M 4J

<0 g C Λ *—· 0 Μ H

a 5 O U I Λ N C

« H Λ <ø irs-PAQ

^ ΛΑΟ I C) *-> Λ

C Η Μ I E E M

H *0 O ^ O Η N «0

•P I H I U 0 C O

M Λ Η Λ30Η O v ϋ O I Η Λ Ό

N CN I Μ Μ Ή A I

133 DK 173853 B1

Jh » ft § o o' *

p O) ft O

δ -H C) ft rH

W

ρ

H

0 «Η O _ — "w C o O' O' C S ^ > p

H U

1 “ e § » re ft o

tfl M

ft ο ε 5 g· ft Λ 0 ft 0 C H ft

ο φ £Ti ON

O

H

3 & fj, g on o

U Ό ft H

7 I I

I I Η I * *H

—- I iH UH rH m ιΗ β

IrHfHH I vt 0 H

r-i l ft ft β i Φ m — cl O k I

Ό ΙΟΜΛ I ft Ή >i X3 Λ<Η| fi E -H HJ M g S Λ μ -ΗΛΗ «Η Ο Λ ·Η β ΟΟΧ5+>(0 Ό ϋ Ο Λ HOC© ^ΗΪ3θ)ϋ I τΙ H Η Μ Λ -Η I I .Q Λ © Ε I i tJ H Ή Ο I ^ ττ <ν lUEfin * | ft Μ ft mill i i Ο i m^ft-Ρ 134 DK 173853 B1 H » O ** ° ° U O ft o

Φ ft H

X

IB

ft I hu i § °

0) H © S H

4» ΟΌ

ID

>

SO

w m g g o 0 o , i «c a o ° ° «

u « O ft H

s S f- % * * <* <B *0 m

4J

M

o ~ g o * » c > o

M M

w h a λ g o Λ w 04

IB ft O

IH ft H

ro § ° n *0

I 6 H

n C

Ai O g <0 & ft Λ O ft

0 C &< AS

g β\ σ\ o\ 0

H

i o ° o o •Ad) fto

U Ό ft H

I H

- -A

IH IH i ^ |j W -A I U Η Λ5·α h ftsn >, £· 2 I ft *·> — ft +J ,Η O o

Pi^ij |ητ| οβΛ "" H C «»HG ijBu « I O 1 >i Q |0« M •«•cis g G 2$ ft3n Η I Φ H 00H ihi

,¾ § ·? ft λλ?4 N «Η CO

1 s & v a&y ^ ί a 3 f 5 ? V S 7 gig M ι/l J3 H LO .G H rj i u O -OO -00 i in $1, ft NIM ro i M ,* I ft 135 DK 173853 B1

A

<U 4J £ o rH O Di O σ\ o\

P 01 O

φ P5 *H

Al td «

A

W I

•H <0 £ O

£ A Vi & o o

3 -HQ) Øi ·—1 O

•P CJ Ό to >1 03 W Vi £ £ o

I 01 H Bi O O O

V 55 0 Di H

P

Vi

O

iw o w 0 o σ» σι

>0 H

Η P

tt ή a (1) o Λ £ o m σι to Dl o

E-l 0« H

O

m o cn i £ <h σι

n P

A O £ to α & λ o ø.

0 c

A

o o σι σ> o

fH

>1 I

II I I Λ -H

r-l —. λ ^ J

5“i I »P 'S' >i £ A

„ I r-l ,β P 0 Η * 0 P P

Φ α>ι+»ΟΡ·Η ΓΟΦΟιΰ « ~ c © s ρ ρ a 3 u Ή I © É ι-Ι >, -Ρ I ΡιΗ Γ - φ Ν Λ Ε>1 »4-1 0 -Η CS Vi «Η η *0 I 0, * -Ρ ~ β I Ο -Η 1 C g Ρ Ο Ρ r-l Ο £ ιΗ Ρ Μ Η Ο Ο Λ 4J >1 iS Ο Λ -Ρ 0 Λ Ρ «Η .ρ ρ ρ Ρ Ο ^ Ρ -Η Ρ Α Λ © | Ρ id Α Ρ I Ρ -Ρ ο ι ϋ —' Ln φ υ ioiosp fc 'tflllEl «tflløi-ρ DK 173853 B1 136 '

M

n ** g o •Η na & o o\ o μ 0) Ck o Φ X H X 10 «

X

n i ΐ « E ° „

E X μ CU o O I

® -H 0) & rt -P o *o n> ►

Dl 05 ij e g ° _ , i « R α o o i 0 as o an 0) ty σι o +> r** iø

<0 O

m

JJ

μ

IH O 01 O

~ a s > o

H P

n Η x ij g O O' Ol

<0 Oi O

É4 Λ H

O

η o o' o

1 g H

oi R

>; o g 5 ft ft O O Ck 0 c o O' Γ" o

H

3 S §. § ® ° U Ό Ot r4

I I tH

H I H -ri

p I 3 O U

I I t-l i—I i—I i-l 4-1

I <N 3 M iH >ι <H μ -H

•Η I H >, -H Æ*H>,d

a ih ft II ΐ Μ di O

0) 4J H -H —» 4J <D 4-» 25

» « >, Μ H H g I t-l M

Η I Λ 4-> >«i 3 I 3 >t 10

ω in 43 1 Η o Η » Η D

*2 L S ΰ Ο Λ I Ο Ο -Η C β g *· 4-> μ Ε ' ·Ρ 0 *Η Ofieirø 0 3 11 •Ρ P3-CUU μ ^ Λ «τ Μ Λ Ο 3 i I Λ I I -

Ο I «Η — Mm I ιΛ Μ IN

Εμ ο» Μ-ι I Ο I η I Ο I

X

137 DK 173853 B1 (0 -P 6 O _ .

fH B ϋ O ^ 1 p <u a o

φ Λ IH

X

<0 «

X

® i η <0 ε o i , ε x μ a o 1 1 δ ή o a η

•P VO

n >1 to w ρ ε g o . , i « C a o 1 1 v ae o a h 9

Λ & I I

-P f" <0 ' ιβ Ό

CO

P

O

•Μ O <y> i

w e O

H fH

> o Η p «

Ή W

5 E § * 01 <0 a o É« an ο <J\ t co o

4 6 H

x ο e λ o a o c ^ .* 2 σι i o o ri « X u g o σ» 'j hq) a o

o Ό a H

I Η I

PIP - : .

0 H +) ΰ ΐ t

I 3 0 H « O Η H

CN Η P G el -P » H

I «Η P O - I CN P

0) ΡΗ>ιΛ eai+J

n o p a p 'τ'Ιι-ιη

H rH+l/->(0 I P o G

9 Λ I Η υ mopo •D O β >1 -Η I 3 p Λ

C -ri *- r-i Ό gr-I^P

Η Ό ϋ 0 i O'wan) Λ I *· .P n h Ti r. o P ιηβΐ- ΛΡΗΗ

0 » w ft H l-PSO

a Hill ro I Η I

Claims

138 DK 173853 B1 1. 2,3,4,5-Tetrasubstituerede pyrroler, kende tegnet ved formlen I 5 L u Pi-n N ' fi 15 hvori X er F, Cl, Br, I eller CF3; Y er F, Cl, Br, I, CF3 eller CN; 20. er CN eller NO2, og A er H; C1-C4-alkyl, der eventuelt er substitueret med fra ét til tre halogenatomer, én hydroxygruppe, én C1-C4~alkoxygruppe eller én C1-C4~alkylthiogruppe, én phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med

25 C1-C3~alkyl eller C1-C3-alkoxy eller med ét til tre halogenatomer, én phenoxygruppe, som eventuelt er substitueret med én til tre halogenatomer, eller én benzyloxygruppe, sora eventuelt er substitueret med én halogensubstituent; C1-C4-carbalkoxymethyl; C3-C4- 30 alkenyl, som eventuelt er substitueret med fra ét til tre halogenatomer; cyano; C3-C4-alkynyl, som eventuelt er substitueret med ét halogenatom; di-(C2-C4-alkyl)-aminocarbonyl; eller C4-Cg-cycloalkyl-aminocarbonyl; 35. er H, F, Cl eller Br; og M og R hver især er H, C1-C3-alkyl, C^Cj-alkoxy, C^-Cj- 139 DK 173853 B1 alkylthio, C1-C3-alkylsulfinyl, C1-C3-alkylsulfonyl, cyano, F, Cl, Br, I, nitro, CF3, R3CF2Z, R2CO eller NR3R4, og når M og R er knyttet til nabocarbonatomer i phenylringen, kan de sammen med carbonatomerne, hvortil de er bundet, 5 danne en ring, hvori MR er strukturen: -0CH20-, -OCF20- eller 10. er S(0)n eller 0; Rx er H, F, CHF2, CHFC1 eller CF3; R2 er C1-C3-alkyl, C1-C3-alkoxy eller NR3R4; R3 er H eller C1-C3-alkyl; R4 er H, Ci“C3-alkyl eller R5CO;

15 R5 er H eller C3-C3-alkyl; og n er et helt tal 0, 1 eller 2.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er hydrogen eller C-^-C^-alkoxymethyl, W er CN eller N02; X og Y er hver især Cl, CF3 eller Br; R er F,

20 Cl, Br, CF3 eller 0CF3; M er H, F, Cl eller Br; og L er H eller F.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4,5-dichlor-2- {3,4-dichlorphenyl)pyrrol-3- carbonitril; 4,5-dichlor-2- (a, ar,a-trif luor-p-tolyl) pyrrol-25 3 - carbonitril; 2,3-dichlor-4-nitro-5- (of, a, cu-trif luor-p- tolyl) pyrrol; 2,3-dichlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-4-nitropyr-rol; 4-brom-2- (p-chlorphenyl)-5-(trifluormethyl)pyrrol-3- carbonitril; 3,4-dibrom-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2-car- bonitril; 2,4-dibrom-5-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril ; 30 5- (p-chlorphenyl) -3- (trifluormethyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 3-brom-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 4,5-dichlor-1- (ethoxymethyl) -2-(a, a, α-trif luor-p-tolyl) pyrrols' carbonitril; 4-brom-2- (p-chlor-phenyl) -1- (ethoxymethyl) - 5-(trifluormethyl)pyrrol-3-carbonitril; og 4-brom-2-(3,4-35 dichlorphenyl)-5-(trifluormethyl)pyrrol-3-carbonitril.

4. Fremgangsmåde til bekæmpelse af insekter, nematoder 140 DK 173853 B1 og mider, kendetegnet ved, at disse insekter, nematoder og mider, deres ynglesteder, fødeforråd eller biotoper bringes i kontakt med en insecticidt, nematodicidt eller acaricidt effektiv mængde af en forbindelse ifølge 5 krav l.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen er: 4.5- dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 4.5- dichlor-2-(a,a,a-trifluor-p-tolyl)pyrrol-3-carbonitril; 10 2,3-dichlor-4-nitro-5-(a,a,a-trifluor-p-tolyl)pyrrol; 2.3- dichlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-4-nitropyrrol; 4- brom-2- (p-chlorphenyl) -5- (trif luormethyl) pyrrol-3-car-bonitril; 3.4- dibrom-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2-carbonitril; 15 2,4-dibrom-5-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 5- (p-chlorphenyl) -3- (trifluormethyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 3- brom-5-(3,4-dichlorphenyl) pyrrol-2,4-dicarbonitril; 4.5- dichlor-l- (ethoxymethyl) -2- (a, a, a-trifluor-p-tolyl) pyrrol -3-carbonitri1; 20 4-brom-2- (p-chlorphenyl) -1- (ethoxymethyl) -5- (trifluormethyl) - pyrrol-3-carbonitril; eller 4- brom-2- (3,4-dichlorphenyl) -5- (trif luormethyl)pyrrol-3-carbonitril.

6. Fremgangsmåde til beskyttelse af voksende planter 25 mod angreb fra insekter, nematoder og mider, kendetegnet ved, at der til planternes blade eller jorden eller vandet, hvori de vokser, påføres en insecticidt, nematodicidt eller acaricidt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at forbindelsen er: 4,5 -dichlor-2 - (3,4 -dichlorphenyl) pyrrol - 3 - carbonitril; 4.5- dichlor-2- (α,a,a-trifluor-p-tolyl)pyrrol-3-carbonitril; 2,3-dichlor-4-nitro-5-(α,α,a-trifluor-p-tolyl)pyrrol; 35 2,3-dichlor-5-(3,4-dichlorphenyl)-4-nitropyrrol; 4-brom-2- (p-chlorphenyl) -5- (trifluormethyl)pyrrol-3-car- 141 DK 173853 B1 bonitril; 3.4- dibrom-5- (3,4-dichlorphenyl) pyrrol-2-carbonitril; 2.4- dibrom-5-(p-chlorphenyl)pyrrol-3-carbonitril; 5- (p-chlorphenyl) -3- (trifluormethyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 5 3-brom-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrrol-2,4-dicarbonitril; 4.5- dichlor-l- (ethoxymethyl) -2- (or, ct, a-trifluor-p-tolyl) pyrrol -3-carbonitril; 4-brom-2- (p-chlorphenyl) -1- (ethoxymethyl) -5- (trifluormethyl) -pyrrol-3-carbonitril; eller 10 4- brom-2-(3,4 - dichlorphenyl) -5- (trif luormethyl) pyrrol-3- carbonitril.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at forbindelsen påføres planterne eller jorden, hvori de vokser, i mængder på ca. 0,12 5 kg/ha til ca. 4,0 15 kg/ha.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen I påføres planternes blade eller jorden eller vandet, hvori de vokser, i form af et flydende præparat indeholdende fra ca. 10 ppm til ca. 20 10.000 ppm af forbindelsen.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en 2,3,4,5-tetrasubstitueret pyrrol ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et benzoylacetonitril eller a-nitroacetophenon med strukturen: 25 L o // /A \\- c-CH2U hvori L, M, R og W har de i krav 1 angivne betydninger med en 2,2-di(C1-C4-alkoxy)ethylamin ved en forhøjet temperatur 35 til dannelse af en a-[2,2-di(C1-C4-alkoxy)ethylamino]-β-cyanostyren eller a- [2,2-di (C1-C4-alkoxy) ethylamino] -β-nitro- 142 DK 173853 B1 styren med formlen: "A-r“ py'-" ' N-CHgCH (OCj - alkyl >2 H 10 hvori L, M, R og W har de ovenfor angivne betydninger, og den således fremkomne a-[2,2-di(C1-C4-alkoxy)ethylamino]-S-cyanostyren eller ct-2,2-di (Ci-C4-alkoxy) amino] -β-nitrostyren behandles med en mineralsyre eller organisk syre til dannelse 15 af den ønskede 2,3,4,5-tetrasubstituerede pyrrol.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at omsætningen af 2,2-di (alkoxy) ethylamin med benzoylacetonitril eller α-nitroacetophenon gennemføres ublandet eller i nærværelse af et indifferent organisk opløs- 20 ningsmiddel.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at der som mineralsyre anvendes saltsyre, hydro-genbromidsyre eller trifluoreddikesyre.

13. α,β-Disubstitueret styren, kendetegnet 25 ved strukturformlen: 30 n*-' U"CH2CH<C1-C4 alkoxy)g hvori W, L, M og R har de i krav l angivne betydninger.

14. Forbindelse ifølge krav 13, kendete g-35 net ved, at den er (E) p-chlor-β-[(formylmethyl)amino]- cinnamonitril-diethylacetal; (Z) p-chlor-β-[(formylmethyl)- 143 DK 173853 B1 amino]-cinnamonitril-diethylacetal; fi-[(formylmethyl)amino]- 3.4- dimethoxycinnamonitril-diethylacetal; (Z)-methyl-p-(2- cyano-1- [ (formylmethyl) amino] vinyl} benzoesyre-diethylacetal; 3.4- dichlor-6- [(formylmethyl)amino] -cinnamonitril-diethylace-5 tal; (Z)-β- [ (formylmethyl) -amino] -p-methylcinnamonitril- diethylacetal; β- [ (formylmethyl) amino] -p-trif luormethoxycin-namonitril-dimethylacetal; (E)-p-chlor-S-[(formylmethyl)-amino] -cinnamonitril-dimethylacetal; N- (formylmethyl) -p-methyl-Qf- (nitromethylen)benzylamin-diethylacetal; N- (formyl-10 methyl) -3,4-dimethoxy-α-(nitromethylen) benzylamin-diethylacetal; p-chlor-N- (formylmethyl) -a- (nitromethylen)benzylamin-diethylacetal ; N- (formylmethyl) -or- (nitromethylen) -2-naphthyl-methylamin-diethylacetal; methyl-p-{o;- [ (formylmethyl)amino]-β-nitrovinyl}benzoat-p-(diethylacetal); eller p-trifluor-15 methyl-N- (formylmethyl-a- (nitromethylen) ] -benzylamin-diethylacetal .