DK173552B1 - Anvendelse af prostaglandin-E1-derivater til fremstilling af farmaceutiske præparater til transkutan indgift - Google Patents

Description

DK 173552 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af prostaglandin-E,-derivater (PGE,-derivater) til fremstilling af farmaceutiske præparater til transkutan indgift.

DE patentskrift nr. 27 53 986 og det tilsvarende US patentskrift nr. 4.205.178 beskriver 6-keto-prostaglandin-E,-derivater, navnlig 6-keto-PGE,-methylesteren.

5 Et antal biologiske og farmakologiske virkninger er beskrevet for disse forbindelser. Forskellige indgiftsveje er angivet for forskellige typer af sygdomme, der skal behandles, f.eks. oral, intravenøs, subkutan, intraarteriel, bukkal, rektal og intravaginal indgift.

Fokal administration er beskrevet i forbindelse med hudbeskadigelser og hudsygdomme ved eller i nærheden af stedet for skaden eller sygdommen.

10 6-keto-prostagIandin-Erderivater er også beskrevet i DE patentskrift nr. 28 40 032, hvori der også refereres til forskellige former for farmakologisk aktivitet og administration.

Prostaglandin E, (PGE,) og 6-keto-prostaglandin E, (6-k-PGE,) kan anvendes til behandling af flere sygdomme. Disse sygdomme indbefatter perifere occlusionssygdomme, 15 komplikationer ved ateriosclerose såsom Meniéres sygdom eller akut tab af hørel- se, akut myocardial infarkt, ustabil angina pectoris, akutte iskæmiske slagtilfælde, impotens, bronchial astma, svækket hårvækst og afstødning efter nyretransplantationer; se H. Sin-zinger og W. Rogatti, Prostaglandin E, in atherosclerosis, Springer Verlag, Berlin -Heidelberg - New York, 1986; S. Schrey, PGE,, Therapie der arteriellen Verschluss-20 krankheit, Universitatsdruckerei og Verlag Dr. C. Wolf und Sohn, Miinchen, 1985.

PGE, anvendes til behandling af kroniske, arterielle occlusionssygdomme i fase ΙΠ og IV. Denne tilstand kræver intraarteriel eller intavenøs infusion, som giver en alvorlig begrænsning for anvendelsen af PGE,, da infusionen ikke blot er en belastning for ^— patienten, men også indebærer en vis risiko for arteriel blødning. Ingen af indgiftsvejene 25 (i.a. og i.v.) er velegnede til kontinuerlig behandling ved ambulatorisk patientbehand ling. Imidlertid vil langvarig indgift være det mest passende for disse sygdomme. Den DK 173552 B1 2 orale indgift af PGE, er altid problematisk, da enten en meget lav biologisk tilgængelighed gør en en sådan indgift uanvendelig eller da de typiske uønskede virkninger (kvalme, opkastning, diarre) umuliggør en sådan indgift på grund af den høje koncentration af lægemidlet i fordøjelseskanalen, når det indgives oralt.

5 EP-A-132.027 beskriver fedtemulsioner, der indeholder prostaglandin-E^alky lester, og som udviser en blodtrykssænkende virkning. Specielt nævnes methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- og tert-butylester.

C.A. 72: 70628w beskriver virkningen af PGEj-estere, som bronchodilatorer. Specielt nævnes PGErmethylester.

10 Det er formålet med den foreliggende opfindelse at anvise PGE,-derivater til anvendelse ved fremstilling af farmaceutiske præparater til transkatan indgift. PGE^derivateme, som blev særligt udviklet som farmakologisk aktive midler til transkutan indgift, absorberes af huden og spaltes derefter ved hjælp af hydrolaser til prostaglandin E, eller 6-keto-PGE, og alkohol. PGE,-derivaterne opfylder således kravene til ideen med et 15 "forstadielægemiddel" og undgår ulemperne ved PGE, og 6- keto-PGElT når disse indgives arterielt, intravenøst eller oralt.

Den foreliggende opfindelse angår således anvendelse af prostaglandin-E,-derivater med en almene formel I

° COOR

H0' OH

DK 173552 B1 3 hvor R, er et hydrogenatom (PGE,) eller et carbonyloxygenatom (6-k-PGE,) og R2 er en CMalkyIgruppe til fremstilling af et farmaceutisk præparat til transkutan indgift.

Fig. 1 viser absorptionshastigheden for PGE, og PGE,-ethylester, som er blevet bestemt som den kumulative urinudskillelse efter transkutan administration.

5 Specifikke eksempler på alkylgrupper er grupperne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tertiær butyl.

På grund af fragmenternes ugiftighed er den foretrukne gruppe R2 en ethylgruppe.

Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I gennemføres i overensstemmelse med i sig selv kendte metoder over forestring af PGE, og 6-k-PGE,. F.eks. frem-10 stilles methylesteren og ethylesteren ved at omsætte udgangsforbindelsen med henholdsvis diazomethan eller diazoethan; se også Ch. J. Sih et al., J. Am. Chem. Soc., bind 97 (1975), side 857 til 865.

Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes til at behandle kredsløbsinsufficiens f.eks. i hjernen, hjertet og i ekstremiteterne, til at inhibere blodpladeaggregation 15 (trombocytaggregation), impotens og til at behandle allergiske reaktioner, såsom bronchial astma, afstødning efter transplantationer og svækket hårvækst. Typiske eksempler på mangler i den cerebrale blodtilførsel er forbigående cerebral iskæmi, akut tab af hørelse, svimmelhed fremkaldt af kredsløbsinsufficiens og iskæmiske slagtilfælde. Typiske eksempler på mangler ved den myocardiale blodtilførsel er angina pectoris og 20 myocardial infarkt. Typiske eksempler på mangler i blodtilførslen til esktremiteteme er perifere arterille kredsløbsinsufficienser ved ateriosclerose og Raynauds sygdom og Reaynauds syndrom.

Forbindelserne med den almene formel I kan også anvendes til at behandle gastrointesti-nale ulcerationer og ulcerationer i huden. Typiske eksempler på gastrointestinale ulcera- DK 173552 B1 4 tioner er ulcus ventriculi, duodenale ulcerationer og ulcerativ colitis (Crohn's sygdom).

Et typisk eksempel på hudulceration er ulcus cruris. Forbindelserne med den almene formel I har en cellebeskyttende virkning. Cellerne udviser forøget resistens mod skadelige stimuleringer.

5 Forbindelserne med den almene formel I kan yderligere anvendes til behandling af hæmatomer, navnlig overfladehæmatomer.

Fremstillingen af farmaceutiske præparater gennemføres i overensstemmelse med konventionelle metoder. Til fremstilling af farmaceutiske præparater, der skal indgives transkutant, kan forbindelserne med den almene formel I blandes med en bærer i form 10 af en gel, salve eller en flydende bærer enten med eller uden forskellige opløsningsmidler og stabilisatorer. De anvendte emballager er sprøjtepræparatemballager, rør, glas, ampuller og individuelle doser. Når præparatet først er påført til huden enten med eller uden et yderligere tillukkende forbinding absorberes det aktive middel.

Forbindelserne med den almene formel I kan også anbringes enten med eller uden 15 stabilisatorer og opløsningsmidler på et plaster og kan derpå påføres som sådan.

Omdannelsen af ethylesteren til PGEi i det menneskelige legeme er blevet demonstreret på følgende måde: en isotopmærket PGErethylester påførtes på den ovenfor beskrevne måde. De isotopmærkede urinære metaboliter blev fraskilt ved hjælp af HPLC og sammenlignet med retentionstiden for hovedmetalboliten af PGEj 20 (7a-hydroxy-5,ll-diketotetranorprosta-l,20-dionsyre). Det viste sig, at efter indgift af PGEj-ethylesteren var hovedmetaboliten identisk med hovedmetaboliten efter indgift af PGE,. Dette beviser, at PGErethylester er et forstadielægemiddel og PGEi.

De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen.

Eksempel 1 5 DK 173552 B1

Fremstilling af prostaelandin-Eyethvlester.

Overskud af diazoethan i diethylether (17 mg/ml; 0,3 mmol) sættes til 500 /xg PGE, (1,31 μπιοί) i 500 μ\ ethanol under omrøring og afkøling. Reaktionsblandingen udtages 5 fra køleren og omrøres, indtil den når stuetemperatur. Omrøringen fortsættes derefter i yderligere 30 minutter. Overskuddet af diazoethan og ethanolen fjernes ved stuetemperatur ved hjælp af en strøm af nitrogen. Produktet renses ved højtryksvæskekromatografi (RP 18).

På samme måde og med et overskud af diazoethan omsættes 500 /xg 6-keto-PGE, i 500 10 μΐ ethanol og bearbejdes i diethylether. Esteren renses ved højtryksvæskekromatografi (RP 18).

Eksempel 2 250 μξ prostaglandin-E,-ethylester sammen med en isotopmærket PGE^ethylester i 250 μ\ ethanol oparbejdedes til 2 g i en gelbærer med den nedenfor viste sammensætning.

15 Gelen påførtes på overarmen og blev indgnedet i 1 minut. Påføringsområdet dækkedes med en plastfolie.

En uge senere blev 250 μ$ prostaglandin-E, sammen med isotopmærket PGE, i 250 μΐ ethanol blandet med 2 g af en gelbærer af den nedenfor viste sammensætning. Også denne gel blev påført på overarmen og indgnedet i l minut.

20 Måling af den absorberede mængde gennemførtes ved at bestemme de isotopmærkede prostaglandinmetaboliter i urinen. Til dette blev den samlede urin opsamlet i portioner \ fra begyndelsen af påføringen og derefter. 4 timer efter påføringen blev plastfilmen

Claims (3)

10 Vand, alkohol og diisopropyladipat blandes, carbopol dispergeres i denne blanding og henstilles til kvældning. Gelen neutraliseres med den vandige trometamolopløsning.

1. Anvendelse af prostaglandin-E^derivater med den almene formel I

0 Ri « i L ^ . coor2 XCX H0 OH hvor R, er et hydrogenatom eller et carbonyl oxygenatom og R2 er en Cualkylgruppe, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til transkutan indgift.

2. Anvendelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at R2 er en ethylgruppe. DK 173552 B1

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, k e n d e t e g n e t ved, at det farmaceutiske præparat til transkutan indgift er beregnet til behandling af kredsløbsinsufficienser, til behandling af impotens, til inhiberingafblodpladeaggregation, til behandling af bronchial astma, til behandling af gastrointestinale ulcerationer eller ulcerationer i huden, til 5 behandling af hæmatomer, til behandling af svækket hårvækst eller til behandling af afstødning efter transplantation af et organ.