DK172947B1 - Anvendelse af en somatotropin-frigørende faktor mod infertilitet - Google Patents
Anvendelse af en somatotropin-frigørende faktor mod infertilitet Download PDFInfo
- Publication number
- DK172947B1 DK172947B1 DK198804152A DK415288A DK172947B1 DK 172947 B1 DK172947 B1 DK 172947B1 DK 198804152 A DK198804152 A DK 198804152A DK 415288 A DK415288 A DK 415288A DK 172947 B1 DK172947 B1 DK 172947B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- follicle
- grf
- day
- cycle
- absence
- Prior art date
Links
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 13
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 13
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 11
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 10
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 title claims description 10
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims 9
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 14
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 14
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 14
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 claims description 9
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229960004371 urofollitropin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 19
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 14
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 14
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 14
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 14
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 5
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 3
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 3
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000004186 follicle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000234479 Narcissus Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000718543 Ormosia krugii Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 108010036509 somatotropin releasing factor 40 Proteins 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 172947 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af en somatotropin* releasIng-faktor, alene eller i kombination med et follikelstimulerende hormon samt de relevante farmaceutiske præparater, til behandling af infertilitet hos mand eller kvinder.
5 Follikel-stimulerende hormoners (FSH) effektivitet til induktion af progesteron-syntese i ovarie-granulosa-celler er velkendt.
Kapacitetsevnen til at syntetisere progesteron i sådanne celler bestemmer fuldstændiggørelsen af modningen af oocyten, korrekt follikelvækst samt normal funktion af corpus luteum.
10 Behandling med FSH og chorion-gonadotropin er blevet den væsentligste behandling af anovulatorisk sterilitet forårsaget af utilstrækkelig endogen sekretion af gonadotroplner. FSH kan administreres som menotropin eller HMC (Human Menopausal Gonadotropin), et præparat, som indeholder samme antal enheder med biologisk aktivitet (l.U.) af 15 hormonerne FSH og LH (- Luteinizing Hormone), eller administreres som urofollitropin, et præparat indeholdende FSH og ubetydelige mængder LH.
Ansøgeren markedsfører sådanne præparater under navnene Pergonal og Metrodin.
20 På grund af gonadotropiners påviste virkning på Sertoli-celler (som er den mandlige ækvivalent til ovarie-granulosa-celler anvendes disse præparater også til behandling infertilitet hos mand.
Som anført ovenfor, er behandling med gonadotroplner "the treatment of choice* ved infertilitet hos mænd eller kvinder. Imidlertid er der 25 visse kliniske tilstande, hvor denne form for behandling ikke er effektiv.
Undersøgelser udført på normale individer i løbet af menstruationscyclus har vist, at intravenøs administration af CRF fremkalder en forøgelse i serum-niveauer for HGH og Sm-C, men ikke 30 for prolactin, LH eller FSH (Evans W.S., et al. Effects of human pancreatic growth-hormone-releasing factor-40 on serum growth hormone, prolactin, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone DK 172947 B1 2 and somatomedin-C concentrations In normal women throughout the menstrual cycle. J. Clin. Endoc. Me Cab. 59: 1006, 1984).
Det er endvidere påvist, at Sm-C i nanomolzre koncentrationer forstarker FSH-kapaciteten til induktion af progesteronsyntese i 5 dyrkede rotte-granulosa-celler (Adashi E.Y., and others -
Somatomedin-C synergizes with follicle-stimulating hormone in the acquisition of progestin biosynthetic capacity by cultured rat granulosa celler. Endocrinology 116:2135, 1985).
Ikke alle vækstfaktorer har samme type virkning.
10 Det er fx velkendt, at EGF (- Epidermal Growth Faktor) har inhibitorisk effekt på FSH-induceret cyclisk AHP-produktion og derfor på ovarie-granulosa-cellers differentiation. En anden vækstfaktor, TGF-beta (- Transforming Growth Faktor-beta) modulerer virkningen af FSH og EGF under differentiationsprocessen af samme 15 celler (Pei Feng, et al. - Transforming Growth Faktor beta regulates the Inhibitory Actions of Epidermal Growth Faktor during Granulosa Cell Differentiation -J. Biol. Chen. 261(30), 14167, 1986).
Til slut kan det anfores, at vækstfaktorer har en regulerende virkning på ovennævnte processer til celledifferentiation, og de 20 interagerer med FSH på denne gonadotropins celle-*target"-niveau.
Alligevel er deres virkningsmekanisme og relative synergisme ikke fuldt opklaret.
Det har nu vist sig, at GRF er i stand til at interagere med de regulatoriske mekanismer for ovarie-follikel-genese og for 25 spermatogenese og med modningen af spermatozoer.
Det har endvidere vist sig, at GRF øger ln-vlvo gonadotropiners effekt på gonaderne.
Den foreliggende opfindelse angår derfor i hovedsagen den terapeutiske anvendelse af GRF ved behandling af tilfælde med 30 infertilitet hos mænd eller kvinder. Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse angår en kombinationsbehandling med GRF og DK 172947 B1 3 gonadotropiner, hvilken kombinationsbehandling kan anvendes i ethvert tilfalde, hvor det er ønskeligt eller nødvendigt at øge gonadotroplners virkning på gonaderne.
5 Andre formål og fordele ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af følgende detaljerede beskrivelse.
Der eksisterer en righoldig litteratur angående GRF - (jf. fx Guillemin et al. Science 218, 585, 1982; Esch et al., J. Biol. Chem.
258,1806, 1983) .
10 Der er blevet oprenset forskellige former for GRF, og deres aminosyresekvens er blevet bestemt. GRF-44 indeholder den komplette aminosyresekvens for GRF-40 og er udvidet med fire aminosyrer ved carboxyl-terminalen.
GRF-40 indeholder den komplette aminosyresekvens for GRF-37 og er 15 udvidet med tre aminosyrer ved carboxyl·terminalen.
Det har vist sig, at peptidet GRF-29 også er biologisk aktivt (J.
Rivier et al., Mature, 300, 276-8, 1982).
Det er endvidere blevet påvist, at CRF-NH2-44 er det mature hormon, og at GRF-40, -37 og -29 alle er biologisk aktive fragmenter.
20 Det er endvidere blevet påvist, at de forskellige GRFs både reagerer på hypofysens vaks thormon-synteseniveau og -frigørelsesniveau (Brazeau et al., Froc. Nat. Acad. Scl. 79, 7909, 1982; Barlnga et al., Mature 306, 84, 1983).
CRF kan administreres ad Intravenøs, intramuskular eller subcutan 25 vej. Andre administrationsveje, som kan tilvejebringe de nødvendige blod-niveauer for GRF, er omfattet af den foreliggende opfindelse.
I de nedenfor beskrevne, kliniske forsøg blev GRF-29 anvendt i form af lyofiliserede ampuller indeholdende 100 eller 150 pg GRF og 10 mg mannitol som excipiens. Den lyofiliserede komponent, opløst i 2 ml 30 fysiologisk saltvand, blev administreret intravenøst.
DK 172947 B1 4
Den farmaceutiske fremstilling af GRF-ampuller blev udført under anvendelse af traditionelle metoder og frembyder ingen særlige vanskeligheder.
IN-VITRO UNDERSØGELSER
5 Der er udført undersøgelser til bestemmelse af inununoreaktivitet over for GRF i humane seminale og folliculære væsker og i supernatanten fra isolerede Leydigske celler fra rotte; endvidere er bindingssteder for GRF i isolerede Sertoli-celler fra rotter blevet identificeret.
10 1. Materialer og metoder
Follikelvæske (F.F.)
Follikelvæske blev opnået ved hjælp af aspiration af folliklerne under laparoskopi udført under GIFT- eller FIVET-programmet.
Follikelvæsken blev straks centrifugeret i 15 minutter ved 2000 rpm 15 til fjernelse af celler og cellefragmenter, og supernatanten blev frosset ved -20*C indtil ekstraktion med henblik på CRF-dosering.
irrm Sædvæske (S.F.) Sædvæske blev ved hjælp af masturbation efter 2-5 dages seksuel abstinens opsamlet fra raske frivillige i alderen fra 24 til 36 år.
- 20 Efter opsamling blev sædvæsken holdt ved stuetemperatur I ca. 20 ^ minutter, Indtil koagulatet blev flydende, og det blev derefter centrifugeret i 15 minutter ved 1500 rpm til fjernelse af spermatozoer og andet cellulært materiale. Supernatanten blev fortyndet 1:1 med 0,5M eddikesyreoplesning, kogt i 15 minutter og 25 centrifugeret i 10 minutter ved 1000 rpm. Supernatanterne blev frosset ved -20*C.
iji DK 172947 B1 5
Supernatanter fra Leydlgske celler fra rotter
Voksne, 50 dage gamle Sprague-Davley-rotter blev aflivet, og deres testikler fjernet, udtaget af kapslen og anbragt 1 et dyrkningsmedium (Earle) indeholdende 0,0252 collagenase.
5 Efter 15-20 minutter inkubation ved 34"C under omrøring blev de spredte celler adskilt fra tubuli, centrifugeret og genanbragt 1 dyrkningsmedium indeholdende 0,0252 collagenase. Efter tre timers Inkubation, blev supernatanten fraskilt og frosset ved -20’C.
Ekstraktionsprocedure 10 Prøver fremstillet som beskrevet ovenfor blev tøet og blev passeret gennem octadodecasililsilicasøjler (Sep-Pak C18, Waters), aktiveret med 902 methanol og 0,12 BSA; materialet blev elueret med 902 methanol i 12 HCOOH og derefter tørret under nitrogenstrøm ved stuetemperatur. Udbytte af market GRF ekstraheret ved denne 15 fremgangsmåde er 702.
Den tørrede remanens rekonstrueres i PBS + 0,32 BSA, 10 mM EDTA og doseres efter RIA-metoden.
RIA-doserlng af GRF
Anvendt markning: (3-(1]125 lodotyrosili0) human GRF-44 (Amersham), 20 specifik aktivitet ca. 2000 Ci/mmol.
Antiserum: anti-CRF opnået fra kanin (Amersham) mod human GRF-44.
Krydsreaktivitet 1002 med GRF-29.
Kold: human GRF-44 (Sigma).
Inkubationsvolumen: 24 timer ved 4'C.
25 Fri adskillelse fra ligand: med carbondextran.
Metodens sensitivitet: 7,8 pg/rør. Intra- og inter-doserings variabilitet: henholdsvis 52 og 102.
* DK 172947 B1 6
Fremstilling af Sertoliceller og GRF-bindende betingelser
Sertoliceller blev isoleret fra 14 dage gamle rottetestikler ifølge de allerede beskrevne teknikker (A. Fabbri, et al. - Opiate receptors are present in the rat testis: Identification and localization on 5 Sertoli cells. Endocrinology 117: 2544-2546, 1985). Kort fortalt bestAr proceduren i adskillelse af det tubulare compartment fra de Leydigske celler ved hjalp af enzymatisk dispersion med collagenase og efterfølgende behandling af tubuli med trypsin og collagenase. De adskilte celler blev anbragt i Costar-plader med 48 brønde i en 10 koncentration på ca. 100.000 celler pr. brønd. Cellerne fik lov til at adhzrere til bunden af brøndene i 24 timer i en metabolisk lnkubator ved 34*C i 95X O2/5X CO2. Cellerne blev derefter vasket og inkuberet i TC 199 10 mK TRIS medium I narvar af iod-market-GRF-44 i en koncentration på 10"i 60 minutter ved 4*C i narvar eller 15 fravar af 10*® M koldt (umarket) human GRF-44. Cellerne blev derefter vasket 3 gange med PBS + 0,5X BSA ved 4*C; den til cellerne bundne radioaktivitet blev derefter solubiliseret med 0,1 N NaOH og aflast 1 en gammataller.
2. RESULTATER
20 Immunoreaktivitet mod GRF
Imnunoreaktlvitetsvardler for GRF I de undersøgte biologiske vasker var følgende:
Follikelvaske - 60 pg/ml Sadvaske - 140 pg/ml 25 Supernatant fra Leydigske rotteceller - 100 pg/ml.
i
SI
i DK 172947 B1 7
Bindingssteder på Sertollcellerne
De opnåede resultater viste tilstedevarelse af specifik binding af CRF til Sertollceller lig med 2,5 fmol peptid/70 /ig protein (ca.
AO fmol/mg protein).
5 3. KONKLUSION
Disse resultater viser, at; 1. lmmunoreaktlvltet mod GRF er til stede både 1 human follikel- og sadvaske; 2. lmmunoreaktlvltet mod GRF er til stede 1 supernatanten fra 10 Leydlgske celler fra rotter, og dens bindingssteder er lokaliseret på Sertollcellerne I samme dyreart.
Der kan derfor fremsattes den hypotese, at positive kliniske effekter på follikelgenese og spermatogenese kan have varet forårsaget af peptidets direkte virkning på ovarie- og testikkelniveau, idet der 15 dog altid må overvejes muligheden af en effekt, som er medieret af andre vakstfaktorer.
KLINISKE STUDIER
Behandling af infertilitet hos kvinder I en klinisk undersøgelse udført i overensstemmelse med den 20 foreliggende opfindelse blev der både behandlet kvinder med normal follikelgenese (som kontroller) og kvinder med follikelgenesemangel.
Undersøgelsen bestod i ekkografisk og hormonal monitorering af follikelgenese, og 1 løbet af undersøgelsen blev volumenet af den v DK 172947 B1 8 follikel, der var 1 modningsvakst, registreret tillige med plasoaniveauer af 17-beta-estradiol og 17-alfa-OH progesteron.
1 kontrollerne oed normal follikelgenese blev der udfort 2 monitoreringer af follikelgenesen i overensstemmelse med ovennævnte S procedurer: den’forste bekraftede den basale situation, og den anden monitorering blev udfort under administration af GRF-29 i en dosering på 100 eller 150 pg/dag intravenest fra 1. til 7. dag i cyclus.
Kos patienter med follikelgenesenangel blev der udfort monitoreringer af follikelgenesen: uden nogen medicinsk administration (som 10 kontrol); under administration af GRF-29 i dosering på 100 eller 150 pg/dag intravenest fra 1. til 7. dag i cyclus; under administration af FSH (KETRODIN) i en dosering på 75 eller 150 I.U./dag lntramuskulart i 7 dage; under kombineret administration af FSH + GRF i ovennævnte doseringer.
15 Tilfalde 1 (C.R.)
Alder 21 - normal follikelgenesekontrol.
Ferste observationscyclus (basal) viser tilstedeværelsen af follikelaktivering og evidens for en dominant follikel mellem Ilt. og 15. dag i cyclus, med ovulation mellem 17. og 18. dag.
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 9 1 mangler 58 748 5 2 mangler 62 840 3 5 mm 59 790 4 5 mm 64 864 5 5 mm 71 854 6 5 mm 69 843 10 7 5 mm 74 860 8 5 mm 78 890 9 6 mm 82 910 10 7 mm 84 896 11 7 mm 86 930 15 12 7 mm 88 915 13 10 mm hejre 94 913 14 11 mm højre 112 980 15 15 mm højre 127 1040 16 18 mm højre 224 1470 20 17 20 mm højre 196 1560 18 OPSPRINCNING 136 1680 ("DEHISCENCE")
Den anden observationscyclus, som blev udført under terapi med GRF-29 (100 /ig/dag intravenøst), viser tilstedeværelse af follikelaktivering 25 og evidens for en dominant follikel mellem 13. og 14. dag I cyclus med ovulation mellem den 15. og 16. dag.
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 10 1 mangler 43 470 5 2 mangler 63 440 3 mangler 58 530 4 5 mm 51 580 5 5 nua 49 550 6 5 mm 53 640 10 7 5 mm 48 620 8 5 mm 68 613 9 5 mm 5 686 10 7 mm 74 694 11 9 mm 86 769 15 12 11 mm venstre 92 680 13 16 mm venstre 114 860 14 19 mm venstre 286 960 15 22 mm venstre 176 1214
16 OPSPRINGNING
i i DK 172947 B1 11
Tilfalde 2 (S.A.)
Alder 24 - normal follikelgenesekontrol.
Basal observation:
Dag 1 Follikel-
5 cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
1 5 mm 57 326 2 5 mm 72 382 3 5 mm 61 358 10 4 5 mm 76 287 5 5 mm 74 269 6 10 mm 78 346 7 10 mm 73 358 8 10 mm 81 425 15 9 12 mm 95 462 10 13 mm 103 592 11 14 mm 112 588 12 16 mm 187 786 13 18 mm 135 1242 20 14 20 mm 106 1182
15 OPSPRINGNING
Observatlonscyclus under GRF-29 150 /ig/dag Intravenøst fra 1. til 7. dag 1 cyclus:
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta*E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 12 1 5 mm 46 282 52 5 mm 43 198 3 5 mm 48 364 4 5 mm 62 372 5 5 mm 57 296 6 5 mm 68 318 10 7 7 mm 71 351 8 7 mm 82 370 9 10 mm 84 432 10 10 mm 86 445 11 12 mm 92 526 15 12 14 mm 114 788 13 17 mm 126 1128 14 20 mm 232 1246 15 20 mm 174 1751
16 OPSPRINCNINC
20 Tilfalde 3 (C.A.)
Alder 34 - Patient.
Fire År med primar infertilitet på grund af follikelgenese-insufficiens og ovulatorisk Insufficiens. Tidligere ekkografiske og biokemiske undersøgelser, samt induktiv terapi med clomlfencitrat + 25 ethynylestradiol og/eller gonadotropiner viser tilstedeværelsen af en multifollikular" aktivering uden mulighed for evolution til dominans men med tendens til luteiniserlng.
Den første observetionscyclus viste fravar af ekkografiske tegn på aktivering og follikeldominans og tilstedeværelse af biokemiske tegn 30 pA ovarieaktivering.
DK 172947 B1 13
Basal observation:
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
5 1 fravær 74 140 2 fravær 60 176 3 fravær 48 103 4 fravær 61 118 5 fravær 42 123 10 6 fravær 64 146 7 fravær 96 191 8 fravær 98 178 9 fravær 120 196 10 fravær 137 436 15 11 fravær 162 764 12 fravær 139 836 13 fravær 87 578 14 fravær 42 798 15 fravær 57 1032 20 16 fravær 60 2263 17 fravær 64 2023 18 fravær 96 876 19 fravær 71 732 20 fravær 42 876 25 21 fravær 48 742 22 fravær 38 936 23 fravær 65 878 24 fravær 72 804 25 fravær 66 972 30 Menstruation Indtraf spontant på 35. dagen 1 cyclus.
Den anden cyclus 1 undersegeisen udfort under administration af GRF-29 (150 μ£/<1β5 intravenøst) viser tilstedeværelse af follikelakcivering, dominans og opspringning. I betragtning af de opnåede follikeldimensioner kan det ikke udelukkes, at mangel på 35 ekkografisk observation efter 16. dagen i cyclus kunne skyldes DK 172947 B1 14 involution. Biokemiske data vidner om forekomst af ovulation i denne observationscyclus.
Dag i Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
5 - - - - 1 fravar 21 426 2 fravar 24 386 3 5 mm 78 147 4 S mm 42 220 10 5 7 mm 60 338 6 7 mm 30 470 7 7 mm 72 476 8 7 mm 81 512 9 7 mm 24 338 15 10 11 mm 86 780 11 11 mm 144 764 12 11 mm 198 940 13 12 mm 176 912 14 15 mm 166 S60 20 15 16 mm 144 1215 1 16 18 mm 136 2131
17 0PSPRINCNING
rS
Hi
Den tredje cyclus i undersegeisen blev udført under administration af FSH (Metrodin) i dosering på 150 I.U. fra 1. til 7. dag i cyclus. 1 25 dette tilfalde blev der registreret ekkografiske og biokemiske tegn 3 på ovarieaktivering uden follikeldominans.
Dag l Folllkel-
cyclus diameter 17-beta-E2. 17-alfa-0H-P
DK 172947 B1 15 1 fravar 42 161 5 2 fravar 54 191 3 5 mm 58 176 4 5 mm 52 182 5 5 mm 87 196 6 5 mm 132 212 LO 7 5 mm 102 232 8 5 mm 112 312 9 5 mm 114 264 10 5 mm 136 287 11 5 mm 102 380 15 12 5 mm 164 412 13 5 mm 198 397 14 5 mm 86 514 15 5 mm 78 498 16 5 mm 36 780 20 17 5 mm 89 960 18 5 mm 86 1020 19 5 mm 98 1120 20 5 mm 107 1814 21 5 mm 54 1718 25 22 5 mm 62 1920 23 5 mm 67 1470 24 5 mm 65 1296 25 5 mm 44 1540
Der Indtrådte atter menstruation på 26. dagen 1 cyclus.
30 Den 4. cyclus i undersøgelsen blev udfert under administration af GRF-29 (150 /ig/dag Intravenøst) + Hetrodin (150 l.U./dag lntramuskulart) fra 1. til 7. dag 1 cyclus. Under denne cyclus blev det muligt at observere ovarieaktivering, follikeldominans og opsprlngnlng på 18. dag 1 cyclus.
DK 172947 B1
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
16 1 fravar 52 291 5 2 fravar 58 276 3 fravar 72 364 4 5 nun 78 386 5 5 mm 86 355 6 7 nun 92 312 10 7 7 mm 112 296 8 7 mm 136 416 9 10 mm 128 492 10 10 nra 182 512 11 12 mm 214 980 15 12 14 mm 176 2050 13 16 mm 187 2986 14 16 mm 86 2250 15 18 mm 92 2322 16 20 mm 95 2435 20 17 20 mm 106 2679
18 OPSPRINGNING
Tilfalde 4 (F.L.)
Alder 28 - patient.
En patient, der led af primar parsterilitet på grund af 25 follikelgeneseinsufficiens. Tidligere undersøgelser viste fravar af follikelmodning. Ved udførelse af en stimulationsterapi med clomlfencitrat eller gonadotroplner var det tidligere muligt at påvise tilstedevarelse af follikelgeneseaktiverlng og ^ follikeldominans, som imidlertid ikke blev efterfulgt af ovulation.
30 Første observationscyclus udført uden nogen terapi viser fravar af follikelaktivering og -dominans efter 25 dages undersøgelse.
DK 172947 B1
Dag i Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
17 1 fravær 74 670 5 2 fravær 87 976 3 fravær 79 986 4 fravær 83 890 5 fravær 56 760 6 fravær 78 857 10 7 fravær 58 912 8 fravær 67 911 9 fravær 73 892 10 fravær 84 695 11 fravær 103 785 15 12 fravær 97 775 13 fravær 88 875 14 fravær 89 798 15 fravær 99 823 16 fravær 112 811 20 17 fravær 74 820 18 fravær 86 756 19 fravær 62 810 20 fravær 70 769 21 fravær 66 758 25 22 fravær 72 814 23 fravær 81 832 24 fravær 58 906 25 fravær 65 876
Henstruation indtraf spontant pi 38. dagen.
30 Den anden cyclus I undersøgelsen udført under administration af GRF-29 (100 /jg/dag intravenøst) viser fravær af ovulation, men aktiveret follikelgenese.
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 18 1 fravær 54 689 5 2 fravær 56 740 3 fravær 53 640 4 fravær 64 678 5 fravær 51 721 6 fravær 58 707 10 7 5 mm 53 814 8 5 mm 62 821 9 5 mm 60 824 10 7 mm 67 811 11 7mm 72 854 15 12 7 mm 69 814 13 7 mm 87 863 14 10 mm 98 798 15 10 mm 92 902 16 10 mm 74 904 20 17 10 mm 86 870 18 10 mm 94 986 19 10 mm 98 965 20 10 mm 87 935 21 10 mm 83 879 25 22 10 mm 81 954 23 10 mm 78 906 24 10 mm 90 887 25 10 mm 97 808
Mmenstruation opstod spontant på 33. dagen.
30 Den tredje cyclus i undersøgelsen blev udført under administration af FSH (Hetrodin) i ampuller af 75 IU/dag intramuskulært fra 1. til 7. dag i cyclus.
Også i dette tilfælde blev der påvist ovarieaktivering. Idet der dog manglede korrekt follikelgenese og ovulation.
j
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter l7-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 19 1 fravær 55 760 5 2 fravær 47 789 3 fravær 49 754 4 5 i™ 60 810 5 5 i™ 58 796 6 7 raTTi 46 840 10 7 7 b™ 65 786 8 7 *<»" 90 441 9 7 mm 87 534 10 7 Tu™ 88 675 11 7 ram £3 632 15 12 7 mm 68 652 13 7 idid 66 678 14 7 om 78 691 15 7 bud 102 735 16 7 nn 96 709 20 17 7 am 113 809 18 7 »mil 95 607 19 fravær 104 812 20 fravær 86 811 1 løbet af aftenen på 20. dagen indtraf der atter menstruation.
25 Den fjerde cyclus 1 undersøgelsen blev udført under administration af GRF-29 100 pg/dag + Hetrodin 75 IU/dag Intravenøst eller Intramuskulært fra 1. til 7. dag i cyclus. Under denne observationperiode var det muligt at observere en modningsevolution for folliklen med ovulation mellem 18. og 19. dag i cyclus.
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17 alfa-OH-P
DK 172947 B1 20 1 fravar 42 327 5 2 fravar 43 543 3 5 nus 44 436 4 5 nus 48 438 5 5 mm 42 395 6 5 am 54 540 10 7 5 am 43 365 8 9 ma venstre 126 654 9 9 mm venstre 84 675 10 12 nus venstre 72 643 11 13 mm venstre 96 635 15 12 16 mm venstre 108 547 13 16 mm venstre 78 673 14 19 mm venstre 99 768 15 20 mm venstre 150 987 16 22 mm venstre 165 1237 20 17 22 mm venstre 145 1570 18 22 mm venstre 126 1768
19 OPSPRINGNING
Tilfalde 5 <A.V.)
Alder 30-Patient.
25 Denne patient var inkluderet i undersegeisen, på grund af primar parsterilitet forårsaget af follikelmodningsinsufficiens, anovulation og folllkellutelniserlng. Cycler med stimulerlngsterapi med clomifencitrat og gonadotropiner var blevet udført uden at det hjalp på den kliniske situation. Den ferste observationscyclus udført uden 30 terapi viser tllstedevarelse af forsinket ovarieaktivering, anovulation og folllkelluteinicering.
Dag 1 Folllkel-
cyclus diameter 17*beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 21 1 fravar 36 219 5 2 fravar 61 228 3 fravar 32 217 6 fravar 51 307 5 fravar 65 280 6 fravar 38 275 10 7 fravar 37 298 8 5 min 32 365 9 5 mm 68 318 10 8 nus 65 321 11 8 mm 62 315 15 12 8 mm 66 324 13 8 mm 36 322 14 8 mm 38 357 15 12,1 mm højre 87 432 16 13 mm højre 125 456 20 17 14,6 mm højre 240 483 18 15,9 mm højre 144 632 19 20,3 mm højre 222 608 20 20 mm højre 162 634 21 21 mm højre 96 687 25 22 30,3 mm højre 109 623
Observationer på 22. dagen i cyclus viste tilstedevarelsen af uregelmassigheder i vaggen på den dominante follikel og indre lutelniserlngekkoer. Det blev derfor besluttet, at monitoreringen skulle suspenderes. Menstruation indtraf atter på 35. dagen. En 30 ekkografisk undersøgelse udført under menstruatlonsperloden viste mangel på follikeldannelse.
Den anden cyclus i undersøgelsen blev udført under administration af FSH (Metrodln) 75 I.U./dag lntramuskulart fra 1. til 7. dag 1 cyclus. Den viste en betydelig bevarelse af den situation, der var DK 172947 B1 22 observeret under kontrolcyclus bortset fra en tidllgere-udviklet ovarieaktivering.
Dag i Follikel-
cyclus diameter 17*beta-E2 17-alfa-OH-P
5 - - - - 1 fravar 56 436 2 fravar 56 412 3 fravar 45 408 4 fravar 57 367 10 5 6 mm 52 418 6 6 mm 65 436 7 8 mm 60 562 8 8 mm 68 652 9 8 mm 78 609 15 10 12 mm venstre 108 658 11 12,7 mm venstre 125 634 12 14 mm venstre 234 676 13 14,3 mm venstre 248 657 14 14 mm venstre 167 768 20 15 16,5 mm venstre 225 789 16 17,6 mm venstre 161 750 17 21,5 mm venstre 287 806 18 26,8 mm venstre 308 805 19 26,5 mm venstre 237 865 25 20 26,5 mm venstre 143 906 21 26,3 mm venstre 128 987
Observationer på 21. dagen 1 cyclus viste klart indre luteinlserlngsllgnende ekkoer i den dominante follikel. Det blev derfor besluttet at suspendere undersøgelsen. Menstruation genindtraf 30 spontant på 26. dagen 1 cyclus.
Et ekkografisk check udført under menstruationsperloden viste mangel på follikeldannelse i denne cyclus.
Den tredje cyclus i undersøgelsen blev udført under administration af 100 /jg/dag intravenøst af GRF-29 + 75 I.U. af FSH (Metrodin)/dag DK 172947 B1 23
Intramuskulart fra 1. til 7. dag I cyclus. I løbet af denne periode var det muligt at observere en bedre nodnlngsevolutlon af folliklen med ovulation mellem 16. og 17. dagen 1 cyclus.
Dag i Follikel*
5 cyclus diameter 17-beta*E2 17-alfa-OH-P
1 fravar 36 287 2 fravar 34 280 3 fravar 46 310 LO 4 6 mm 48 298 5 8 mm 57 346 6 8 mm 58 320 7 8 mm 50 318 g 8 mm 68 457 15 9 10 mm 102 505 10 12 mm hejre 126 537 11 14 mm højre 156 518 12 16 mm højre 142 609 13 20 mm højre 245 1027 20 14 21 mm hejre 287 1124 15 21 mm højre 157 1245 16 21 mm højre 134 1347
17 OPSPRTNCNING
Menstruation Indtraf Igen på 29. dagen 1 cyclus.
25 Tilfalde 6 (C.P.)
Alder 32-Patlent.
Otte år med primar sterilitet. Diagnose: micropolycystlsk ovarie.
Fravar af folllkelgeneseakciverlng, også under gonadotropin Induktion. Den undersøgte patient var blevet ovarieektomeret på 30 venstre side. Under den første cyclus 1 observationen, uden terapi, DK 172947 B1 24 var det nuligt at observere ekkografiske men Ikke biokemiske tegn på ovarieaktivering og fravar af follikeldonlnans.
Dag i Folllkel-
cyclus diameter 17«beta-E2 17-alfa-OH-P
5 - - - - 1 fravar 36 402 3 fravar 12 386 4 fravar 47 414 5 fravar 72 428 10 6 fravar 65 472 7 fravar 49 518 8 fravar 58 464 9 fravar 72 532 10 5 mm 32 412 15 11 5 mm 38 651 12 5 mm 46 646 13 5 mm 41 807 14 5 mm 71 687 15 5 mm 76 792 20 16 5 mm 49 815 17 5 mm 55 842 18 5 mm 47 812 19 5 mm 49 814 20 fravar 67 1020 25 21 fravar 47 819 22 fravar 76 1112 23 fravar 59 1046 24 fravar 67 1100 25 fravar 61 976 30 Menstruation genindtraf spontant på 37. dagen 1 cyclus. Den var ] meget sparsom og varede kun i 2 dage (anomal menstruation).
!
Den anden cyclus 1 observationen blev udfort under administration af GRF-29 150 /4g/dag intravenost fra 1. til 7. dag 1 cyclus.
DK 172947 B1 25
En god ovarieaktivering blev observeret efterfulgt af vakst af to follikler (inden for et aicropolycystisk ovarie, soa anført ovenfor), der frembød en Involution ca. pi 17. dagen i cyclus.
Dag I Follikel-
5 cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
1 fravar 28 176 2 fravar 48 162 3 fravar 24 382 10 i 5 am 66 382 5 5 mm 78 264 6 7 mm 64 147 7 7 mm 79 173 8 9/7 mm 75 186 15 9 9/8 ara 78 191 10 12/8 mm 112 286 11 12/8 mm 120 367 12 12/8 mm 136 842 13 12/8 mm 90 940 20 14 12/8 mm 132 913 15 12/8 mm 138 942 16 12 mm 142 1012 17 INVOLUTION 112 1067
Den tredje observationscyclus blev udført under administration af 25 Metrodin 150 I.U./dag intramuskulart fra 1. til 7. dag i cyclus.
Ovarieaktivering uden follikeldominans blev pivist ekkografisk og biokemisk.
Dag 1 Folllkel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 26 1 fravær 26 146 5 2 fravær 28 186 3 fravær 52 216 4 fravær 84 342 5 fravær 56 287 6 5 nun 83 298 10 7 5 mm 108 188 8 7 mm 112 214 9 7 mm 138 236 10 7 mm 142 287 11 7 mm 126 312 15 12 7 mm 116 335 13 7 mm 126 288 14 7 mm 114 300 15 7 mm 118 306 16 7 mm 87 297 20 17 7 mm 89 480
18 INVOLUTION
Menstruation genindtraf på 21. dagen 1 cyclus.
Den fjerde observation blev udfert under administration af GRF-29 150 pg/dag intravenøst + FSH (Hetrodin) 150 I.U./dag lntramuskulært 25 fra 1. til 7. dag 1 cyclus. Ovarieaktivering og follikeldominans blev observeret med opspringnlng på ca. 14. dag 1 cyclus.
DK 172947 B1
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
27 1 fravar 26 186 5 2 fravar 48 296 3 fravar 51 217 4 5 mm 76 368 5 7 mm 72 412 6 10 mm 94 615 10 7 10 mm 102 627 8 12 mm 112 742 9 15 mm 126 762 10 16 mm 138 713 11 18 mm 241 816 15 12 19 mm 312 1120 13 24 mm 106 2400
14 OPSPRINGNING
Tilfalde 7 (E.L.)
Alder 37-Patient.
20 Primår sterilitet. Fravar af ovarieaktivering, også under administration af høje doseringer af gonadotropiner. Patienten var i sekundar amenorrhea og frembød kun blødning efter administration af progesteron. Forud for påbegyndelse af undersøgelsen blev der induceret menstruation ved administration af Geston 100 mg 25 intramuskulart. Den første observationscyclus udført uden nogen terapi bekraftede fravar af ekkografiske og biokemiske tegn på ovarieaktivering.
i DK 172947 B1
Dag I Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
28 1 fravar 21 132 5 2 fravar 28 206 3 fravar 32 164 4 fravar 36 106 5 fravar 31 118 6 fravar 30 146 10 7 fravar 32 172 8 fravar 34 181 9 fravar 28 196 10 fravar 26 172 11 fravar 21 231 15 12 fravar 37 356 13 fravar 27 328 14 fravar 35 318 15 fravar 37 372 16 fravar 32 310 20 17 fravar 30 336 18 fravar 27 327 19 fravar 21 311 20 fravar 26 286 21 fravar 42 215 25 22 fravar Al 217 23 fravar 38 204 24 fravar 36 236 25 fravar 51 287
Da der på 45. dag 1 cyclus stadig Ikke var indtrådt menstruation, 30 blev der induceret menstruation ved administration af Geston 100 mg int ramuskular t.
Den anden observatlonscyclus blev udført under administration af CRF-29 150 pg/dag intravenøst fra 1. til 7. dag i cyclus. Der blev registreret tllstedevarelse af ekkograflske tegn på 35 ovarieaktivering, men ikke på follikeldominans.
!
Dag i Follikel-
cyclus diameter 17-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 29 1 fravar 22 182 5 2 fravar 23 170 3 fravar 28 212 4 fravar 31 186 5 5 mo 36 214 6 5 mm 32 182 10 7 5 mm 38 116 8 7 mm 30 86 9 7 mm 35 214 10 7 mm 41 213 11 7 mm 32 218 15 12 7 mm 46 236 13 7 mm 48 232 14 7 mm 51 214 15 7 mm 52 182
16 INVOLUTION
20 Menstruationsblødning blev induceret ved administration af Geston 100 mg intramuskulcrt på 45. dag i cyclus.
Den tredje observationscyclus blev udført under administration af FSH (Metrodin), 150 U.I./dag intramuskulart fra 1. til 7. dag i cyclus.
Det var muligt at observere ekkografiske men ikke biokemiske tegn på 25 ovarieaktivering og fravar af follikeldominans.
Dag 1 Follikel-
cyclus diameter l7-beta-E2 17-alfa-OH-P
DK 172947 B1 30 1 fravar 36 112 5 2 fravar 38 110 3 fravar 46 114 4 5 mm 42 162 5 10 mm 44 176 6 10 mm 48 182 10 7 10 mm 56 196 8 10 mm 58 182 9 10 mm 64 187 10 10 mm 68 172 11 10 mm 52 198 15 12 10 mm 56 176 13 10 mm 58 187 14 10 mm 55 195 15 10 mm 46 164 16 10 mm 58 156 20 17 10 mm 64 187 18 10 mm 72 209 19 10 mm 38 212 20 10 mm 36 214 21 10 mm 28 207 25 22 10 mm 32 286 23 10 mm 41 211 24 10 mm 32 189 25 10 mm 46 214
Menstruation blev induceret af Geston 100 mg på 45. dag l cyclus.
30 Den fjerde observatlonscyclus blev udfert under administration af GRF-29 150 /ig/dag Intravenøst + Ketrodin 150 I.U./dag intramuskulart fra 1. til 7. dag 1 cyclus. Det var muligt at påvise tilstedevarelse af ekkografiske og biokemiske tegn på follikelaktivering, -dominans og -opsprlngnlng.
i ..i
Dag i Follikel-
cyclus diameter 17*beta-E2 17-alfa-OH-P
31 DK 172947 B1 1 fravar 31 386 5 2 fravar 38 396 3 fravar 26 670 6 5 bod 36 570 5 7 mm 76 660 6 7 mm 132 720 10 7 7 mm 139 550 8 10 mm 106 620 9 10 mm 116 636 10 10 mm 188 682 11 13 mm 186 560 15 12 16 mm 282 630 13 16 mm 308 985 16 20 mm 306 1760 15 22 mm 366 3280
16 OPSPRINCNINC
20 Disse resultater viser, administration af CRF-29 under den ferste fase I cyclus fremmer follikelvakst og foregriber eller endog Inducerer ovulation (opspringning). GRF var endvidere, altid på follikelniveau i stand til at fremme FSH’s virkning på patienter med dokumenteret anovulation. 1 de sidste tilfalde forårsagede behandling 25 med GRF i kombination med FSH altid effektiv follikelvakst frem til ovulation.
Behandling af Infertilitet hos mand
Patienter med varierende grad af spermatogeneseinsufflciens 1 forskellig grad med oligospermi eller azoospermi blev udvalgt efter 30 protokollens kriterier og i en periode på 3 måneder behandlet med GRF-29 i doseringer på 5 Pg/kg subcutant 3 gange om ugen.
I overensstemmelse med protokollens inklusionskriterier var alle patienterne mellem 25 og 60 år med normale gonadotropinniveauer eller DK 172947 B1 32 gonadotropinnlveauer over gennemsnittet, og de frembød Ikke inflammatoriske processer eller andre sygdomme, som kunne have Interfereret med de seminale parametre. Testikelbiopsi viste et stop 1 spermatogenesen på spernatidniveau 1 fravar af peritubular fibrose.
5 Den ferste kontrol blev udført efter 45 dage fra begyndelsen af behandlingen og den anden kontrol efter 3 måneder. Testene viste en forbedring i de seminale parametre, isår en forøgelse i antallet af spermatozoer og deres motilitet, hvorfra effektiviteten af terapien kan udledes.
10 Den ovenfor beskrevne behandling blev udført ved anvendelse af GRF
alene i betragtning af de normale gonadotropinniveauer eller niveauer over gennemsnittet, baseret på protokollens inklusionskriterier. Det falder inden for den foreliggende opfindelses beskyttelsesområde at anvende GRF til forstærkning af gonadotropiners virkning i alle 15 tilfalde af spermatogeneseinsufficiens, enten på grund af testiculxre patologiske tilstande eller gonadotropinsekretionsinsufficlens (hypogonadotropisk hypogonadisme).
Skønt de kliniske studier beskrevet ovenfor blev udført under anvendelse af FSH som gonadotropin, er det evident, at lignende 20 resultater kan opnås ved administration af Menotropin (HMG) eller en anden præparation, der Indeholder FSH.
På lignende måde kan anvendelse af CRF-44, eller andre molekyler med analog virkning betragtes som ckvivalent til erstatning af den GRF-29, som blev anvendt i de ovenfor beskrevne kliniske 25 undersøgelser.
Claims (18)
1. Anvendelse af en somatotropin-releasing-faktor til fremstilling af et farmaceutisk prxparat til behandling af infertilitet.
2. Anvendelse Ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at det farmaceutiske prxparat til behandling af infertilitet omfatter en farmakologisk effektiv mxngde af en somatotropin-releasing-faktor og én eller flere excipienser.
3. Anvendelse ifelge krav i eller 2, kendetegnet ved, at somtatotropln-releasing-faktoren er 10 valgt blandt GRF-29, CRF-37, GRF-40, GRF-44, GRF-NH2-44 eller blandinger deraf.
4. Anvendelse ifelge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det farmaceutiske prxparat anvendes samtidig med, sekventielt eller separat i forhold til en farmaceutisk 15 effektiv mxngde follikelstimulerende hormon.
5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det follikelstimulerende hormon er i form af et farmaceutisk prxparat.
6. Produkt, 20 kendetegnet ved, at det indeholder en somatotropin- releasing- faktor og et follikelstimulerende hormon til anvendelse som et medikament.
7. Produkt ifelge krav 6 til behandling af infertilitet.
8. Produkt ifølge krav 6 og 7 opnåeligt ved samtidig, separat eller 25 sekventiel anvendelse af somatotropin-releasing-faktor og follikelstimulerende hormon. DK 172947 B1
9. Produkt ifølge et hvilket soa helst af kravene 6-8, kendetegnet ved, at somatotropin-releasing-faktoren er valgt blandt CRF-29, GRF-37, GRF-40, GRF-44, GRF-NH2-4/· eller blandinger deraf.
10. Produkt ifølge et hvilket som helst af kravene 6-9, kende tegnet ved, at det follikel-stinulerende hormon er menotropin eller urofollitropin eller blandinger deraf.
11. Farmaceutisk præparat til behandling af infertilitet, kendetegnet ved, at det Indeholder en somatotropin* 10 releasing-faktor og et follikel-stimulerende hormon i nærværelse af én eller flere farmaceutisk acceptable exclpienser til simultan, separat eller sekventiel anvendelse af dets aktive komponenter.
12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det Indeholder GRF-29, CRF-37, GRF-40,
13. Farmaceutisk præparat ifølge krav il eller 12, kendetegnet ved, at det follikelstimulerende hormon er 20 valgt blandt menotropin eller urofollitropin eller blandinger deraf.
14. Farmaceutisk præparat Ifølge krav 11 eller 13, kendetegnet ved, at somatotropin-releasing-faktoren er GRF-29.
15. Farmaceutisk praparat ifølge et hvilket som helst af kravene 25 11-14, kendetegnet ved, at det kan opnås ved simultan, separat eller sekventiel anvendelse af en farmaceutisk effektiv mængde sooatotropin-releaslng-faktor og en farmaceutisk effektiv mængde af follikel-stimulerende hormon. i DK 172947 B1
15 GRF-44, GRF-NH2-44 eller blandinger deraf og follikel-stimulerende hormon i nærværelse af én eller flere farmaceutisk acceptable exclpienser.
16. Farmaceutisk praparat ifølge krav 15, kendetegnet ved, at sonatotropin-releaslng-faktoren er i form af et farmaceutisk praparat som defineret i krav 1-3.
17. Farmaceutisk praparat ifølge krav 15 eller 16, S kendetegnet ved, at det follikelstimulerende hormon er 1 form af et farmaceutisk praparat.
18. Farmaceutisk praparat Ifølge krav 17, kendetegnet ved, at det follikelstimulerende hormon er valgt blandt menotropin eller urofollitropin eller blandinger deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48222/87A IT1224223B (it) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | Uso di un medicamento a base di un fattore di rilascio della somatotropina da solo o in combinazione con l'ormone follicolo-stimolante nel trattamento della sterilita |
| IT4822287 | 1987-07-24 | ||
| IT4788788 | 1988-04-26 | ||
| IT8847887A IT1219554B (it) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | Trattamento dell' infertilita' |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK415288D0 DK415288D0 (da) | 1988-07-22 |
| DK415288A DK415288A (da) | 1989-01-25 |
| DK172947B1 true DK172947B1 (da) | 1999-10-11 |
Family
ID=26329240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198804152A DK172947B1 (da) | 1987-07-24 | 1988-07-22 | Anvendelse af en somatotropin-frigørende faktor mod infertilitet |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017557A (da) |
| EP (1) | EP0300982B1 (da) |
| JP (1) | JPH0611711B2 (da) |
| DE (1) | DE3871010D1 (da) |
| DK (1) | DK172947B1 (da) |
| ES (1) | ES2037278T3 (da) |
| GR (1) | GR3004596T3 (da) |
| IL (1) | IL87168A (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538948A (en) * | 1987-01-30 | 1996-07-23 | Novo Nordisk A/S | Method for treating infertility comprising administering GnRH analog, gonadotrophins, and growth hormone |
| US5008244A (en) * | 1989-05-15 | 1991-04-16 | Pitman-Moore, Inc. | Method for increasing fertility in animals |
| DK272789D0 (da) * | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade og praeparat til behandling af infertilitet |
| DK372589D0 (da) * | 1989-07-28 | 1989-07-28 | Novo Nordisk As | Protein |
| SE9301667D0 (sv) * | 1993-05-14 | 1993-05-14 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| WO1997022625A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Indiana University Foundation | Ghrh-rp compositions and methods |
| EP1064934A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
| EP1282418B1 (en) * | 2000-05-19 | 2005-08-17 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Use of pyrazole derivatives for treating infertility |
| AU2003299124A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-23 | Laboratoires Serono Sa | Piperazine derivatives and methods of use |
| EP1673105B1 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-02 | Laboratoires Serono S.A. | Use of follicle stimulating hormone for reduction of spermatozoa chromosomal aberration in males |
| AU2008306132A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-09 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of GRF-1 (1-29 ) and corticotropin-releasing factor as therapeutic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1191611B (it) * | 1985-05-15 | 1988-03-23 | Eugenio E Muller | Formalazioni farmaceutiche per stimolare la liberazione di ormone somatotropo |
-
1988
- 1988-07-08 US US07/216,805 patent/US5017557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-20 IL IL8887168A patent/IL87168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 ES ES88830314T patent/ES2037278T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-22 DK DK198804152A patent/DK172947B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 DE DE8888830314T patent/DE3871010D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-22 JP JP63182004A patent/JPH0611711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-22 EP EP88830314A patent/EP0300982B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-14 GR GR920400775T patent/GR3004596T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL87168A0 (en) | 1988-12-30 |
| EP0300982A3 (en) | 1990-01-10 |
| JPH01110630A (ja) | 1989-04-27 |
| ES2037278T3 (es) | 1995-04-01 |
| US5017557A (en) | 1991-05-21 |
| GR3004596T3 (da) | 1993-04-28 |
| EP0300982B1 (en) | 1992-05-13 |
| IL87168A (en) | 1993-07-08 |
| JPH0611711B2 (ja) | 1994-02-16 |
| DK415288D0 (da) | 1988-07-22 |
| EP0300982A2 (en) | 1989-01-25 |
| DE3871010D1 (de) | 1992-06-17 |
| DK415288A (da) | 1989-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jara et al. | Prolactin and autoimmunity | |
| US20130072466A1 (en) | Composition containing placenta extracts | |
| Rosenberg | Adipokinetic activity of oxycel-purified corticotropin. | |
| JP2557779B2 (ja) | ２成分型骨粗鬆症用薬剤 | |
| Donaldson et al. | Luteotropic properties of luteinizing hormone and nature of oxytocin induced luteal inhibition in cattle | |
| US6333313B1 (en) | Clinical use of oxytocin alone or in combination to treat bone disorders | |
| DK172947B1 (da) | Anvendelse af en somatotropin-frigørende faktor mod infertilitet | |
| TW201505648A (zh) | 激素分泌調節劑、包括其的組成物以及其用途 | |
| Ludwig et al. | Ovarian stimulation: from basic science to clinical application | |
| UA82650C2 (uk) | Застосування людського хоріонічного гонадотропіну при регульованій гіперстимуляції яєчників | |
| Xie et al. | Artificial cycle with or without a depot gonadotropin-releasing hormone agonist for frozen-thawed embryo transfer: an assessment of infertility type that is most suitable | |
| AU631660B2 (en) | A process for treating infertility and an agent for use in the process | |
| NO327153B1 (no) | Anvendelse av hCG og hLH i fremstilling av legemidler | |
| UA78970C2 (uk) | Застосування лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників | |
| KR20020081273A (ko) | 불임치료용 ｆｓｈ의 용도 | |
| US5484768A (en) | Treatment of male infertility by administration of a muellerian inhibiting substance and surgery and/or hormonal treatment | |
| EP0538394B1 (en) | Treatment of male infertility | |
| van Wely et al. | Gonadotropins in ovarian stimulation | |
| CN108619420A (zh) | 包含薏苡仁及茵陈提取物作为有效成分的性早熟症的预防、改善或治疗用组合物 | |
| AU646487B2 (en) | Treatment of male infertility | |
| Vandervorst et al. | Recombinant FSH: results in assisted reproduction | |
| WO2021129915A1 (ru) | Рекомбинантный белок gbd-sstad-sstad, способ его получения и применения | |
| SEVRINGHAUS | Dysfunctions of the Anterior Lobe of the Pituitary and Their Treatment | |
| EA016009B1 (ru) | Способ лечения эндометриоза | |
| Gonadotropin | Human Menopausal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |