JPH0611711B2 - 不妊症療法剤 - Google Patents
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- JPH0611711B2 JPH0611711B2 JP63182004A JP18200488A JPH0611711B2 JP H0611711 B2 JPH0611711 B2 JP H0611711B2 JP 63182004 A JP63182004 A JP 63182004A JP 18200488 A JP18200488 A JP 18200488A JP H0611711 B2 JPH0611711 B2 JP H0611711B2
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Description
単独で用いるか、または卵胞刺激ホルモンと組み合して
用いる男性および女性の不妊症療法並びにそれらの医薬
製剤に関する。
胞刺激ホルモン(FSH)の効能は周知である。かかる
細胞によるプロゲステロン合成能の獲得は、順次、正し
い卵胞の成長および黄体の正常な機能を果すための卵母
細胞の成熟の完成を決定する。
ルモン)を用いる療法は、ゴナドトロピンの内因性分泌
が十分でないことに由来する無排卵不妊症の主要な治療
法となってきた。FSHは、同一単位(I.U.)の生物学的
活性のホルモンFSHおよびLH(黄体形成ホルモン)
を含有する製剤、メノトロピンもしくはHMG(ヒト閉
経期のゴナドトロピン)としてか、またはFSHおよび
ほんの少量のLHを含有する製剤、ウロフォリトロピン
(Urofollitrophin)として投与することができる。
gonal )およびメトロジン(Metrodin )の名の下に
上市している。
細胞である)に対してゴナドトロピンの示す効能のため
に、同じ製剤が男性の不妊症療法にも使用されている。
び男性の不妊症における療法のいずれにも撰択されるよ
うになってきたとはいえ、この種の療法が有効でないい
くつかの臨床症状も存在する。
Fの静脈内投与が血清中のHGHおよびSm−Cレベル
を上昇せしめるが、プロラクチン、LHまたはFSHで
はそうでないことを示した(Evans W.S.等−月経周期中
の正常な女性における血清成長ホルモン、プロラクチ
ン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンおよびソマト
メジン−Cの濃厚物に対するヒト膵臓成長ホルモン放出
因子−40の効果−J.Clin.Endoc.Metab.59:1006,198
4)。
胞でプロゲステロンの合成を誘導するFSH量を上昇せ
しめる(Adashi E.Y.他−培養ラット顆粒膜細胞でのプ
ロゲスチン生合成能獲得におけるソマトメジン−Cと卵
胞刺激ホルモンの相乗作用−Endocrinology116:2135,1
985)。
クリックAMP産生に対して阻害作用を有し、従って卵
巣顆粒膜細胞の分化に対して阻害作用を有することが知
られている。他の成長因子、TGF−β(形質転換成長因
子−β)は、同じ細胞の分化過程の期間を通じてFSH
およびEGFの作用を調節する(Pei Feng,他−顆粒膜
細胞分化期間中の形質転換成長因子−βによる上皮成長
因子の阻害活性の調節−J.Boil.Chem.261(30),14167,19
86)。
用を有し、そしてこのゴナドトロピンの細胞標的レベル
においてFSHと相互に影響しあうことが明らかであ
る。それにもかかわらずいまだそれらの機能および相対
的な相乗作用の機構は、説明されない。
機構並びに精子の成熟に影響を与え得ることが発見され
た。
(in-vivo)効果を上昇することが発見された。
症の症例の療法におけるGRFの療法上の使用である。
さらに、本発明の目的は、性腺におけるゴナドトロピン
の作用を高めることが望まれるかまたは必要である場合
に適するGRFおよびゴナドトロピンの併用療法からな
る。
理解できるであろう。
ば、Guillemin等、Science,218,585,1982;Esch等、J.B
iol.Chem.258,1806,1983を参照)。
酸配列を決定した。GRF-44は、GRF-40の完全なアミノ酸
配列を含み、さらに4個のアミノ酸によってカルボン酸
末端が伸びている。
さらに3個のアミノ酸によってカルボン酸末端が伸びて
いる。
が示されている(J.Rivier等、Nature,300,276-8,198
2)。
0,37および29は、すべて生物学的な活性断片であるこ
とが示されている。
ンの合成レベルと放出レベルのいずれにおいても反応す
ることが示されている(Brazeau等、Proc.Nat.Acad.Sc
i.79,7909、1982;Brazeau等、Nature306,84,1983)。
与することができる。GRFの必要な血中レベルを与え
ることができる他の投与経路も本発明に包含される。
150マイクログラム(mcg)および賦形剤としてのマンニト
ール10ミリグラム(mg)を含有する凍結乾燥アンプルと
して使用された。生理食塩水2mlに溶解した凍結乾燥品
を静脈内経路で投与した。
何等の困難もなかった。
イジッヒ(Leydig)細胞の上澄中のGRFに対する免疫反
応性を測定し、さらに単離したラットのセルトリ(Serto
li)細胞においてGRFに対する結合部位を同定した。
作される腹腔鏡検査の期間を通じて卵胞を吸引すること
により得た。この卵胞液状物は、2000rpmで15分間、
直ちに遠心して細胞および細胞断片を除去し、この抽出
物をGRFについて用いるまで上澄を−20℃で凍結し
た。
の性交禁欲後の自慰により集めた。集めた後、精液を、
凝塊が液状化するまでの約20分間、室温に維持し、次
いで1500rpmで15分間遠心して精子および他の細胞種
を除去した。この上澄を0.5Mの酢酸溶液で1:1に希
釈し、15分間煮沸し、そして1000rpmで10分間遠心
した。上澄を−20℃に凍結した。
ットを犠牲にし、それらの睾丸を取り出し、被膜剥離を
行い、そして0.025%のコラゲナーゼを含有する培地(Ea
rle)中に入れた。攪拌しながら34℃で15〜20分インキ
ュベーションした後、散乱する細胞を遠心により細管か
ら分離し、そして0.025%のコラゲナーゼを含有する培
地に移した。3時間のインキュベーション後、上澄を分
離しそして−20℃に凍結した。
ールおよび0.1%のBSAで活性化したオクタドデカシ
リルシリク(octadodecasililsilic)カラム(Sep-Pak C1
8,Waters)を通して流がし、目的物を1%HCOOHの90%
のメタノールで溶出し、次いで室温における窒素流下で
乾燥した。この方法により抽出される標識化したGRF
の回収率は70%である。この乾燥残渣をPBS+0.3
%のBSA、10mMのEDTA溶液に再溶解し、RIA法に
供した。
ヒトGRF-44(Amershamより入手)、比活性は約2000Ci
/mmolである。
RF(Amersham)。GRF-29との交差反応性は100%である。
ート(Opiate)レセプターは、ラット睾丸中に存在する:
セルトリー細胞の同定および位置付け−Endocrinology1
17:2544-2546,1985)により、14日令のラットの睾丸
から単離した。手短に言えば、この方法は、コラゲナー
ゼによる酵素的分散、そして続けてトリプシンおよびコ
ラゲナーゼによる微小管(tubules)の処理によりラィジ
ッヒ細胞に由来する微小管(tubular)構成物の分離から
成る。分離細胞は、ウエル当たり約100,000細胞の濃度
で48ウェルコースタープレートに供した。95%のO
2/5%のCO2の雰囲気下、34℃のメタボリック・イン
キュベーター中に24時間放置し、細胞をウエルの底に
付着させた。細胞を洗浄した後、10-11Mの濃度のヨウ
素標識GRF-44の存在下、10-6Mのコールド(標識化して
いない)ヒトGRF-44の存在下又は非存在下で、TC199の
10mMのTRIS培地中で、4℃で60分間インキュベーシ
ョンした。その後、細胞を、PBS+0.5%のBSAを
用い、4℃にて3度洗浄し、次いで放射線活性を有する
細胞を0.1NのNaOHに可溶化し、そしてガイガーカウン
ターで読み取った。
以下のとおりであった。
ク(約40fmol/mgのタンパク)に等価な、セルトリー
細胞に対するGRFの特異的結合の存在を示した。
および精液のいずれにも存在する。
ヒ細胞の上澄にも存在し、そしてその結合部位は、同種
の動物のセルトリー細胞上に位置している。
も常に考慮しながら、卵胞形成および精子形成に対する
プラスの臨床効果は、卵巣および睾丸レベルにおけるペ
プチドの直接的な作用によると推測することができる。
を有する女性(対照)と卵胞形成能を欠失した女性の両
者を処置した。
に17β−エストラジオールおよび17α−OHプロゲステロ
ンの血漿レベルを記録する卵胞形成能のエコーグラフィ
ック(echographic)およびホルモンのモニタリングから
なる。
のモニタリングが、前記の方法により実施された。その
第1のものにより基礎的な状況が確められ、そして第2
のものにおいては周期の1〜7日目の間に100または150
mcg/日の量のGRF-29が静脈内投与された。
リングは、まったく医薬を投与しないもの(対照)、周
期の1〜7日目の間に100または150mcg/日の量のGRF-2
9を静脈内投与(i.v.)するもの、7日間に75または150
I.U./日の量のFSH〔メトロジン(METRODIN )〕を
筋肉内投与(i.m.)するもの、前記の量でFSH+GRF
を組み合せて投与するものについて実施した。
に排卵を伴い、周期の14日目と15日目との間に卵胞
の活性化の存在および優性な卵胞の形跡を示す。
第二周期は、15日目と16日目との間に排卵を伴い、
周期の13日目と14日目との間に卵胞の活性化の存在
および優性な卵胞の形跡を示す。
日、i.v.の条件下での観察: ケース3(C.A.) 34才−患者。
症。従前のエコーグラフィックおよび生化学的試験、並
びにクエン酸クロミフェン+エチニルエストラジオール
および/またはゴナドトロピンによる誘導療法は、優性
なものへの進展の可能性を伴わないが黄体形成の傾向を
伴う多数の卵胞活性化の存在を示す。
コーグラフィックな徴候の不存在、並びに排卵活性化の
生化学的な徴候の存在を示した。
験の第二周期は、卵胞の活性化、優性な卵胞および卵胞
の裂開の存在を示す。卵胞に対して影響を与える大きさ
を考慮すると周期の16日目以降のエコーグラフィック
観察の消失が退縮に帰因し得るとすることを排除できな
いであろう。生化学的データは、この周期の観察におい
て排卵の存在を明らかにする。
〔メトロジン(Metrodin )〕150I.U.量を投与する条
件下で実施した。このケースでは、優性な卵胞を伴わな
い卵巣の活性化の徴候が記録された。
(150mcg/日、i.v.)+メトロジン(Metrodin )(150
I.U./日、i.m.)の投与下で実施した。この周期の期間
中に、卵巣の活性化、優先な卵胞および周期の18日目
に裂開を観察することができた。
妊症を病む患者。従前の試験は、卵胞の成熟の存在を示
している。過去には、クエン酸クロミフェンまたはゴナ
ドトロピンを用いる刺激療法を実施することにより、卵
胞の活性化および優性な卵胞の存在を示したが、しかし
ながら排卵を伴わなかった。
5日目まで卵胞の活性化および優性な卵胞の不存在を示
す。
期の試験は、排卵の不存在を示したが、卵胞形成能は活
性化された。
I.U./日、i.m.のアンプル中のFSH〔メトロジン(Me
trodin )〕の投与下で実施した。
な卵胞の形成能および排卵は示さなかった。
れi.v.およびi.m.の経路でGRF-29の100mcg/日+メトロ
ジン(Metrodin )の75I.U./日を投与する条件下で
実施した。観察期間を通じて、周期の18日目および1
9日目の間に排卵を伴う、卵胞の成熟化への進展を観察
することができた。
化に帰因する原発性カップル不妊症のために本試験に含
めた。クエン酸クロミフェンおよびゴナドトロピンを用
いる刺激療法の周期をしたが、臨床状況の解決は伴わな
かった。
は、遅延した卵巣の活性化の存在、無排卵および卵胞の
黄体化の存在を示す。
存在を示し、内部の黄体化のエコーを示す。従って、モ
ニターリングの中止を決定した。35日目に月経が再度
始った。月経期間中に行ったエコーグラフィック試験
は、卵胞形成の消失を示した。
〔メトロジン(Metrodin )〕の75I.U./日、i.m.投
与下で実施した。より早熟な卵巣の活性化を除いて、対
照の周期の期間を通じて観察された状況と実質的に同様
であることが示された。
様のエコーを示した。従って、この試験の中止を決定し
た。周期の26日目に月経が自然に始った。月経期間中
に行ったエコーグラフィック検査は、この周期中に卵胞
形成の消失を示した。
の100mcg/日、i.v.+FSH〔メトロジン(Metrodi
n )〕の75I.U./日.i.m.投与下で実施した。この
期間の間に、周期の16日目と17日目との間に排卵を
伴う、卵胞のより優れた成熟の進展を観察することがで
きた。
ナドトロピン誘導下で卵胞形成能の活性化を示さない。
左側の卵巣剔除術を施された観察下の患者。何等の療法
も施されていない第一周期の観察の期間を通じて、エコ
ーグラフィックな観察は可能であったが、生化学的な観
察はできず、そして卵巣の活性化の徴候および優性な卵
胞の不存在を観察することができた。
の150mcg/日、i.v.投与の下に実施した。
あたりに進展を示す、2種の卵胞(前述のような微小多
嚢胞性卵巣内)の増殖が観察された。
ジン(Metrodin )の150I.U./日、i.m.を投与するこ
とにより実施した。優性な卵胞を伴わない卵巣の活性化
が、エコーグラフィックおよび生化学的に示された。
0mcg/日、i.v.+FSH〔メトロジン(Metrodin )〕
の150I.U./日、i.m.を投与することにより実施した。
周期の14日目あたりで裂開を伴う、卵巣の活性化およ
び優性な卵胞が観察された。
も卵巣の活性化が見られない。この患者は、二次的無月
経であり、プロゲステロンの投与後だけ月経を生じる。
試験の開始に先立ち、ゲストン(Gestone )100mg、i.
m.により月経を誘発した。第一周期の観察は、何等の療
法も施さないで実施し、卵巣の活性化に対するエコーグ
ラフィックおよび生化学的な徴候が存在しないことが確
認された。
の150mcg/日、i.v.の投与で実施した。卵巣の活性化の
エコーグラフィックな徴候の存在が確認されたが、優性
な卵胞は存在しないことが確認された。
〔メトロジン(Metrodin )〕の150I.U./日、i.m.の
投与の下に実施した。卵巣の活性化のエコーグラフィッ
クな観察は可能であったが、卵巣の活性化の生化学的な
徴候は観察できず、さらに優性な卵胞も存在しないこと
が観察された。
の150mcg/日、i.v.+メトロジン(Metrodin )の150
I.U./日、i.m.の投与の下に実施した。卵胞の活性化、
優性な卵胞および卵胞の裂開のエコーグラフィックおよ
び生化学的な徴候の存在を示すことができた。
卵胞の成長を促進し、そして排卵(裂開)を期待できる
か、または排卵の誘発さえも示す。さらに、GRFは、
ほぼ卵胞のレベルで無排卵が実証されている患者におけ
るFSH作用を相互に補助しあう(coadjuvating)ことが
できる。これらの後者では、FSHとの組み合せたGR
Fによる処置は、常に卵胞を排卵まで成長せしめる効能
をもたらす。
全症を病む患者を、選択されるプロトコールの判定基準
に従い、1週3度の5mcg/kg、s.c.量のGRF-29で3ヶ月
間処置した。
者は、正常または平均以上のゴナドトロピンレベルを有
する25〜40才の範囲内にあり、そして精液パラメーター
を妨害し得る炎症反応または他の疾病を有していない。
睾丸の生検は、管周の線維形成の不存在による精子細胞
レベルでの精子形成の停止を示した。
て第二の調整は3ヶ月後に行った。試験は、精液パラメ
ーターの改善を示し、具体的には精子の数の増加および
それらの能動性の上昇を示し、このことから本療法の有
効性を推測することができる。
い、正常または平均以上のゴナドトロピンのレベルを考
慮して、GRF単独使用により実施した。睾丸の病理に
由来するか、またはゴナドトロピンの分泌不全(ゴナド
トロピン不全性の性機能不全)に由来するかを問わず、
精子形成不全の全ての場合のゴナドトロピンの作用を増
強するためにGRFを使用することは、本発明の範囲内
に入る。
を用いて実施されているとしても、メノトロピン(HM
G)またはその他FSHを含有する調剤により同様な結
果が得られることは明らかである。
え、GRF-44または他の類似の活性を有する分子を用いる
ことは、均等と解することができる。
Claims (6)
- 【請求項1】ソマトトロピン放出因子の薬学上の有効量
および1以上の賦形剤を含有する不妊症療法のための医
薬製剤。 - 【請求項2】ソマトトロピン放出因子が、GRF-29である
請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項3】医薬として許容され得る1以上の賦形剤の
存在下で、ソマトトロピン放出因子および卵胞刺激ホル
モンを含有し、不妊症療法においてその活性成分を同時
にか、別々にかまたは連続的に使用するための医薬製
剤。 - 【請求項4】医薬として許容され得る1以上の賦形剤の
存在下で、GRF-29および卵胞刺激ホルモンを含有する請
求項3記載の医薬製剤。 - 【請求項5】ソマトトロピン放出因子およびメノトロピ
ン(Menotrophin)を含有する請求項3記載の医薬製剤。 - 【請求項6】ソマトトロピン放出因子がGRF-29である請
求項5記載の医薬製剤。
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