JP3112172B2 - 多嚢胞卵巣疾病の治療 - Google Patents
多嚢胞卵巣疾病の治療Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は多嚢胞卵巣疾患（PCOD）の治療、そして特に
これに関連する不妊症の治療に関する。
これに関連する不妊症の治療に関する。
PCODは、変化に富む相互に依存し合う内分泌物と末梢
組織との間の不均衡な悪循環を包含する多数の病因の疾
患を含んで成る複雑な症候群である。この症候群は種々
の症状により特徴付けられる。このうちのいくつか、又
は全てを紹介する。これは月経異常、過剰アンドロゲ
ン、不妊症及び左右の多嚢胞卵巣を含む。これらの症状
の観察及び性ホルモンの分泌と代謝はこの症候群の病態
生理学の同定に役立つ。
組織との間の不均衡な悪循環を包含する多数の病因の疾
患を含んで成る複雑な症候群である。この症候群は種々
の症状により特徴付けられる。このうちのいくつか、又
は全てを紹介する。これは月経異常、過剰アンドロゲ
ン、不妊症及び左右の多嚢胞卵巣を含む。これらの症状
の観察及び性ホルモンの分泌と代謝はこの症候群の病態
生理学の同定に役立つ。
近年、多嚢胞卵巣疾患が黒色表皮腫及びインスリン耐
性と関連しうることを示す報告が現れた。（例えば、Ka
hn CR,Flier JS,Bar RS,Archer JA,Gordon P,Martin M
M,Roth J;The syndrome of insulin resitance and aca
nthosis nigricans.Insulin−receptor disorders in m
an.New Engl J Med 294:739,1976;Burghen GA,Givens J
R,Kitabachi AE:Correlation of hyperandrogenism wit
h hyperinsulinism in polycystic ovarian disease.J
Clin Endocrinol Metab 50:113,1980;及びShapiro AG:
（1981）.Pituitary adenoma,menstrual disturbance,h
irsutism and abnormal glucose tolerance.Fertil Ste
ril 35:226,1981;を参照のこと。）これはPCODがインス
リンの作用及びその調節に関与しうることを明らかに示
唆する。
性と関連しうることを示す報告が現れた。（例えば、Ka
hn CR,Flier JS,Bar RS,Archer JA,Gordon P,Martin M
M,Roth J;The syndrome of insulin resitance and aca
nthosis nigricans.Insulin−receptor disorders in m
an.New Engl J Med 294:739,1976;Burghen GA,Givens J
R,Kitabachi AE:Correlation of hyperandrogenism wit
h hyperinsulinism in polycystic ovarian disease.J
Clin Endocrinol Metab 50:113,1980;及びShapiro AG:
（1981）.Pituitary adenoma,menstrual disturbance,h
irsutism and abnormal glucose tolerance.Fertil Ste
ril 35:226,1981;を参照のこと。）これはPCODがインス
リンの作用及びその調節に関与しうることを明らかに示
唆する。
成長因子（GF）がゴナドトロピン（生殖腺刺激ホルモ
ン）の刺激に対する卵巣の応答における調節機能を果た
すことも、Adashi EA,Svoboda ME,Van Wyk JJ:Somatome
din C enhanceinduction of LH receptors by FSH in c
ultured rat granulosa cell.Endocrinol 116:2369,198
8の詳述により明らかとなっている。Homburgら（Growth
hormone facilitates ovulation induction by gonado
tropins.Clin Endocrinol 29:113,1988）が示すには、h
MGに成長ホルモン（hGH）を加えた治療は排卵誘発のた
めに必要とされるゴナドトロピンの量を低める。Blumen
feld ＆ Lunenfeld（The potentiating effect of grow
th hormone on folicle stimulation with numan menop
ausal gonadotropins in a panhypopituitary patient.
Fertil Steril 25:238,1989）は、汎下垂体機能低下症
の患者は過剰量のゴナドトロピンを必要とするが、それ
は成長ホルモンの同時投与によって低めることが出来る
ことを示している。Menasheら（Does endogenous hormo
ne reserve correlate to ovarian response to menopa
usal go nadotropins?Lsr J Med Sci 25:296,1889）
は、成長ホルモンの保有量の低い無排卵性の女性（クロ
ニジン成長ホルモン保有量試験により評価）がクロニジ
ンの陽性な女性よりも卵胞の成熟及び排卵を誘発するた
めに明らかにより多くのゴナドトロピンを必要とするこ
とを示した。
ン）の刺激に対する卵巣の応答における調節機能を果た
すことも、Adashi EA,Svoboda ME,Van Wyk JJ:Somatome
din C enhanceinduction of LH receptors by FSH in c
ultured rat granulosa cell.Endocrinol 116:2369,198
8の詳述により明らかとなっている。Homburgら（Growth
hormone facilitates ovulation induction by gonado
tropins.Clin Endocrinol 29:113,1988）が示すには、h
MGに成長ホルモン（hGH）を加えた治療は排卵誘発のた
めに必要とされるゴナドトロピンの量を低める。Blumen
feld ＆ Lunenfeld（The potentiating effect of grow
th hormone on folicle stimulation with numan menop
ausal gonadotropins in a panhypopituitary patient.
Fertil Steril 25:238,1989）は、汎下垂体機能低下症
の患者は過剰量のゴナドトロピンを必要とするが、それ
は成長ホルモンの同時投与によって低めることが出来る
ことを示している。Menasheら（Does endogenous hormo
ne reserve correlate to ovarian response to menopa
usal go nadotropins?Lsr J Med Sci 25:296,1889）
は、成長ホルモンの保有量の低い無排卵性の女性（クロ
ニジン成長ホルモン保有量試験により評価）がクロニジ
ンの陽性な女性よりも卵胞の成熟及び排卵を誘発するた
めに明らかにより多くのゴナドトロピンを必要とするこ
とを示した。
Urdlは、polycystic ovarian disease:Endocrinologi
cal parameters with specific reference to growth h
ormone and somatomedin−C.Arch Gynecol Obstet 243:
13,1988、において、多嚢胞卵巣疾患を有する33人の女
性について研究しており、そしてその内の18人に低いhG
Hレベル及び高いソマトメジン−Ｃ（Sm−Ｃ）値が観察
された。PekonenらはDecreased 34K insulin−like gro
wth factor binding protein in polycystic ovarian d
isease,Fertil Steril 51:972,1989において、PCODを有
する患者は低いレベルのヒトインスリン様成長因子１結
合タンパク質（hIGFBP−１）を有すること見い出してい
る。
cal parameters with specific reference to growth h
ormone and somatomedin−C.Arch Gynecol Obstet 243:
13,1988、において、多嚢胞卵巣疾患を有する33人の女
性について研究しており、そしてその内の18人に低いhG
Hレベル及び高いソマトメジン−Ｃ（Sm−Ｃ）値が観察
された。PekonenらはDecreased 34K insulin−like gro
wth factor binding protein in polycystic ovarian d
isease,Fertil Steril 51:972,1989において、PCODを有
する患者は低いレベルのヒトインスリン様成長因子１結
合タンパク質（hIGFBP−１）を有すること見い出してい
る。
これら全ての観察は、成長ホルモン及びその他の成長
因子並びにそれらへの結合タンパク質がPCODの病態生理
学において明らかに重要な役割を果たしうることを示唆
している。
因子並びにそれらへの結合タンパク質がPCODの病態生理
学において明らかに重要な役割を果たしうることを示唆
している。
成長ホルモンは肝臓由来のインスリン様成長因子（IG
F−１）の全身系への放出を促進させる。GH、そしてお
そらくその他の成長因子結合タンパク質も肝臓から作ら
れている。更に、Leungとその協同研究者は、Growth ho
rmone receptor and serum binding protein:purificat
ion,cloning and expression.Nature 330:537,1987にお
いて、ウサギの肝臓由来の成長ホルモンリセプターとウ
サギ血清由来の成長ホルモン結合タンパク質は同じアミ
ノ末端アミノ酸配列を有することを示し、これは該結合
タンパク質が肝臓リセプターの細胞外ホルモン結合ドメ
インに結合することを示唆している。肝臓は、卵巣の正
常及び異常機能の両方において重要な役割を果たすに違
いないことが明らかとなりつつある。
F−１）の全身系への放出を促進させる。GH、そしてお
そらくその他の成長因子結合タンパク質も肝臓から作ら
れている。更に、Leungとその協同研究者は、Growth ho
rmone receptor and serum binding protein:purificat
ion,cloning and expression.Nature 330:537,1987にお
いて、ウサギの肝臓由来の成長ホルモンリセプターとウ
サギ血清由来の成長ホルモン結合タンパク質は同じアミ
ノ末端アミノ酸配列を有することを示し、これは該結合
タンパク質が肝臓リセプターの細胞外ホルモン結合ドメ
インに結合することを示唆している。肝臓は、卵巣の正
常及び異常機能の両方において重要な役割を果たすに違
いないことが明らかとなりつつある。
この段階で本発明者はPCODが高いレベルの遊離IGF−
１（ソマトメジンＣ）に関連するものと考えられてい
る。ソマトメジンＣがゴナドトロピンに対する卵巣の応
答を高めることは、LH応答性組織の卵巣構成部分による
アンドロゲンの過剰生産の説明となりうる。更に、これ
は卵巣の卵胞構成要素のFSH刺激に対する過剰な応答性
をも説明する。もしそうならば、PCODのある病理生態学
のベースは以下の通りに説明できる。即ち、遊離IGF−
１の高いレベルは、一方では過剰な卵胞の刺激、そして
他方では卵胞閉鎖に導くアンドロゲンの過剰生産をもた
らすことである。
１（ソマトメジンＣ）に関連するものと考えられてい
る。ソマトメジンＣがゴナドトロピンに対する卵巣の応
答を高めることは、LH応答性組織の卵巣構成部分による
アンドロゲンの過剰生産の説明となりうる。更に、これ
は卵巣の卵胞構成要素のFSH刺激に対する過剰な応答性
をも説明する。もしそうならば、PCODのある病理生態学
のベースは以下の通りに説明できる。即ち、遊離IGF−
１の高いレベルは、一方では過剰な卵胞の刺激、そして
他方では卵胞閉鎖に導くアンドロゲンの過剰生産をもた
らすことである。
PCODは複数の方法により治療されてきた。この症候群
は高いレベルのアンドロゲンに関連するため、１つの治
療方法はアンドロゲン産生組織部分（卵巣のウェッジヴ
ェセクション（Wedge vesection））を除去することで
あるが、しかしこれは可能な限りホルモン治療に取って
代られている。グルココルチコイドの投与は主に副腎か
らの過剰なアンドロゲン産生を低下させ、そしてこれは
副腎疾患に由来するPCODの治療の実施における成功に関
連して利用されている。抗エストロゲン、例えばクエン
酸クロミフェンも利用されている。
は高いレベルのアンドロゲンに関連するため、１つの治
療方法はアンドロゲン産生組織部分（卵巣のウェッジヴ
ェセクション（Wedge vesection））を除去することで
あるが、しかしこれは可能な限りホルモン治療に取って
代られている。グルココルチコイドの投与は主に副腎か
らの過剰なアンドロゲン産生を低下させ、そしてこれは
副腎疾患に由来するPCODの治療の実施における成功に関
連して利用されている。抗エストロゲン、例えばクエン
酸クロミフェンも利用されている。
ヒト閉経期のゴナドトロピン（hMG）（例えば卵胞刺
激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）とのI.U.
において50:50の混合物）及び実質的にLHを含まないFSH
が不妊症PCOD患者の治療のために利用されてきた。LHを
含まないFSHは、これらの患者がLHによって過剰に刺激
される傾向にある際に好ましいであろう。全てのゴナド
トロピン治療は多数の卵胞の排卵及び過剰刺激の危険に
さらされている。ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）
類似体を外因性ゴナドトロピンの投与前に投与すること
により内因性のゴナドトロピン分泌を抑制することも企
立てられおり、そしてこれはCoutsらのExerpta−Media
Int.Congress Series 652:608,1984において詳述の通り
いくつかの利点を有する。
激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）とのI.U.
において50:50の混合物）及び実質的にLHを含まないFSH
が不妊症PCOD患者の治療のために利用されてきた。LHを
含まないFSHは、これらの患者がLHによって過剰に刺激
される傾向にある際に好ましいであろう。全てのゴナド
トロピン治療は多数の卵胞の排卵及び過剰刺激の危険に
さらされている。ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）
類似体を外因性ゴナドトロピンの投与前に投与すること
により内因性のゴナドトロピン分泌を抑制することも企
立てられおり、そしてこれはCoutsらのExerpta−Media
Int.Congress Series 652:608,1984において詳述の通り
いくつかの利点を有する。
しかしながらhIGFBP−１及び遊離又は結合IGF−１の
レベルがGnRH類似体により影響されないことにより、こ
のPCOD患者のグループにおいてhMG又はhFSH刺激に対す
る基本的な卵巣の応答が下垂体の低下調節によって顕著
に変化しないことも道理にかなっている。
レベルがGnRH類似体により影響されないことにより、こ
のPCOD患者のグループにおいてhMG又はhFSH刺激に対す
る基本的な卵巣の応答が下垂体の低下調節によって顕著
に変化しないことも道理にかなっている。
本発明に従い、PCODの治療方法において利用するため
の組成物の製造におけるhIGFBPタンパク質を増大させる
薬剤の新規の利用を提供する。該方法において、前記の
薬剤はゴナドトロピン放出ホルモン類似体と関連させて
投与する。
の組成物の製造におけるhIGFBPタンパク質を増大させる
薬剤の新規の利用を提供する。該方法において、前記の
薬剤はゴナドトロピン放出ホルモン類似体と関連させて
投与する。
本発明の更なる態様において、PCODの治療方法に利用
するための組成物の製造におけるゴナドトロピン放出ホ
ルモンの新規の利用を提供する。該方法において、該ゴ
ナドトロピン放出ホルモン類似体をhIGFBP−１を増大さ
せる薬剤と関連して投与する。
するための組成物の製造におけるゴナドトロピン放出ホ
ルモンの新規の利用を提供する。該方法において、該ゴ
ナドトロピン放出ホルモン類似体をhIGFBP−１を増大さ
せる薬剤と関連して投与する。
hIGFBP−１を増大させる薬剤の方法においてはエステ
ロゲンが好ましい。
ロゲンが好ましい。
本発明と関連する治療方法の主な利用はPCODに関連す
る不妊症の治療にある。従って本方法は通常の手段にお
けるゴナドトロピンを利用することによる排卵の誘発を
一般に含む。それ故排卵の誘発はヒトの閉経期のゴナド
トロピン（例えば卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成
ホルモン（LH）のI.U.における50:50の混合物）又は実
質的にLHを含まないFSHの投与により引き起こされる卵
胞の成熟、及びその後のヒト絨毛性ゴナドトロピンによ
るそれ自体の排卵誘発を一般に含む。
る不妊症の治療にある。従って本方法は通常の手段にお
けるゴナドトロピンを利用することによる排卵の誘発を
一般に含む。それ故排卵の誘発はヒトの閉経期のゴナド
トロピン（例えば卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成
ホルモン（LH）のI.U.における50:50の混合物）又は実
質的にLHを含まないFSHの投与により引き起こされる卵
胞の成熟、及びその後のヒト絨毛性ゴナドトロピンによ
るそれ自体の排卵誘発を一般に含む。
エステロゲンの投与はIGF−１結合グロブリンのレベ
ルを高め、従って卵胞を成長させるのに有用な過剰量の
遊離IGF−１を最少にする。この結果、ゴナドトロピン
による外因性の刺激に対する卵胞の応答は改善され、そ
してより確実なものとなるであろう。特に高い投与量に
おいての単独でのエステロゲンの投与は、下垂体の感受
性を変化せしめるホルモンの環境へと導き、従って過剰
LHの放出をもたらし、そしてこの時ならぬLHの放出は無
排卵へと導くであろう。GnRH類似体の投与は内因性のLH
及びFSHの分泌を妨害する。次に卵胞の発達及び排卵
は、外因性hMG又は実質的にLHを含まないFSH、そしてそ
の後のhCGの投与により、GnRH類似体による下垂体低下
調節に基づく正常な状態へと導かれる。
ルを高め、従って卵胞を成長させるのに有用な過剰量の
遊離IGF−１を最少にする。この結果、ゴナドトロピン
による外因性の刺激に対する卵胞の応答は改善され、そ
してより確実なものとなるであろう。特に高い投与量に
おいての単独でのエステロゲンの投与は、下垂体の感受
性を変化せしめるホルモンの環境へと導き、従って過剰
LHの放出をもたらし、そしてこの時ならぬLHの放出は無
排卵へと導くであろう。GnRH類似体の投与は内因性のLH
及びFSHの分泌を妨害する。次に卵胞の発達及び排卵
は、外因性hMG又は実質的にLHを含まないFSH、そしてそ
の後のhCGの投与により、GnRH類似体による下垂体低下
調節に基づく正常な状態へと導かれる。
本発明においてGnRH類似体はGnRHの作動薬又は拮抗薬
でありうる。一般に、もしそれが作業薬ならばそれはエ
ストロゲンと共に最初のサイクルにおいて一般に投与さ
れ、そしてゴナドトロピンは次のサイクルにおいて投与
される。これは作動薬の阻害活性を働かせしめる。この
類似体が拮抗薬の際には、これも最初のサイクルにおい
て投与し、その後に続くサイクルにおいてその他の組成
物の投与を伴うことができるが、しかしこれらを一緒
に、即ち、その他の組成物と同時に投与することもでき
る。
でありうる。一般に、もしそれが作業薬ならばそれはエ
ストロゲンと共に最初のサイクルにおいて一般に投与さ
れ、そしてゴナドトロピンは次のサイクルにおいて投与
される。これは作動薬の阻害活性を働かせしめる。この
類似体が拮抗薬の際には、これも最初のサイクルにおい
て投与し、その後に続くサイクルにおいてその他の組成
物の投与を伴うことができるが、しかしこれらを一緒
に、即ち、その他の組成物と同時に投与することもでき
る。
典型的なGnRH拮抗薬はReesらのJ.Med.Cheml,17,1016
（1974）、CoyらのPeptides 1976（Loffed Ed.,Edition
s de L′Universite de Bruxelle 1977）頁463、Beatti
eらのJ.Med.Chem.,18,1247（1975）、Channabasavaiah
らのBiochem.Biophys.Res.Commun.,86,1266（1979）並
びに米国特許4,317,815号及び4,431,635号に記載され、
そして（Ac−pCl−Phe1、pCl−Phe2、Ｄ−Trp3、Ｄ−Ar
g6、Ｄ−Ala10）GnRH HCl、［Ｄ−Phe2］−LHRH、［Ｄ
−Phe2、Ｄ−Phe6］−LHRH、［Ｄ−Phe2、Phe3、Ｄ−Ph
e6］−LHRH、［Ｄ−Phe2、Ｄ−Trp3、Ｄ−Phe6］−LHR
H、［Ｄ−ｐ−Ｆ−Phe−Ｄ−Ala6］−LHRH、及び［Ac−
Ｄ−Phe1、Ｄ−Phe2、Ｄ−Trp3,6］−LHRHを含む。
（1974）、CoyらのPeptides 1976（Loffed Ed.,Edition
s de L′Universite de Bruxelle 1977）頁463、Beatti
eらのJ.Med.Chem.,18,1247（1975）、Channabasavaiah
らのBiochem.Biophys.Res.Commun.,86,1266（1979）並
びに米国特許4,317,815号及び4,431,635号に記載され、
そして（Ac−pCl−Phe1、pCl−Phe2、Ｄ−Trp3、Ｄ−Ar
g6、Ｄ−Ala10）GnRH HCl、［Ｄ−Phe2］−LHRH、［Ｄ
−Phe2、Ｄ−Phe6］−LHRH、［Ｄ−Phe2、Phe3、Ｄ−Ph
e6］−LHRH、［Ｄ−Phe2、Ｄ−Trp3、Ｄ−Phe6］−LHR
H、［Ｄ−ｐ−Ｆ−Phe−Ｄ−Ala6］−LHRH、及び［Ac−
Ｄ−Phe1、Ｄ−Phe2、Ｄ−Trp3,6］−LHRHを含む。
このGnRH拮抗薬は内因性ゴナドトロピン分泌を抑制す
るのに十分な量において投与される。一般に、１日の平
均投与量は、1kg当り約1.0−3.0mgの範囲、そして好ま
しくは約1.5−2.5mg/kgの範囲であろう。
るのに十分な量において投与される。一般に、１日の平
均投与量は、1kg当り約1.0−3.0mgの範囲、そして好ま
しくは約1.5−2.5mg/kgの範囲であろう。
GnRH作動薬も知られている。１例はＤ−Ser（TBU）６
−EA10−LHRH（Hoe 766）であり、そして他はCRにより
デカペプチル（Decapeptyl）の名のもとで売られている
ものである。
−EA10−LHRH（Hoe 766）であり、そして他はCRにより
デカペプチル（Decapeptyl）の名のもとで売られている
ものである。
本発明において用いるエステロゲンは好ましくはエス
トラジオール又はその誘導体である。好ましい誘導体は
エラストラジオールベンゾエーテである。一般にこのエ
ストロゲンはIGF−１結合グロブリンを増大せしめる有
効量において用いられ、それ故遊離のIGF−１の量が減
少する。前記のUrd1の研究は、エストロゲンを比較的高
い投与量において投与すべきことを提案している。
トラジオール又はその誘導体である。好ましい誘導体は
エラストラジオールベンゾエーテである。一般にこのエ
ストロゲンはIGF−１結合グロブリンを増大せしめる有
効量において用いられ、それ故遊離のIGF−１の量が減
少する。前記のUrd1の研究は、エストロゲンを比較的高
い投与量において投与すべきことを提案している。
エストロゲン及びGnRH類似体の投与は、hMG又は実質
的にLHを含まないFSH、そしてその後のhCGによる排卵の
誘発に対する正常応答のために好ましいホルモン及び卵
胞内の環境を作り出す。排卵の誘発はEP−Ａ−0161063
に記載の方法において実施される。例えば、利用するゴ
ナドトロピンの量はこの文献と一般に同じであろう。
的にLHを含まないFSH、そしてその後のhCGによる排卵の
誘発に対する正常応答のために好ましいホルモン及び卵
胞内の環境を作り出す。排卵の誘発はEP−Ａ−0161063
に記載の方法において実施される。例えば、利用するゴ
ナドトロピンの量はこの文献と一般に同じであろう。
種々の活性成分の供給された組成物は常用の手段、即
ち、経口、経鼻又は好ましくは非経口的投与、一般には
筋肉内投与において提供されうる。これら種々の活性成
分は同時に投与されうる同一の組成物において提供され
うるが、しかしながら一般には別々の組成物、従って同
時利用又は異なる時間での利用のために適する組成物に
て提供される。
ち、経口、経鼻又は好ましくは非経口的投与、一般には
筋肉内投与において提供されうる。これら種々の活性成
分は同時に投与されうる同一の組成物において提供され
うるが、しかしながら一般には別々の組成物、従って同
時利用又は異なる時間での利用のために適する組成物に
て提供される。
本発明は生体内又は試験管内授精に利用することがで
きる。
きる。
以下の実施例は、本発明に関連する治療方法のために
利用すべき養生法を概要する。
利用すべき養生法を概要する。
実施例 以下は本発明が評価されうるであろうプロトコールで
ある。治療方法において、いくつかの又は全ての血液試
験は実施されない傾向にある。コロノジン試験は実施さ
れる傾向にあり、従っていくつかの又は全ての血液試験
を包含する。しかしながら、エストロジオールベンゾエ
ートを投与する間の第２サイクルにわたる血液試験は実
施されない傾向にある。FSHの投与は個々に調節され且
つモニターされうるため、この時間にわたる血液試験は
その治療自体の際中に実施されうる。
ある。治療方法において、いくつかの又は全ての血液試
験は実施されない傾向にある。コロノジン試験は実施さ
れる傾向にあり、従っていくつかの又は全ての血液試験
を包含する。しかしながら、エストロジオールベンゾエ
ートを投与する間の第２サイクルにわたる血液試験は実
施されない傾向にある。FSHの投与は個々に調節され且
つモニターされうるため、この時間にわたる血液試験は
その治療自体の際中に実施されうる。
プロトコールは以下の通りである。
サイクル１ 先行サイクルの最初にクロニジン試験を行う（0.150m
gの２クロニジンHCL錠剤を経口的に投与する）。
gの２クロニジンHCL錠剤を経口的に投与する）。
血液を採取し、そしてFSH,LH、成長ホルモン（GH）、
エストラジオール（Ｅ−２）、IGF−１、PRLについて、
クロニジンの投与時（０分）、並びにクロニジンGHの投
与後30,60,90及び120分での試験を行う。これらの血液
サンプルの全ては先々のIGF−１及びセックス結合グロ
ブリンの試験のために保存する。その日に卵巣のUSスキ
ャンを行う。
エストラジオール（Ｅ−２）、IGF−１、PRLについて、
クロニジンの投与時（０分）、並びにクロニジンGHの投
与後30,60,90及び120分での試験を行う。これらの血液
サンプルの全ては先々のIGF−１及びセックス結合グロ
ブリンの試験のために保存する。その日に卵巣のUSスキ
ャンを行う。
GnRH類似体（デカペプチルCR3.2mg）をこのサイクル
の黄体形成期の７日又は８日目に筋肉内注射する。妊娠
初期を排除するためにこの注射前にベーターhCG試験を
行う。
の黄体形成期の７日又は８日目に筋肉内注射する。妊娠
初期を排除するためにこの注射前にベーターhCG試験を
行う。
サイクル２ ４日目に卵巣のUSスキャンを行い、そしてＥ−2,FSH,
LH,GH,IGF−１のために（出来ればIGF−１及びセックス
結合グロブリンのためにも）血液を採取する。
LH,GH,IGF−１のために（出来ればIGF−１及びセックス
結合グロブリンのためにも）血液を採取する。
４日目にエストラジオールベンゾエート1mgを筋肉内
注射する。
注射する。
７日目にＥ−2,FSH,LHを測定する。
同一の日にエラトラジオールベンゾエート1mgを筋肉
内注射する。
内注射する。
10日目にＥ−2,FSH,LH,GH,IGF−１（出来ればIGF−１
及びセックス結合グロブリンも）を測定する。
及びセックス結合グロブリンも）を測定する。
同一の日にFSH（メトロジン（Metrodin）、Teva−Ser
ono）150IUを筋肉内投与し、そして個人に合わせた投与
量に従って治療を続け、そして毎日Ｅ−2,FSH,LHの試験
及びUSスキャンによってモニターする。
ono）150IUを筋肉内投与し、そして個人に合わせた投与
量に従って治療を続け、そして毎日Ｅ−2,FSH,LHの試験
及びUSスキャンによってモニターする。
16日目、即ち、メトロジン治療の６日後に17mmより大
きい卵胞がなく、そして／又はE2のレベルが350pg/mlに
達していないなら、メトロジンを毎日のデカペプチル0.
1mgの筋肉注射と一緒に、排卵の誘発が可能になる迄続
ける。排卵は、最後の作動薬投与の24時間後にhCG10,00
0IUの筋肉内注射により引き起こされるであろう。卵巣
のUSスキャンを行い、そしてＥ−2,FSH,LH,GH,IGF−１
のために（出来ればIGF−１及びセックス結合グロブリ
ンも）血液を採取する。
きい卵胞がなく、そして／又はE2のレベルが350pg/mlに
達していないなら、メトロジンを毎日のデカペプチル0.
1mgの筋肉注射と一緒に、排卵の誘発が可能になる迄続
ける。排卵は、最後の作動薬投与の24時間後にhCG10,00
0IUの筋肉内注射により引き起こされるであろう。卵巣
のUSスキャンを行い、そしてＥ−2,FSH,LH,GH,IGF−１
のために（出来ればIGF−１及びセックス結合グロブリ
ンも）血液を採取する。
IVFを行う場合において、上記の試験は卵子の採取の
日に繰返し、そしてＥ−2,IGF−１（出来ればIGF−１及
びセックス結合タンパク質も）について排卵液を試験す
る。
日に繰返し、そしてＥ−2,IGF−１（出来ればIGF−１及
びセックス結合タンパク質も）について排卵液を試験す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平４−505921（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−502665（ＪＰ，Ａ) Ｐｅｋｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ，’Ｄｅ ｃｒｅａｓｅｄ 34Ｋ ｉｎｓｕｌｉｎ −ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏ ｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒ ｉａｎ ｄｉｓｅａｓｅ’，ＦＥＲＴＩ ＬＩＴＹ ＡＮＤ ＳＴＥＲＩＴＹ, 1989年、第51巻、第６号、ｐｐ972−975 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 38/00 - 38/58 A61K 31/565 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】エストロゲンを含んで成る、ゴナドトロピ
ン放出ホルモン（GnRH）類似体と関連させて投与する多
嚢卵巣疾患（PCOD）の治療方法において利用するための
組成物。 - 【請求項２】GnRH類似体を含んで成る、エストロゲンと
関連させて投与するPCODの治療方法において利用するた
めの組成物。 - 【請求項３】前記の方法が排卵を誘発するためにゴナド
トロピンの逐次的投与を含む、請求項１又は請求項２に
記載の組成物。 - 【請求項４】前記のゴナドトロピンの投与がヒト閉経期
のゴナドトロピン（hMG）又は実質的に黄体形成ホルモ
ン（LH）を含まない卵胞刺激ホルモン（FSH）の投与、
そしてその後の絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）の投与
を含んで成る、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】前記のGnRH類似体を１日目の第１のサイク
ルにおいて投与し、そしてエストロゲンをその後のサイ
クルにおいて投与する、請求項１〜４のいずれか１項に
記載の組成物。 - 【請求項６】前記の薬剤を４日及び７日目の第２のサイ
クルにて投与する、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項７】前記のhMG又はFSHを10日目の第２のサイク
ル、及びその後毎日、hCGにより排卵が誘発される迄投
与する、請求項４又は６に記載の組成物。 - 【請求項８】前記のエストロゲンがエストラジオール又
はその誘導体である請求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】前記のGnRH類似体GnRH作動薬である、請求
項１〜８のいずか１項に記載の組成物。 - 【請求項１０】PCODの治療において、同時に、別々に、
又は逐次的に利用するためのエストロゲン及びゴナドト
ロピン放出ホルモン類似体を含む製品。 - 【請求項１１】請求項10に記載の製品であって、ヒト閉
経期のゴナドトロピン及び実質的にLHを含まないFSHか
ら選ばれるゴナドトロピンをも含む製品。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| GB9005958.5 | 1990-03-16 | ||
| GB909005958A GB9005958D0 (en) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Treatment of polycystic ovarian disease |
| GB9011823.3 | 1990-05-25 | ||
| GB909011823A GB9011823D0 (en) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Treatment of polycystic ovarian disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05501119A JPH05501119A (ja) | 1993-03-04 |
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Family Applications (1)
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| JP03509711A Expired - Fee Related JP3112172B2 (ja) | 1990-03-16 | 1991-03-14 | 多嚢胞卵巣疾病の治療 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP3112172B2 (ja) |
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| AU (1) | AU647138B2 (ja) |
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| DK (1) | DK0472725T3 (ja) |
| ES (1) | ES2102397T3 (ja) |
| GR (1) | GR3024225T3 (ja) |
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| US6492177B1 (en) * | 1990-03-16 | 2002-12-10 | Applied Research Systems Ars Holding Nv | Kit for use in treatment of polycystic ovarian disease |
| FI94181C (fi) * | 1992-06-29 | 1995-07-25 | Medix Biochemica Ab Oy | Diagnostinen menetelmä synnytysajankohdan ennustamiseksi sekä siihen käytettävä reagenssipakkaus |
| US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
| DE19815060A1 (de) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Therapie von Nebenwirkungen während und/oder nach einer GnRHa-Therapie |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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- 1991-03-14 CA CA 2054686 patent/CA2054686C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1991-03-14 AT AT91909886T patent/ATE153345T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1991-03-14 JP JP03509711A patent/JP3112172B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-15 IL IL9757191A patent/IL97571A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-23 GR GR970401871T patent/GR3024225T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｐｅｋｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ，’Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ３４Ｋ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｄｉｓｅａｓｅ’，ＦＥＲＴＩＬＩＴＹ ＡＮＤ ＳＴＥＲＩＴＹ，１９８９年、第５１巻、第６号、ｐｐ９７２−９７５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1991014704A3 (en) | 1991-11-14 |
| WO1991014704A2 (en) | 1991-10-03 |
| IL97571A (en) | 1999-11-30 |
| CA2054686C (en) | 2007-09-25 |
| EP0472725A1 (en) | 1992-03-04 |
| CA2054686A1 (en) | 1991-09-17 |
| GR3024225T3 (en) | 1997-10-31 |
| DK0472725T3 (da) | 1997-11-03 |
| ES2102397T3 (es) | 1997-08-01 |
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| AU647138B2 (en) | 1994-03-17 |
| ATE153345T1 (de) | 1997-06-15 |
| AU7879791A (en) | 1991-10-21 |
| IL97571A0 (en) | 1992-06-21 |
| EP0472725B1 (en) | 1997-05-21 |
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| DE69126180T2 (de) | 1997-08-28 |
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