EA016009B1 - Способ лечения эндометриоза - Google Patents

Способ лечения эндометриоза Download PDF

Info

Publication number
EA016009B1
EA016009B1 EA200802421A EA200802421A EA016009B1 EA 016009 B1 EA016009 B1 EA 016009B1 EA 200802421 A EA200802421 A EA 200802421A EA 200802421 A EA200802421 A EA 200802421A EA 016009 B1 EA016009 B1 EA 016009B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
endometriosis
drug
treatment
patient
course
Prior art date
Application number
EA200802421A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802421A1 (ru
Inventor
Ольга Анатольевна Хоперская
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Скай Лтд."
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Скай Лтд." filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Скай Лтд."
Publication of EA200802421A1 publication Critical patent/EA200802421A1/ru
Publication of EA016009B1 publication Critical patent/EA016009B1/ru

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению эндометриоза. Согласно способу лечения эндометриоза в течение курса лечения пациентке вводят лекарственный препарат, причем в качестве препарата используют гликопротеин, выделенный из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота, причем в процессе курса лечения данный препарат вводят в дозе 150-600 мг, а курс лечения составляет 10-30 инъекций препарата в зависимости от степени выраженности эндометриоза.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению эндометриоза.
Эндометриоз представляет собой одну из центральных медико-социальных проблем. Он стоит на третьем месте в структуре гинекологической заболеваемости и поражает примерно 50% женщин детородного возраста, приводя к бесплодию, структурным и функциональным изменениям в репродуктивной системе. Очаги эндометриоза способны подвергаться злокачественной трансформации. Онкогинекологи придерживаются мнения, что больные эндометриозом относятся к группе высокого риска возникновения рака яичника, матки и молочных желез.
Эндометриоз возникает в результате нарушения гормонального и иммунного гомеостаза, для которого характерно разрастание ткани, идентичной по строению и функционированию эндометрию. Эндометриоз занимает пограничное положение между гиперпластическими процессами железистого эпителия и опухолевым ростом. Его особенностями являются: цикличность, совпадающая с регулярностью менструального цикла; способность к инвазии, т.е. переносу клеток эндометрия по лимфатическим и кровеносным сосудам в органы и ткани, находящиеся на значительном расстоянии от матки; отсутствие в узлах эндометриоза соединительно тканных капсул, способствующих его инфильтративному росту; аутоиммунный характер процесса.
Экспериментально установлено, что 60-70% случаев бесплодия развивается на основе эндометриоза, причем более чем в 80% случаев эндометриоз присутствует в сочетании с различного рода инфекционными заболеваниями.
Определяющим фактором развития эндометриоза является нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза. Автономный рост очагов эндометриоза характеризуется накоплением ростовых факторов (инсулиноподобного фактора роста 1,2, ФНО-ά). Под влиянием ростовых факторов клетки эндометриоидных очагов участвуют в процессе пролиферации и в дальнейшем распространении патологического процесса. Помимо факторов роста клеточная пролиферация контролируется протоонкогеном с-тус, который участвует в передаче митогенетических сигналов от мембраны клеток до определенных генов. Большинство факторов роста и других цитокинов взаимодействуют с онкобелками.
Взаимоотношения между онкобелками и антионкогеном р-53 осуществляют равновесие между пролиферацией и апоптозом. В эндометриоидных же образованиях ген-супрессор р-53 практически не экспрессируется.
Лечение больных с распространенными формами эндометриоза, в особенности с поражением соседних органов, крайне сложно и довольно часто предполагает хирургическое вмешательство. Лечение же с использованием лекарственных средств (гонадотропин-релизинг-гормоны, антигонадотропины, прогестины) не уничтожает морфологического субстрата эндометриоза, а лишь опосредованно и кратковременно влияет на него, чем и объясняется его низкий клинический эффект. Основной принцип лечения - подавление секреции яичников и половых органов.
Для лечения эндометриоза используют различные средства, которые небольшими порциями вводят в организм пациентки в течение курса лечения, который, как правило, составляет несколько месяцев. Так в качестве препарата для лечения эндометриоза используют сухой крахмало-йодный комплекс, содержащий, как уже понятно, крахмал и йод, причем количество йода составляет 3 мг на 100 мг крахмала. Суточная доза приема препарата составляет 3-6 мг (см. патент РФ № 2110265, кл. А61В 33/18, 1996 г.).
В результате анализа состава и действия данного препарата необходимо отметить, что основное его назначение - профилактическое, он должен применяться постоянно в течение длительного времени. Данный препарат не эффективен при лечении эндометриоза, особенно когда уже поражены соседние с маткой органы.
Известен способ лечения эндометриоза, согласно которому в организм пациентки ежедневно, по крайней мере не менее 30 дней вводят аналог-агонист релизинг-гормона гонадотропина и антипрогестин, причем препараты вводят ежедневно. Время их введения может совпадать или не совпадать, а в качестве антипрогестина используют антагонист прогестиновых рецепторов или мифепристон. Доза приема определяется степенью развития болезни и индивидуальными показателями больного (см. патент РФ № 2110274, кл. А61К 38/00, 1998 г.) - наиболее близкий аналог.
В процессе лечения согласно приведенному выше способу в организм пациентки вводят, как уже отмечалось выше, агонист релизинг-гормонов гонадотропина, что позволяет, и это общеизвестно, довольно эффективно бороться с эндометриозом, однако, и это также общеизвестно, через некоторое время после окончания лечения эндометриоз появляется вновь, а, кроме того, терапия данным препаратом вызывает ряд побочных эффектов, которые происходят вследствие тяжелой экстрогенной недостаточности, а именно усугубляется течение атеросклероза, гипертонической болезни, хронического гепатита, холецистита, панкреатита, сахарного диабета. Все это ведет к истощению компенсаторных возможностей и инсулярного аппарата поджелудочной железы. Проявляя анаболическое действие, указанные средства обусловливают избыточную массу тела и способствуют гиперкоагуляции крови. Важно учитывать также, что у больных с эндометриозом часто возникают аллергические реакции. Таким образом, представляется ошибочным проведение консервативной терапии у больных с эндометриозом только гормональными препаратами, без лечения сопутствующей соматической патологии, неврологических проявлений и воспалительных заболеваний. Длительная консервативная терапия нередко рискована с точки зрения онко
- 1 016009 логической трансформации эктопического эндометрия в злокачественные новообразования. Кроме того, эстраген-гестагенные препараты противопоказаны при хронических тромбофлебитах. При эндометриозе, сочетающемся с миомой матки или с предопухолевыми заболеваниями молочных желез, применение названных препаратов чревато прогрессированием процессов пролиферации в молочных железах. При лечении больных эндометриозом данными препаратами наблюдаются стойкая аменорея и регресс эндометриоидных новообразований, анаболические явления и вирилизация, что требует гибкой тактики при определении суммарной дозы препарата.
Поэтому для снижения побочных действий в организм пациентки дополнительно вводят антипрогестин, который противодействует биологической активности прогестерона.
Однако данный способ нельзя признать эффективным для лечения энодометриоза в тяжелой стадии, когда уже затронуты соседние органы и когда любое побочное медикаментозное воздействие на них крайне нежелательно. Кроме того, при использовании данного способа велик риск повторного заболевания.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения эндометриоза, позволяющего осуществлять терапевтическое воздействие только на пораженные ткани, не затрагивая тканей других органов.
Поставленная задача реализуется тем, что в способе лечения эндометриоза, согласно которому в течение курса лечения пациентке вводят лекарственный препарат, новым является то, что в качестве препарата используют гликопротеин, выделенный из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота, причем в процессе курса лечения данный препарат вводят в дозе 150-600 мг, а курс лечения составляет 10-30 инъекций препарата в зависимости от степени выраженности эндометриоза, при этом в процессе лечения пациентке дополнительно могут быть введены прополисовые свечи на кокосовом масле.
При проведении патентных исследований из уровня техники не выявлены решения, идентичные заявленному изобретению, а следовательно, заявленное изобретение соответствует условию охраноспособности новизна.
Сущность заявленного изобретения не следует явным образом из решений, известных из уровня техники, а следовательно, заявленное изобретение соответствует условию охраноспособности изобретательский уровень.
Сведений, изложенных в материалах заявки, достаточно для практического осуществления изобретения.
Для решения поставленной задачи предлагается проводить лечение эндометриоза с использованием гликопротеина, выделяемого из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота. Данный препарат получил название Бактивин. Как показали исследования, действие препарата при лечении эндометриоза носит прицельный таргетный характер, при его использовании сохраняется детородная функция, а риск повторного заболевания значительно снижается.
Данный препарат принадлежит, с одной стороны, к семейству гликопротеиновых гормонов, а с другой - к суперсемейству факторов роста и дифференцировки - ΤΟΡβ, которое включают в себя свыше 45 различных представителей, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. К ним относятся морфогенетические белки кости, трансформирующие факторы роста β-1,2,3, антимюллеровская субстанция, активин, ингибин и др. Два последних фактора секретируются в основном в фолликулах яичников и оказывают эндокринное, паракринное и аутокринное воздействие на организм.
Исходно препарат был обнаружен как регулятор фолликулостимулируещего гормона (ФСГ) в гипофизе.
В последствии были обнаружены множественные эффекты препарата в самых разных тканях. Было доказано, в том числе и нами, что его субъединицы являются супрессорами роста опухолевых тканей. Препарат был выделен нами и проведено его всестороннее изучение как на модельных объектах, так и по общепринятой схеме доклинических испытаний противоопухолевых препаратов. Результат подавления темпов роста перевиваемых злокачественных опухолей составил для ЬЬС - 59%, меланом В-16 - 53%, аденокарцином Са 755 - 75%. Действие препарата является мягким, не подавляющим другие системы организма.
Препарат оказывает воздействие на эмбриональные трансформированные и злокачественные клетки, способствуя либо их принудительной дифференцировке, либо апоптозу, т.е. программированной клеточной смерти; причем эмбриональные клетки в зависимости от времени и длительности его воздействия прекращают клеточные деления и выходят в дифференцировку; трансформированные клетки претерпевают принудительную дифференцировку (нормализацию), а в злокачественных малигнизированных клетках включается механизм апоптоза. Эндометриоз представляет собой идеальную модель для применения препарата в терапевтических целях, учитывая способность последнего подавлять клеточную пролиферацию, предотвращать развитие аутоиммунных процессов, инициировать апоптоз. Ситуация, при которой эндометриоидные скопления клеток могут быть снабжены достаточным количеством препарата, может быть реализована различными путями, например путем внутримышечных инъекций и/или местно в виде суппозиториев.
- 2 016009
При этом могут включиться как механизмы нормализации дифференцировки клеток эндометрия под действием экзогенного препарата, так и механизмы апоптоза. Ситуация, подобная этой, происходит, например, при первичном билиарном раке печени, когда количество эндогенного альфафетопротеина превосходит норму в десятки и сотни раз, а под влиянием экзогенного АФП происходит резкое снижение синтеза эндогенного АФП. Параллельно с нормализацией метаплазированного эндометрия представляется необходимым применение терапии, направленной на выявление и подавление патогенных факторов инфекционной природы, исходно вызвавших изменения в эндометрии; в противном случае нельзя будет исключить рецидива заболевания.
При проведении исследований и экспериментов обнаружилось, что использование препарата при лечении эндометриоза может прекратить клеточные деления, восстановить нормальный темп пролиферации, способствовать возникновению устойчивой стабилизации генома клеток эндометрия, способствовать восстановлению иммунного статуса, что открывает совершенно новый путь лечения эндометриоза, причем абсолютно безопасный безвредный для человека. Так, показано, что при эндометриозе наблюдается увеличение содержание провоспалительных цитокинов, таких как 1Ь-1 β и 1Ь-8, что связано с усилением местных воспалительных реакций и возможной их ролью в индукции пролиферации. В то же время увеличение продукции 1Ь-6, обладающего проопухолевым потенциалом, также стимулирует пролиферацию, снижая воспаление. Содержание ФНО у пациенток с эндометриозом превышает в 6-7 раз, а 1Ь-6 - в 2 раза, аналогичные показатели у здоровых женщин. Отмечено также достоверное повышение общего сывороточного интерферона у всех больных эндометриозом по сравнению с контролем, хотя интерфероновый статус зависит от стадии эндометриоза. Проведенное нами в сотрудничестве с институтом Иммунологии РАМН (зав. Отделом иммунодиагностики и иммунокоррекции проф. Б.В. Пенегин) исследование на мышах показало, что рассмотренные завышенные показателя цитокинов иммунной системы существенно снижаются при введении препарата. Так у мышей, получавших ЛПС+ препарат уровень ТБ-1 β был вдвое ниже, чем у мышей, получавших ЛПС; уровень 1Ь-6 снижался на 20%. Данные, полученные по влиянию на ФНО и ИНФу, показали, что препарат вызывает достоверное снижение ЛПС - индуцированного уровня ФНО. Приведенные данные позволяют предполагать, что применение препарата у пациенток с эндометриозом может существенно влиять на подавление аутоиммунных показателей.
Используемый препарат однозначно идентифицируется, он дает один пик на колонке с ΌΕΑΕсефарозой и 1 пик при гель-фильтрации. На гель-электрофорезе по Лэммли при окраске Кумасси К-250 дает четыре-пять пептидных полос в области молекулярных масс 62, 67, 130, 200, 220 кДа. Препарат обладает прямой и опосредованной противоопухолевой активностью; не токсичен; вводится внутримышечно или же местно в виде суппозиториев или трансдермально в виде липосомального препарата.
Технология получения препарата освоена. С ней можно ознакомиться из описания изобретения к патенту РФ № 2201241.
Заявленный способ лечения используют следующим образом.
При проведении лечения установлено, что длительность лечения и дозировки препарата зависят от стадии процесса, возраста и общего состояния пациентки. Так, при легкой степени эндометриоза (или подростковом возрасте пациентки) требуется введение не более 10-15 доз препарата при дозировке 150 мг. Периодичность приема определяется лечащим врачом и может осуществляться ежедневно, через день, через два дня. При тяжелой степени эндометриоза требуется введение 25-30 доз препарата, каждая из которых составляет 550-600 мг. Наиболее желательная периодичность приема препарата в данном случае - ежедневно. В целом, как уже было указано выше, количество препарата в дозе, количество доз и периодичность приема назначаются лечащим врачом в зависимости от стадии болезни и состояния пациентки. Экспериментально установлено, что если величина дозы меньше 150 мг, то биологический эффект выражен очень слабо. Если величина дозы превышает 600 мг, то в процессе лечения наблюдается интоксикация. Примерно через 3 месяца после окончания лечения необходимо проведение ультразвукового обследования и при наличии эндометриоидных узлов и гетеротопий необходимо повторение курса. Процесс приема препарата целесообразно совмещать с применением свечей с прополисом.
Прополис представляет собой нативную смесь воска, бальзамических веществ и полисахаридов, он содержит сложный комплекс фенольных соединений - фенолкарболовых кислот, оксикумаринов и флавоноидов. В нем идентифицированы фенолкарбоновые кислоты - кофейная, п-кумаровая, феруловая, кумарины - скополетин, эскулетин, умбеллиферон, флавоноиды - лютеин, апигенин, кверцетин, кемпферол, рабиданол.
Сложность состава и колебания количественного содержания ингредиентов до некоторой степени сдерживали широкое использование прополиса в практике оздоровления, в частности создание на его основе свечей; в настоящее время этой проблемы нет.
Издавна хорошо известны противовоспалительные, дезинфицирующие и болеутоляющие свойства этого ценного продукта живой природы, обусловленные, в частности, наличием в нем ароматических гидроксилсодержащих соединений (ароматических кислот и др.).
Применение этих свечей в целях санации репродукивного тракта будет эффективно способствовать оздоровлению. Свечи, содержащие в своей основе наряду с прополисом кокосовое масло, особенно эф
- 3 016009 фективны ввиду их быстрой всасываемости и оздоравливающего влияния на слизистые.
Результаты лечения с использованием препарата пациенток с эндометриозом.
Пациентка К., 54 года.
года назад поставлен диагноз - эндометриоз с внутренними множественными узлами, полип шейки матки. Менопауза.
При осмотре:
матка увеличена в размерах до 12 недель;
эндометрий утолщен.
Проведен курс лечения препаратом, состоящий из 10 внутримышечных инъекций, через день, в количестве каждой инъекции 150 мг.
Через 20 дней был сделан контрольный осмотр. После 10 инъекций размеры матки уменьшились до 8 недель, узлы не выявляются, толщина эндометрия значительно уменьшилась, приближаясь к норме. Полип методом УЗИ не определяется. Проведен повторный курс лечения. Наблюдения продолжаются.
Пациентка П., 35 лет.
Диагноз: эндометриоз, множественные узлы в эндометрии.
В анамнезе: в начале 2007 года была оперирована по поводу С-г молочной железы с проведением химиотерапии. В мае-июне подозрение на злокачественную трансформацию эндометрия. Было предложено сделать аспират для исключения малигнизации.
Назначено 30 инъекций препарата, прием ежедневный по 450 мг препарата с применением свечей из прополиса после каждого приема. После проведение курса отмечалась положительная динамика: уменьшение толщины эндометрия до нормы, исчезновение узлов.
Была осмотрена двумя независимыми специалистами онкологами-гинекологами, которые сделали заключение о нормализации эндометрия и отмены аспирата.
Пациентка П.Е.В., 40 лет.
Диагноз: эндометриоз, частые маточные кровотечения, сильные боли при менструации. Была назначена операция на апрель 2007 года.
После проведения курса 30 инъекций препарата ежедневно дозой 600 мг с применением свечей из прополиса при контрольном осмотре и УЗИ отмечена положительная динамика: значительное уменьшение размеров матки (на 10 см), исчезновение узлов, прошли боли во время шсп5С5. В настоящее время необходимости в операции нет.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения эндометриоза, включающий введение лекарственного препарата, отличающийся тем, что в качестве препарата вводят гликопротеин, выделенный из фолликулярной жидкости крупного рогатого скота, в дозе 150-600 мг в количестве 10-30 инъекций препарата на курс лечения в зависимости от степени выраженности эндометриоза.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе лечения дополнительно вводят прополисовые свечи на кокосовом масле.
EA200802421A 2008-01-23 2008-12-17 Способ лечения эндометриоза EA016009B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008101585/14A RU2359684C1 (ru) 2008-01-23 2008-01-23 Способ лечения эндометриоза

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802421A1 EA200802421A1 (ru) 2009-08-28
EA016009B1 true EA016009B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=41027084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802421A EA016009B1 (ru) 2008-01-23 2008-12-17 Способ лечения эндометриоза

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA016009B1 (ru)
RU (1) RU2359684C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732251C1 (ru) * 2019-11-29 2020-09-14 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" Способ лечения наружного генитального эндометриоза

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2110274C1 (ru) * 1994-02-04 1998-05-10 Дзе Медикал Колледж оф Хемптон Роудс Способ лечения состояния, зависящего от эстрогенов яичников
FR2827290A1 (fr) * 2001-07-13 2003-01-17 Pierre Jouan Biotechnologies Sa Procede d'obtention d'une fraction proteique enrichie en tgf-beta sous forme activee, fraction proteique et applications therapeutiques
RU2201241C2 (ru) * 2001-06-06 2003-03-27 Закрытое акционерное общество "СКАЙ ЛТД" Способ очистки белка семейства трансформирующих ростовых факторов, полученного из фолликулярной жидкости

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2110274C1 (ru) * 1994-02-04 1998-05-10 Дзе Медикал Колледж оф Хемптон Роудс Способ лечения состояния, зависящего от эстрогенов яичников
RU2201241C2 (ru) * 2001-06-06 2003-03-27 Закрытое акционерное общество "СКАЙ ЛТД" Способ очистки белка семейства трансформирующих ростовых факторов, полученного из фолликулярной жидкости
FR2827290A1 (fr) * 2001-07-13 2003-01-17 Pierre Jouan Biotechnologies Sa Procede d'obtention d'une fraction proteique enrichie en tgf-beta sous forme activee, fraction proteique et applications therapeutiques

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KORSAK B.C. i dr. Gormonal'naya i immunoorientirovannaya terapiya genital'nogo endometrioza, gl. Immunomoduliruyuschaya terapiya. Posobie dlya vrachey. - SPb: OOO izd-vo N-L, 2002, 24 s., [naydeno 2009-05-12], naydeno iz Internet: <URL:http://hghltd.yandex.com/, s. 1-3 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2732251C1 (ru) * 2019-11-29 2020-09-14 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" Способ лечения наружного генитального эндометриоза

Also Published As

Publication number Publication date
EA200802421A1 (ru) 2009-08-28
RU2359684C1 (ru) 2009-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jara et al. Prolactin and autoimmunity
Chabbert-Buffet et al. Fibroid growth and medical options for treatment
Dellê et al. Antifibrotic effect of tamoxifen in a model of progressive renal disease
Giles et al. Medroxyprogesterone acetate is a useful alternative to a gonadotropin-releasing hormone antagonist in oocyte donation: a randomized, controlled trial
Hamid et al. Does cabergoline help in decreasing endometrioma size compared to LHRH agonist? A prospective randomized study
WO2017113101A1 (zh) 雌性生殖疾病靶点cmklr1及其拮抗剂与相关应用
Benagiano et al. A new approach to the management of ovarian endometrioma to prevent tissue damage and recurrence
Dolapcioglu et al. Theranekron for treatment of endometriosis in a rat model compared with medroxyprogesterone acetate and leuprolide acetate
Hsu et al. The effects of isoliquiritigenin on endometriosis in vivo and in vitro study
Gomes et al. The levonorgestrel-releasing intrauterine system and endometriosis staging
Orvieto et al. Ultrashort gonadotropin-releasing hormone agonist combined with flexible multidose gonadotropin-releasing hormone antagonist for poor responders in in vitro fertilization/embryo transfer programs
US9827292B2 (en) Use of KGF in the treatment of menopausal disorders
Tülek et al. The effects of intra-ovarian autologous platelet rich plasma injection on IVF outcomes of poor responder women and women with premature ovarian insufficiency
Messinis et al. Gonadotropin surge-attenuating factor: a nonsteroidal ovarian hormone controlling GnRH-induced LH secretion in the normal menstrual cycle
Ma et al. The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog exenatide ameliorates intrauterine adhesions in mice
Resta et al. Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH)/GnRH Receptors and Their Role in the Treatment of Endometriosis
Ali et al. Current and emerging treatment options for uterine fibroids
DK172947B1 (da) Anvendelse af en somatotropin-frigørende faktor mod infertilitet
Naem et al. Hormonal Therapies Before in Vitro Fertilization in Women with Endometriosis: The Minotaur’s Labyrinth and the Ariadne’s Thread
RU2359684C1 (ru) Способ лечения эндометриоза
Palomba et al. Pharmacological and non-pharmacological interventions for improving endometrial receptivity in infertile patients with polycystic ovary syndrome: a comprehensive review of the available evidence
Song et al. The flower of Abelmoschus manihot (L.) medik exerts antioxidant effects by regulating the Nrf2 signalling pathway in scald injury
CN109913541B (zh) Gpr1靶点及其拮抗剂在不孕相关疾病的应用
Tickoo et al. Role on Intraovarian Platelet-rich Plasma in the Poor Ovarian Responder
Tower et al. AFPep, a novel drug for the prevention and treatment of breast cancer, does not disrupt the estrous cycle or fertility in rats

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG MD TJ TM