DK169460B1 - D3-Vitaminpræparat samt fremgangsmåde til dets fremstilling - Google Patents
D3-Vitaminpræparat samt fremgangsmåde til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK169460B1 DK169460B1 DK311786A DK311786A DK169460B1 DK 169460 B1 DK169460 B1 DK 169460B1 DK 311786 A DK311786 A DK 311786A DK 311786 A DK311786 A DK 311786A DK 169460 B1 DK169460 B1 DK 169460B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vitamin
- trihydroxy
- dihydroxy
- hydroxy
- admixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 169460 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte farmaceutiske præparater, der indeholder hydroxylerede derivater af D-vitamin som aktive bestanddele samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne.
5 Opfindelsen angår især farmaceutiske præparater, som indeholder et la, 25-dihydroxy-D3-vitamin [1,25-(OH) 2D3] i blanding med et la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin [1,24,25-(OH) 3D3] eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin [1,25,26- (OH)2D3] eller 25,26-dihydroxy-D3-vitamin [25,26-(OH) 2D3] eller la,24,25-10 trihydroxy-D3-vitamin og 24,25-dihydroxy-D3-vitamin [24,25-(OH)2D3]; eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin og 25,26-dihydroxy-D3-vitamin; eller la-hydroxy-D3-vitamin [l(OH)D3] i blanding med la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin; såvel som andre inerte farmaceutiske hjælpe- eller bærestoffer.
15 Opfindelsen angår således præparater indeholdende følgende kombinationer af aktive bestanddele: 1,25 - (OH) 2D3 + 1,24,25-(OH)3D3 1.25- (OH) 2D3 + 1,25,26-(OH)3D3 1.25- (OH)2D3 + 25,26-(OH)2D3 20 1,25-(OH)2D3 + 24,25-(OH)2D3 + 1,24,25-(OH)3D3 1.25- (OH)2D3 + 25,26-(OH)2D3 + 1,25,26-(OH)3D3 l(OH)D3 + 1,24,25-(OH)3D3.
Opfindelsen angår endvidere foderstoffer og foderstoftilsæt-ninger, som indeholder de ovennævnte blandinger af aktive 25 bestanddele, og endvidere anvendelsen af disse blandinger af aktive bestanddele til fremstilling af farmaceutiske præparater, foderstoffer og foderstoftilsætninger.
Det er kendt, at hydroxylerede D-vitamin-derivater såsom la-hydroxy-D3-vitamin, la,25-dihydroxy-D3-vitamin og 30 la,24,25-trihydroxy- D3-vitamin kan anvendes til behandling af sygdomme, som skyldes mangel på D-vitamin eller dets farmakologisk virksomme metabolitter. Det har overraskende vist sig, at indgift af kombinationen af aktive bestanddele DK 169460 B1 2 ifølge opfindelsen i sammenligning med indgift af de enkelte stoiier medfører terapeutiske fordele. I en foretrukken udfø-relsesform angår opfindelsen farmaceutiske præparater, som indeholder 1,24,25-(OH)3D3 eller 1,25,26-(OH)3D3 i blanding 5 med 1,25-(OH)2D3. Ligeledes foretrukken er kombinationen af 1.24.25- (OH)3D3 med l(OH)D3. 1,24,25-Trihydroxy-D3-vitaminet, fortrinsvis 24R-epimeren, og la,25,26-trihydroxy-D3-vitaminet forstærker i koncentrationer, i hvilke de næppe er virksomme alene, virkningen af la-hydroxy-D3- vitamin og la,25-di- 10 hydroxy-D3-vitamin. Denne synergistiske effekt opretholdes også ved forstyrrelser i la-hydroxyleringen i nyrerne. Calciummobiliseringen fra knoglerne går ved indgift af kombinationen af virksomme bestanddele indeholdt i præparaterne ifølge opfindelsen tilbage i forhold til indgift af enkelt-15 stoffer, medens mineraliseringen af knoglerne samtidig tiltager. Ved den kombinerede indgift af la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin med la-hydroxy- eller la,25-dihydroxy-D3-vitamin, eller la, 25,26-trihydroxy-D3-vitamin med la, 25-dihydroxy-D3-vitamin kan de sidstnævnte forbindelser indgives i lavere do-20 seringer end ved indgift alene, hvorved de toxiske bivirkninger undgås eller nedsættes. Mængdeforholdet af aktive bestanddele i præparaterne ifølge opfindelsen er i et snævert område ikke kritisk. Hensigtsmæssigt udgør vægtforholdet mellem la,24,25-trihydroxy-D3 vitamin og la-hydroxy- eller 25 la,25-dihydroxy-D3-vitamin fra ca. 5:1 til ca. 1:5. Foretrukket er et vægtforhold på ca. 1:1. Vægtforholdet mellem 1.25- (OH) 2D3 og 1,25,26-(OH) 2D3 kan ligge mellem 1:2 og 1:50, fortrinsvis 1:10. Vægtforholdet mellem l,25-(OH)2D3 og 24,25-(OH)2D3 eller 25,26-(OH)2D3 kan udgøre fra 1:2 til 1:20, 30 fortrinsvis 1:10. Virkningen af kombinationen af de aktive bestanddele fremgår af de nedenfor anførte forsøgsresultater.
1. D-Vitamin-test på voksende hønekyllinger 3 DK 169460 B1 a) Kurativ test
Præparatet blev med foderet indgivet til hanekyllinger. I en forudgående periode på 8 dage modtog dyrene rachitisfrem-5 kaldende D-vitamin-frit foder. I den efterfølgende forsøgsperiode på 6 dage fik dyrene det samme foder med tilsætning af aktive bestanddele. Knogleundersøgelserne blev gennemført på det højre ben (midtertåens phalanx I og II). Knogletør-vægten blev bestemt efter 20 minutters kogning med vand, 10 fjernelse af bløddele, sener og brusk og tørring ved 100°C.
b) Profylaktisk test
Testen blev gennemført som beskrevet under a), idet dog de virksomme bestanddele fra første levedag blev indgivet over en periode på 21 dage.
15 Calciumbindende protein (CaBP) blev udvundet fra slimhinde-homogenater fra duodenum, jfr. Corradino et al., Science 172, 1971, s. 731-733; bestemmelse af den specifikke aktivitet blev udført ifølge Wasserman et al., Science 152, 1966, s. 791-793 ved tilsætning af 45Ca i nærværelse af en kation-20 bytter og bestemmelse af den i proteinopløsningen indeholdte procentdel af 45Ca, beregnet af den samlede aktivitet pr. mg protein. Aktiviteten af alkalisk phosphatase i serum blev bestemt ifølge Bergmeyer, "Methoden der enzymatischen Analyse", bind I, 3. udgave, s. 888-892.
25 Resultaterne af disse forsøg er vist samlet i tabel 1-3.
D-Vitamin-virkningen viser sig ved forøgelsen af CaBP-aktivi-teten og i knogleaskeandelen og i formindskelsen af aktiviteten af alkalisk phosphatase. De opnåede værdier viser, at kombinationen af de aktive bestanddele medfører en virkning, 30 som er større end den additive i sammenligning med enkeltvis indgift af komponenterne.
DK 169460 B1 4 I en yderligere forsøgsrække med kyllinger blev la-hydroxylase fra nyrerne, jfr. Rambeck et al.. Internat. J. Vit. Nutr. Res. 54, 1984, s. 25-34 hæmmet ved tilsætning af strontium til foderet. De i tabel 4 anførte forsøgsresultater viser, at 5 den synergistiske effekt af kombinationen af de aktive bestanddele også ses ved forstyrrelser i nyrehydroxyleringen.
II. Mobilisering af knoglecalcium hos hønekyllinger Hønekyllinger fik i 1 uge en calciumfri diætkost. Derefter blev teststofferne indgivet intravenøst i 0,1 ml 75%'s etha-10 nol. 12 timer senere blev calciumværdierne i serum bestemt.
De i tabel 5 anførte resultater viser, at Ca-mobiliseringen fra knoglerne ved indgift af kombinationen af aktive bestanddele indeholdt i præparaterne ifølge opfindelsen ikke er større end ved separatindgift af de enkelte komponenter.
15 III. Æggeskalstest på den japanske vagtel
Denne test belyser D-vitamin-virkningen ved hjælp af dyrets Ca-udskillelse i æggeskallen. Testen blev gennemført ifølge Zucker et al., Naturwiss. 55, 1968, s. 447-455. De i tabel 6 anførte resultater viser ligeledes, at effekten af kombi-20 nationen af de aktive bestanddele er større end den additive.
IV. Kurativ D-vitamin-test hos rotter
Ved denne test undersøges D-vitamin-virkningen på calcifi-ceringsgraden af epifysesammenføjningen i tibia på den måde, som er beskrevet af Weiser i "Das Tier im Experiment", ud-25 givet af Wolf H. Weihe, Verlag Hans Huber, Bern-Stuttgart-Wien, 1978. Dyrene blev dagligt i 7 dage med svælgsonde indgivet l,25-(OH)2D3 og/eller 1,24,25-(OH) 2D3 opløst i ethanol/propylenglycol (1:10). En dag senere blev calcifi-cering af epifysesammenføjningen vurderet røntgenografisk ved 30 hjælp af en 12-punktsskala. Med kombinationen af aktive bestanddele blev der i dette testarrangement opnået en syner-gistisk effekt (tabel 7).
D-Vitamin-test på voksende hønekyllinger 5 DK 169460 B1 TABEL 1 a) Kurativ kyllingetest, 11 dyr/gruppe Kombination af 1,25-(0H)2D3 og 1,24,25-(OH)3D3 5 Kosttil- CaBP Knogleaske Alkalisk sætning (specifik i % af knogle- phosphatase pr. kg aktivitet tørvægt [enheder] (puljet) 10 (Negative kontroller) 1,87 ± 0,40 25,7 17.276 1/5 μg 1.25- (OH)2D3 3,69 ± 1,58 28,8 14.788 15 _______________ 1.5 rø 1.24.25- (OH)3D3 1,75 + 0,36 26,3 15.293 3,0 μg 1.24.25- (OH)3D3 2,31 ± 0,40 26,7 15.360 20 _______ 1.5 μg 1.25- (OH)2D3 6,39 ± 1,49 30,2 + 1,5 jtxg 1.24.25- (OH)3D3 25 _______________ 1.5 /xg 1.25- (OH) 2D3 6,69 + 1,27 31,0 11.293 + 3,0 μg 1.24.25- (OH) 3D3 30 ____________ DK 169460 B1 TABEL 2 6 D-Vitamin-test på voksende hønekyllinger b) Profylaktisk test, 10 dyr/gruppe
Kombination af l,25-(OH)2D3 og 25,26-(OH) 2D3 henholdsvis 5 1,25,26-(OH)3D3
Kosttilsætning CaBP Knogleaske Alkalisk Ca i Vægt- pr. kg (speci- i % af Phospha- serum forøg- fik ak- knogletør- tase (mg/ (g) tivitet vægt (puljet) 100 ml) 10 (puljet) [enheder] (Negative kontroller) 1,0 22,9 23.615 5,91 161 15 8 rø D3- vitamin 5,1 33,5 10.589 8,24 417 0,5 Mg 1.25- (OH)2D3 1,5 25,8 21.633 6,17 262 20 _ 1/0 Mg 1.25- (OH)2D3 2,0 30,3 14.296 7,05 365 5 Μ9Γ 1,25,26- 25 (OH)3D3 1,6 25,8 17.220 7,21 254 15 MH 1,25,26- (OH)3D3 3,2 35,0 14.245 8,79 378
30 5 MH
25,26-(OH)2D3 1,6 24,2 17.473 6,73 260 DK 169460 B1 7 TABEL 2 fortsat 15 μg 25.26- (OH)2D3 1,9 26,7 25.339 6,18 244 5 _ 0,5 /xg 1.25- (0H)2D3 + 5 1.25.26- (OH)3D3 2,7 30,9 19.137 7,98 371 10 _ 0,5 /ig 1.25- (OH)2D3 + 5 /xg 25.26- (OH)2D3 2,4 27,1 15.783 6,35 297 15 _____________ 0,5 /ig 1.25- (OH) 2D3 + 15 /xg 25.26- (OH)2D3 2,1 28,3 16.641 7,22 337 20 ________ 0,5 /xg 1.25- (OH)2D3 + 15 μg 1.25.26- (OH)3D3 4,5 35,4 6.026 9,50 410 25 ____________ DK 169460 B1 D-Vitamin-test i voksende hønekyllinger 8 TABEL 3 (Kurativ kyllingetest) 11 dyr/gruppe
Kombination af 1-(0H)D3 og 1,24,25-(OH)3D3 5 Kosttilskud pr. kg CaBP Knogleaske i % (specifik af tørvægt aktivitet) (puljet) (Negative kontroller) 1,43 ± 0,46 27,9 10 _ 1,0 fig l-(OH)D3 1,50 + 0,44 29,2 1.5 μg 1,24,25-(OH) 3D3 1,68 ± 0,35 28,8 15 1,0 [ig l-(OH)D3 + 2,97 ± 0,75 31,0 1.5 μg 1,24,25-(OH)3D3 D-Vitamin-test i voksende hønekyllinger 9 DK 169460 B1 TABEL 4 (Kurativ kyllingetest) la-hydroxylering hæmmet af strontium, 10 dyr/gruppe 5 Kombination af 1,25-(0H)2D3 og 1,24,25-(OH)3D3
Kosttilskud pr. kg CaBP Knogleaske i % (specifik af tørvægt aktivitet) (puljet) 10 (Negative kontroller) 1,54 20,1 3 øg 1,25- (OH) 2D3 3,31 21,2 3 øg 1,24,25-(OH)3D3 1,57 19,6 15 ___ 3 øg 1,25- (OH) 2D3 + 4,65 22,3 3 øg 1,24,25-(OH)3D3 TABEL 5 10 DK 169460 B1
Mobilisering af knoglecalcium hos hønekyllinger (1 uges calciumfri diætkost)
Intravenøs indgift mg calcium/100 ml serum 5 efter 12 timer (Negative kontroller) 4,6 0,013 μg l,25-(OH)2D3 4,8 0,025 μg l,25-(OH)2D3 5,0 10 0,05 μg 1,25-(OH)2D3 5,3 0,125 μg 1,25-(011)2¾ 5,5 0,25 jig 1,25-(OH) 2D3 5,9 1.25 μg 1,25- (OH) 2D3 6,.5 2,50 μg 1,25-(0H)2D3 7,4 15 _ 0,05 μg 1,24,25-(OH)3D3 5,4 0,25 μg 1,24,25-(OH)3D3 5,7 1.25 μg 1,24,25-(OH)3D3 6,3 20 0,05 μg 1,24,25-(OH) 3D3 5,4 +0,25 μg 1,25-(OH)2D3 0,25 μg 1,24,25-(OH)3D3 5,8 +0,25 μg 1,25-(OH)2D3 25 _ 1,25 μg 1,24,25-(OH) 3D3 6,4 +0,25 μg 1,25-(OH)2D3 TABEL 6 DK 169460 B1 11 Æggeskalstest på den japanske vagtel 12 dyr/gruppe, kombination af 1,25-(OH)2D3 og 1,24,25-(OH)3D3
Kosttilskud pr. kg Æggeskalstørvægt 5 i mg pr. dyr og dag (Negative kontroller) 56 2.0 μg D3-vitamin 87 10 3,5 //g D3-vitamin 309 5.0 μg D3-vitamin 563 0,27 μg 1,25-(OH)2D3 91 15 5,63 μg 1,24,25-(OH)3D3 126 0,27 μg l,25-(OH)2D3 + 271 5,63 μg 1,24,25-(OH)3D3 TABEL 7 DK 169460 B1 12
Rurativ D-vitamin-test hos rotter (Røntgent e st, 16 dyr/gruppe)
Kombination af l,25-(OH)2D3 og 1,24,25-(011)303 5 Dosis pr. dyr og dag Calcificering af epifysesammenf0jningen (scoringsværdi ± SEM efter 7 dage) 10 Negative kontroller 0 0,0203 μg l,25-(OH)2D3 4,4 ± 0,21 0,0105 μg 1,24,25-(OH)3D3 1,8 ± 0,21 15 0,0210 μg 1,24,25-(OH)3D3 3,7 + 0,18 0,0203 μ<3 l,25-(OH)2D3 + 7,8 ± 0,32 0,0105 μg 1,24,25-(OH)3D3 20 0,0203 μg l,25-(OH)2D3 + 9,8 ± 0,21 0,0210 μg 1,24,25-(OH)3D3
Præparaterne ifølge opfindelsen er egnede til at øge den intestinale calciumtransport, calcium- og phosphatspejlet i 25 serum såvel som aflejring af disse mineraler i knoglerne.
Disse præparater kan således anvendes til behandling af sygdomme, som er kendetegnet ved metaboliske calcium- og phosphatmangeltilstande, især sådanne, hvor koncentrationen af endogent produceret la,25-dihydroxy-D3-vitamin ligger 30 under normalværdien. Eksempler på sådanne sygdomme er osteo-malaci, osteoporose, rachitis, osteitis fibrosa cystica, renal osteodystrofi, osteosclerose, konvulsioner, osteopeni, fibrogenesis imperfecta ossium, sekundær hyperparathyroidis- DK 169460 Bl 13 mus, hypoparathyroidismus, cirrhose, obstruktiv gulsot, medullært karcinom, kroniske renale sygdomme, hypophosphatæ-misk D-vitamin-resistent rachitis, D-vitaminafhængig rachitis, sarcoidose, glucocorticoidantagonisme, malabsorptions-5 syndrom, steatorrhoe, tropisk sprue, idiopatisk hypercalcæmi og mælkefeber. Endvidere kan præparaterne fx anvendes som fodertilsætning til forebyggelse af tyndskallede æg, især hønse- og kalkunæg, og finde anvendelse til behandling eller forebyggelse af benskørhed {knogleskørhed) hos fjerkræ.
10 Præparaterne ifølge opfindelsen kan indgives til voksne i daglige doser på ca. 0,01-1, fortrinsvis 0,05-0,2 mikrogram, af l,25-(OH)2D3 respektive 1(0H)D3 ved de ovennævnte sygdomme. Præparaterne ifølge opfindelsen kan indgives oralt, subcutant, intramuskulært, intravenøst, intraperitonealt 15 eller topisk. Eksempler på farmaceutiske præparater er tabletter, kapsler eller eliksirer til oral indgift og sterile opløsninger eller suspensioner til parenteral indgift. Disse farmaceutiske præparater kan indeholde følgende hjælpestoffer: bindemidler såsom tragantgummi, acacia, majsstivelse 20 eller gelatine; excipienser såsom calciumphosphat; sprængmid-ler såsom majs- eller kartoffelstivelse eller alginsyre; glittemidler såsom magnesiumstearat; sødestoffer såsom saccharose, lactose eller saccharin; smagsstoffer såsom pebermynte, vintergrønt eller sherryolie. Der kan anvendes andre 25 materialer såsom overtræk til modifikation af præparatets udseende. Tabletter kan fx overtrækkes med Shellack og/eller sukker. En sirup eller eliksir kan indeholde det aktive stof, saccharose som sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmiddel, farvestoffer og smagsstoffer såsom 30 kirsebær- eller appelsinaroma.
Til behandling af mælkefeber hos drægtige drøvtyggere kommer doser på 0,2-1,5 mg/dag af l,25-(OH)2D3 henholdsvis 1(0H)D3 i de sædvanlige indgiftsformer i betragtning. Ved indgift til fjerkræ kommer doseringer på 0,25-2,5 μg/kg foder af 1,25-35 (OH)2D3 henholdsvis 1(0H)D3 eller tilsvarende tilpassede mængder i drikkebeholderen i betragtning.
14 DK 169460 B1
Sterile præparater til injektion og/eller til topisk indgift kan fremstilles på sædvanlig måde ved, at man opløser eller suspenderer den aktive bestanddel i et vehikel såsom en 10-20% ethanol-vandblanding, en 10-20% propylenglycol-vand-5 blanding, en i naturen forekommende planteolie såsom sesamolie, jordnøddeolie, bomuldsfrøolie; eller et syntetisk fedtbindemiddel såsom ethyloleat.
De følgende eksempler belyser opfindelsen yderligere.
EKSEMPEL 1 10 De aktive bestanddele kan opløses i et farmaceutisk opløsningsmiddel såsom alkohol, propylenglycol, glycerol eller polyethylenglycol. Overfladeaktive midler såsom polyethylen-glycol, sorbitanester, dioctylnatriumsulfosuccinater, poly-oxyethylen-polyoxypropylen-copolymerer kan tilsættes til 15 solubilisering. Et konserveringsmiddel til forebyggelse af mikrobiel vækst kan også tilsættes. Eksempler på kapselformuleringer, der er sammensat af sådanne blandinger, er: a) pr. kapsel 20 Ια,25-Dihydroxy-D3-vitamin 0,05-0,5 μg la,24,25-Trihydroxy-D3-vitamin 0,05-0,5 μg
Polyethylenglycol (PEG) 400,0 mg
Butyleret hydroxyanisol (BHA) 0,2 mg
Ascorbylpalmitat 1,0 mg 25 De aktive bestanddele tilsættes en opløsning af BHA og ascor bylpalmitat i PEG, og blandingen opløses under en nitrogenatmosfære. Væsken fyldes i bløde kapsler.
15 DK 169460 B1 b) pr. kapsel la,25-Dihydroxy-D3-vitamin 0,05-0,5 μg la,24,25-Trihydroxy-D3-vitamin 0,05-0,5 μg 5 PEG 400 (eller PEG 6000) 200,0 mg
Polyoxyethylensorbitan-monooleat eller -monostearat (polysorbat 80 eller polysorbat 60) 200,0 mg BHA 0,2 mg 10 Ascorbylpalmitat 1,0 mg
Blandingen af PEG 6000 og polysorbat 60 opvarmes, derpå tilsættes BHA og ascorbylpalmitatet, og endelig tilsættes de aktive bestanddele under nitrogen. Blandingen fyldes i hårde kasler.
15 c) pr. kapsel la,25-Dihydroxy-D3-vitamin 0,05-0,5 μg la,25,26-Trihydroxy-D3-vitamin 0,5-5 μg PEG 400 100,0 mg 20 PEG 4000 300,0 mg BHA 0,2 mg
Butyleret hydroxytoluen (BHT) 0,1 mg
Ascorbylpalmitat 1,0 mg
Blandingen af PEG 400 og PEG 4000 opvarmes, derpå tilsættes 25 BHT, BHA og ascorbylpalmitatet, og endelig tilsættes de aktive bestanddele og opløses under nitrogen. Blandingen fyldes i hårde kapsler.
EKSEMPEL 2
Et kylling-monofoderstof, som er fremstillet efter de sædvan-30 lige normer for fjerkræfodring, blev iblandet 0,25-2,5 μg la,25-dihydroxy-D3-vitamin og 0,25-2,5 μg la,24,25-trihyd-roxy-D3-vitamin pr. kg foder.
Claims (8)
1. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder la,25-dihydroxy-D3-vitamin i blanding med la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin 5 eller la, 25,26-trihydroxy-D3-vitamin eller 25,26-dihydroxy-D3-vitamin; eller la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin og 24,25-dihydroxy-D3-vitamin; eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin og 25,26-dihydroxy-D3-vitamin; eller la-hydroxy-D3-vitamin i blanding med la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin; såvel som sæd-10 vanlige inerte farmaceutiske hjælpe- eller bærestoffer.
2. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de indeholder la,24,25-tri-hydroxy-D3-vitamin eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin i blanding med la,25-dihydroxy-D3-vitamin.
3. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de indeholder la,24,25-tri-hydroxy-D3-vitamin i blanding med la-hydroxy-D3-vitamin.
4. Præparater ifølge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem la,24,25-20 trihydroxy-D3-vitamin og la-hydroxy- eller la,25-dihydroxy-D3-vitamin udgør fra ca. 5:1 til ca. 1:5.
5. Præparater ifølge krav 4, kendetegnet ved, at vægtforholdet udgør ca. 1:1.
6. Præparater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, 25 kendetegnet ved, at de indeholder la,24,25-tri- hydroxy-D3-vitamin og la,25-dihydroxy-D3-vitamin. 1 2 3 Præparater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, 2 kendetegnet ved, at de pr. dosisenhed indeholder 3 0,05-0,5 μg af hver af de aktive bestanddele. DK 169460 B1
8. Foderstoffer og foderstoftilsætninger, kendetegnet ved, at de indeholder la,25-dihydroxy-D3-vitamin i blanding med la, 24,25-trihydroxy-D3-vitamin eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin eller 25,26-dihydroxy-5 D3-vitamin; eller la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin og 24,25-dihydroxy-D3-vitamin; eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin og 25,26-dihydroxy-D3-vitamin; og foderstoffer eller foderstoftilsætninger, som indeholder la-hydroxy- D3-vitamin i blanding med la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin.
9. Anvendelse af blandinger af la, 25-dihydroxy-D3-vitamin med la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin eller la,25,26-trihydroxy-D3-vitamin eller 25,26-dihydroxy-D3-vitamin; eller la,24,25-trihydroxy-D3-vitamin og 24,25-dihydroxy-D3-vitamin; eller la, 25,26-trihydroxy-D3-vitamin og 25,26-dihydroxy-D3-vitamin; 15 og blandinger af la-hydroxy-D3-vitamin med la,24,25-tri- hydroxy-D3-vitamin til fremstilling af farmaceutiske præparater, især præparater til behandling og profylakse af sygdomme, som er kendetegnet ved metaboliske calcium- og phosp-hatmangeltilstande, og til fremstilling af foderstoffer eller 20 foderstoftilsætninger. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater, foderstoffer eller foderstoftilsætninger, kendetegnet ved, at kombinationen af de aktive bestanddele indeholdt i præparatet ifølge krav 1 blandes med 25 sædvanlige inerte farmaceutiske hjælpe- eller bærestoffer eller foderstoffer eller sædvanlige bærestoffer til dyreføde.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH279885 | 1985-07-01 | ||
| CH279885 | 1985-07-01 | ||
| CH166386 | 1986-04-24 | ||
| CH166386 | 1986-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK311786D0 DK311786D0 (da) | 1986-06-30 |
| DK311786A DK311786A (da) | 1987-01-02 |
| DK169460B1 true DK169460B1 (da) | 1994-11-07 |
Family
ID=25688316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK311786A DK169460B1 (da) | 1985-07-01 | 1986-06-30 | D3-Vitaminpræparat samt fremgangsmåde til dets fremstilling |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929610A (da) |
| EP (1) | EP0207451B1 (da) |
| JP (2) | JP2651669B2 (da) |
| AU (1) | AU585362B2 (da) |
| CA (1) | CA1317546C (da) |
| DE (1) | DE3682960D1 (da) |
| DK (1) | DK169460B1 (da) |
| IE (1) | IE59235B1 (da) |
| IL (1) | IL79236A (da) |
| NZ (1) | NZ216649A (da) |
| PH (1) | PH21640A (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74617A (en) * | 1985-03-15 | 1988-11-15 | Yeda Res & Dev | Compositions comprising a vitamin d derivative and method for the local treatment of bone fractures in animals |
| US4997824A (en) * | 1987-07-22 | 1991-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of cholecalciferol derivatives for the treatment of renal bone disease |
| US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| US5316770A (en) * | 1989-02-16 | 1994-05-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| US5486509A (en) * | 1991-06-28 | 1996-01-23 | University Of Miami | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia |
| IL103224A (en) * | 1992-09-18 | 1998-08-16 | Teva Pharma | Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3 |
| WO1996024258A1 (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | A LOW PHOSPHORUS ANIMAL FEED CONTAINING 1α-HYDROXYLATED VITAMIN D COMPOUNDS |
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
| JP3567223B2 (ja) * | 1995-07-31 | 2004-09-22 | 幸子 山田 | カルシウム代謝改善剤 |
| JP4743405B2 (ja) * | 2005-10-13 | 2011-08-10 | 精電舎電子工業株式会社 | 超音波加工用工具ホーン |
| EP2668945A1 (de) * | 2012-06-01 | 2013-12-04 | Bayer Technology Services GmbH | Genotyp- bzw. Phänotyp-basierte Arzeimittelformulierungen |
| SG11201507957VA (en) | 2013-03-27 | 2015-10-29 | Psm Healthcare Ltd | Stabilized vitamin d formulations |
| WO2020191426A1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Jake Stockfeed Pty Ltd | Horse supplement |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU738585A1 (ru) * | 1976-03-16 | 1980-06-05 | Институт биохимии им.А.В.Палладина | Д -витаминна кормова добавка, способ ее получени и устройство дл осуществлени способа |
| US4225596A (en) * | 1978-10-13 | 1980-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals |
| JPS55136229A (en) * | 1979-04-10 | 1980-10-23 | Teijin Ltd | Adjustment of bone metabolism in warm-blooded animal and drug for it |
| JPS55139320A (en) * | 1979-04-16 | 1980-10-31 | Teijin Ltd | Bone metabolism regulator |
| US4338312A (en) * | 1981-05-11 | 1982-07-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preventing parturient paresis in dairy cattle |
| US4617297A (en) * | 1982-02-12 | 1986-10-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol |
| JPS5921354A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-03 | Itochu Shiryo Kk | 老令期めんどりの卵殻質改善方法及び飼料組成物 |
| JPS6045516A (ja) * | 1983-08-02 | 1985-03-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | １α―ヒドロキシビタミンＤ３類を含有することを特徴とする抗炎症解熱鎮痛剤 |
| US4495181A (en) * | 1983-10-03 | 1985-01-22 | The Regents Of The University Of California | 1,25-Dihydroxy-24-oxo-vitamin D3 and 1,23,25-trihydroxy-24-oxo-vitamin D3 |
-
1986
- 1986-06-18 CA CA000511842A patent/CA1317546C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-24 NZ NZ216649A patent/NZ216649A/xx unknown
- 1986-06-25 IL IL79236A patent/IL79236A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 AU AU59240/86A patent/AU585362B2/en not_active Ceased
- 1986-06-26 EP EP86108732A patent/EP0207451B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 DE DE8686108732T patent/DE3682960D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-30 IE IE175686A patent/IE59235B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 JP JP61151833A patent/JP2651669B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-30 PH PH33965A patent/PH21640A/en unknown
- 1986-06-30 DK DK311786A patent/DK169460B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-21 US US07/384,865 patent/US4929610A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-24 JP JP7207401A patent/JP2723846B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU585362B2 (en) | 1989-06-15 |
| DE3682960D1 (de) | 1992-01-30 |
| DK311786A (da) | 1987-01-02 |
| AU5924086A (en) | 1987-01-08 |
| JPH08103227A (ja) | 1996-04-23 |
| IE59235B1 (en) | 1994-01-26 |
| PH21640A (en) | 1988-01-13 |
| US4929610A (en) | 1990-05-29 |
| CA1317546C (en) | 1993-05-11 |
| EP0207451A2 (de) | 1987-01-07 |
| NZ216649A (en) | 1990-05-28 |
| DK311786D0 (da) | 1986-06-30 |
| JP2723846B2 (ja) | 1998-03-09 |
| JPS625916A (ja) | 1987-01-12 |
| IE861756L (en) | 1987-01-01 |
| IL79236A0 (en) | 1986-09-30 |
| EP0207451B1 (de) | 1991-12-18 |
| IL79236A (en) | 1991-05-12 |
| JP2651669B2 (ja) | 1997-09-10 |
| EP0207451A3 (en) | 1989-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169460B1 (da) | D3-Vitaminpræparat samt fremgangsmåde til dets fremstilling | |
| Mattila et al. | Effect of vitamin D2-and D3-enriched diets on egg vitamin D content, production, and bird condition during an entire production period | |
| Boyle et al. | The biological activity and metabolism of 24, 25-dihydroxyvitamin D3 | |
| Boris et al. | Relative activities of some metabolites and analogs of cholecalciferol in stimulation of tibia ash weight in chicks otherwise deprived of vitamin D | |
| Gallagher et al. | Effects of increasing doses of 1α‐hydroxyvitamin D2 on calcium homeostasis in postmenopausal osteopenic women | |
| Ribovich et al. | Effect of dietary calcium and phosphorus on intestinal calcium absorption and vitamin D metabolism | |
| Armanious et al. | Effect of methionine and choline on tannic acid and tannin toxicity in the laying hen | |
| El-Sheikh et al. | Effect of moringa leaves on lipid content of table eggs in layer hens | |
| Braude et al. | Vitamin A studies with rats and pigs | |
| Leibholz et al. | Potassium, protein and basic amino acid relationships in swine | |
| Khan et al. | Dynamic role of cholecalciferol in commercial chicken performance | |
| Khajali et al. | Fine-tuning low-protein diets through vitamin E supplementation to avoid ascites in broiler chickens | |
| Peterlik et al. | Evidence for a 1, 25-dihydroxyvitamin D-like activity in Trisetum flavescens: possible cause for calcinosis in grazing animals | |
| JP7464951B2 (ja) | 廃用性筋萎縮抑制剤及び廃用性筋萎縮抑制用食品組成物 | |
| Abdou et al. | Effect of black seed (Nigella sativa) and garlic (Allium sativum) feed supplements on productive performance and some physiological and immunological responses of Japanese quail | |
| Rambeck et al. | Synergistic effects of vitamin D metabolites | |
| Mameesh et al. | On the cause of vitamin K deficiency in male rats fed irradiated beef and the production of vitamin K deficiency using an amino acid synthetic diet | |
| AU2004292765B2 (en) | Plant extracts for the treatment of increased bone resorption | |
| US20160143921A1 (en) | Use of canthaxanthin and/or 25-oh d3 for improved reproductivity and performance of roosters | |
| Rambeck et al. | A vitamin D3 steroid hormone in the calcinogenic grass Trisetum flavescens | |
| Fisher et al. | The indispensable nature of arginine for maintenance in the rooster and its irreplaceability for chick growth by proline and glutamic acid | |
| Drewe et al. | Effect of vitamin D status on the activity of carbonic anhydrase in chicken epiphysis and kidney | |
| Boris et al. | In vivo studies in chicks and rats of bone calcium mobilization by 1α, 25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol) and its congeners | |
| Amiri et al. | MODULATING EFFECT OF MYCOAD® ON PERFORMANCE, MUCOSAL AND SYSTEMIC IMMUNITY IN CHICKEN AFLATOXICOSIS | |
| Abo-Etta et al. | PHYSIOLOGICAL AND BIOCHEMICAL STUDIES ON LAYERS EXPOSED TO LEAD AND THE ROLE OF NATURAL CLAY IN PREVENTING ADVERSE EFFECTS AND REDUCING LEAD RETENTION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |