DK169339B1 - Farmaceutiske præparater omfattende et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O-serin til behandling af cerebral involutive syndromer, anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller jordalkalimetalsalte deraf til fremstilling af sådanne præparater, alkali- eller jordalkalimetalsalte af glycerophosphoryl-O-serin samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne salte - Google Patents
Farmaceutiske præparater omfattende et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O-serin til behandling af cerebral involutive syndromer, anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller jordalkalimetalsalte deraf til fremstilling af sådanne præparater, alkali- eller jordalkalimetalsalte af glycerophosphoryl-O-serin samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK169339B1 DK169339B1 DK532087A DK532087A DK169339B1 DK 169339 B1 DK169339 B1 DK 169339B1 DK 532087 A DK532087 A DK 532087A DK 532087 A DK532087 A DK 532087A DK 169339 B1 DK169339 B1 DK 169339B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- serine
- glycerophosphoryl
- alkaline earth
- earth metal
- salts
- Prior art date
Links
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 title claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 title 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 45
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N scopolamine hydrobromide trihydrate Chemical compound O.O.O.Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-2,4-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)C1 UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269333 Caudata Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- MHHDPGHZHFJLBZ-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MHHDPGHZHFJLBZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000000330 cholinergic fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHNVWZDZSA-N sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(=O)OC[C@H](O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i DK 169339 B1
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater til behandling af involutive cerebrale syndromer, indeholdende som den virksomme bestanddel et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O-serin (i det følgende også betegnet som 5 GPS) . Opfindelsen angår desuden anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller jordalkalimetalsalte deraf til fremstilling af sådanne præparater, alkali- eller jordalkalimetalsalte af glycerophosphoryl-O-serin samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne salte.
^-0 Farmaceutiske præparater, der indeholder som den virksomme bestanddel phosphatidylserin (PS), der egner sig til terapien af psyko-organiske syndromer, som skyldes involutiv oprindelse, eller cerebrovaskulær mangel, er kendte og: anvendte.
Phosphatidylserin (PS) ekstraheres almindeligvis fra pattedyr- 2,5 hjerne sammen med phosphatidylethanolamin ("cefal fraktion") og oprenses efterfølgende. Fra et kemisk synspunkt er PS det med fedtsyre dobbeltacylerede produkt, hovedsageligt umættede syrer, ved hydroxygrupperne af glycerophosphonyl-O-ser i ns glyceringruppe, hvorhos PS på grund af umættede fedtsyrers tilste-20 deværelse viser sig at være ustabil, idet det nemt undergår peroxidat i on. Standard α-phosphatidyl-L-serin dekomponerer faktisk ved stuetemperatur med 0,5% pr. døgn (Sigma Katalog -udgivet 1986, side 971).
Denne omstændighed involverer passende og omfattende stabiliseringsteknik for at minimere fænomenet ved ekstraktionsfasen, 25 under oprensningen og i slutproduktet.
Fra biokemiske undersøgelser vides, at phosphatidylserin stimulerer ACh-frigivelse fra det cerebrale cortex hos anæstise-rede rotter. Stimuleringen kan hæmmes ved dopaminerge antagonister og ved læsioner i septumet (J. Neurochem. 32, 529, 30 533).
Disse data tyder på, at PS indirekte virker stimulerende på et dompaminerg system, som på sin side forøger ACh frigivelse fra 2 DK 169339 B1 de cholinerge nerveender, og at cholinerge fibre, som stimuleres af PS, stammer fra eller gå i gennem sektoren (Cholinergic Mechanism: Phylogenetic Aspects, Central and Peripheral Synapses, Clinical Significance - udgivet af E. Pepen Plenum Publi-g shing Co., N.Y. 1981, 685).
Man har ligelede vist, at PS forhindrer scopolamininduceret afbrydelse af spontane alternationer i nyfødte rotter (i: Aging of the brain and dementia - udgivet af Amaducci - Raven Press N.Y. 1980, 271).
10
Ved bedømmelse af PS-forårsaget inhibering af de scopolamine elektrocardi ograf i ske vi rkni nger hos rotten eller kaninen opnås en yderligere bekræftelse af ovennævntes indflydelse på de cholinerge corticale mechanismer (Phospholipids in the Ner-15 vous System bind nr. 1 - udgivet af L. Horrocks - Raven Press N.Y. 1982, 165).
Haloperidol modvirker PS-forårsaget forøgelse af ACh i striatum; PS på sin side nedsætter den spontane frigivelse af ACh fra striatumdele. Disse data som helhed beviser, at PS er i 20 stand til at aktivere de dopaminerge receptorer i caudatumet (Phospholipids in Nervous System bind 1, udgivet af L. Horrocks, Raven Press N.Y., 1982; 165).
Dette bekræfter hypoteserne, at stimulering af ACh's frigivel-se fra det cerebrale cortex kan formidles via subcorticale dopaminerge mekanismers aktivering.
Yderligere blev det vist, at lave doser af PS forøger noradre-nalinomsætning, aktiverer tyrosin-hydroxylase og ophober c-AMP 30 hovedsagelig i hypothalamuset (Life SCI. 23, 1093, 1978).
En direkte cerebral virkning af PS understøttes gennem forsøg, hvor de samme stimulerende virkninger på den nedsatte indlæringsevne hos ældre rotter viser sig efter injicering af PS både intracerebroventriculært og venøst (J. Lipid Res. 21, 1053, 1980).
3 DK 169339 B1
Imidlertid er dette ikke tilstrækkeligt for at bekræfte om PS er virksomt i sig selv eller efter metabolisk omdannelse.
På den anden side involverer metabolismen af det exogene PS, som administreres oralt og intravenøst, omdannelsen deraf via monodeacylering af lyso-PS (Acta Physiol. Scand. 34, 147, 5 1954; Phospholipids in Nervous System bind 1, Metabolism, udgivet af L. Horrocks, Raven Press N.Y. 1981, 173).
Ved at se nærmere på kinetikken ved hjælp af [U^-C] PS, viser det sig, at mængden af lyso-PS gradvist forøges i blodet og nedsættes i leveren og hjernen (J. Neurochem. 33, 1061, 1979). Dette giver indblik i reacyleringshastigheden af lyso-PS, som sker i leveren og hjernen. I modsætning dertil kan lyso-PS dannelse ske i blodet ved hjælp af en phospholipase A2 (Brit.
J. Pharmacol. 66, 167, 1979; Biochem. 18, 780, 1969).
15 Det er interessant at bemærke sig, at lyso-PS har en otte gange større farmakologisk virkning end PS (Brit. J. Pharmacol. 66, 167, 1979).
Helt overraskende har det nu vist sig,.at glycerpphosphoryl-O-se-rin (GPS) har en farmakologisk aktivitet, som er lige så stor 20 eller større end den af phosphatidylseri n og har en meget større stabilitet. Dette resulterer i oplagte fordele ved fremstillingen og anvendelsen af farmaceutiske præparater, som kan opbevares i lang tid uden en nævneværdig virkningsforringelse.
25
Yderligere viste det sig, at GPS salte med alkali- og jordal-kalimetaller, navnlig dinatrium-, dikalium-, monocalcium- og monomagnesiumsalte, som er hidtil ukendte, er særlig velegnet til anvendelse i nævnte præparater. Dette gælder navnlig for 30 monocalciumsaltet. Fordelene, der er forbundet med anvendelsen af saltene og navnlig af monocalciumsaltet som erstatning for glycerophosphoryl-O-serin i form af dens frie syre består i den nemme oprensning af de nævnte salte ved afslutningen af fremstillingsprocessen; i den lavere hygroskopicitet (optimal 35 for calciumsalte); i tilpasningsevnen ved anvendelsen i farmaceutiske præparater, hvilket skyldes den omstændighed, at saltene i sig selv er kun lidt hygroskopiske og kan opbevares i lang tid uden en nævneværdig forandring.
4 DK 169339 B1
Opfindelsen angår således farmaceutiske præparater til behandling af cerebral involutive syndromer af forskellig oprindelse, f.eks. på grund af vaskulære patologier på ateroskle-rotisk basis og/eller senilforfald, hvilke præparater er ejen-5 dommelige ved, at de som den virksomme bestanddel indeholder et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O -serin.
Opfindelsen angår desuden anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller jordalkalimetalsalte deraf til frem-10 stilling af farmaceutiske præparater til behandling af involutive cerebrale syndromer af forskellig oprindelse, f.eks. på grund af vaskulære patologier og/eller senilforfald.
Opfindelsen angår endvidere alkali- og jordalkalimetalsalte af glycerophosphoryl-O-serin, samt en fremgangsmåde til fremstil-15 ling af disse salte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en vandig opløsning af glycerophosphoryl-O-serin behandles med den støkiometriske mængde af hydroxid, carbonat eller bicarbonat af alkali- eller jordalkalimetal, og at det således dannede salt isoleres ved hjælp af inddampning til 20 tørhed eller lyofilisering af opløsningen.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindel sen.
Eksempel 1 2,27 ml (18,24 mol) D-α, |3-isopropyl idenglycerol ((S)-2,2-di-25 methyl-1,3-dioxolan-4-methanol) opløst i 18,2 ml 2,6-lutidin, sættes til en opløsning af 1,78 ml (19,15 mmol) P0C13 i 19 ml 2,6-lutidin, nedkøles til -6°C under nitrogen i løbet af 20 minutter, hvor temperaturen ikke må stige til over 0°C.
3Q Efter 30 minutter ved -6°C tilsættes 6 g (18,24 mmol) N-ben-zyloxycarbonyl-L-serinbenzylester, opløst i 36,5 ml 2,6-lutidin i løbet af 20 minutter. Blandingen omrøres ved -6eC i 2 5 DK 169339 B1 timer, hvorefter der tilsættes en vandig NaHC03 opløsning indtil pH 6,5, hvorefter opløsningen inddampes under vakuum (0,1 mm Hg) ved en temperatur på 35-40°C og ved en pH-værdi på 6,5. Resten behandles med 50 ml vand. Lutidiniumsaltet ekstraheres med 4 x 30 ml CHC13, de forenede chloroformeks-5 trakter tørres og inddampes under vakuum.
Resten behandles med 10 ml af en 95:5 CHCl3/CH30H-blanding (volumenforhold), som indeholder 2% triethylamin og sættes på en Kiselgel® 60 kolonne, 230-400 mesh (Merck), som elueres med 10 den samme blanding. Fraktionerne, der indeholder det rene produkt, opsamles og inddampes under reduceret tryk.
Resten (ca. 7 g) optages i 80 ml CH3OH/H2O (1:1 volumenforhol) og hydrogeneres ved stutemperatur og under tryk på 1,16 g carbbn/pa 11 adiumkatalysator, son indeholder 10% palladium. Efter afsluttet H2 absorption filtreres blandingen og katalysatoren vaskes med 2 x 20 ml CELjOH/E^O 1/1. Filtratet inddampes under re.duceret tryk.
Resten optages med 10 ml vand; opløsningen påføres en kolonne med en diameter på 3 cm, der indeholder ca. 55 ml vådt Amber- 20 lite IR 120 (H+)® harpiks, svarende til ca. 10 eq/mol. Efter eluering med vand inddampes eluatet under vakuum; spor af H2O fjernes under højvakuum i nærværelse af P2O5.
2,8 g 0-glycerophosphory1-0-L-serin med formlen: 25 °H (j
H
i 'tOOH
30 opnås i en glasagtig, høj hygroskopisk tilstand.
Ud fra den vandige opløsning af nævnte rest opnås ved tilsætning af NaHC03 i støkiometriske mængder og inddampning til tørhed det tilsvarende di natriumsalt CgHiaNOgP-2Na i krystal-35 linsk form.
DK 169339 B1 6
Eksempel 2
Den samme procedure som i eksempel 1 følges op til ekstraktion af 1 utidiniumsaltet med CHC13- Inddampningsresten af CHC13 op-5 løsningen af nævnte salt opløses i en minimal mængde af metha nol, og den opnåede opløsning sættes på en kolonne med en diameter på 2 cm, som indeholder ca. 30 ml Amberlite 15(H+), og elueres med CH3OH (ca. 200 ml); en opløsning af 1,2 g NaHC03 i 30 ml H2O sættes hertil, hvorefter blandingen opkoncentreres 2o til et restvolumen på ca. 45 ml, hvori H2O: CH2OH volumenfor holdet er 2:1. Opløsningen ekstraheres adskillige gange med diisopropylether og inddampes herefter til et lille volumen. Resten opløses i 80 ml CH3OH/H2O (1:1 volumenforhol) og hydrogeneres på 1,16 g 10¾ palladium på carbonkatalysator. Efter filtrering vaskes katalysatoren med methanol/vand 1:1 og opløsningen inddampes til tørhed ved reduceret tryk.
Det opnåede di natriumsalt opløses i en minimal mængde vand og omdannes igen til 6PS syre ved at føre det gennem 55 ml vådt Amberlite IR-120 (H + )® i en kolonne med en diameter på 3 cm, 20 som elueres med vand.
Resten, der opnåedes fra det vandige eluat ved inddampning under reduceret tryk, tørres over P2O5 til konstant vægt, og består af rent GPS.
25
Ud fra den vandige opløsning af det sidstnævnte opnås ved hjælp af tilsætning af K2CO3 i den støkiometriske mængde og ved lyofilisering, dikaliumsaltet, C6Hi2N08p·2K, i krystallinsk form.
30 Eksempel 3
De samme procedurer fra eksempel 1 og 2 følges, indtil isoleringen af GPS i syreform.
Ved behandling af den vandige opløsning med den støkiometriske 3 5 mængde af CaC03 °9 inddampning under vakuum, opnås monocalciumsaltet, CgH22NO8P·Ca, smp. 175-178°C, i krystallinsk form i i alt væsentligt kvantitative udbytter.
7 DK 169339 B1
Grundstofanalyse: for M.W. 297,216 beregnet % C 24,23 fundet % C 24,15 H 4,07 H 4,13 5 N 4,71 N 4,69 P 10,42 P 10,38 NMR (80 MHZ; D20) ppm 3,50-3,70 (m; 2H; CH2 OH) 10 3,70-4,00 (m; 4H; CH2 OP) 4,25-4,45 (m; 2H; CHOH; CHNH2) 4,73 (s; IH; DM0) IR: 1670 cm"l (C=0); 1220 cm“l (P=0) [a]20 = -8,25° (C=9,13 i H20) 15 0
Eksempel 4
De samme procedurer fra eksempel 2 og 3 følges, bortset fra, 2Q at man går ud fra D,L-α,β-isopropy 1 idenglycerol . Et calciumsalt, som i alt væsentligt er identisk med det foregående, men som har [a]20 = -0,64° (C=12,28 i H20) opnås.
D
9 *5
De farmakologiske forsøg, der viser GPS virkningerne på den cerebrale metaboli sme (1) og på den neuronale transmission (2), beskrives i det følgende i sammenligning med PS.
I de følgende undersøgelser var PS opløst i CHC13, inddampet 30 ved hjælp af nitrogenpåblæsning, og ultralydbehandlet i et BROMSON ultralydbad i 8 minutter efter tilsætning af Tris HC1, pH 7,4, 50 mM. GPS var opløst i saltvand.
1. Virkning på det cerebrale giucoseindhold o d PS og GPS indflydelsen på den cerebrale metabolisme undersøgtes ved at måle g 1 ucoseindholdet i det cerebrale væv ifølge 8 DK 169339 B1 den metode, der beskrives af Bigon (Brit. J. Pharmcol. 66, 167, 1979). Undersøgelsen udførtes med hunal binomus, der be handles intravenøst med 50 og 25 pmol/kg, 30 minutter efter behandlingen aflivedes dyrene og hjernen fjernedes, pulveriseredes med HClO/j, 0,66 N, og nedkøledes.
5 Vægten bestemtes og, efter centrifugering og neutralisering, bestemtes giucosekoncentrationen ved en enzymatisk metode. De opnåede resultater vises i den følgende tabel.
Tabel 1 - Indflydelse af PS og GPS på det cerebrale glucose-10 indhold.
Behand- Dosis Antal af behand- Cerebral glucose 1 ing__umol /kg__lede dyr__våd vagt i umol/kg 45 2,05 + 0,06** 15 PS 50 15 4,52 ± 0,19 PS 25 15 2,38 ± 0,10* GPS 50 15 4,72 + 0,17** { GPS 25 15 «2,49+0,15* j i i : 20 p versus kontroller * p < 0,05 ** p < 0,01.
2. Bestemmelse af 31,51-cyklisk AMP
Undersøgelsen udførtes ifølge metoden beskrevet af Albano __ (Anal. Biochem. 60, 130, 1974) ved at behandle hunrotter Z5 intravenøst og aflive dyrene 20 minutter senere. Cyklisk AMP i hypotalamus bestemtes. Resultaterne vises i den følgende tabel.
Tabel 2 - Virkning af PS og GPS på cAMP mængden i rottehypo-30 tal amus.
35 9 DK 169339 B1
Behand- Dosis Antal cAMP
ling__umol /kg__rotter__(pmol/mq protein! \ -- -- 8,50 + 0,46 | PS 70 10 12,20 + 0,971 ί i GPS 70 10 13 + 1,151 5 ! i i ! * p versus kontroldyr < 0,01.
3. Virkning på dopaminomsatning.
10 Undersøgelsen udførtes hos hunrotter, som behandledes med PS og GPS ad oral og intraperitoneal vej. Efter 2 timer aflivedes dyrene og koncentrationer af 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre (DOPAC) måltes ifølge metoden, beskrevet af L. J. Felice et al., (J. Neurochem. 31, 1461, 1978). De opnåede resultater vi-15 ses i den følgende tabel.
Tabel 3 - Virkning af den orale og intraperitoneale indgivelse af PS og GPS på de striatale koncentrationer af DOPAC, 20
Behand- Dosis Antal dyr DOPAC
ling umol/kg ng/mg væv ____os__i. P.
10 2,52 ± 0,27 2,60 ± 0,30 25 Ϊ PS 10 10 2,63 ± 0,24 2,71 ± 0,27 ] PS 50 10 2,80 ± 0,18 2,83 ± 0,21 PS 100 10 3,U1± 0,21 3,23 ± 0,18 GPS 10 10 2,48 ± 0,17 2,51 ± 0,28 GPS 50 10 2,65 ± 0,21 2,73 ± 0,20 30 GPS 100 10 2,931± 0,31 2,97 ± 0,18 35 p versus kontroldyr < 0,01.
10 DK 169339 B1 4. Virkning på dopaminfriqivelse.
Undersøgelsen af dopaminfrigivelsen udførtes ved hjælp af rottes triat i umsk i ver, der var fjernet 2 timer efter den orale be-5 handling med GPS og PS. Dyrene var tidligere behandlet med phenyl-ethyl-hydrazin (MAO-inhibitor).
Skiverne blev præinkuberet med oxygeneret Krebs-Ringer opløsning, der indeholder 3H-dopamin.
10 Radioaktiviteten, der frigives i løbet af 10 minutter til mediet, måltes ved hjælp af et væskefasescintillationsspektro-meter. Resultaterne vises i den følgende tabel.
Tabel 4 - Virkning af oral indgivelse af PS og GPS på dopamin-25 frigivelsen.
Behand- Dosis Da dpm/ng protein/10 min ling__umol /kg____ 3,541 ± 384 20 PS 10 4,121 ± 344 PS 50 7,844 ± 270* GPS 10 4,214 ± 302 » I GPS i 50 I 8,015 ± 401* 25 1 * p versus kontroldyr < 0,01.
5. Virkning af GPS og PS på ACh frigivelsen.
Undersøgelsen udførtes hos voksne hunrotter, der behandles 30 oralt med GPS og PS.
ACh mængderne i caudatumet måltes radioenzymatisk {Brain Res. 87, 221, 1975).
35 11 DK 169339 B1
Tabel 5 - Virkning af PS og GPS på ACh mængderne i rottecau-datuscellekernerne.
Behand- Dosis Antal dyr ACh lind__umol/kq_______»mol/g_ 20 50,32 ± 5,3 PS 100 10 49,9 ± 7,2 PS 200 10 65,44 ± 1,4* GPS 100 10 53,64 ± 8,2 : gps ! loo io 68,72 + 6,3* 10 !
i i S
* p versus kontroldyr < 0,05.
6. Metabolisme af L-a-GPr3-l4C]-L-serin 15
Undersøgelsen udførtes hos mus, der behandledes med radioaktivt GPS intravenøst.
Det l^C-mærkede GPS fremstilledes ifølge den ovenfor beskrevne metode.
20
Produktets renhed var > 96¾. Den specifikke aktivitet var 3 pCi/mg.
Musene behandledes intravenøst med 7 mg/kg (3 pCi/mg) L-a-GP-[3-14c]-L-serin, der var opløst i saltopløsning.
25
Dyrene aflivedes 5 min/10 min/20 min/30 min og 60 min efter behandling. Blod, lever og hjerne fjernedes og ekstraheredes ifølge metoden af Folch et al., (J. B i o 1. Chem. 226, 497, 1957). Tilstedeværelsen af GPS bestemtes i de vandige ekstrak- 30 ter·
Phospholipiderne, der fraskiltes kromatografisk, fjernes fra pladen og radioaktiviteten måltes. Radioaktiviteten i GPS, måltes på lignende måde.
35 12 DK 169339 B1
De følgende phospholipidklasser identificeredes i blodet og i de undersøgte organer (lever og hjerne): lysophosphatidylse- rin, phosphatidylserin og phosphatidylethanolamin samt spor af GPS.
5 I den følgende tabel anføres middelværdierne der fandtes i dyrene efter 5, 10, 20, 30 og 60 minutter.
Tabel 6 - Koncentration af forskellige phospholipider og gly-cerophosphorylserin.
10
Prøver PS Lyso PS | PE GPS
__nmol/ml__nmol/ml j nmol/ml nmol/ml__
Blod I
i min.
15 5 120 ± 22,5 4 ± 0,75 3 ± 0,72 1,0 + 0,84 10 92 ± 31,7 3 + 0,92 3,2 ± 1,02 j 20 25 ± 9,6 1 ± 0,04 1,5 ± 0,09 ! 30 7 ± 2,8 - - ! - t 60 1,2± 0,9 j 20 lever min. ; 5 110 + 42,7 5 + 1,48 6 ± 1,24 j 10 147 i 51,5 4,4 + 1,95 5,8 ± 2,03 j 1 i I 20 162 + 42,7 2,9 ± 0,95 8 ± 2,12 ! 25 ί 30 154 ± 37,4 1,8 ± 0,75 9 + 1,94 !
i I
! 60 12 ± 3,4 - - j ~ I hjerne j ! ! . i i i min. ; I i i I 5 i 0,42± 0,03 0,03± 0,01 0,02± 0,001j 30 I ίο I 1,65± 0,12 0,06± 0,009 0,08± 0,003; ! 20 |3,4 i 0,23 0,05+ 0,04 0,02± 0,002j i l [ : 30 2,7 + 0,17 I 0,03+ 0,001 0,01± 0,001i 60 0,5 + 0,04 ! - - _!_i 1 ” 1 , i 35 13 DK 169339 B1
Som det fremgår af ovennævnte tabel er GPS kun til stede i blodet og her kun i de første 5 minutter efter indgivelsen og kun i lige detekterbare mængder.
Ved at sammenligne disse resultater med dem, der anføres i 5 litteraturen (Phospholipids in the Nervous System - bind I, udgivet af L. Horrocks et al. Raven Press, N.Y. side 173, 1982), kan det bekræftes, at GPS indgivelsen ad intravenøs vej, følger den samme metabolismevej, som PS, der indgives i ækvimolære doser.
10
Det har vist sig ved dyreforsøg, som beskrives i det følgende, at GPS er i stand til at modvirke cerebral insufficiens, som frembringes eksperimentalt.
Undersøgelsesapparaturet var en Skinnerkasse (30 x 40 x 30 cm) 15 med en elektrificerbar rist og en grå plastikflade (15 x 15 x 0,5 cm) i det ene hjørne. Ubehandlede hunrotter (100-120 g) anbragtes individuelt på plastikfladen. Så snart dyrene fjernede sig fra fladen, sendtes en konstant og kontinuerlig strøm på 0,8 mA gennem risten. Den normale reaktion hos ubehandlede 20 dyr var, at de sprang tilbage på fladen. På grund af at dyrene fortsatte med at springe ned skulle proceduren gentages. Efter 3 til 5 forsøg (i løbet af 5 minutter) indtog dyrene en passiv afværgerespons, dvs. de undlod betrædelse af risten.
25 straks efter de indtog den passive afværgerespons dannedes tre grupper (N = 15). En gruppe injiceredes med scopolamin HBr (1,0 mg/kg s.c.) og oralt vehikel. Den anden gruppe fik injiceret scopolamin HBr (1,0 mg/kg s.c.) og modtog en dosis af undersøgelsesforbindelsen ved oral indgivelse.
30
Den tredje gruppe modtog vehiklen s.c. og oralt.
Scopolamin og undersøgelsesforbindelsen var opløst i vehiklen (0,3% v/v Tween-80 i destilleret vand) og administreredes i et slutvolumen på 2 ml/kg. Enten 2 eller 3 timer efter den passi-3 5 ve afværgetræning anbragtes hvert dyr en gang på fladen i kassen, for at undersøge bibeholdelse af den erhvervede respons.
14 DK 169339 B1
Kriteriet var, om dyret blev (ja) eller ikke blev (nej) i mindst 60 sekunder på fladen.
En dosis blev betragtet som virksom, når antallet af ja responser var signifikant forskelligt fra den i de med vehiklen 5 behandlede dyr, der udsattes for scopolamin HBr. Til statistisk analyse af kriteriets signifikans med hensyn til forskellen (P < 0,05) anvendtes χ2 test.
I den ovenfor beskrevne undersøgelse fandt man, at GPS udviste en signifikant virkning efter indgivelse i doser på 0,3 mg/kg p.o., 3 mg/kg p.o. og 10 mg/kg.
Eksempler på farmaceutiske præparater, der egner sig til oral indgift, omfatter kapsler, bløde kapsler, tabletter, granula, pulvere, opløsninger, lyofi 1iserede hætteglas, pudder, eventuelt i form af forsinket frigivelse, der indeholder fra 50 til 300 mg GPS (som sådan eller som et salt med et alkali-15 eller jordalkalimetal, fortrinsvis som calciumsaltet) pr. enhedsdosis, som skal indgives 2-3 gange dagligt i henhold til diagnosen og patientens tilstand. Til parenteral indgivelse både intravenøst og intramuskulært, er passende former lyofi-liserede hætteglas eller sterile opløsninger, som indeholder 20 25-150 mg glycerophosphoryl-0-serin (som sådan eller som et salt med et alkali- eller jordalkalimetal, fortrinsvis som calciumsaltet), hvilket skal indgives fra 1 til 3 gange dagiigt.
25 7. Stabilitet af crlycerophosphoryl-O-serincalciumsalt
Der blev udført forsøg på opløsninger af glycerophosphoryl-O-serincalciumsalt holdt ved 55°C i 1 måned eller ved 45°C i 3 måneder. Resultaterne vises i den følgende tabel.
Claims (10)
1. Farmaceutiske præparater til anvendelse ved behandling af cerebral involutive syndromer af forskellig oprindelse, f.eks. på grund af vaskulære pathologier på aterosklerotisk basis og/eller senilforfald, kendetegnet ved, at nævnte præparater indeholder som den virksomme bestanddel et alkali-15 eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O-serin.
2. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den virksomme bestanddel er calcium-saltet af glyceropho sphory 1 - O - serin.
3. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1-2, kende- 20 tegnet ved, at de foreligger i en fom, der er egnet til oral indgivelse.
4. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1-2, kende -tegnet ved, at de foreligger i en fom, der er egnet til parenteral indgivelse.
5. Farmaceutiske præparater ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at de indeholder fra 25 til 300 mg af den virksomme bestanddel pr. enhedsdosis. DK 169339 B1
6. Farmaceutiske præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de indeholder calciumsaltet af glycerophospho-ryl-O-serin.
7. Anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller 5 jordalkalimetalsalte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater beregnet til behandling af involutive cerebrale syndromer af forskellig oprindelse, f.eks. på grund af va-skulære pathologier og/eller senil forfald.
8. Kemisk forbindelse, kendetegnet ved, at den er 10 et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O- serin.
9. Kemisk forbindelse ifølge krav 10, kendetegnet ved, at den er calciumsaltet af glycerophosphoryl-O-serin med formlen CgH12NOgPCa.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af salte ifølge krav 8-9, kendetegnet ved, at en vandig opløsning af glycerophosphoryl-O-serin behandles med den støkiometriske mængde af hydroxid, carbonat eller bicarbonat af alkali- eller jordalka-limetal, og at det således dannede salt isoleres ved hjælp af 20 inddampning til tørhed eller ved lyofilisering af opløsningen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8619382A IT1213034B (it) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | Composizioni farmaceutiche per la terapia di cerebropatie su base organica e funzionale. |
| IT1938286 | 1986-02-12 | ||
| EP8700068 | 1987-02-12 | ||
| PCT/EP1987/000068 WO1987005024A1 (en) | 1986-02-12 | 1987-02-12 | Pharmaceutical compositions for the therapy of cerebropathies on functional and organic base |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK532087A DK532087A (da) | 1987-10-12 |
| DK532087D0 DK532087D0 (da) | 1987-10-12 |
| DK169339B1 true DK169339B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=11157215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK532087A DK169339B1 (da) | 1986-02-12 | 1987-10-12 | Farmaceutiske præparater omfattende et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O-serin til behandling af cerebral involutive syndromer, anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller jordalkalimetalsalte deraf til fremstilling af sådanne præparater, alkali- eller jordalkalimetalsalte af glycerophosphoryl-O-serin samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne salte |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950776A (da) |
| EP (1) | EP0256069B1 (da) |
| JP (1) | JPH0780775B2 (da) |
| KR (1) | KR940011187B1 (da) |
| AT (1) | ATE71385T1 (da) |
| AU (1) | AU601403B2 (da) |
| CA (1) | CA1291766C (da) |
| DE (1) | DE3775854D1 (da) |
| DK (1) | DK169339B1 (da) |
| FI (1) | FI874450A0 (da) |
| HU (1) | HU199148B (da) |
| IE (1) | IE59283B1 (da) |
| IL (1) | IL81549A0 (da) |
| IT (1) | IT1213034B (da) |
| NO (1) | NO874241L (da) |
| NZ (1) | NZ219259A (da) |
| PH (1) | PH24445A (da) |
| WO (1) | WO1987005024A1 (da) |
| ZA (1) | ZA871032B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0348859A1 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-03 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | 1,2-di-O-acyl glycero(DI)phosphate of L-carnitine and its derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical formulations which contain them |
| IT1230140B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Derivati della serina, loro processo di preparazione e impiego in terapia umana |
| IT1231776B (it) * | 1989-08-07 | 1991-12-21 | Magis Farmaceutici | Processo per preparare i derivati acetilati della l alfa glicerofosforil serina. |
| IT1254471B (it) * | 1992-02-27 | 1995-09-25 | Magis Farmaceutici | Derivati ammidici della (r)-glicerofosforil-(s)-serina o del suo diacil derivato, un processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche per il potenziamento dei processi di apprendimento |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| JP6195949B2 (ja) | 2016-02-26 | 2017-09-13 | 株式会社リケン | ピストンリング |
| CN108558937B (zh) * | 2018-04-19 | 2019-05-24 | 厦门大学 | 一种L-α-甘油磷脂酰丝氨酸及其合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55115824A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-06 | Nippon Shoji Kk | Remedy for clouding of consciousness and sensomobile disorder |
| IT1123142B (it) * | 1979-09-14 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Uso di glicerilfosforil derivati nella terapia di dislipemie ed epatiti,e composizioni farmaceutiche relative |
| DE3212387A1 (de) * | 1982-04-02 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Glycerinphosphatide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4624852A (en) * | 1983-05-16 | 1986-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating neurological disorders and aging |
| JPS6081193A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質 |
| IT1212900B (it) * | 1983-11-17 | 1989-11-30 | Valle Francesco Della | Uso terapeutico della fosfatidilserina in malattie del sistema nervoso centrale senza effetti sulla coagulazione sanguigna |
| IT1199972B (it) * | 1985-05-08 | 1989-01-05 | Lpb Ist Farm | Composizioni farmaceutiche per la terapia di sindromi cerebrali involutive e del decadimento mentale |
-
1986
- 1986-02-12 IT IT8619382A patent/IT1213034B/it active
-
1987
- 1987-02-12 EP EP87901055A patent/EP0256069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 PH PH34851A patent/PH24445A/en unknown
- 1987-02-12 CA CA000529554A patent/CA1291766C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 JP JP62501166A patent/JPH0780775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 AU AU70250/87A patent/AU601403B2/en not_active Ceased
- 1987-02-12 NZ NZ219259A patent/NZ219259A/xx unknown
- 1987-02-12 DE DE8787901055T patent/DE3775854D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-12 WO PCT/EP1987/000068 patent/WO1987005024A1/en active IP Right Grant
- 1987-02-12 KR KR1019870700914A patent/KR940011187B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 US US07/112,000 patent/US4950776A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-12 ZA ZA871032A patent/ZA871032B/xx unknown
- 1987-02-12 AT AT87901055T patent/ATE71385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 IL IL81549A patent/IL81549A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 HU HU871033A patent/HU199148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 IE IE36187A patent/IE59283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 FI FI874450A patent/FI874450A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 NO NO874241A patent/NO874241L/no unknown
- 1987-10-12 DK DK532087A patent/DK169339B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0780775B2 (ja) | 1995-08-30 |
| NO874241L (no) | 1987-12-09 |
| KR880700805A (ko) | 1988-04-12 |
| ATE71385T1 (de) | 1992-01-15 |
| NO874241D0 (no) | 1987-10-09 |
| WO1987005024A1 (en) | 1987-08-27 |
| ZA871032B (en) | 1987-08-04 |
| EP0256069B1 (en) | 1992-01-08 |
| DK532087A (da) | 1987-10-12 |
| AU7025087A (en) | 1987-09-09 |
| IE870361L (en) | 1987-08-12 |
| IL81549A0 (en) | 1987-09-16 |
| DK532087D0 (da) | 1987-10-12 |
| FI874450A (fi) | 1987-10-09 |
| AU601403B2 (en) | 1990-09-13 |
| HUT47299A (en) | 1989-02-28 |
| FI874450A0 (fi) | 1987-10-09 |
| IT1213034B (it) | 1989-12-07 |
| DE3775854D1 (de) | 1992-02-20 |
| IE59283B1 (en) | 1994-02-09 |
| JPS63502893A (ja) | 1988-10-27 |
| IT8619382A0 (it) | 1986-02-12 |
| NZ219259A (en) | 1989-04-26 |
| EP0256069A1 (en) | 1988-02-24 |
| HU199148B (en) | 1990-01-29 |
| KR940011187B1 (ko) | 1994-11-26 |
| CA1291766C (en) | 1991-11-05 |
| US4950776A (en) | 1990-08-21 |
| PH24445A (en) | 1990-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Davies et al. | Halogenated pyrrolopyrimidine analogues of adenosine from marine organisms: pharmacological activities and potent inhibition of adenosine kinase | |
| Bojarski et al. | Stabilization of thymidylate kinase activity by thymidylate and by thymidine | |
| Galletti et al. | Biochemical rationale for the use of CDPcholine in traumatic brain injury: pharmacokinetics of the orally administered drug | |
| DK169339B1 (da) | Farmaceutiske præparater omfattende et alkali- eller jordalkalimetalsalt af glycerophosphoryl-O-serin til behandling af cerebral involutive syndromer, anvendelse af glycerophosphoryl-O-serin og alkali- eller jordalkalimetalsalte deraf til fremstilling af sådanne præparater, alkali- eller jordalkalimetalsalte af glycerophosphoryl-O-serin samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne salte | |
| EP0711559A2 (en) | Use of phosphatidylserines for the manufacture of a medicament for improving cerebration | |
| Baird-Lambert et al. | 1-Methylisoguanosine: An orally active marine natural product with skeletal muscle and cardiovascular effects | |
| KR100363692B1 (ko) | 치료제용도의피리딜비스인산염 | |
| EP2803359B1 (en) | Therapeutic agent for joint diseases | |
| Counsell et al. | Tumor visualization with a radioiodinated phospholipid ether | |
| DE69016085T2 (de) | Serinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Humantherapie. | |
| Greiner et al. | Neurochemical studies on the mechanism of action of pyritinol | |
| Cain et al. | Carnosine phosphate as phosphate donor in muscular contraction | |
| Abe et al. | α‐Sialyl cholesterol reverses AF64A‐induced deficit in passive avoidance response and depletion of hippocampal acetylcholine in mice | |
| Koch | On the Nature of the Iodine-containing Complex in Thyreoglobulin... | |
| Arienti et al. | Biosynthesis of rat brain phosphatidylethanolamines from intracerebrally injected ethanolamine | |
| JPH05502861A (ja) | 末梢ニューロパシー並びにセレブロパシー治療用Ｌ―α―グリセロホスフォリル―Ｄ―ミオ―イノシトール | |
| Rindi et al. | Effects of pyrithiamin injection into the brain of rats | |
| Mahler | Glycogen synthesis from pyruvate in muscle | |
| Richardson et al. | Proceedings: The effects of cyproheptadine pretreatment on insulin release from isolated pancreatic islets. | |
| Marku et al. | Cerebellar metabolism of phosphatidylethanolamine and its water-soluble precursors during bicuculline-induced convulsive seizures | |
| DE69632352T2 (de) | Inositolderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| Albers-Jackson et al. | Incorporation of 14C acetate into the sterols of rabbit lens in organ culture | |
| Ohara | Studies on the compound lipids from X-ray irradiated animal, 2. | |
| Katoh et al. | Effect of 24 R, 25-Dihydroxyvitamin D3 in Experimental Diabetic Rats | |
| Aoyagi | Studies on the Lipid of Pelteobagrus nudiceps. I. The Isolation of a Substance Stimulating the Repair of Tuberculosis Foci. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |