HU199148B - Process for producing stable pharmaceutical composition comprising glycerophosphoryl-o-serine and suitable for treating insufficient cerabral activity - Google Patents
Process for producing stable pharmaceutical composition comprising glycerophosphoryl-o-serine and suitable for treating insufficient cerabral activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU199148B HU199148B HU871033A HU103387A HU199148B HU 199148 B HU199148 B HU 199148B HU 871033 A HU871033 A HU 871033A HU 103387 A HU103387 A HU 103387A HU 199148 B HU199148 B HU 199148B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- serine
- gps
- salt
- animals
- solution
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 42
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 9
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 alkaline-earth metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000862 Arboform Polymers 0.000 description 1
- 102100031629 COP9 signalosome complex subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003510 COP9 signalosome complex subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- MHHDPGHZHFJLBZ-INIZCTEOSA-N benzyl (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MHHDPGHZHFJLBZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 210000000330 cholinergic fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002566 electrocorticography Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N scopolamine hydrobromide trihydrate Chemical compound O.O.O.Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás stabil glicero-foszforil-O-szeriní tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására; e készítmények alkalmasak az agyműködés elégtelenségének kezelésére; e készítmények hatóanyagként az ismert glicero-foszforil-O-szerint (a továbbiakban GPS-ty vagy e vegyület alkálifémvagy alkáliföldfémsóit tartalmazzák. (E vegyület előállítását ismerteti Baer E., Buchnea D., Stainer H.C.: J. Am.Chem.Soc. 81, 2166 (1959)).
A 2 057 872. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a glicero-foszforil-O-szerin kedvezően befolyásolja a szervezetben a zsírok mobilizációját és átalakítását; antidiszlipémiás hatásának következtében diszlipémia és hepatitisz kezelésére alkalmas.
A cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerként ismertek a hatóanyagként foszfatidil-szerint (a továbbiakban PS-t) tartalmazó készítmények.
A foszfatidil-szerint emlősök agyvelejéből extrakcióval nyerik ki; az extraktum a foszfatidil-szerin mellett foszfatidil-etanol-amint is tartalmaz; ezt utólagos tisztítással távolítják el. A foszfatidil-szerin nem más, mint glicero-foszfonil-O-szerinnek telítetlen zsírsavakkal képzett acilszármazéka; (az acilcsoport ok a glicerincsoporton lévő két OH csoporthoz kapcsolódnak). A telítetlen zsírsavcsoportok jelenléte miatt a foszfatidil-szerin nem stabil, könnyen oxidálódik. A kereskedelmi forgalomban kapható alfa-foszfatidil-L-szerin szobahőmérsékleten napi 0,5%-os bomlást szenved. [Sigma Katalógus 971. oldal (1986)].
E körülményre tekintettel az extrakció, a tisztítás és a késztermék tárolása során különleges intézkedéseket kell tenni a bomlás kiküszöbölésére.
A foszfatidil-szerinről ismert, hogy anesztetizált patkányok agyi kódexében stimulálja az acetilkolin (Ach) felszabadulást. A stimuláló hatást dopaminergiás antagonista adagolásával vagy a septum roncsolásával inhibitálható (J.Neurochem. 32, 529, 533).
Ezek a körülmények arra utalnak, hogy a PS indirekt módon stimulálólag hat a dopaminergiás rendszerre, növeli a kolinergiás idegvégződéseknél az acetilkolin felszabadulását; továbbá fentiekből arra lehet következtetni, hogy a PS által stimulált kolinergiás rostok a septumhoz vagy abból kiindulva haladnak; [Cholinergis Mechanism: Phylogenetic Aspects, Central and Peripheral Synapses, Clinical Significance; kiadó: Pépén Plenum Publishing Co.N.Y. 685, (1981)].
Ezen túlmenően azt tapasztaltuk, hogy újszülött patkányoknak PS-t adagolva csökkenthető a skopolamin által előidézett spontán alternáció. [Aging of the brain and dementia; kiadó: Amaducci, Raven Press N.Y. 271, (1980)].
A PS-nek patkányokon vagy nyúlon észlelt skopolamin elektrokortikográfiás ha2 tására kifejtett inhibitálást értékelve további bizonyítékokat kapunk a kolinergiás kortikális mechanizmusra kifejtett hatás vonatkozásában, [Phospholipids in the Nervous System 1. kötet; kiadó: Horrocks L., Raven Press. N.Y. 165 (1982)].
Azt tapasztaltuk, hogy a PS által a striatumban előidézett acetilkolin felszabadulás növekedésre a haloperidol antagonista hatással van. A PS viszont csökkenti a striatum szeletekben a spontán acetilkolin termelést. Mindezen adatok arra utalnak, hogy a PS alkalmas arra, hogy a caudatumban lévő dopaminergiás receptorokat aktiválja. [Phospholipids in Nervous System 1. kötet; kiadó: Horrocks L. Raven Press N.Y. 165, (1982)].
A fenti ismeretek arra utalnak, hogy a cerebralis cortexben az acetilkolin termelés stimulálását a kéreg alatti dopaminergiás mechanizmus aktiválása közvetíti.
Ezen túlmenően azt tapasztaltuk, hogy a PS már kis dózisban is megnöveli a noradrenalin termelését, aktiválja a tirozin-hidroxilázt és a hipothalamusban C-AMP felhalmozódást idéz elő. [Life Sci. 23, 1093 (1978)]
A PS közvetlen az agyra kifejtett hatását igazolják azok a kísérletek, amelyek során PS-t intracerebroventrikulárisan és vénásan beadva az idős, csökkent tanuló-képességű patkányok stimulálhatok [J. Lipid. Rés. 21, 1053, (1980)].
Mindazonáltal ezek az adatok nem elegendőek annak megállapítására, hogy a PS önmagában hatásos vagy csak metabolitikus átalakulása után.
Az orálisan vagy intravénásán beadott PS metabolikus átalakuláson megy keresztül, monodezacilézés következik be, amikor is lizo-PS képződik [Acta Physiol. Scand. 34, 147 (1954); Phospholipids in Nervous System
1. kötet, Metabolism; kiadó: Horrock L.; Raven Press, N.Y. 173, (1981)].
Az [Ul4-C] PS-segítségével végzett kinetikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lizo-PS mennyisége fokozatosan növekszik a vérben, de csökken a májban, valamint az agyban [J.Neurochem. 33, 1061, (1979)]. Ez a körülmény arra utal, hogy a lizo-PS a májban és az agyban újra acileződik. De az is lehetséges, hogy foszfolipáz hatására lizo-PS képződik a vérben. (Brit. J.Pharmacol. 66, 167 (1979); Biochem. 18, 780 (1969)].
Figyelemre méltónak találjuk azt a körülményt is, hogy a lizo-PS nyolcszor olyan hatásos, mint a PS maga. [Brit. J. Pharmacol. 66, 167 (1979)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy a glicero-foszforil-O-szerin (GPS) kedvező gyógyászati hatással rendelkezik, ez a hatás legalább olyan mértékű, vagy nagyobb, mint a foszfatidil-szerin (PS) hatása, ezenkívül a GPS, illetőleg ennek sója lényegesen nagyobb stabilitást mutat a PS-nél. Ezért a glicero-foszforil-0 szerin tartalmú gyógyászati készítmények hosszú ideig eltarthatok a hatás csökkenése nélkül.
-2199148
Ez az újonnan felismert hatás nem következik a GPS ismert hatásából (zsírok mobilizációja és átalakítása).
Azt tapasztaltuk, hogy a GPS-nek eddig nem ismert alkálifém- és alkáliföldfémsói, célszerűen a dinátrium-, dikálium-, monokalcium- és monomagnéziumsói különösen alkalmasak arra, hogy gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazást nyerjenek. Különösen a monokalciumsó alkalmazása előnyős. A sók, célszerűen a kálciumsó előállítása megkönnyíti a vegyű lel tisztítását az előállítási művelet végén; a kálciumsó csekély mértékben higroszkópos, ezért hosszú ideig elváltozás nélkül tárolható és a gyógyászati készítményben bomlás nélkül eltartható.
A találmány tárgyához tartozik a GPS-sók, célszerűen alkálifém- és alkáliföldfémsók előállítása. E sókat oly módon állítjuk elő, hogy GPS-t vizes oldatban sztöchiometrikus mennyiségű alkálifém-, vagy alkáliföldfém-hídroxiddal, -karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. Az így kapott só-oldatból a sót bepárlással vagy fagyasztásos szárítással különítjük el.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. Példa
2,27 ml (18,24 mól) D-oi.p-izopropilidénglicerint [(S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanolt] 18,2 ml 2,6-lutidinben oldunk fel, az oldatot 1,78'ml (19,15 mmól) POCl3-nak 19 ml
2,6-lutidinnel nitrogén atmoszférában készült -6°C hőmérsékletű oldatához adjuk; az adagolást 20 perc alatt hajtjuk végre, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 0°C fölé.
Az elegyet -6°C hőmérsékleten tartjuk 30 percig, ezt követően 6 g (18,24 mmól) N-benziloxi-karbonil-L-szerin-benzil-észternek
36,5 ml 2,6-lutidinnel készült oldatát adagoljuk hozzá mintegy 20 perc alatt. Az elegyet két óra hosszat -6°C hőmérsékleten kevertetjük, majd az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5 értékre állítjuk. Ezután az elegyet vákuumban (13,3 Pa) 35— 40°C hőmérsékleten bepárojuk, miközben a pH-t 6,5-en tartjuk. A maradékot 50 ml vízzel keverjük. A kapott lutidíniumsót 4x30 ml kloroformmal extraháljuk; a kloroformos extraktumokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk.
A maradékot 10 ml, 95:5 térfogatarányú 2 tömeg% trietil-amint tartalmazó kloroform/ /metanol eleggyel kezeljük; az elegyet szilícium-oxiddal töltött oszlopon (Kieselgél 60, 23—400-as Merck féle készítmény) kromatografáljuk, eluálószerként a fenti elegyet alkalmazva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot (mintegy 7 g) 80 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú eleggyel felvesszük szobahőmérsékleten 1,16 g 10% palládium tartalmú aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után az elegyet szűrjük, a katalizátort 2X20 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott maradékot 10 ml vízzel felvesszük, az oldatot 3 cm átmérőjű oszlopon engedjük át, az oszlopot 55 ml vizes Ambérlit IR 120 (H4) gyantával töltjük (10 eq/ /mól). Vízzel eluálunk, az eluátumot vákuumban bepároljuk, a víznyomokat P2O5 jelenlétében magas vákuumban eltávolítjuk.
2,8 g i. képletű D-glicero-foszforil-O-L-szerint kapunk; a kapott anyag erősen higroszkópos.
A kapott anyag vizes oldatához sztöchiometrikus mennyiségű NaHCO3-t adunk, az oldatot szárazra pároljuk; kristályos alakban a megfelelő, C6H12NO8P-2Na összegképletű dinátriumsót kapjuk.
2. Példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva a lutidíniumsót kloroformmal extraháljuk. A kloroformot ledesztillálva, a maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk; a kapott oldatot 2 cm átmérőjű, 30 ml Amberlist 15 (H+)-val töltött oszlopon engedjük át, eluálószerként mintegy 200 ml metanolt alkalmazunk; ezután 1,2 g NaHCO3-t tartalmazó 30 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 45 ml térfogatra betöményítjük; ekkor a víz és a metanol aránya 2:1. Az oldatot diizopropil-éterrel többször extraháljuk, majd kis térfogatra betöményítjük. A maradékot 80 ml metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyével feloldjuk, majd 10% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, a katalizátor metanol/víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A kapott dinátriumsót minimális mennyiségű vízben feloldjuk, majd ismét GPS savvá alakítjuk oly módon, hogy 3 cm átmérőjű, 55 ml Amberlite IR-120 (H+)-tal töltött oszlopon átengedjük; az eluáláshoz vizet alkalmazunk.
Az így kapott vizes eluátumot bepároljuk, a maradékot P2O5 segítségével nagy vákuumban állandó súlyig szárítjuk. így tiszta GPS-t kapunk.
A kapott anyagot vízben oldjuk, és ehhez az oldathoz sztöchiometrikus mennyiségű kálium-karbonátot adunk; az oldatot liofilizálva, kristályos alakban dikáliumsót (C6H12NO8P-2K) kapunk.
3. Példa
Az 1. és 2. példa szerint eljárva állítjuk elő· a tiszta GPS savat.
A sav vizes oldatához sztöchiometrikus mennyiségű kalcium-karbonátot adunk, majd
-3199148 az oldatot vákuumban betöményítve kristályos monokalciumsót kapunk.
Op.:-175—178°C. Ahozam gyakorlatilag kvantitatív.
Elemanalízis 197,216 mólsúlyra:
számított: C% =23,24, H%=4,07, N%=4,71, P% = 10,42;
talált: C%=24,15, H%=4,13, N%=4,69,
P% = 10,38.
NMR (80 MHz; D2O) ppm 3,50-3,70 (m; 2H; CH2 OH)
3,70—4,00 (m; 4H; CH2OP) 4,25-4,45 (m; 2H; CHOH; CHNH2)
4,73 (s; 1H; DMO)
ÍR: 1670 cm'1 (C=O); 1220 cm'1 (P=O) [a]p®=-8,25° (C=9,13, H2O)
4. Példa
A 2. és 3. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként D,L,a,P-izopropilidén-glicerint alkalmazunk. A kapott kalciumsó lényegében azonos az előzőekben kapottal, de a forgatóképesség értéke eltérő: (a]p°=-0,64° (c= 12,28 vízben).
A kapott GPS farmakológiai hatását a PS hatásához viszonyítva vizsgáltuk.
Az alább következő vizsgálkatoknál a PS-t kloroformban oldottuk, nitrogén áramban, bepároltuk, tris-HCl-t adtunk hozzá (SOmmóí,
7,4 pH), majd 8 percig Bromson ultrahang5 berendezéssel kezeltük.
A GPS-t salin-oldatban oldottuk fel.
1. A cerebrális glukóz tartalomra kifejtett hatás vizsgálata
A vizsgálatot Bigon [British. J. Pharmacol. 66, 167 (1979) ] szerint végeztük, és mértük az agyszövetek glukóz tartalmát; ebből következtettünk a PS és GPS-nek az agyi metabolizmusra kifejtett hatására.
15 A vizsgálatokhoz hím albínó egereket használtunk; az állatoknak 50 és 25 pmól/kg vizsgálati anyagot adtunk be intravénásán. A beadást követő 30 perc után az állatokat elpusztítottuk, az agyat eltávolítottuk, ezt 0,66 rí
HClO4-tal elporítottuk, majd jegeltük.
Az így előkészített agyszövetet centrifugáltuk, semlegesítettük, majd súlyát megmértük; a glukóz koncentrációt enzimatikus el25 járással határoztuk meg. Az eredményeket az
1. táblázat foglalja össze.
1. Táblázat
PS és GPS hatása a cerebrális glukóz tartalomra
| Vizsgálati anyag | Dózis ^imó l / k g | Állatok száma | Agyszövetek glukóz tartalma 'Umol/g szövetre számítva | |
| 15 | — | — | 45 | 2.05 = 0.06** |
| PS | 50 | 1 5 | 4.52 = 0.19 | |
| PS | 25 | 1 5 | 2.38 = 0.10* | |
| GPS | 50 | 1 5 | 4.72 = 0.17** | |
| 20 | GPS | 25 | 1 5 | 2.49 - 0.15* |
p vs. kontrol x ζ 0,05 xx p<(0,01
2. 3’,5’-ciklusos AMP meghatározása A vizsgálatot Albano [Anal. Biochem. 60,
130 (1974)] szerint végeztük; hím patkányokat intravénásán kezeltünk, majd 20 perc eltelte után az állatokat elpusztítottuk. Mértük a hipotalamusban lévő ciklusos AMP meny55 nyiségét. Az eredményeket az alábbi 2. táblázat foglalja össze.
-4199148
2. Táblázat
PS és GPS hatása a hipotalamus cAMP szintjére
| 5 | Vizsgálati anyag | Dózis jumó l / k g | Állatok száma | cAMP | |
| (pmo'lZ | ng protein) | ||||
| -- | -- | <0 | 6.50 + | 0.46 | |
| PS | 70 | 10 | 12.20 + | 0.97* | |
| 10 | GPS | 70 | 10 | 1 -· í | 1.15* |
x p vs. kőmről ς 0,01
3. Dopamin szintézisére kifejtett hatás vizsgálata
A vizsgálatokhoz hím patkányokat alkalmaztunk; az állatoknak intraperitoneálisan és orálisan PS-t és GPS-t adtunk be. 2 óra eltelte után az állatokat elpusztítottuk, majd mértük a 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) koncentrációját; a vizsgálatot Felice és tsai szerinti módszerrel végeztük. (Felice L.J. és
25 mtsai: J. Neurochem. 31, 1461 (1978)]. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
PS és GP5 hatása a DOPAC koncentrációra
*· p vs. Kontrol / 0,01
4. Dopamin felszabadításra kifejtett hatás vizsgálata
A vizsgálatot patkányrfk corpus striatumán végeztük; az állatoknak orálisan GPS-t és PS-t adtunk be, miután az állatokat előzőleg fenil-etil-hidrazinnal kezeltük; (MAO-inhibitor). 2 órával a GPS és PS kezelést követően a corpus striatumot eltávolitottuk, 60 majd ebből szeleteket készítettünk.
A szeleteket 3H-dopamin tartalmú oxigénezett rebs-Ringer oldattal inkubáltuk.
Mértük a vizsgálati közegben 10 perc alatt leadott radioaktivitást; a mérést folyadék fá6g zisú szcintillációs spektrométerrel végeztük. Az eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.
-5199148
4. Táblázat
PS és GPS hatása a doparnin felszabadulásra
| Vizsgálati | Dózis | DA dpm/ng proteirt/10' |
| anyag | /jno L /kg | |
| -- | — | 3.541 + 384 |
| PS | 10 | 4.121 + 344 |
| PS | 50 | 7.844 + 270* |
| GPS | 10 | 4.214 + 302 |
| GPS | 50 | 8.015 + 401* |
| ..............-...................J |
* p vs. kontrol ^0,01
5. ACh-ra kifejtett hatás vizsgálata
A vizsgálatokhoz kifejlett hím patkányokat alkalmaztunk; az állatokat GPS-vel és PS-vel kezeltük.
Az ACh szintet az állatok caudatum-ában mértük rádioenzimatikus eljárással [Brain Rés. 87, 221 (1975)]. Az eredményeket az
5. táblázat foglalja össze.
5. Táblázat
PS és GPS hatása ACh-ra
| 1 Vizsgálati | Dózis | Állatok | ACh | |
| 5 | anyag | jumol/kg | száma | nmol/g |
| -- | -- | 20 | 50.32 + 5.3 | |
| PS | 100 | 10 | 49.9 + 7.2 | |
| PS | 200 | 10 | 65.44 + 1.4* | |
| 10 | GPS | 100 | 10 | 53.64 + 8.2 |
| GPS | 100 | 10 | 68.72 + 6.3* |
x p vs. kontrol 0,05
6. L-a-GP[3~l4C]-L-szerin métából it izmusának vizsgálata
A vizsgálatokhoz egereket alkalmaztunk, az állatokat intravénásán GPS-sel kezeltük.
A fentiekben leírtak szerint l4C-val jelzett GPS-t állítottunk elő. A kapott termék tisztasága >96%; specifikus aktivitás: 3 pCi/mg.
Az állatokat 7 mg/kg (3 pCi/mg) L-a-GP- [3~I4C]-L-szerinnek nátrium-kloridos oldatával kezeljük intravénásán.
A kezelést követő 5/10/20/30 és 60 perc eltelte után az állatokat elpusztítjuk, elkü6
Iönítjük az állatok vérét, máját és agyát, majd 55 ezeket Floch és mtsai szerint extraháljuk [J. Bioi. Chem. 226, 497 (1957)]. Ezután a vizes extraktumban mérjük a GPS mennyiségét.
Kromatográfiás úton elkülönítjük a foszθθ folipidet, majd ezeket a kromatográfiás lemezekről leoldjuk, mérjük a radioaktivitást. Hasonlóképpen mérjük a GPS-hez tartozó radioaktivitást.
A vérből, valamint a májból és az agyból az alábbi foszfolipidek voltak kinyer65 hetők és azonosíthatók: lisofoszfatidil-611
-szerin, foszfatidil-szerin és foszfatidil-etanol-amin, valamint GPS nyomok. A kapott értékeket a 6. táblázat foglalja össze.
Mint a táblázatból kitűnik, GPS csak a vérben mutatható ki, és ott is csak a beadást követő első 5 percben, alig mérhető mennyiségben.
Ezeket az értékeket az irodalomban szereplő adatokkal [Phospholipids in the Nervous System — I. kötet; szerkesztő: Horrocks
L. és mtsai, Raven Press, N.Y. 173 (1982)] összehasonlítva azt tapasztalj uk, hogy GPS-1 intravénásán adva, ez ugyanolyan metabolizmuson megy át, mint az azonos moláris dózisban beadott PS.
A következőkben leírt kísérlet bebizonyította, hogy a GPS alkalmas arra, hogy állatokon a kísérleti úton előidézett agyi elégtelenségeket ellensúlyozza.
A vizsgálatokhoz Skinner féle dobozt alkalmaztunk (30x40x30 cm), ebben rácsos padozat van elhelyezve, amelybe elektromos áram vezethető; továbbá az egyik sarokban 15x15x0,5 cm méretű műanyag emelvény található. 100—120 g súlyú, kezeletlen hím patkányokat egyenként az emelvényre helyezünk; mihelyst az állatok az emelvényről lelépnek, a rácsos padozaton 0,8 mA áramerősségű áramütés éri őket. A kezeletlen állatok az áramütés hatására visszaugranak a? emelvényre; minthogy az állatok ismételten lelépnek a rácsra, az áramkezelést meg kell ismételni. 3 vagy 5 kísérlet- után (5 percen belül) az állatok már óvakodnak a rácsra lelépni.
Mihelyst az állatok megtanulták azt, hogy nem léphetnek le a rácsra, az állatokból 3 csoportot képezünk (mindegyikben 15—15 állattal). Az egyik csoport 1,0 mg/kg szkopolamin.HBr s.c. injekciót kap. A második csog0 port 1,0 mg/kg szkopolamin-HBr s.c. injekciót és orálisan a vizsgálati anyag egy adagját kapja.
A harmadik, a kontrol csoport a vivőanyagokat kapja s.c. és orális úton beadva.
Vivőagyagként 0.3 térfogat/térfogat% 5 Tween 80-nak desztillált vízzel készült olda7
-7199148 ta szolgál; ebben oldjuk a szkopolamint és a vizsgálati vegyületet; az oldatot 2 ml/kg végső térfogatra hígítva adjuk be. Az állatokat 2 vagy 3 órával a tananyag elsajátítása után még egyszer visszahelyezzük az emelvény- 5 re és ellenőrizzük a tananyag elsajátítását.
Az ellenőrzés kritériumaként szolgál az, hogy az állatok legalább 60 másodpercig az emelvényen maradnak-e vagy sem (igen vagy nem).
Hatásosnak tekintjük azt a dózist, amelynél az „igen válasz jelentősen eltér a skopolamin beadása után kapott választól. Az X2 vizsgálatot a statisztikus analízishez végeztük. (P<0,05).
Azt tapasztaltuk, hogy 0,3 mg/kg, 3 mg/kg és 10 mg/kg dózisban orálisan beadott GPS jól észlelhető hatást fejt ki.
A találmány szerinti készítményekből orális beadás céljára készíthetünk kapszulákat, puha kapszulákat, tablettákat, granulátumot, port, oldatot, liofilizált anyagot üvegcsékben vagy retardált hatású készítményeket; a készítmények hatóanyagként 50—300 mg GPS-t tartalmaznak dózis egységenként; a hatóanyag só formájában, így alkálifém-, alkáliföldfémsó, célszerűen kalciumsó formájában van jelen. A dózisokat naponta 2—3-szor adhatjuk be a kezelt beteg állapotától függően. Parenterális célra — intravénás vagy intra14 muszkuláris beadáshoz -r- alkalmazhatunk lio— filizált anyagot vagy steril oldatot, amelyek 25—150 mg glicero-foszforil-O-szerint vagy ennek sóját tartalmazzák; az adagolást naponta 1—3-szor ismételjük meg.
Claims (2)
1. Eljárás stabil, glícero-foszforil-O-szerlnt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként dózisegységenként 25—300 mg 15 ismert módon előállított glicero-foszforil-O-szerint vagy e vegyület sóját, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóját a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal es vivőanyagokkal elegyítve orálisan vagy paren20 terálisan beadható, áz agymőködés elégtelenségének kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítunk.
2. Eljárás glicero-foszforil-O-szerin-sók előállítására, azzal jellemezve, hogy glicero25 -foszforil-O-szerin vizes oldatát sztöchiometrikus mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal kezelünk, majd az így kapott oldatot szárazra párolva vagy liofilizálva
30 az oldatból a sót elkülönítjük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8619382A IT1213034B (it) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | Composizioni farmaceutiche per la terapia di cerebropatie su base organica e funzionale. |
| PCT/EP1987/000068 WO1987005024A1 (en) | 1986-02-12 | 1987-02-12 | Pharmaceutical compositions for the therapy of cerebropathies on functional and organic base |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47299A HUT47299A (en) | 1989-02-28 |
| HU199148B true HU199148B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=11157215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871033A HU199148B (en) | 1986-02-12 | 1987-02-12 | Process for producing stable pharmaceutical composition comprising glycerophosphoryl-o-serine and suitable for treating insufficient cerabral activity |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950776A (hu) |
| EP (1) | EP0256069B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0780775B2 (hu) |
| KR (1) | KR940011187B1 (hu) |
| AT (1) | ATE71385T1 (hu) |
| AU (1) | AU601403B2 (hu) |
| CA (1) | CA1291766C (hu) |
| DE (1) | DE3775854D1 (hu) |
| DK (1) | DK169339B1 (hu) |
| FI (1) | FI874450A0 (hu) |
| HU (1) | HU199148B (hu) |
| IE (1) | IE59283B1 (hu) |
| IL (1) | IL81549A0 (hu) |
| IT (1) | IT1213034B (hu) |
| NO (1) | NO874241L (hu) |
| NZ (1) | NZ219259A (hu) |
| PH (1) | PH24445A (hu) |
| WO (1) | WO1987005024A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA871032B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0348859A1 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-03 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | 1,2-di-O-acyl glycero(DI)phosphate of L-carnitine and its derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical formulations which contain them |
| IT1230140B (it) * | 1989-05-03 | 1991-10-14 | Fidia Spa | Derivati della serina, loro processo di preparazione e impiego in terapia umana |
| IT1231776B (it) * | 1989-08-07 | 1991-12-21 | Magis Farmaceutici | Processo per preparare i derivati acetilati della l alfa glicerofosforil serina. |
| IT1254471B (it) * | 1992-02-27 | 1995-09-25 | Magis Farmaceutici | Derivati ammidici della (r)-glicerofosforil-(s)-serina o del suo diacil derivato, un processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche per il potenziamento dei processi di apprendimento |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| JP6195949B2 (ja) | 2016-02-26 | 2017-09-13 | 株式会社リケン | ピストンリング |
| CN108558937B (zh) * | 2018-04-19 | 2019-05-24 | 厦门大学 | 一种L-α-甘油磷脂酰丝氨酸及其合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55115824A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-06 | Nippon Shoji Kk | Remedy for clouding of consciousness and sensomobile disorder |
| IT1123142B (it) * | 1979-09-14 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Uso di glicerilfosforil derivati nella terapia di dislipemie ed epatiti,e composizioni farmaceutiche relative |
| DE3212387A1 (de) * | 1982-04-02 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Glycerinphosphatide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4624852A (en) * | 1983-05-16 | 1986-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating neurological disorders and aging |
| JPS6081193A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質 |
| IT1212900B (it) * | 1983-11-17 | 1989-11-30 | Valle Francesco Della | Uso terapeutico della fosfatidilserina in malattie del sistema nervoso centrale senza effetti sulla coagulazione sanguigna |
| IT1199972B (it) * | 1985-05-08 | 1989-01-05 | Lpb Ist Farm | Composizioni farmaceutiche per la terapia di sindromi cerebrali involutive e del decadimento mentale |
-
1986
- 1986-02-12 IT IT8619382A patent/IT1213034B/it active
-
1987
- 1987-02-12 PH PH34851A patent/PH24445A/en unknown
- 1987-02-12 HU HU871033A patent/HU199148B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 ZA ZA871032A patent/ZA871032B/xx unknown
- 1987-02-12 IL IL81549A patent/IL81549A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 EP EP87901055A patent/EP0256069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 IE IE36187A patent/IE59283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 WO PCT/EP1987/000068 patent/WO1987005024A1/en active IP Right Grant
- 1987-02-12 AT AT87901055T patent/ATE71385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 NZ NZ219259A patent/NZ219259A/xx unknown
- 1987-02-12 JP JP62501166A patent/JPH0780775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 DE DE8787901055T patent/DE3775854D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-12 KR KR1019870700914A patent/KR940011187B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 AU AU70250/87A patent/AU601403B2/en not_active Ceased
- 1987-02-12 CA CA000529554A patent/CA1291766C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-12 US US07/112,000 patent/US4950776A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 FI FI874450A patent/FI874450A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 NO NO874241A patent/NO874241L/no unknown
- 1987-10-12 DK DK532087A patent/DK169339B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1213034B (it) | 1989-12-07 |
| NO874241D0 (no) | 1987-10-09 |
| NO874241L (no) | 1987-12-09 |
| DE3775854D1 (de) | 1992-02-20 |
| IL81549A0 (en) | 1987-09-16 |
| FI874450A (fi) | 1987-10-09 |
| KR880700805A (ko) | 1988-04-12 |
| AU7025087A (en) | 1987-09-09 |
| KR940011187B1 (ko) | 1994-11-26 |
| JPH0780775B2 (ja) | 1995-08-30 |
| ZA871032B (en) | 1987-08-04 |
| DK532087A (da) | 1987-10-12 |
| NZ219259A (en) | 1989-04-26 |
| PH24445A (en) | 1990-06-25 |
| HUT47299A (en) | 1989-02-28 |
| IE870361L (en) | 1987-08-12 |
| EP0256069B1 (en) | 1992-01-08 |
| DK532087D0 (da) | 1987-10-12 |
| WO1987005024A1 (en) | 1987-08-27 |
| CA1291766C (en) | 1991-11-05 |
| EP0256069A1 (en) | 1988-02-24 |
| IE59283B1 (en) | 1994-02-09 |
| FI874450A0 (fi) | 1987-10-09 |
| US4950776A (en) | 1990-08-21 |
| ATE71385T1 (de) | 1992-01-15 |
| AU601403B2 (en) | 1990-09-13 |
| IT8619382A0 (it) | 1986-02-12 |
| DK169339B1 (da) | 1994-10-10 |
| JPS63502893A (ja) | 1988-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Casamenti et al. | Effect of phosphatidylserine on acetylcholine output from the cerebral cortex of the rat | |
| US6117853A (en) | Cerebration improver | |
| US6586449B1 (en) | Nicotine-containing, controlled release composition and method | |
| Galletti et al. | Biochemical rationale for the use of CDPcholine in traumatic brain injury: pharmacokinetics of the orally administered drug | |
| HU193151B (en) | Process for producing ganglyoside derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| Corradetti et al. | Electrical stimulation of the stratum radiatum increases the release and neosynthesis of aspartate, glutamate, and γ‐aminobutyric acid in rat hippocampal slices | |
| EP3786170A1 (en) | Novel plasmalogen derivative | |
| HU193302B (en) | Process for producing phospholipide compositions and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JP6560284B2 (ja) | 神経系の障害の処置のためのパントテン酸誘導体 | |
| JPH06279311A (ja) | プロテインキナーゼｃアイソザイムの活性化剤 | |
| FI65624C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acylerade etanolaminfosfat | |
| HU199148B (en) | Process for producing stable pharmaceutical composition comprising glycerophosphoryl-o-serine and suitable for treating insufficient cerabral activity | |
| KR20010112364A (ko) | 신경 세포 분화를 촉진시키기 위한 환상 글리세로인산염및 그의 유사체를 포함하는 제약 조성물 | |
| EP0381070A1 (en) | Synthetic amphiphilic glycoconjugates for neurological use | |
| US7453006B2 (en) | Inositol derivatives for increasing chloride secretion and inhibiting inflammation | |
| JPS591458A (ja) | ベンズヒドリルスルフイニルアセトヒドロキサム酸誘導体、その製造方法およびこの誘導体を有効成分とする中枢神経系治療剤 | |
| Baer et al. | SYNTHESIS OF PHOSPHATIDYL PEPTIDES: I. O-(DISTEAROYL-l-α-GLYCERYLPHOSPHORYL)-l-SERYLGLYCYLGLYCINE | |
| Abe et al. | α‐Sialyl cholesterol reverses AF64A‐induced deficit in passive avoidance response and depletion of hippocampal acetylcholine in mice | |
| RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
| Arienti et al. | Biosynthesis of rat brain phosphatidylethanolamines from intracerebrally injected ethanolamine | |
| Parthasarathy et al. | The effects of lithium isotopes on the myo-inositol 1-phosphatase reaction in rat brain, liver, and testes | |
| CN118922429A (zh) | 异常磷酸化和tau蛋白聚集的抑制剂 | |
| US4443458A (en) | Aminocrotonyl 3,5-dinitropyridine useful as adjuncts to radiation therapy | |
| EP0421079A2 (en) | Process for preparing acetylated derivatives of L-alpha-glycero-phosphoryl-serine with central nervous system activity | |
| Baer et al. | Synthesis of phosphatidyl peptides I. o-(distearoyl-la-glycerylphosphoryl)-l-serylglycylglycine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |