DK168269B1

DK168269B1 - Farmaceutiske præparater indeholdende 3-hydroxysmøresyrederivater og dialyseopløsning, der er egnet til peritoneal dialyse

Info

Publication number: DK168269B1
Application number: DK644388A
Authority: DK
Inventors: William Nichels; Oultremont Philippe D
Original assignee: Solvay
Priority date: 1987-11-19
Filing date: 1988-11-18
Publication date: 1994-03-07
Also published as: BE1001209A3; CA1330307C; DK644388A; GR3002605T3; US5112865A; JPH01160917A; EP0316993B1; EP0316993A1; DK644388D0; ATE65397T1; DE3863904D1; ES2037818T3

Description

i DK 168269 B1

Opfindelsen angår farmaceutiske præparater, der især er egnede til rensning af blod, og særlige dialyseopløsninger, der benyttes i forbindelse med de anvendte behandlinger af personer, der er angrebet af renal insuffici-5 ens.

Et vist antal nyresygdomme fører til en kronisk renal insufficiens, i hvilken kapaciteten af urinkoncentrationen og ekskretionsmulighederne er ændrede, hvilket resulterer 10 i cardiovaskulære, fordøjelsesmæssige og neuromuskulære problemer. Når en transplantation ikke er praktisk mulig, tillader hæmodialyse og peritoneal dialyse at supplere den renale funktion. Akut renal insufficiens, visse forgiftninger, hepatisk coma og alvorlige elektrolytiske 15 forstyrrelser kan ligeledes behandles ved hjælp af dialy·* se.

Opløsningerne til dialyse indeholder almindeligvis et osmotisk stof, ioner, en substans, der kan virke som stød-20 pude, såvel som diverse eventuelle additiver.

Det osmotiske stof, som er mest anvendt, er glucose, idet en del af denne glucose altid kan passere igennem den pe-ritoneale membran på en måde således, at patienten absor-25 berer 50-300 g/dag. Dette fænomen forårsager alvorlige vanskeligheder i løbet af dialysen af visse patienter, idet det således kan forstyrre behandlingen af diabetiske patienter og favoriserer fremkomst af lipide problemer og fedme.

30

For at afhjælpe disse ubehageligheder er det foreslået at tilsætte insulin til dialyseopløsningen eller anvende andre osmotiske midler, såsom andre sukkerarter eller po-lyoler. Visse af disse produkter udviser ligeledes ubeha-35 geligheder: de er toxiske, akkumuleres eller fremprovokerer en polyuri eller en forøgelse af mælkesyre. Således passerer f.eks. glycerol, som er foreslået i den interna- DK 168269 B1 2 tionale patentansøgning 82/3987, hurtigt gennem den pe-ritoneale membran og nødvendiggør anvendelse af meget højere koncentrationer end koncentrationerne for glucose, som afstedkommer en vægtforøgelse hos patienten.

5

Der er nu fundet et farmaceutisk præparat, der kan anvendes til rensning af blod, og som tillader at afhjælpe disse ulemper.

10 Den foreliggende opfindelse angår med dette formål for øje et farmaceutisk præparat, der indeholder et derivat af 3-hydroxysmørsyre valgt blandt oligomere af denne syre og estere af denne syre eller af dennes oligomere med 1.3- butandiol.

15

Oligomererne af 3-hydroxysmørsyre, der er til stede i præparaterne ifølge opfindelsen, kan være af vilkårlig type. Almindeligvis er de opløselige i vand ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Det foretrækkes, at der anven-20 des oligomere, der er eksklusivt sammensat eller har et forhøjet indhold af dimere og/eller trimere.

Som estere af 3-hydroxysmørsyre eller estere af dennes oligomere med 1,3-butandiol forstås alle estere, der kan 25 dannes ud fra disse forbindelser, uafhængigt af den benyttede isomertype. Esteren kan således være dannet ud fra en eller anden alkoholgruppe af butandiol, dvs. 3-hy-droxybutanoatet af 3-hydroxy-1-butyl og 3-hydroxybutano-atet af 4-hydroxy-2-butyl, også kaldet 3-mono-3'-hydroxy-30 butyrat af 1,3-butandiol og l-mono-3’-hydroxybutyrat af 1.3- butandiol.

3-hydroxysmørsyren, hvoraf oligomerene og esterne, der er til stede i præparatet ifølge opfindelsen, er afledt, kan 35 være på forskellige isomeriske former såsom L(+), D(-) og racemiske former. Det foretrækkes især, at den er til stede i den isomere D(-) form.

DK 168269 B1 3 D( -)-3-hydroxysmØrsyren og oligomerene af denne syre kan med fordel tilvejebringes ved depolymerisation af natur» lige polymerekstrakter af biomasser ifølge fremgangsmåder, som især er beskrevet i EP patentskrift 0043620.

5

Esterne af 3-hydroxy smør syre eller oligomerene af denne syre med 1,3-butandiol kan fremstilles ved alle egnede organiske synteser.

10 Disse estere kan især fremstilles ved fremgangsmåderne, der er beskrevet i tysk patentskrift DOS 2500310 og DOS 2500312.

1,3-butandiolen omfatter i disse estere diverse isomere 15 former såsom L, D og/eller racemiske former.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan anvendes som lægemidler og især til behandling og forebyggelse i humanmedicin og i veterinærmedicin for sygelige tilstande, der kræver 20 en dialyse. I dette tilfælde er præparaterne formulerede til at tjene som farmaceutisk middel, der er bestemt til en intern eller ekstern behandling. De afledte af 3-hy-droxysmørsyre ifølge opfindelsen anvendes for at opnå et bestemt lægemiddel til en terapeutisk anvendelse med hen-25 blik på rensning af blod eller til fremstilling af opløsninger til rensning af blod.

Præparaterne kan indeholde en eller flere derivater af 3-hydroxysmørsyre og indeholder sædvanligvis formulerings-30 additiver, der tillader, at de indgives bekvemt.

Sædvanligvis fremkommer præparaterne ifølge opfindelsen i form af en dialyseopløsning. Denne vandige opløsning har et fysiologisk pH og kan indeholde diverse stødpudesub-35 stanser såsom svage syrer med deres konjugerede svage baser, især lactat, acetat, acetoacetat, citrat, bicarbo-nat, og diverse fysiologiske salte i form af ioner såsom DK 168269 B1 4 især Cl”, K+, Na+, Ca++ og Mg++. Oisse salte er til stede i dialyseopløsningerne i koncentrationer, der undgår udtømning eller overfyldning, dvs. i tilstrækkelige koncentrationer til at være osmotisk forenelige med blodet. De 5 farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan indeholde andre principielt aktive stoffer til rensning af blodet, og særlige andre osmotiske stoffer, der anvendes i opløsninger til dialyse. Blandt sådanne kan nævnes eksempler på sukkerstoffer, polyoler eller andre substanser såsom 10 aminosyre, gelatine og hydrolyseret stivelse.

Koncentrationen af derivaterne af 3-hydroxysmørsyre, der anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen, vælges således, at den osmotiske kraft og osmolariteten, dvs. antal-15 let af partikler udtrykt i millimol, er foreneligt med den behandlede organisme. Almindeligvis ligger osmolari-teten af dialyseopløsningen mellem 250 og 700 mosmol/1, fortrinsvis mellem 275 og 600, og især foretrækkes mellem 300 og 500 mosmol/1.

20

Det foretrækkes, at koncentrationen af derivatet af 3-hydroxysmørsyre, der anvendes i præparatet ifølge opfindelsen, ligger mellem 0,5 og 200 g/1 af dialyseopløsningen og især foretrækkes mellem 1 og 100 g/1.

25

Derivaterne af 3-hydroxysmørsyre kan erstatte glucose i alle dialyseopløsninger, idet de udgør osmogene ikke-to-xiske stoffer, der let metaboliseres, og som ikke frembringer uorden i metabolismen og ikke ændrer den perito-30 neale membran. De er især fordelagtige under dialysen af patienter, der er angrebet af diabetes.

Dialyseopløsningen ifølge opfindelsen er egnet til hæmo-dialyse, peritoneal dialyse, peritoneal dialyse, der 35 fortsættes ambulatorisk og periodisk peritoneal dialyse. Opfindelsen er illustreret ved de følgende eksempler.

DK 168269 B1 5 EKSEMPEL 1

En opløsning til peritoneal dialyse fremstilles ved, at 5,67 g natriumchlorid, 3,92 g natriumlactat, 0,257 g cal-5 ciumchloriddihydrat, 0,152 g magnesiumchloridhexahydrat og 1,32 g D(-)-3-hydroxybutanoat af 3-hydroxy-1-butyl bringes i opløsning i 1 liter rent, sterilt og apyrogent vand.

10 Denne opløsning steriliseres ved filtrering og/eller ved varme. Osmolariteten af denne opløsning er cirka 279 mosmol/1.

EKSEMPEL 2 15

En opløsning til peritoneal dialyse fremstilles ved, at 5,55 g natriumchlorid, 1,96 g natriumlactat, 0,257 g cal-ciumchloriddihydrat, 0,152 g magnesiumchloridhexahydrat, 1,42 g natriumsuccinat og 6 g dimer af D(-)-3-hydroxy-20 smørsyre bringes i opløsning i 1 liter rent, sterilt og apyrogent vand. Osmolari teten af denne opløsning er cirka 330 mosmol/1.

EKSEMPEL 3 25

En opløsning til peritoneal dialyse, der er bestemt til at rense blodet under renal insufficiens ved fjernelse af nitrogenholdigt affald, kalium, phosphater, vand og ekstracellulært volumen og bestemt til at korrigere aci-30 dosen ved tilførsel af stødpudesubstanser, fremstilles ved, at 5,85 g natriumchlorid, 4,75 g natriumacetat-tr^ hydrat, 0,384 g calciumchlorid-hexahydrat, 0,153 g magne-siumchlorid 6 og 14,5 g D(-)-3-hydroxybutanoat af 4-hydroxy-2-butyl blandes i 1 liter rent, sterilt og apyro-35 gent vand. Osmolariteten af denne opløsning er cirka 360 mosmol/1. Denne opløsning steriliseres.

6 DK 168269 B1 EKSEMPEL 4

En opløsning til periodisk peritoneal dialyse fremstilles ved, at 5,85 g natriumchlorid, 4,75 g natriumacetat-tri-5 hydrat, 0,384 g calciumchlorid-hexahydrat, 0,153 g magne-siumchlorid-hexahydrat og 67,5 g trimer af D(-)-3-hy-droxysmørsyre bringes i opløsning i 1 liter rent, sterilt og apyrogent vand. Denne opløsning steriliseres. Osmo-lariteten af denne opløsning er cirka 500 mosmol/1.

10 15 20 25 30 35

Claims

1. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 5 det omfatter et derivat af 3-hydroxysmørsyre valgt blandt oligomerene af denne syre og esterne af denne syre eller dennes oligomere med 1,3-butandiol.

2. Farmaceutisk præparat til rensning af blod, k e n - 10 detegnet ved, at det omfatter et derivat af 3-hydroxysmørsyre valgt blandt oligomerene af denne syre og esterne af denne syre eller dennes oligomere med 1,3-butandiol .

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at oligomerene af 3-hydroxysmørsyren udelukkende omfatter eller har et forhøjet indhold af dimeren og/eller trimeren.

4. Præparat ifølge kravene 1-3, kendetegnet ved, at derivaterne afledes fra den isomeriske form D(-) af 3-hydroxysmørsyren.

5. Præparat ifølge krav 2, 3 eller 4, kendeteg-25 net ved, at det omfatter et andet formuleringsadditiv og/eller andre aktive bestanddele til rensning af blod.

6. Anvendelse af et derivat af 3-hydroxysmørsyre valgt blandt oligomerene af denne syre og esterne af denne syre 30 eller dennes oligomere med 1,3-butandiol til fremstilling af et lægemiddel, der er bestemt til en terapeutisk anvendelse med henblik på rensning af blod.

7. Anvendelse af et derivat af 3-hydroxysmørsyre valgt 35 blandt oligomerene af denne syre og esterne af denne syre eller dennes oligomere med 1,3-butandiol til fremstilling af en opløsning til rensning af blod. DK 168269 B1

8. Dialyseopløsning, der er egnet til peritoneal dialyse, omfattende en vandig opløsning med fysiologisk pH indeholdende fysiologiske salte og osmotiske stoffer, der er forenelige med blodet, kendetegnet ved, at den 5 indeholder et derivat af 3-hydroxysmørsyre valgt blandt oligomerene af denne syre og esterne af denne syre eller dennes oligomere med 1,3-butandiol. 10 15 20 25 30 35