DK167956B1 - Anordning til afgivelse af terapeutica og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan - Google Patents
Anordning til afgivelse af terapeutica og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan Download PDFInfo
- Publication number
- DK167956B1 DK167956B1 DK102188A DK102188A DK167956B1 DK 167956 B1 DK167956 B1 DK 167956B1 DK 102188 A DK102188 A DK 102188A DK 102188 A DK102188 A DK 102188A DK 167956 B1 DK167956 B1 DK 167956B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- polyoxyalkylene
- therapeutically active
- silicone
- polar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L83/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon only; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L83/04—Polysiloxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/20—Polysiloxanes containing silicon bound to unsaturated aliphatic groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/42—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences
- C08G77/46—Block-or graft-polymers containing polysiloxane sequences containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/70—Siloxanes defined by use of the MDTQ nomenclature
Description
i DK 167956 B1 o
Den foreliggende opfindelse angår anordninger til afgivelse af terapeutica samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne anordninger.
Anordninger til afgivelse af terapeutica har 5 været kendt i nogen tid. De kan anvendes som forbindinger, f.eks. til transdermal afgivelse af terapeutisk aktive materialer, eller til implantering eller indsættelse i en human krop eller en dyrekrop, f.eks. i kroppens hulheder eller under huden. Et af de mest accepte-10 rede materialer, der anvendes til fremstilling af sådanne anordninger, er et siliconemateriale og især et elastomert siliconemateriale. Disse materialer anvendes i reglen til fremstilling af en matrice, der fyldes med terapeutisk aktive materialer. De elastomere silicone-15 materialers egnethed til brug i anordninger til afgivelse af terapeutica skyldes til dels sådanne elastomeres forholdsvis høje permeabilitet i henseende til terapeutisk aktive komponenter sammenlignet med andre syntetiske materialers. Den skyldes også deres udmærkede bioforli-20 gelighed.
Da siliconematerialer er hydrofobe af natur, er de bedst egnede til afgivelse af ikke-polære eller hydrofobe terapeutisk aktive materialer. For at muliggøre afgivelse af polære eller hydrofile terapeutisk ak-25 tive materialer fra afgivelsesanordninger baseret på silicone kan der anvendes additiver, eller siliconemateria-lernes natur kan ændres. Således angår USA patentskrift nr. 3.832.458 en vand-permeabel sammensætning, der omfatter en copolymer af en polysiloxan og N-vinyl-pyrrolidori, 30 hvor sidstnævnte foreligger i poly(N-vinyl-pyrrolidon)kæder podet på en tværbundet elastomer polysiloxanmatrice, idet den copolymere har begrænset, men signifikant permeabilitet med hensyn til vandopløselige præparater. Denne sammensætning udgør beholderen, hvori et vandopløseligt præ-35 parat er indesluttet. Sådanne beholdere er behæftet med en udtalt ulempe, derved at et eventuelt brud på beholde- DK 167956 B1 2
O
ren kan få katastrofale følger, f.eks. når en høj koncentration af medikamentet har toksiske virkninger.
Et andet system er blevet foreslået i USA
patentskrift nr. 4.053.580, der angår en mikroforseg-5 let afgivelsesanordning til terapeutica omfattende en længde opdelt i afsnit af fleksibelt siliconerør af medicinsk kvalitet som en biologisk acceptabel polymerbeholder med så mange perforeringer i rørvæggen, at der, når røret ikke er aflukket i enderne, eksponeres 10 op til 40% af en indre biologisk acceptabel siliconepo-1ymermatrice, der er indeholdt i den biologisk acceptable polymerbeholder, idet den biologisk acceptable polymermatrice har formlen 15 -[-0-Si(CH3)2-]n-0-Si(R)-0-[Si(CH3)2-0-]n- o [(CH3)2-Si-0-]n- hvor R er alkoxy med 1-7 carbonatomer, alkyl med 1-10 carbonatomér, phenyl vinyl eller allyl, hvor n er ca.
20 100-5000 og har 10-200 ^im mikroforseglede rum hele vejen, idet de mikroforseglede rum indeholder terapeutisk mættet 20-70 væ/vo% polyethylenglycol, molekylvægt 450-6000, 20-70 vo/vo% propylenglycol eller 20-70% 1-3-butandiol i vand som hydrofilt opløsningsmiddelsystem.
Der foregår en stadig forskning med hensyn til bedre anordninger til afgivelse af terapeutica, f.eks. anordninger, der kan angive et lavt niveau terapeutisk aktivt materiale over et længere tidsrum. Li-geledes er der behov for en bedre fremgangsmåde til en mere ensartet og kontrollerbar fremstilling af sådanne • afgivelsesanordninger.
En anordning med en protraheret afgivelsestid kræver større fyldning eller koncentration af terapeutisk aktivt materiale. Der er især behov for sådanne 35 anordninger til afgivelse af polære eller hydrofile terapeutisk aktive materialer.
O
DK 167956 B1 3
Det har nu vist sig, at forbedrede anordninger til afgivelse af terapeutica kan fremstilles af elastomere siliconematerialer, når der anvendes bestemte overfladeaktive materialer ved deres fremstilling.
5 Disse forbedrede anordninger kan modtage en forøget fyldning med polære eller hydrofile terapeutisk aktive materialer.
Opfindelsen angår således en anordning til afgivelse af terapeutica omfattende (A) en biologisk ac-10 ceptabel siliconepolymermatrice og (C) en medikamentkomponent, hvilken anordning er ejendommelig ved, at anordningen også omfatter (B) en organopolysiloxan/polyoxyalk-' ylen-copolymer, der fungerer som et dispergeringsmiddel ved fremstillingen af en vand-i-olie-emulsion, hvori den 15 kontinuerlige fase omfatter en siliconekomponent, og at medikamentkomponenten (C) er en polær eller hydrofil væske, der omfatter et terapeutisk aktivt materiale, idet væsken er dispergeret i hele matricen (A) i små rum med en diameter på gennemsnitligt under 20 Jim.
20 Den biologisk acceptable siliconepolymermatri ce (A), der anvendes i anordningen til afgivelse af terapeutica ifølge opfindelsen, omfatter et tværbundet elastomert siliconemateriale. Sådanne elastomere siliconematerialer kan fremstilles af organosilicone-sammensætnin-25 ger ved at tværbinde siliconepolymere med eller uden tværbindingsmidler. En sådan tværbinding kan foretages ved forhøjede temperaturer eller omgivelsernes temperatur. Foretrukne materialer til polymermatricen (A) er sådanne, der fås ved at hærde de såkaldte ved stuetemperatur vulka-30 niserende (RTV) organosiliconasammensætninger. Sådanne sammensætninger kræver ikke anvendelse af høje temperaturer for at udvirke hærdning. Deres anvendelse reducerer således risikoen for en uheldig virkning på de terapeutisk aktive materialer under hærdningstrinnet. Eksempler ee organosilicone-sammensætninger, der kan tværbindes, omfatter organopolysiloxaner med silicium-bundne hydroxylgrup- 4 DK 167956 B1 O .
per, som kan tværbindes til elastomere ved tilsætning af et tværbindingsmiddel og en kondensationskatalysator. I sådanne sammensætninger er organopolysiloxanen i reglen en polydiorganosiloxan med endestillede sila-5 nolgrupper. Tværbindingsmidlet kan f.eks. være en alk-oxysilan eller et alkylpolysilicat, f.eks. methyltri-methoxysilan eller ethylpolysilicat, eller det kan være en alkylhydrogenpolysiloxan, f.eks. en polymethyl-hydrogensiloxan. Der kan anvendes en række forskellige 10 katalysatorer, og de organiske, metalforbindelser f.eks. stannooctoat, dibutyltindilaurat, alkyltitanater og titanchelater er eksempler herpå. Sådanne elastomerdannende sammensætninger er kendt og er f.eks. beskrevet i .engelske patentskrifter nr. 841.825, 844.128, 957.255 15 og 962.061. En mere foretrukket elastomer-dannende sammensætning, der kan tværbindes, til fremstilling af polymermatrice (A) omfatter en organopolysiloxan, hvori der pr. molekyle er mindst to silicium-bundne grupper med olefinisk umættethed, en organosiliconeforbindelse 20 med mindst to silicium-bundne hydrogenatomer og en katalysator, f.eks. en platinforbindelse eller -kompleks, som fremmer reaktionen mellem olefiniske grupper og silicium-bundne hydrogenatomer. Sådanne sammensætninger er særlig foretrukket, fordi der ikke fremkommer bipro-25 dukter under tværbindingsreaktionen. Desuden forekommer s der kun ringe eller ingen krympning under tværbinding.
Dette giver en mere nøjagtig fremstilling af anordninger med hensyn til disses form og størrelse. Sammensæt- . ninger af den foretrukne type er også kendt (jfr. f.eks.
30 engelske patentskrifter nr. 1.090.122, 1.141.868 og 1.409.223) og fås i handelen. Typisk omfatter sådanne sammensætninger (a) en polydiorganosiloxan, der kan variere fra en frit strømmende til en stærkt viskos væske, der omfatter enheder med den almene formel 35
O
DK 167956 B1 5
QaQ'Si03-a -°? ^bSi04-b 2 — hvor Q betegner et monovalent carbonhydrid eller substitueret carbonhydridgruppe med ikke over 8 carbonatomer, 5 Q' betegner en organisk gruppe med olefinisk umættethed, f.eks. vinyl, allyl eller hexenyl, idet vinyl i reglen foretrækkes, idet mindst 80% af de øvrige silicium-bund-ne substituenter er methyl, a er 1 eller 2, og b er 0, 1, ^ 2 eller 3, (b) en organohydrogensiloxan med mindst 2 si- licium-bundne hydrogenatomer pr. molekyle, og hvor de øvrige silicium-bundne substituenter er monovalente carbon-hydridgrupper med ikke over 8 carbonatomer, idet de fortrinsvis er methylgrupper, og (c) en Pt-holdig forbindelse eller kompleks, f.eks. chlorplatinsyre, platinacetyl-15 acetonat, komplekser af platinhalogenider med umættede forbindelser, såsom ethylen, propylen, organovinylsilo-xaner og styren, hexamethyldiplatin og Pt(CN)^.
Organopolysiloxan/polyoxyalkylen-copolymeren (B) er en copolymer} der kan fungere som dispergeringsmid-del for at lette fremstillingen af vand-i-olie-emulsioner, som har et siliconemateriale i den kontinuerlige oliefa-. se. Eksempler på sådanne copolymere er f.eks. beskrevet i Europa-patentskrift nr. 125.779, som angår en or- ganopolysiloxan/polyoxyalkylen-copolymer med formlen 25
Z(Me)?SiO[(MeKSiO] f(Me) (R)SiOl r[(Me) (AR’)SiO] Si(Me)0Z
hvor Me betegner en CH^-gruppe, A betegner en polyoxy-alkylengruppe med formlen 30 -(och2ch2) (ochch3ch2)q0R", R betegner en alkylgruppe med 6-16 carbonatomer, R’ betegner en alkylengruppe, der binder A til siliciumato-35 met, R" betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer ialt, . Z betegner en monovalent DK 167956 B1 6
O
carbonhydridgruppe med 1-16 carbonatomer eller en AR'--gruppe, idet der i gennemsnit er mindst én AR1-gruppe og mindst én R-gruppe pr. molekyle, og de gennemsnitlige værdier af x, y, £, £ og £ er således, at 5 p>g, p+q har en værdi, der er tilstrækkelig til, at gruppen A har en vægt fra 600 til 3500, x<3y, x+y+z har en værdi på 30 til 400, og den samlede vægt af A--grupper i organopolysiloxan/polyoxyalkylen-copolyme-ren ikke overskrider en værdi på ca. 1/3 af organopoly-10 siloxanens samlede vægt. Andre egnede copolymere (B) beskrives i engelsk patentskrift nr. 2.065.687, som omhandler en organopolysiloxan/polvoxyalkylen-copoly-mer indeholdende mindst ét polydiorganosiloxan-segment med siloxanenheder med formlen R, SiO. , , hvor b har . b 4-b' — 15 2 værdien 0-3, inkl., idet der i gennemsnit er ca. 2R--grupper pr. siliciumatom i copolymeren, og R er en methyl-, ethyl-, vinyl-, phenyl- eller divalent gruppe, der binder et polyoxyalkylen-segment til polydiorgano-20 siloxan-segmentet, idet mindst 95% af alle R-grupper er methyl, og mindst ét polyoxyalkylen-segment med en gennemsnitlig molekylvægt på mindst 1000 og bestående af fra 0 til 50 mol% polyoxypropylen-enheder og fra 50 til 100 mol% polyoxyethylen-enheder, idet mindst én ende-25 stillet del af polyoxyalkylen-segmentet, der ikke er bundet til polydiorganosiloxan-segmentet, er mættet af .en afsluttende gruppe, idet vægtforholdet mellem poly-diorganosiloxan-segmenter og polyoxyalkylen-segmenter i copolymeren er fra 2:1 til 8:1. De copolymere, der er 30 beskrevet i det engelske patentskrift nr. 2.065.687>er særlig anvendelige, eftersom de bidrager til dannelsen af en stabil vand-i-olie-emulsion, uden at det er nødvendigt at opvarme eller mekanisk bearbejde blandingen af oliefase, vandfase og emulsionsmiddel for stærkt.
35 Medikament-komponenten (C) er en polær eller hydrophil væske omfattende et terapeutsk aktivt ma-
O
DK 167956 B1 7 teriale. Ved udtrykket "polær eller hydrophil væske" skal forstås et stof, som er flydende ved 25°C under normalt atmosfærisk tryk (101 kPa) , og som har en tendens til at danne eller migrere til den diskontinuerlige fase i 5 en emulsion, hvori den kontinuerlige fase hovedsagelig omfatter en polydiorganosiloxan-forbindelse, og det emulgerende middel omfatter en organopolysiloxan/polyoxyalkyl-en-copolymer (B) som beskrevet ovenfor. Medikament-komponenten (C) kan således være et flydende polært eller 10 hydrophilt terapeutisk aktivt materiale i sig selv eller et terapeutisk aktivt materiale, som dispergeres eller opløses i et polært eller hydrophilt opløsningsmiddelsystem. Et polært eller hydrophilt terapeutisk .aktivt materiale til brug ved afgivelsesanordningen iføl-15 ge opfindelsen kan være et hvilket som helst materiale, som med fordel indgives i en konstant lav dosis. Det er i reglen vandopløselige materialer. Sådanne terapeutisk aktive materialer omfatter f.eks. phenylephrin--HC1, hydrocortison.. , indomethacin, nif edipin, resorci-20 nol, tetracyclin og terapeutisk acceptable salte af mange aktive materialer, herunder fri-base-typer, såsom progesteron, propranolol og nicotin. Dersom det terapeutisk aktive materiale i sig selv er flydende ved 25°C ved atmosfærisk tryk, kan det anvendes alene som medi-25 kament-komponent (C). Det kan også blandes med et polært eller hydrophilt opløsningsmiddelsystem. Et sådant opløsningsmiddelsystem tillader brug af terapeutisk aktive materialer, som ikke er flydende ved 25°C og normalt atmosfærisk tryk. Opløsningsmiddelsystemet 30 kan være et enkelt opløsningsmiddel, eller det kan bestå af en blanding af flere opløsningsmidler. Et særlig anvendeligt opløsningsmiddelsystem er vand, glycol, amid, ethylenoxidaddukt af alkylphenoler eller en blanding af to eller flere af disse. Der kan imidlertid an- ΛΓ vendes andre terapeutisk acceptable i vand blandbare opløsningsmidler. Co-opløsningsmidler, såsom f.eks.
8
O
DK 167956 B1 polyethylenglycol, kan anvendes for at forbedre opløseligheden af polære eller hydrophile terapeutisk aktive materialer i opløsningsmiddelsystemet. Et særlig anvendeligt hydrophilt opløsningsmiddelsystem omfatter 5 polyethylenglycol med en molekylvægt fra ca. 200 txl ca. 2000. Ved at variere opløsningsmiddelsystemets polaritet eller hydrophilicitet kan det tilpasses, så at det giver større affinitet for terapeutisk aktive materialer med varierende grad af polaritet og hydro-10 philicitet. Dette vil påvirke frigørelseshastigheden og -omfanget for det terapeutisk aktive materiale fra afgivelsesanordningen. Tilstedeværelsen af et po-.lært eller hydrophilt opløsningsmiddel i medikamentkomponenten menes at forbedre afgivelsen af terapeutisk 15 aktive materialer fra anordningen, når den er i brug.
Eftersom polære eller hydrophile terapeutisk aktive materialer har større affinitet for hydrophile opløsningsmidler end for ikke-polære opløsnings- > -midler, vil de derfor fortrinsvis være anbragt i de 20 små rum i (C) i matricen (A). En mindre mængde kan imidlertid være dispergeret i selve matricen (A).
Anordningen til afgivelse af terapeutica ifølge opfindelsen kan også omfatte andre eventuelle komponenter. Sådanne komponenter kan tilsættes for at 25 ændre silicone-matricens fysiske egenskaber, for at lette fremstillingen eller for at forbedre afgivelsesanordningens anvendelighed.
Matricens fysiske egenskaber menes at påvirke den måde, hvorpå terapeutisk aktive materialer fri-30 gøres fra anordningen ifølge opfindelsen. Man mener således, at jo fastere silicone-matricen er tværbundet, jo lavere vil afgivelseshastigheden for det terapeutisk aktive materiale være. Ligeledes er anordninger med en matrice med forholdsvis høj trækbrudstyrke mere egnede 35 til lmplantermg i kroppen, medens fysisk svagere anordninger mere sandsynligt kan anvendes til transdermal af- ^ _ __ ___
O
DK 167956 B1 9 givelse/. Komponenter, som kan anvendes til at påvirke den terapeutiske afgivelsesanordnings fysiske egenskaber, omfatter f.eks. ikke-reaktive silicone-polymere, f.eks. sådanne med den almene formel R^Si[OSiR2]nR, 5 hvor R betegner en alkyl- eller arylgruppe med op til ca. 18 carbonatomer hver, og n er et helt tal, og cycli-ske polysiloxaner med den almene formeln [R2SiO]n, hvor R og n er som defineret ovenfor. Silicone-polymere med 2 lav viskositet, f.eks. under 200 mm /s, er særlig anven-10 delige til at reducere matricens hårdhed. Ifølge en anden teknik kan flygtige additiver, såsom silicone-poly-, mere med lav molekylvægt som beskrevet ovenfor, inkorporeres i den elastomer-dannende silicone-sammensætning under fremstilling af matricen. Additivet kan derefter 15 fjernes ved 'forflygtigelse, så at der tilvejebringes en matrice med forøget permeabilitet for det terapeutisk aktive materiale.
Da selve siliconematricen er hydrophob af natur, er det muligt og undertiden endog fordelagtigt at 20 medtage ikke-polære eller hydrophobe terapeutisk aktive materialer i anordningen, da dette tillader samtidig afgivelse af forskellige typer terapeutisk aktive materialer. De hydrophobe eller ikke-polære materialer kan være inkorporeret i silicone-matricen ved hjælp af 25 kendte metoder. Eksempler på sådanne hydrophobe eller ikke-polære terapeutisk aktive materialer omfatter f.eks. nikotin, chlorphenylamin, propanolol og progesteron. Inkorporeringen af sådanne materialer kan lettes ved hjælp af en bærer, f.eks. en silicone-polymer med lav 30 ' viskositet.
I den terapeutiske afgivelsesanordning ifølge findelsen er der i hele silicone-matricen A disperge-ret rum i medikament-komponenten (C) med en gennemsnitsdiameter på under 20 ^im. : Disse små rum inde-35 holder den polære eller hydrophile væske, der omfatter et terapeutisk aktivt materiale. Den foretrukne af- 10 DK 167956 B1 o givelsesanordning ifølge opfindelsen har rum med en gennemsnitlig diameter på under 10 >im- Fortrinsvis er diameteren mindre end 5 pm. Jo mindre rummenes diameter er, jo større er det mulige indhold af 5 de terapeutisk aktive materialer i anordningen. Den optimale mængde terapeutisk aktivt materiale, der kan inkorporeres i afgivelsesanordningen,afhænger f.eks. af den ønskede brugslevetid for anordningen og afgivelseshastigheden for det aktive stof. Det har vist sig, 10 at mindst 10 vægt% aktivt stof, baseret på hele anord-' ningens vægt, kan inkorporeres uden at formindske af-givelsesanordningens funktionering.
Afgivelsesanordningen for terapeutica ifølge opfindelsen kan fremstilles ved i nærvær af organopoly-15 siloxan/polyoxyalkylen-copolymeren (B) at danne en dispersion af medikament-komponenten (C) i den elastomer--dannende silicone-sammensætning, som er precursor for matricen (A), og derefter hærde den elastomer-dannende sammensætning.
20 En sådan fremgangsmåde menes at være hidtil ukendt, og opfindelsen angår således i et af sine aspekter en fremgangsmåde til fremstilling af en afgivelsesanordning for terapeutica, hvilken fremgangsmåde omfatter trinnene:(I) dispergering af en medikament-komponent, der 25 er en polær eller hydrophil væske omfattende et terapeutisk aktivt materiale,! en elastomer-dannende organosili-cone-sammensætning, og (II) hærdning derefter af den e-lastomer-dannende sammensætning, idet fremgangsmåden er ejendommelig ved, at trin (I) udføres i nærvær af en or-30 ganopolysiloxan/polyoxyalkylen-copolymer, der fungerer som et dispergeringsmiddel ved fremstillingen af en emulsion omfattende vand dispergeret i en silicone eller silicone-holdig kontinuerlig fase.
Ved en foretrukket fremgangsmåde fremstilles 35 der først en emulsion af den polære eller hydrophile væske omfattende et terapeutisk .aktivt materiale i DK 167956 B1 11 o en olie ved hjælp af organopolysiloxan/polyoxyalkylen--copolymeren som emulgeringsmiddel. Emulsionens kontinuerlige (olie) fase omfatter fortrinsvis en silicone--olie. Denne silicone-olie kan f.eks. være en lav-vi-5 skos silicone-organosiloxan-polymer eller en komponent eller del af den elastomerdannende organosilicone-sam-mensætning. Dispersionen af medikament-komponent i hele matricen forbedres ved denne fremgangsmåde i sammenligning med en fremgangsmåde, hvor alle komponenter 10 blandes sammen i en enkelt operation under trin (I).
Den foretrukne fremgangsmåde ifølge opfindelsen er yderligere ejendommelig ved, at trin (I) omfatter trinene: (1) fremstilling af en emulsion ved at sammenblande en organopolysiloxan/polyoxyalkylen-copolymer, 15 en polær eller hydrophil væske omfattende et terapeutisk aktivt materiale og en organosiloxan-polymer, og (2) sammenblanding af emulsionen med en organosilicone-sammensætning, som sr elastomerdannende i sig selv eller efter inkorporering af den organosiloxan-polymer, der an-20 vendes i (1) .
I trin (1) af den foretrukne fremgangsmåde i-følge opfindelsen kan der anvendes standard-emulgeringsmetoder. Ved hjælp af organopolysiloxan/polyoxyalkylen--copolymerene (B) kan man få en emulsion, som er stabil 25 indtil inkorporering i matricen og, om ønsket, har en gennemsnitlig partikelstørrelse under 20 ^im. Blandingen af emulsionens komponenter kan foretages med et standard-emulgeringsudstyr. Den mængde organopolysilo-xan/polyoxyalkylen-copolymer (B), som anvendes i trin 30 (1), kan passende være op til 5 vægt% af emulsionens samlede vægt. Der anvendes fortrinsvis fra 0,05 op til 1 vægt%. Den mængde polær eller hydrophil væske, som .kan anvendes i trin (1) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan variere afhængigt af den mængde terapeu-35 tisk aktivt materiale, der ønskes i afgivelsesanordningen og, når der forekommer et opløsningsmiddel, afpasses DK 167956 B1 12
O
efter det terapeutisk aktive materiales opløselighed eller dispergerbarhed i opløsningsmidlet. I reglen udgør polær eller hydrophil væske fra 5 til 50% af emulsionens samlede vægt, men mindre og større mængder er 5 ligeledes mulige.
Den organosiloxan-polymer, der anvendes i trin (1) i den foretrukne fremgangsmåde ifølge opfindelsen, er bedst en polydiorganosiloxan. Sådanne polydi-organosiloxaner omfatter lineære triorganosiloxy-ende-10 blokerede polydiorganosiloxaner, såsom f.eks. trimethyl-siloxy-ende-blokerede polydimethylsiloxaner. De omfatter ligeledes cycliske diorganopolysiloxaner med den almene formel I^SiO] , hvor R er en carbonhydrid-gruppe med 1-16 carbonatomer. Bedst omfatter organosiloxan-poly-15 meren cycliske diorganopolysiloxaner, f.eks. octamethyl- cyclotetrasiloxan, eller polydiorganosiloxaner med en 2 -2 2 viskositet fra ca. 0,65 mm /s til ca. 1 x 10 m /s ved 25°C. Når disse materialer er til stede, synes de at lette dannelsen af den ønskede emulsion. Silicone-ma-tenalet med lav viskositet kan inkorporeres separat eller sammen med andre komponenter i emulsionen, f.eks. som en blanding med organopolysiloxan/polyoxyalkylen--copolymeren (B) . Mængden af silicone-polymere med lav viskositet, som kan inkluderes i dette trin, kan udgøre 25 op til 95 vægt% af den samlede vægt af vand-i-olie-emul-sionen, især når den eneste organopolysiloxan-polymer, der anvendes, er silicone-polymere med lav viskositet. Eventuelle hydrophobe terapeutisk aktive materialer, som man ønsker at inkorporere, kan præ-dispergeres el-30 ler opløses i silicone-materialet, f.eks. i silicone-po-lymeren med lav viskositet, før den blandes med de øvri-.ge komponenter i sammensætningen, som skal emulgeres.
Om ønsket, kan organosiloxan-polymeren, der anvendes i trin (1) i den foretrukne fremgangsmåde, omfatte én el-
OC
ler flere af silicone-komponenterne i det elastomer-dannende materiale. Derpå kan emulsionen blandes i trin (2)
O
13 DK 167956 B1 i den foretrukne fremgangsmåde ifølge opfindelsen med det øvrige af den elastomer-dannende sammensætning, så at hærdning kan finde sted. Når det således drejer sig om de foretrukne, (platin-hærdelige) elastomer-dannende 5 sammensætninger, kan organosiloxan-polymeren i trin (1) omfatte en sådan del af grundpolymeren, som udgør orga-nopolysiloxanen,med mindst to silicium-bundne olefinisk umættede grupper pr. molekyle.
I trin (2) i den foretrukne fremgangsmåde til 10 fremstilling af afgivelsesanordnmger ifølge opfindelsen kan emulsionen og komponenterne i den elastomer-dannende sammensætning . sammenblandes i en hvilken som helst rækkefølge. Under blandingstrinnet skal der anvendes tilstrækkelig forskydningsstyrke til, at diameteren af de 15 små rum, som danner den diskontinuerlige fase i emulsionen, kan blive yderligere reduceret. Vægtforholdet mellem emulsionen, der fremstilles i trin (1), og elastomer-dannende materiale kan variere afhængigt af den andel terapeutisk aktivt materiale, som man ønsker i 20 afgivelsesanordningen, og af den ønskede hastighed for afgivelse af det aktive materiale. Op til ca. 40 vægt% af emulsionen baseret på anordningens samlede vægt kan inkorporeres med held, uden at den terapeutiske afgivelsesanordnings effektivitet reduceres. Hydrophobe 25 . terapeutis k-aktive materialer kan også indføres sammen med den elastomer-dannende sammensætning, der inkorporeres i trin (2) i den foretrukne fremgangsmåde ifølge opfindelsen.
Under trin (II) i fremgangsmåden ifølge opfin- 30 delsen hærdes derpå den elastomer-dannende sammensætning med et hvilket som helst passende middel. Afhængigt af typen af det anvendte elastomer-dannende materiale kan hærdning ske ved lave eller normale omgivelsestemperaturer eller ved at blive udsat for forhøjede temperaturer 35 og/eller høj energibestråling.
Man mener, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen
O
DK 167956 B1 14 ’udgør en forbedring af de kendte fremgangsmåder. En fremgangsmåde til fremstilling af en biologisk acceptabel silicone-polymer-matrice egnet til anbringelse i et rør og med mikroforseglede rum på 10-200 um 5 indeholdende et terapeuticum i et hydrophilt opløsningsmiddelsystem fordelt deri som omhandlet i USA patentskrift nr. 3.992.518, omfatter (a) emulgering af det hydrophile opløsningsmiddelsystem af vand og flydende polyethylenglycol indeholdende det tera-10 peutiske middel mættet deri og stannooctoat som tværbindingsmiddel, samt biologisk acceptabel flydende po-lydimethylsiloxan-silicone-polymer, der vulkaniserer ved stuetemperatur, og (b) tværbinding in situ af den biologis-k acceptable flydende silicone-polymer, så at 15 der dannes en biologisk acceptabel silicone-polymer-matrice med mikroforseglede rum overalt indeholdende terapeuticum og hydrophilt opløsningsmiddelsystem.
En anden fremgangsmåde findes beskrevet i Europa-patent-skrift nr. 137.278, der angår en fremgangsmåde til frem-20 stilling af et middel til transdermal påføring af te“' rapeutisk aktive materialer, ved hvilken mindst 50% af det terapeutisk aktive materiale opløses i en ik-ke-flygtig, fysiologisk uskadelig gel, som suspenderes i de komponenter, der er nødvendige for at fremstille 25 en tværbundet silicone-elastomer,hvorefter suspensionen tværbindes.
USA patentskrift nr. 3.992.518 beskriver en emulgeringsfremgangsmåde, ved hvilken en mættet opløsning af terapeuticum i vand og hydrophilt opløsnings-30 .middel dispergeres i flydende silicone-polymer ved hjælp af omrøring ved høj hastighed, før polymeren tværbindes.
Dette tillader imidlertid ikke nøje kontrol af størrelsen eller fordelingen af de mikroforseglede rum i polymer-matricen. Medens polymer-matricen udformes og tværbindes, vil de rum, der dannes under omrøringen ved høj hastighed, have en tendens til at vokse sammen og
O
15 DK 167956 B1 derfor danne større rum. En sådan sammenvoksning vil reducere matricens fyldningskapacitet og på skadelig måde påvirke dataene for medikamentfrigørelsen. Den fremgangsmåde, der er beskrevet i Europa-patentskrift 5 nr. 137.278, kræver meget høj forskydningskraft for at itubryde gelpartiklerne i silicone-matricen. Dette gør det også mere vanskeligt nøjagtigt at kontrollere størrelsen af de dispergerede gelpartikler, hvilket derfor vil indvirke på anordningens frigørelsesegen- 10 skaber til afgivelse af terapeutisk aktive materialer.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse giver en afgivelsesanordning, hvor diameteren af de små rum nøje kan reguleres. Det har vist sig muligt at opnå en rum-diameter på under 20 μια for en stor 15 del af de forekommende rum. Pa grund af den dannede dispersions stabilitet reduceres tendensen til sammen-. voksning kraftigt. Ved hjælp af den foretrukne fremgangsmåde ifølge opfindelsen, ved hvilken der dannes en emulsion, og ved brug af et silicone-materiale med lav 20 viskositet som organosiloxan-polymer, kan man under blandingstrinnet (2) opnå rum, der gennemsnitligt har en y-derligere reduceret diameter. I nogle tilfælde kan man • i overensstemmelse hermed opnå en gennemsnitlig diameter på mindre end 5 um. Desuden muliggør anvehdel-25 sen af et foretrukket hydrophilt opløsningsmiddelsystem, der omfatter polyethylenglycol i den polære eller hydro-phile væske, at man konsekvent opnår en gennemsnitlig rumdiameter under 5 yarn.
Opfindelsen vil i det følgende blive forkla- 30 ret ved hjælp af eksempler, hvor dele er efter vægt, medmindre andet er anført. I disse eksempler betegner Me en methylgruppe og Vi en vinylgruppe.
35
O
DK 167956 B1 16
Eksempel 1
Illustrerende fremgangsmåde (a) Fremstilling af emulsionen.
Der fremstilles en første opløsning ved i 15 5 minutter at omrøre 23,6 g organosiloxan-polymer bestående af flygtige silicone-materialer med lav viskositet (ca. 80% octamethylcyclotetrasiloxan og 20% decamethyl-cyclopentasiloxan) og 0,4 g organopolysiloxan/polyoxy-alkylen-copolymer. Copolymeren fremstilles af en tri-10 methylsiloxan-endeblokeret polydimethylsiloxan med en molekylvægt på ca. 30.000, hvor gennemsnitlig ca. 4 af dens dimethylsiloxanenheder er erstattet med methyl-hydrogensiloxan-enheder, samt en random ækvimolær po-lyglycol-copolymer af ethylenoxid og propylenoxid med 15 en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 2550, og som har allyloxy-endegrupper på den ene ende og acetoxy-ende-grupper på den anden ende. Fremstilling af copolymeren sker ved at blande 220 g af siloxanen, 80,76 g af polyglycolen, 75,19 g isopropanol og 0,15 ml af en 1 20 molær opløsning af chlorplatinsyre i isopropanol som katalysator. Reaktionsblandingen opvarmes under nitrogen ved tilbagesvaling i en time og afdampes ved 110°C og et tryk på 1,33 kPa, hvilket giver en polydimethyl-siloxan/polyoxylalkylen-copolvmer med et vægtforhold 25 siloxan:oxyalkylen på ca. 2,7 og -Cl^CE^C^O- divalente grupper, der binder polyoxyalkylen-delen til polydimethylsiloxan-delen ved hjælp af en silicium- .
. -carbon-binding.
Der fremstilles en anden opløsning af 22 g 30 polyethylenglycol (PEG) i 20 g destilleret vand, hvilket udgør et flydende hydrophilt medium, som dryppes til den første opløsning under omrøring. Der fås en stabil vand-i-olie-emulsion.
(b) Fremstilling af afgivelsesanordninger 35 Til 200 g af en organopolysiloxan-sammensæt- 5 2 ning med en viskositet på ca. 1,5 x 10 mm /s og omfat-
O
DK 167956 B1 17 tende 100 dele polydiorganosiloxan med vinylgrupper bundet til siliciumatomer, 35 dele af et silica-fyIdstof og en Pt-holdig katalysator dryppes vand-i-olie--emulsionen under omrøring i en blander med høj for-5 skydningskraft, hvilket resulterer i en første dispersion. Derpå røres 20 g af en blanding af ca. 90 dele af en vinyl-holdig polydiorganosiloxan og 10 dele af et methylhydrogensiloxan-materiale, som sammen med organo-polysiloxan-sammensætningen giver en elastomer-dannen-10 de sammensætning, i den første dispersion. Den således dannede anden dispersion underkastes derpå formindsket tryk i 10 minutter med henblik på afgasning, støbes i støbeforme og får lov at hærde i 40 minutter ved 60°C, så at den elastomer-dannende sammensætning kan danne 15 en matrice, der resulterer i en grundafgivelsesanordning uden terapeutisk aktivt materiale.
Eksempler på afgivelsesanordninger
Anordninger, der fremstilles ved hjælp af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, viser sig på emulsions-20 stadiet at have rum med en gennemsnitlig diameter på .10,5 ;um, når polyethylenglycolen udelades. Når den anvendte polyethylenglycol har en gennemsnitlig molekylvægt på 400, falder den gennemsnitlige diameter-til 5 μια, idet 100% af rummene har en diameter på 17,7 25 ^im eller derunder. Når den anvendte polyethylenglycol har en molekylvægt på 600, er diameteren gennemsnit-• lig 3,9 jum, idet alle rummene har en diameter på 13,6 pm eller derunder. Efter at sidstnævnte vand-i-olie-emul-sion er blandet med den elastomer-dannende sammensæt-30 ning, reduceres diameteren yderligere til gennemsnitligt 3 ^im, idet 100% af rummene har en diameter på 10,5 pm eller derunder. Disse størrelser bibeholdes, når anord-. ningen hærdes.
35 Eksempel 2-10
Ved hjælp af den i eksempel 1 beskrevne frem-
O
DK 167956 B1 18 gangsmåde fremstilles 9 vand-i-olie-emulsioner, der hver indeholder et terapeutisk aktivt stof. De anvendte stoffer er progesteron (medikament A), propano-lol-HCl (medikament B) og indomethacin (medikament C).
5 Hvert stof inkorporeres ved tilsætning til den anden opløsning beskrevet i eksempel 1 i mængder på 23,43 g, 14,26 g eller 7,29 g*·
Emulsion PEG 400 Vand Medik. (type/mængde) 10 Al 22 20 A/23,43 A2 22 20 A/14,26 A3 22 20 A/ 7,29
Bl 22 20 B/23.43 i B2 22 20 B/14;26 15 B3 22 20 B/ 7.29
Cl 22 20 C/23.43 C2 22 20 C/14,26 C3 22 20 C/ 7,29 20 hvor PEG 400 står for polyethylenglycol med en molekylvægt på 400, og hvor den anvendte mængde medikament er opgivet i gram.
Der fremstilles terapeutiske afgivelsesanordninger (A' 1-3, B' 1-3 og C 1-3) ifølge opfindelsen 25 ved at blande tilstrækkeligt af de respektive vand-i-o-. lie-emulsioner med den elastomer-dannende sammensætning som beskrevet i eksempel 1, til at der fås en fyldning på 5 vægt% af medikamenterne i afgivelsesanordningerne, dvs. hhv. 10, 20 og 40% af emulsionen baseret på anord-30 ningens totale vægt. Derpå oparbejdes blandingerne y-derligere som beskrevet i eksempel 1.
Sammenlignelige anordninger til afgivelse af terapeutica (A'*, B'* og C'*) fremstilles ved at blande hhv. medikament A, B og C for sig med den elastomer-35 dannende sammensætning som beskrevet i eksempel 1 i forhold således, at der fås 5 vægt% medikament i anordningen.
O
DK 167956 B1 19
Da støbte og hærdede anordninger til afgivelse af terapeutica, der således er fremstillet, udstanses til skiver med diameter 20 mm og anbringes i en kurveanordning af rustfrit stål i en Vanderkamp Model 600 5 USP Dissolution System (Van Kel Industries, Edison,
New Jersey, USA). Opløsningen bedømmes i et opløsningsmiddel af 40% polyethylenglycol 400 ved 37°C ved 425 om/ min. i et tidsrum på 24 timer. Anordningernes medikamentfrigørelsesdata måles ved hjælp af UV-spektrofoto-10 metri.
Det viser sig, at i alle tilfældene er medikamentfrigørelseshastigheden hos anordningerne ifølge opfindelsen 2-5 gange højere end for sammenligningsanordningerne, idet hastigheden forøges med forøget fyld-15 ning af vand-i-olie-emulsion i anordningerne.
Eksempel 11-19
Der fremstilles emulsioner i lighed med dem i • eksemplerne 2-10 med undtagelse af, at vandet i den fly-20 dende fase erstattes med nonoxynol-9 (en ethoxyleret no-nylphenol). Terapeutiske afgivelsesanordninger fremstillet med disse emulsioner udviser på lignende måde forbedrede egenskaber som i eksemplerne 2-10.
25 · 30 35
Claims (11)
1. Anordning til afgivelse af terapeutica omfattende (A) en biologisk acceptabel silicone-polymer-5 -matrice og (C) en medikament-komponent, kendetegnet ved, at anordningen tillige omfatter (B) en organopolysiloxan/polyoxyalkylen-copolymer, der fungerer som dispergeringsmiddel ved fremstillingen af en vand-i-olie-emulsion, hvori den kontinuerlige fase om-10 fatter en silicone-komponent, og at medikament-komponenten (C) er en polær eller hydrophil væske omfattende et terapeutisk aktivt matériale, idet væsken er disperge-ret i hele matricen (A) i små rum med en gennemsnitlig diameter under 20 ^im, fortrinsvis under 5 jim.
2. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge krav 1, kendetegnet ved, at organopo-lysiloxan/polyoxyalkylen-copolymeren (B) har en gennemsnitlig formel Z(Me)9SiO[(Me)9SiO] [(Me)(R)SiO] [(Me)(AR')SiO] Si(Me)9Z 2o L z x y z z hvor Me betegner en CH3-gruppe, A betegner en polyoxy-alkylen-gruppe med formlen -(0CHoCHo) (0CHCH,CHo) OR" L Z p o Z q 25 R betegner en alkylgruppe med 6-16 carbonatomer, R' betegner en alkylengruppe, der binder A til siliciumatomet, R" betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer ialt, Z betegner en monovalent carbon-' 30 hydridgruppe med 1-16 carbonatomer eller en AR1-gruppe, idet der i gennemsnit er mindst én AR'-gruppe og mindst én R-gruppe pr. molekyle, og de gennemsnitlige værdier af x, y;, z, £ og g er sådan,at p>q, p+q har en værdi, der er tilstrækkelig til at give en gruppevægt for A fra 35 600 til 3500, x<3y, x+y+z har en værdi på 30-400, og den samlede vægt af A-grupper i organopolysiloxan/polyoxyal- c ______ __ O DK 167956 B1 kylen-copolymer ikke overskrider en værdi på ca. 1/3 af organopolysiloxanens samlede vægt.
3. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge krav 1, kendetegnet ved, at organo- 5 polysiloxan/polyoxyalkylen-copolymeren (B) indeholder mindst ét polydiorganosiloxan-segment omfattende si-loxan-enheder med formlen R^SiO^_:b, hvor b har en værdi ~2~ på 0-3 inkl., idet der i gennemsnit er ca. 2 R-grupper 10 pr. siliciumatom i copolymeren, og R er en methyl-, ethyl-, vinyl-, phenyl- eller divalent gruppe, der binder et polyoxyalkylen-segment til polydiorganosiloxan--segmentet, idet mindst 95% af alle R-grupper er methyl, og mindst ét polyoxyalkylen-segment har en gennemsnitlig 15 molekylvægt på mindst 1000 og består af fra 0 til 50 mol% polyoxypropylen-enheder og fra 50 til 100 mol% polyoxyalk-ylen-enheder, idet mindst én endestillet del af polyoxy-alkylen-segmentet, der ikke er bundet til polydiorgano-siloxan-segmentet,er mættet af en afsluttende gruppe, 20 idet vægtforholdet mellem polydiorganosiloxan-segment og polyoxyalkylen-segmenter i copolymeren har en værdi på .2:1 til 8:1.
4. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge et af de foregående krav, kendetegnet 25 ved, at den biologisk acceptable silicone-polymer-matn-ce (A) fås fra hærdningen af en organosilicone-sammen-sætning, der vulkaniserer ved stuetemperatur.
5. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 30 kendetegnet ved, at den biologisk acceptable silicone-polymer-matrice (A) fås ved hærdning af en elastomer-dannende sammensætning, som omfatter en organopo-lysiloxan med mindst 2 silicium-bundne grupper med olefi- •nisk umættethed pr. molekyle, en organosilicone-forbin-35 delse med mindst 2 silicium-bundne hydrogenatomer og en katalysator, der fremmer reaktionen mellem olefiniske O DK 167956 B1 grupper og silicium-hydrogen-grupper-
6. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at medikament-komponenten 5 (C) er et flydende polært eller hydrophilt terapeutica tisk aktivt materiale i sig selv.
7. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge et af kravene 1-5, kendetegnet ved, at medikament-komponenten (C) er et terapeutisk ak- 10 tivt materiale dispergeret eller opløst i et eller flere polære eller hydrophile opløsningsmidler, fortrinsvis omfattende polyethylenglycol med en molekylvægt fra 200 til 2000.
8. Anordning til afgivelse af terapeutica 1 ζ ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at anordningen også omfatter silicone-polymere med 2 en viskositet under 200 mm /s.
9. Anordning til afgivelse af terapeutica ifølge et af de foregående krav, kendetegnet 20 ved, at anordningen også omfatter et ikke-polært eller hydrofobt terapeutisk aktivt materiale.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en anordning til afgivelse af terapeutica omfattende: trin (I) dispergering af en medikament-komponent, som er en polær 25 eller hydrophil væske omfattende et terapeutisk aktivt materiale i en elastomer-dannende organosilicone-sam-. mensætning, og trin (II) hærdning derefter af den elastomer-dannende sammensætning, kendetegnet ved, at trin (I) udføres i nærvær af en organopolysi-30 loxan/polyoxyalkylen-copolymer, der fungerer som dis-pergeringsmiddel ved fremstilling af en emulsion omfattende vand dispergeret i en silicone- eller silicone-.-holdig kontinuerlig fase.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kende-35 tegnet ved, at trin (I) omfatter trinnene:(1) til fremstilling af en emulsion ved at sammenblande organo- DK 167956 B1 o polysiloxan/polyoxyalkylen-copolymeren, det polære eller hydrophile flydende medium omfattende et terapeutisk aktivt materiale og en organosiloxan-polymer, og (2) blanding af emulsionen med en organosilicone-5 -sammensætning, som er elastomer-dannende i sig selv eller efter inkorporering af den i trin (1) anvendte organosiloxan-polymer. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8704755 | 1987-02-28 | ||
| GB878704755A GB8704755D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-02-28 | Pharmaceutical delivery device |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK102188D0 DK102188D0 (da) | 1988-02-26 |
| DK102188A DK102188A (da) | 1988-08-29 |
| DK167956B1 true DK167956B1 (da) | 1994-01-10 |
Family
ID=10613125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK102188A DK167956B1 (da) | 1987-02-28 | 1988-02-26 | Anordning til afgivelse af terapeutica og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814184A (da) |
| EP (1) | EP0281236B1 (da) |
| JP (1) | JP2821497B2 (da) |
| AT (1) | ATE66809T1 (da) |
| AU (1) | AU605062B2 (da) |
| CA (1) | CA1323571C (da) |
| DE (1) | DE3864543D1 (da) |
| DK (1) | DK167956B1 (da) |
| ES (1) | ES2029880T3 (da) |
| FI (1) | FI880915A (da) |
| GB (1) | GB8704755D0 (da) |
| IE (1) | IE59099B1 (da) |
| NO (1) | NO880314L (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898920A (en) * | 1987-10-15 | 1990-02-06 | Dow Corning Corporation | Adhesive compositions, controlled release compositions and transdermal delivery device |
| WO1989009066A1 (en) * | 1988-03-24 | 1989-10-05 | Bukh Meditec A/S | Controlled release composition |
| US4951657A (en) * | 1988-04-22 | 1990-08-28 | Dow Corning Corporation | Heat sealable membrane for transdermal drug release |
| US4892907A (en) * | 1988-12-08 | 1990-01-09 | General Electric Company | Fast room temperature vulcanizing silicone elastomers |
| US5441743A (en) * | 1988-12-21 | 1995-08-15 | Battelle Memorial Institute | Marine compositions bearing preferentially concentrated domains of non-tin, organo anti-fouling agents |
| US5141748A (en) * | 1989-02-17 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Implant drug delivery device |
| FR2648143B1 (fr) * | 1989-06-08 | 1991-09-06 | Rhone Poulenc Chimie | Composition comprenant un copolymere silicone thermoplastique et un compose de l'iode, utilisable apres sa mise en forme, pour le traitement des eaux |
| FR2653338B1 (fr) * | 1989-10-23 | 1994-06-10 | Dow Corning Sa | Formulation pour des pansements a liberation prolongee de medicament et son utilisation. |
| FR2653337B1 (fr) * | 1989-10-23 | 1992-02-07 | Dow Corning Sa | Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer. |
| DE4015543A1 (de) * | 1990-05-15 | 1991-11-21 | Bayer Ag | Spermicides beschichtungsmittel |
| US5262087A (en) * | 1991-05-01 | 1993-11-16 | Kose Corporation | Water-in-oil type emulsified composition |
| FR2682090B1 (fr) * | 1991-10-03 | 1993-12-31 | Holzstoff Holding Sa | Systeme-reservoir pour diffusion prolongee d'un principe actif. |
| US5399342A (en) * | 1993-02-03 | 1995-03-21 | Dow Corning Corporation | Cosmetics with enhanced durability |
| DE69511180T2 (de) * | 1994-06-20 | 1999-12-23 | Dow Corning | Verfahren zur Steuerung der Freisetzung einer Wirksubstanz oder eines Arzneistoffs aus einer Silikongummi-Matrix |
| US6056976A (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-02 | Leiras Oy | Elastomer, its preparation and use |
| US5948855A (en) * | 1999-01-12 | 1999-09-07 | Dow Corning Corporation | Water-in-oil-in water emulsion |
| IL147247A0 (en) * | 1999-07-02 | 2002-08-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents |
| US6476079B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-11-05 | Leiras Oy | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
| DE10012908B4 (de) * | 2000-03-16 | 2005-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1453447A4 (en) * | 2001-08-17 | 2006-06-07 | Lavipharm Lab Inc | COMPOSITION AND DEVICE FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY |
| GB0125778D0 (en) | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Procter & Gamble | Silicone elastomer emulsion cosmetic composition comprising colorant inclusive internal phase |
| US7223386B2 (en) | 2002-03-11 | 2007-05-29 | Dow Corning Corporation | Preparations for topical skin use and treatment |
| JP4943657B2 (ja) * | 2003-04-14 | 2012-05-30 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | カプサイシンを含むポリシロキサンマトリックスを有する治療パッチ |
| JP5160217B2 (ja) | 2004-03-12 | 2013-03-13 | ダウ・コーニング・コーポレイション | シリコーンポリエーテルを使用する、親水性薬剤供給用シリコーン感圧接着剤を調製する方法 |
| US9168328B2 (en) * | 2005-02-25 | 2015-10-27 | Drexel University | Layered manufacturing utilizing foam as a support and multifunctional material for the creation of parts and for tissue engineering |
| US9446226B2 (en) * | 2005-12-07 | 2016-09-20 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Drug-delivering composite structures |
| US8293318B1 (en) * | 2006-08-29 | 2012-10-23 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods for modulating the release rate of a drug-coated stent |
| JP2009273674A (ja) * | 2008-05-15 | 2009-11-26 | Alcare Co Ltd | 皮膚用シリコーン系粘着剤、皮膚用シリコーン系貼付材及びその製造方法 |
| US20110091515A1 (en) * | 2008-06-12 | 2011-04-21 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Drug-eluting medical devices |
| US8562669B2 (en) * | 2008-06-26 | 2013-10-22 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods of application of coatings composed of hydrophobic, high glass transition polymers with tunable drug release rates |
| US9484123B2 (en) | 2011-09-16 | 2016-11-01 | Prc-Desoto International, Inc. | Conductive sealant compositions |
| US10933011B2 (en) * | 2016-03-14 | 2021-03-02 | Dow Silicones Corporation | Composition and method of preparation |
| TW201910435A (zh) * | 2017-07-31 | 2019-03-16 | 日商道康寧東麗股份有限公司 | 固化性矽組成物以及光半導體裝置 |
| US20200246276A1 (en) * | 2017-09-04 | 2020-08-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an emulsifier |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3777015A (en) * | 1970-01-19 | 1973-12-04 | Alza Corp | Device for suppressing fertility |
| US3710795A (en) * | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
| US3909444A (en) * | 1971-08-05 | 1975-09-30 | Ncr Co | Microcapsule |
| BE791632A (fr) * | 1971-11-20 | 1973-05-21 | Schering Ag | Supports a base de caoutchouc siliconique pour agents medicamenteux |
| US3832458A (en) * | 1971-12-06 | 1974-08-27 | River C Foundation | Hydrophilic silicone composition and method |
| US3921636A (en) * | 1973-01-15 | 1975-11-25 | Alza Corp | Novel drug delivery device |
| US3992518A (en) * | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
| US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| DE2642032A1 (de) * | 1976-09-18 | 1978-03-30 | Merck Patent Gmbh | Siliciumdioxidhaltige zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
| DE2902414A1 (de) * | 1979-01-23 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Depotkoerper auf basis silicon- kautschuk sowie verfahren zu seiner herstellung |
| US4311695A (en) * | 1979-12-03 | 1982-01-19 | Dow Corning Corporation | Personal-care emulsions comprising a siloxane-oxyalkylene copolymer |
| BE889926A (fr) * | 1980-08-11 | 1982-02-11 | Searle & Co | Tampon de nitroglycerine transdermique |
| US4532132A (en) * | 1983-04-11 | 1985-07-30 | Dow Corning Corporation | Skin care formulations comprising a water-in-mineral oil emulsion and siloxane compositions therefor |
| DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
| DE3436177A1 (de) * | 1984-10-03 | 1986-04-03 | Goldschmidt Ag Th | Verwendung von polyoxyalkylen-polysiloxan-copolymerisaten mit an siliciumatomen gebundenen langkettigen alkylresten als emulgatoren zur herstellung von w/o-emulsionen |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| FR2611734B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | Composition elastomere silicone polycondensation contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
| FR2611733B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | Composition a base de gomme diorganopolysiloxane contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
| FR2611735B1 (fr) * | 1987-02-26 | 1989-06-16 | Rhone Poulenc Chimie | Composition elastomere silicone polyaddition contenant de l'iode pour le traitement de l'eau |
-
1987
- 1987-02-28 GB GB878704755A patent/GB8704755D0/en active Pending
-
1988
- 1988-01-26 NO NO880314A patent/NO880314L/no unknown
- 1988-01-26 ES ES198888300604T patent/ES2029880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 EP EP88300604A patent/EP0281236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 AT AT88300604T patent/ATE66809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DE DE8888300604T patent/DE3864543D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-09 US US07/154,755 patent/US4814184A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 CA CA000558791A patent/CA1323571C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-26 FI FI880915A patent/FI880915A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-02-26 AU AU12349/88A patent/AU605062B2/en not_active Ceased
- 1988-02-26 DK DK102188A patent/DK167956B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-26 IE IE53388A patent/IE59099B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-29 JP JP63044668A patent/JP2821497B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI880915A (fi) | 1988-08-29 |
| EP0281236A3 (en) | 1989-06-07 |
| ATE66809T1 (de) | 1991-09-15 |
| AU1234988A (en) | 1988-09-01 |
| US4814184A (en) | 1989-03-21 |
| NO880314L (no) | 1988-08-29 |
| GB8704755D0 (en) | 1987-04-01 |
| DK102188A (da) | 1988-08-29 |
| EP0281236A2 (en) | 1988-09-07 |
| CA1323571C (en) | 1993-10-26 |
| FI880915A0 (fi) | 1988-02-26 |
| DK102188D0 (da) | 1988-02-26 |
| NO880314D0 (no) | 1988-01-26 |
| IE59099B1 (en) | 1994-01-12 |
| JP2821497B2 (ja) | 1998-11-05 |
| JPS63227517A (ja) | 1988-09-21 |
| ES2029880T3 (es) | 1992-10-01 |
| AU605062B2 (en) | 1991-01-03 |
| DE3864543D1 (de) | 1991-10-10 |
| EP0281236B1 (en) | 1991-09-04 |
| IE880533L (en) | 1988-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167956B1 (da) | Anordning til afgivelse af terapeutica og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan | |
| JP3153876B2 (ja) | 発泡性シリコーン組成物 | |
| US5145933A (en) | Organosiloxane gel-forming compositions and use thereof | |
| JP3216902B2 (ja) | 多成分発泡性シリコーン組成物 | |
| EP0322118B1 (en) | Organosiloxane gel-forming compositions and use thereof | |
| JPH0220259B2 (da) | ||
| PL194876B1 (pl) | Środek dostarczający do kontrolowanego uwalniania aktywnego czynnika terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z progestyny i estrogenu w przedłużonym okresie czasu | |
| JPH1060283A (ja) | 水エマルジヨン、それの製造方法および使用 | |
| EP0791354A1 (en) | Method of making controlled release devices | |
| EP0688564B1 (en) | Method of controlling release of an active substance or drug from a silicone rubber matrix | |
| EP3863853B1 (en) | A kit for preparing a customizable flesh simulating silicone gel or silicone foam in particular for use in medical devices | |
| US8247469B2 (en) | Dental impression material | |
| EP3962489B1 (en) | Drug delivery silicone compositon to improve active ingredient elution | |
| TW202228991A (zh) | 使用3d列印機製造聚矽氧彈性體物件的方法 | |
| JPH0781076B2 (ja) | 有機ケイ素系殺菌性組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |