DK165448B - 1,3,4-trisubstituerede-2,6,7-trioxabicyclooe2,2,2aaoctaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, blandinger indeholdende forbindelserne, ikke-terapeutisk fremgangsmaade til bekaempelse af skadedyr under anvendelse af forbindelserne samt forbindelserne til anvendelse ved terapeutiske fremgangsmaader anvendt paa dyr eller mennesker - Google Patents

Description

DK 165448B

Opfindelsen angår hidtil ukendte 1,3,4-trisub-stituerede-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octaner, fremgangsmåde til deres fremstilling, blandinger indeholdende forbindelserne, ikke-terapeutiske fremgangsmåder til be-5 kæmpelse af skadedyr under anvendelse af forbindelserne samt forbindelserne til anvendelse ved terapeutiske fremgangsmåder anvendt på dyr eller mennesker.

De omhandlede forbindelser har pesticid virkning. Anvendelsen af visse 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]-10 octaner som pesticider er beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 152.229. Det har nu vist sig, at derivater af disse forbindelser med substituenter i 3-stil-lingen har interessant pesticid virkning.

I overensstemmelse hermed er forbindelserne iføl-15 ge opfindelsen ejendommlig ved, at de har den almene formel I: - Vt’ o y o 6 2 R2 25 hvori R er C2_5-alkyl, C2_5-alkenyl eller -alkynyl, C5-7 cycloalkyl eller phenyl, hver eventuelt substitueret med 1-3 fluor-, chlor- eller bromatomer, R1 er cyano, ethenyl, ethynyl eller C1-3 alkyl, 30 der eventuelt er substitueret med cyano, methoxy, met-hylthio eller op til 3 fluoratomer, eller R1 og R er til sammen tetramethylen, R2 er C6_8-cycloalkyl eller phenyl, der eventuelt er 4-substitueret med 2-trimethylsilylethynyl eller er 35 substitueret i 3-, 4- og/eller 5-stillingen med halogen, cyano, ethynyl, azido eller nitro og/eller i 2- og/eller 6-stillingen med fluor, og

DK 165448 B

2 R3 er hydrogen eller methyl.

R er hensigtsmæssigt propyl, butyl, pentyl, C2_5-alkenyl eller -alkynyl, C5_7-cycloalkyl eller phenyl, der hver evt. er substitueret med en til tre fluor-5 , chlor- eller bromataomer. R er mest hensigtsmæssigt n- propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, cyclopentyl eller cyclohexyl, og R er fortrinsvis n-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl eller cyclohexyl.

R1 er hensigtsmæssigt cyano, ethynyl eller methyl 10 eller ethyl, evt. substitueret med cyano, methoxy, me-thylthio eller fluor. R1 er mest hensigtsmæssigt methyl, cyano, ethynyl, trifluormethyl eller ethyl. R1 er fortrinsvis methyl, trifluormethyl, cyano eller ethynyl.

R2 er hensigtsmæssigt cyclohexyl eller phenyl, 15 evt. substitueret i 3-, 4- og/eller 5-stillingen med chlor, brom, iod, cyano eller ethynyl. R2 er fortrinsvis phenyl substitueret i 4-stillingen med chlor, brom, ethynyl eller cyano.

R3 er fortrinsvis hydrogen.

20 Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1- (4-chlorphenyl)-3-methyl-4-iso-propyl-2,6,7-trioxa-25 bicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-methyl-4-n-propy1-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1- (4-chlorphenyl) -3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 30 l-cyclohexyl-3-methyl-4-iso-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 1-(4-bromphenyl)-4-t-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 1,4-dicyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oc-35 tan, 4-t-butyl-l- {4-chlorphenyl) -3-methyl-2,6,7-trioxabicy-

DK 165448 B

3 clo[2,2,2]octan, 1-(4-ethynylphenyl)-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 3- methyl~4-n-propyl-l-[4-(2-trimethylsilylethynyl)-phe- 5 nyl]-2,6,7-trioxabicyclo[ 2,2,2]octan, 1-(4-ethynylphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 4- n-propyl-3-trifluormethyl-l-[4-(2-trimethylsilylethy-nyl)-phenyl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 10 l-(4-chlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethy1-2,6,7-trioxabicyclof 2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-chlorphenyl)-4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-2,6,7-15 trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-2,6,7- ' trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-ethenyl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-cy clo [ 2,2,2 ] octan, 20 l-cyclohexyl-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-cyano-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 3- cyano-i-(4-ethynylphenyl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-25 clo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-methoxymethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, 1-cyclohexyl-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 30 1-(4-bromphenyl)-4-t-butyl-3-ethyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 4- t-butyl-l-cyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,- 2,2]octan, l-(4-chlorphenyl)-3,5-dimethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxa-35 bicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3,5-dimethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxa-

DK 165448 B

4 bicyclo[2,2,2]octan, l-cyclohexyl-3,5-dimethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1-(4-cyanophenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-5 oxabicyclo[2,2,2]octan, 3- cyano-l-(4-cyanophenyl)-4-isopropyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 4- t-butyl-3-cyano-i-(4-iodphenyl)-2,6,7-trioxabiclo- [2.2.2] octan og 10 4-t-butyl-3-cyano-l-[4-(2-trimethylsilylethynyl)-phenyl ]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan 1-(4-bromphenyl)-4-n-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 4-n-butyl-l-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-15 clo[2,2,2]octan, 4-t-butyl-3-cyano-l-(4-ethynylphenyl)-2,6,7-trioxabi- ' cyclo[2,2,2]octan, 1-(4-cyanophenyl)-3-ethynyl-4-isopropyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 20 1-(4-brom-3,5-dichlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluorme-thy1-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-brom-3-chlorphenyl)-4-n-propyl-3~trifluormethyl- 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan.

Særligt foretrukne forbindelser omfatter 25 1-(4-bromphenyl)-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-methy1-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-30 clo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-t-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 1- (4-chlorphenyl)-4-t-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 35 1-(4-bromphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan,

DK 165448 B

5 1- (4-ethynylphenyl) -4-n-propyl- 3-trif luormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1- (4-ethynylphenyl) - 3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 5 1- (4-cyanophenyl) -4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri- oxabicyclo[2,2,2]octan, l- (4 - br ompheny 1 )-4-n-buty1-3-methyl-2,6,7-tr ioxabicyclo [2,2,2]octan, 4-n-butyl-l-(4-chlorphenyl) -3-methyl-2,6,7-trioxabicy-10 clo[2,2,2]octan, 4-t-butyl- 3-cyano-l- (4-ethynylphenyl )-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1- (4-cyanophenyl) -3-ethynyl-4-isopropyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 15 4-n-butyl-l- (4-bromphenyl)-3-trifluormethyl-2,6,7-trio-xabicyclo[2,2,2]octan, 4-n-butyl-l-(4-iodphenyl)-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 4-n-butyl- 3-methyl-1- (4- (2-trimethylsilylethynyl) phe-20 nyl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 4-n-butyl-l- (4-ethynylphenyl) -3-methyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 4-t-butyl~3-cyano-l-cyclohexyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 25 1- (4-bromphenyl) -3-cyano-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 3-cyano-l- (4~iodphenyl) -4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 3-cyano-4-n-propyl-l- (4- (2-trimethylsilylethynyl) phe-30 nyl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, eller 3-cyano-l- (4-ethynylphenyl) -4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan

Ved et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstil-35 ling af en forbindelse med formlen I. Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved en vilkårlig kendt frem- 6

DK 165448 B

gangsmåde indenfor teknikken til fremstilling af analoge forbindelser, men fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved kondensation af en triol med formlen II med et orthocarboxylat med formlen R2C(OR7)3-5 'yhf

HO OH

hvori R til R3 er som tidligere defineret, og R7 er 15 C1_4-alkyl, phenyl eller C7_8-aralkyl.

R7 er hensigtsmæssigt methyl eller ethyl, fortrinsvis methyl. Reaktionen udføres normalt i tilstedeværelse af en syre, såsom en mineralsyre, hensigtsmæssigt saltsyre, eller et sulfonsyrederivat, såsom tolu-20 ensulfonsyre, eller en sur harpiks, eller i tilstedeværelse af en trialkylamin, såsom triethylamin, ved en forhøjet temperatur, f.eks. mellem 50 og 200°C, hensigtsmæssigt mellem 120 og 170°C. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres uden tilstedeværelse af et opløs-25 ningsmiddel, men et passende opløsningsmiddel kan om ønsket tilsættes.

Triolen med formlen II kan fremstilles: (i) ud fra den tilsvarende triol, hvori R1 og/eller 30 R3 er hydrogen, via et beskyttet aldehyd, der om sættes med et reagens, såsom et Grignard reagens, der er egnet til forlængelse af carbonkæden, efterfulgt af fjernelse af beskyttende grupper, dvs. som vist i reaktionsskema 1.

35 visse tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at fremstille triolderivater, hvor R1 og R3 er hy- 5 7 · DK 16544¾b drogen og en af hydroxygrupperne er beskyttet, ved reduktion af en ester med formlen III:

R9OOC

OR® (III)

J 9 COOR

10 hvori R8 er en beskyttende gruppe, såsom benzyl, og R9 er C1_4-alkyl. Denne reduktion udføres hensigtsmæssigt med et komplekshydrid, såsom lithi-15 umaluminiumhydrid, i et indifferent opløsnings middel, hensigtsmæssigt en ether. Forbindelsen med formlen III kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse RCH(C02R9)2 ve<^ omsætning med en forbindelse XCH2OR8, hvori X er en afgå-20 ende gruppe, såsom et halogenatom, i tilstedevæ relse af en stærk base, såsom natriumhydrid.

(ii) når der skal fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori R8 er hydrogen, ved reduktion af 25 en forbindelse med formlen IV: * R1

CO 5? J

30 2^4--< / \ (IV) ' 9 0

co2R

35 hvori R, R1 og R9 er som tidligere defineret. Re duktionen udføres hensigtsmæssigt ved hjælp af et

DK 165448 B

8 komplekshydrid, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diethylether.

5 Når R og R1 tilsammen er tetramethylen, fremstil les forbindelsen med formlen IV hensigtsmæssigt ved omsætning af en forbindelse med formlen V: X) CO? II (V) o 15 med en forbindelse halCC^R9, i hvilke formler R, R1 og R9 er som tidligere defineret og hal er halogen, f.eks. chlor. Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt i tilste-20 deværelse af et Grignard reagens, f.eks. ethylmagnesium-bromid, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. tetrahydrofuran. Andre forbindelser med formlen IV fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af en forbindelse RCH(C02R9)2 med en forbindelse hal COR1, 25 i hvilke formler R, R1, R9 og hal er som tidligere defineret, eller et trifluoracyleringsmiddel, såsom triflu-oreddikesyreanhydridtrifluoreddikesyre eller ethyltri-fluoracetat. Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt i tilstedeværelse af en stærk base, såsom et metalhydrid, 30 i et ikke-polært opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen.

Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved ringslutning af en forbindelse med formlen VI:

DK 165448 B

9 R R1 J (VI) Λ.

10 hvori R til R3 er som tidligere defineret, i tilstedeværelse af en syrekatalysator. Bortrifluoridetherat er en særligt foretrukket syrekatalysator til denne ringslutning, som normalt vil blive udført i et indifferent opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, 15 hensigtsmæssigt dichlormethan, ved en temperatur under stuetemperaturen, f.eks. mellem -100 og 0°C, og hensigtsmæssigt mellem -70 og -50°C.

Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved reaktion mellem forbindelserne med formlerne VII og 20 VIII: R 10

25 R2 C L

OH (VII) J. (VIII) 30 hvor R10 er en gruppe R1, og R til R3 er som tidligere defineret, og L er en afgående gruppe, såsom halogen. Reaktionen sker hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel i tilstedeværelse af en base ved en ikke-ekstrem temperatur. Halogenerede carbonhydrider, såsom 35 dichlormethan er særligt egnede opløsningsmidler, pyri-din er en foretrukket base, og reaktionen vil hensigts-

DK 165448B

10 mæssigt blive udført ved en temperatur mellem -50 og 100°C, fortrinsvis ved 0°C.

Forbindelserne med formlen VII kan igen fremstilles ud fra forbindelser med formlen II ved omsætning 5 med diethylcarbonat i tilstedeværelse af en stærk base, f.eks. kaliumhydroxid, i et polært opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. ethanol, ved en forhøjet temperatur, f.eks. mellem 50 og 100°C. Dette er den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 10 formlen VII, hvori R-^R-^^CFg.

Forbindelserne med formlen VII kan' alternativt fremstilles ved omsætning af et Grignard reagens R1MgHal eller en ethynyllithiumforbindelse eller natriumcyanid med en forbindelse med formlen IX: 15 hvori R, R1 og R3 er som tidligere defineret og Hal er et halogenatom, såsom brom eller iod. Denne reaktion ud-25 føres hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel, passende en ether, f.eks. diethylether eller dioxan ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellem -50 og 50°C, fortrinsvis mellem -10 og 10°C. Alkynyllithiumforbindel-sen foreligger hensigtsmæssigt som et kompleks, f.eks.

30 med ethylendiamin. Natriumcyanidet tilsættes hensigtsmæssigt som en vandig opløsning. Forbindelsen med formlen IX kan fremstilles ved oxidation af forbindelser med formlen VII, hvori R10 er hydrogen, ved anvendelse af oxalylchlorid og dimethylsulfoxid i et indifferent op-35 løsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, f. eks. dichlormethan, efterfulgt af anvendelse af en base, 11

DK 165448 B

såsom triethylamin, eller ved anvendelse af pyridinium-chlorchromat i et indifferent opløsningsmiddel, såsom et halogeneret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan.

Forbindelserne med formlen VII, hvori R10 er hy-5 drogen, kan fremstilles på samme måde ud fra forbindelse med formlen II til fremstilling af forbindelser med formlen VII, hvori R10 er trifluormethyl.

En forbindelse med formlen I kan omdannes til en anden forbindelse med formlen I ved fremgangsmåder, der 10 er velkendte for fagfolk. De forbindelser med formlen I, hvori R2 er en ethynylphenylgruppe, kan således fremstilles ud fra den tilsvarende iodophenylgruppe via tri-methylsilylethynylphenyl-mellemproduktet.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes til be-15 kæmpelse af arthopoder, såsom skadelige insekter og aca-rine skadedyr. Midler og blandinger til dette formål, indeholdende forbindelserne, er ejendommelige ved det i kravene 7-8's kendetegnende dele angivne eller ved det i krav 9 angivne, og den ikke-terapeutiske fremgangsmåde 20 til en sådan bekæmpelse er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.

Forbindelsen med formlen I kan anvendes til sådanne formål ved anvendelse af forbindelserne i sig selv eller i fortyndet form på kendt måde som et dyppe-, 25 sprøjte, lak-, skum-, støv- eller pudderpræparat, en vandig suspension, et pasta-, gel-, shampo- eller salvepræparat, et brændbart faststof, en enhed, der afgiver dampe, såsom en måtte, befugteligt pulver, granulatpræparat, aerosolpræparat, emulgerbart koncentrat, oliesus-30 pensioner, olieopløsninger, imprægnerede genstande eller overhædningspræparater. Dyppekoncentrater anvendes ikke i sig selv, men fortyndes med vand, og dyrene neddyppes i dyppebadet indeholdende dyppevæsken. Sprøjtepræparater kan påføres med hånden eller ved hjælp af en sprøjteko-35 nus eller -bue eller ved hjælp af rumsprøj temaskineri.

Dyret, planten eller overfladen, der behandles, kan

DK 165448 B

12 mættes med sprøjtepræparatet ved hjælp af påføring af et stort volumen eller belægges overfladisk med sprøjtepræparatet ved hjælp af påføring af et lille eller et meget lille volumen. Vandige suspensioner kan påføres på samme 5 måde som sprøjte- eller dyppepræparater. Støvpræparater kan spredes ved hjælp af en pulverapplikator eller til dyr inkorporeres i perforerede poser bundet til træer eller gnubbestænger. Pasta-, shampo- og salvepræparater kan påføres manuelt eller fordeles over overfladen af et 10 inert materiale, mod hvilket dyrene gnubber sig, hvorved materialet overføres til deres hud. Overhældningspræpa-rater fordeles som en enhed af væske med lille volumen på dyrenes rygge, således at alt eller det meste af væsken forbliver på dyrene.

15 Forbindelserne med formlen I kan formuleres enten som præparater, der er klar til anvendelse på dyrene, planterne eller overfladen, som rumsprøjte- eller aerosolpræparater eller som præparater, der kræver fortynding inden anvendelse, men begge typer præparater inde-20 holder en forbindelse med formlen I i indgående blanding med en eller flere bærere eller fortyndingsmidler. Bærerne kan være flydende, faste eller gasformige eller omfatte blandinger af sådanne materialer, og forbindelsen med formlen I kan være tilstede i en koncentration 25 på mellem 0,025 og 99 vægt/vol% afhængigt af, om præparatet kræver yderligere fortynding.

Støv-, pulver- og granulatpræparater omfatter forbindelsen med formlen I i indgående blanding med en pulverformig, fast, indifferent bærer, f.eks. en egnet 30 lerart, kaolin, siliciumdioxid, talkum, mica, kridt, gips, vegetabilske bærere, stivelse og diatomejord.

Sprøjtepræparater af en forbindelse med formlen I kan omfatte en opløsning i et organisk opløsningsmiddel (f.eks. dem der er opremset nedenfor) eller en emulsion 35 i vand (dyppevæske eller sprøjtevæske) fremstillet på brugsstedet ud fra et emulgerbart koncentrat (også kendt

DK 165448 B

13 som en vandblandbar olie), som også kan anvendes til dyppeformål. Koncentratet omfatter fortrinsvis en blanding af den aktive komponent med eller uden et organisk opløsningsmiddel og en eller flere emulgatorer. Opløs-5 ningsmidler kan være tilstede indenfor vide grænser, men fortrinsvis i en mængde fra 1 til 90 vægt/vol% af midlet, og de kan vælges blandt petroleum, ketoner, alkoholer, xylen, benzin, aromatiske og aliphatiske estere og andre opløsningsmidler der er kendte indenfor formu-10 leringsteknikken. Koncentrationen af emulgatorerne kan varieres indenfor vide grænser, men er fortrinsvis i området fra 0,5 til 25 vægt/vol% og emulgatorerne er hensigtsmæssigt ikke-ioniske, overfladeaktive midler, herunder polyoxyalkylenestere af alkylphenoler og polyoxye-15 thylenderivater af hexitolanhydrider og anioniske overfladeaktive midler, herunder Na-laurylsulphat, fed.t-alkohol ethersulfater, Na- og Ca-salte af alkylarylsul-fonater og alkylsulfosuccinater.

Befugtelige pulvere omfatter en indifferent fast 20 bærer, et eller flere overfladeaktive midler og evt. stabilisatorer og/eller antioxidanter.

Befugtelige pulvere og emulgerbare koncentrater vil normalt indeholde fra 1 til 95 vægt% af den aktive komponent og fortyndes inden anvendelse, f.eks. med 25 vand.

Lakpræparater omfatter en opløsning af den aktive komponent i et organisk opløsningsmiddel sammen med en harpiks og evt. et blødgøringsmiddel.

Dyppebade kan ikke kun fremstilles ud fra emul-30 gerbare koncentrater, men også fra befugtelige pulvere, sæbebaserede dyppevæsker og vandige suspensioner omfattende en forbindelse med formlen I i indgående blanding med et dispergeringsmiddel og et eller flere overfladeaktive midler.

35 Vandige suspensioner af en forbindelse med form len I kan omfatte en suspension i vand sammen med sus-

DK 165448 B

14 pensions- eller stabiliseringsmidler eller andre midler. Suspensionerne eller opløsningerne kan anvendes i sig selv eller i fortyndet form på kendt måde.

Salvepræparater kan fremstilles ud fra vegeta-5 bilske olier, syntetiske estere af fedtsyrer eller uldfedt sammen med en indifferent base såsom blød paraffin.

En forbindelse med formlen I fordeles fortrinsvis jævnt under blandingen i opløsning eller suspension. Salvepræparater kan fremstilles ud fra emulgerbare koncentrater 10 ved fortynding med et salvegrundlag.

Pasta- og shampopræparater er også halvfaste præparater, hvori en forbindelse med formlen I kan være tilstede som en ensartet dispersion i en passende base, såsom blød eller flydende paraffin, eller fremstillet på 15 ikke-fedtet basis med glycerin, mucilage eller en passende sæbe. Idet salve-, shampo- og pastapræparater sædvanligvis anvendes uden yderligere fortynding, skal de indeholde det rigtige procentvise indhold, der kræves til behandlingen af forbindelsen med formlen I.

20 Aerosolsprøjtepræparater kan fremstilles som en simpel opløsning af den aktive komponent i aerosoldrivmidlet og co-opløsningsmidlet, såsom henholdsvis halogenerede alkaner og opløsningsmidlerne angivet ovenfor. Overhældningspræparater kan fremstilles som en 25 opløsning eller suspension af en forbindelse med formlen I i et flydende medium. En fugle-, pattedyrs- eller menneskevært kan også beskyttes mod angreb af acarine ecto-parasitter ved at bære en passende støbt, formet plastikgenstand imprægneret med en forbindelse med formlen 30 I. Sådanne genstande omfatter imprægnerede halsbånd, navneskilte, remme, plader, baneformige genstande og strimler, passende fastgjort til egnede dele af kroppen.

Koncentrationen af forbindelsen med formlen I, der skal påføres et dyr vil variere afhængigt af den 35 valgte forbindelse, intervallet mellem behandlingerne, arten af præparatet og det sandsynlige angreb, men i al- 15-

DK 165448 B

mindelighed skal 0,001 til 20,0 vægt/vol%, fortrinsvis 0,01 til 10% af forbindelsen være tilstede i det anvendte præparat. Den mængde af forbindelsen, der afsættes på et dyr, vil variere afhængigt af påføringsmetoden, dy-5 rets størrelse, koncentrationen af forbindelsen i det anvendte præparat, den faktor med hvilket præparatet fortyndes og arten af præparatet, men i almindelighed vil den ligge i området fra 0,0001% til 0,5% bortset fra ufortyndede præparater, såsom overhældningspræparater, 10 som i almindelighed vil afsættes med en koncentration i området fra 0,1 til 20,0%, fortrinsvis 0,1 til 10%.

Forbindelserne med formlen I er også anvendelige til beskyttelse og behandling af plantearter, i hvilket tilfælde en effektivt insecticid eller acaricid mængde 15 af den aktive komponent anvendes. Den udbragte mængde vil variere afhængig af den valgte forbindelse, arten af formuleringen, udbringningsmetoden, plantearten, beplantningens tæthed og det sandsynlige angreb og andre lignende faktorer, men i almindelighed er en passende 20 anvendt mængde for landbrugsafgrøder i området fra 0,001 til 3 kg/Ha, fortrinsvis mellem 0,01 og 1 kg/Ha. Typiske formuleringer til anvendelse indenfor landbruget indeholder mellem 0,0001% og 50% af en forbindelse med formlen I, hensigtsmæssigt mellem 0,1 og 15 vægt% af en 25 forbindelse med formlen I. Særlige afgrøder omfatter bomuld, hvede, majs, ris, durra, soya, vinstokke, tomater, kartofler, frugttræer og grantræer.

Støv, salve- og pastapræparater, overflade- og rumsprøjtepræparater og aerosolpræparater anvendes sæd-30 vanligvis på en vilkårlig måde som beskrevet ovenfor, og koncentrationer fra 0,001 til 20 vægt/vol% af en forbindelse med formlen I i den anvendte formulering kan anvendes .

Forbindelse med formlen I har vist sig at have 35 virkning mod den sædvanlige husflue (Musca domestica).

Desuden har forbindelsen med formlen I virkning mod an-

DK 165448 B

16 dre skadelige arthropoder, herunder Tetranychus urticae Plutella xylostella, Culex spp. og Blatella qermanica). Forbindelserne med formlen I er således nyttige til bekæmpelse af arthropoder, f.eks. insekter og acarine or-5 ganismer, i et hvilket som helst miljø, hvor disse er skadedyr, f.eks. indenfor landbruget, dyrebrug, indenfor offentlig hygiejne og i hjemmet. Skadelige insekter omfatter medlemmer af ordenen Coleoptera (f.eks. Anobium, Tribolium, Sitophilus, Diabrotica, Anthonomus eller An-10 threnus spp.), Lepidoptera (f.eks. Ephestia, Plutella,

Chilo, Heliothis, Spondoptera eller Tineola spp.), Dip-tera (f.eks. Musca, Aedes, Culex, Glossina, Stomoxys, Haematobia, Tabanus, Hydrotaea, Lucilia, Chrysomia, Cal-litroga, Dermatobia, Hypoderma, Liriomyza og Melophaqus 15 spp.), Phthiraptera (Malophaga f.eks. Damalina spp. og Anoplura f.eks. Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus, Phythirus pubis Linoqnathus og Haemato-pinus spp.), Hemiptera (f.eks. Aphis, Bemisia, Aleurod-es, Nilopavata, Nephrotetix eller Cimex spp.), Orthopte-20 ra (f.eks. Schistocerca eller Acheta spp.), Dictyoptera (f.eks. Blattella, Periplaneta eller Blatta spp.), Hy-menoptera (f.eks. Solenopsis eller Monomorium spp.), Isoptera (f.eks. Reticulitermes spp.), Siphonaptera (f.eks. Ctenocephalides eller Pulex spp.), Thysanura 25 (f.eks. Lepisma spp.), Dermaptera (f.eks. Forficula spp.) og Pscoptera (f.eks. Peripsocus spp.).

Acarine skadedyr omfatter blodmider, f.eks. medlemmer af slægterne Boophilus, Rhipicephalus, Amblyomma, Hyalomma, Ixodes, Haemaphysalis, Dermocentor og Anocen-30 tor, og mider og skab, såsom Sarcoptes scabiei, og Tetranychus , Psoroptes, Notoedres, Psorerqates, Chorioptes og Demodex spp.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan kombineres med en eller flere aktive komponenter (f.eks. pyrethroi-35 der, carbamater og organophosphater) og/eller med midler, der tiltrækker skadedyr, og/eller med fungicider og

DK 165448 B

17 lignende. Endvidere har det vist sig, at virkningen af forbindelsen ifølge opfindelsen kan forstærkes ved tilsætning af en synergist eller potentiator, f.eks. en af oxidaseinhibitorklassen for synergister, såsom pipero-5 nyl-butoxid eller NIA 16388, en anden forbindelse ifølge opfindelsen eller en pesticid pyrethroid forbindelse.

Når en oxidaseinhibitorsynergist er tilstede i præparater ifølge opfindelsen vil forholdet mellem synergisten og forbindelsen med formlen I være i området 25:1-1:25, 10 f.eks. 10:1.

Stabilisatorer til hindring af enhver kemisk nedbrydning, der kan forekomme med forbindelserne ifølge opfindelsen, omfatter f.eks. antioxidanter (såsom toco-pheroler, butylhydroxyanisol og butylhydroxytoluen) og 15 scavengers (såsom epichlorhydrin).

Det vil forstås, at opfindelsen angår: (a) forbindelser med formel I, (b) en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, 20 (c) insecticide og acaricide midler indeholdende en forbindelse med formlen I i blanding med en bærer, (d) ikke-terapeutiske fremgangsmåder til bekæmpelse af skadelige arthropoder, såsom skadelige insek- 25 ter eller acarine skadedyr, omfattende påføring af en forbindelse med formlen I til skadedyret eller dets omgivelser, (e) pesticide midler indeholdende en forbindelse med 30 formlen I og en synergist for denne, (f) forstærkede eller ikke-forstærkede blandinger af en forbindelse med formlen I og en anden pesticid forbindelse, og (g) forbindelserne til anvendelse ved en terapeutisk 35 fremgangsmåde til anvendelse på dyr eller menne sker.

DK 165448 B

18

De følgende eksempler belyser foretrukne aspekter af opfindelsen.

De fysiske data for hver af forbindelserne med formlen I gives i tabeller efter eksemplerne. Alle an-5 givne temperaturer er i °C.

Eksempel A

l-Cyclohexyl-4-ethyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2- 2]octan.

10 (i) 24 g (50%'s dispersion -i olie) natriumhydrid sattes til en opløsning af 94 g diethylethylmalo-nat i 300 ml tør benzen ved stuetemperatur. Blandingen blev holdt ved 60 °C under omrøring i 1 time. Blandingen blev afkølet, og 36 ml acetyl-15 chlorid blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i is og den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Etherekstrakt-erne blev vasket med vand og tørret over magne-20 siumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum.

Destillation gav 54 g diethyl-2-acetyl-2-ethylma-lonat, en farveløs olie (kogepunkt 94°, 1,5 25 m.m.). NMR spektret var som følger:'H (ppm fra TMS i CDC13, integral, antal toppe, JHz)t 4,25, 4H, q, 6; 2,36, 3H, S; 2,2, 2H, m; 1,4, 6H, t, 6; 1,0, 3H, t, 6.

30 (ii) 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid i 200 ml tør diethy-lether blev omrørt ved 0° under en tør nitrogenstrøm. 30 g Diethyl-2-acetyl-2-ethylmalonat i 50 ml tør ether blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen 35 blev dernæst refluxet under omrøring i 8 timer.

En opløsning af 20 g natriumhydroxid og 20 g ka- 19

DK 165448 B

liumhydrogenphosphat i 150 ml vand blev tilsat forsigtigt til den afkølede reaktionsblanding. pH-værdien blev -indstillet til 5,0 med iseddikesyre. Det faste stof blev fjernet ved filtrering 5 og vasket med 20 ml vand. De forenede filtrater og vaskevæsker blev inddampet i vakuum. Remanensen blev vasket med 3 x 100 ml acetone. Acetone-vaskevæskerne blev inddampet i vakuum. Remanensen blev vasket med 3 x 100 chloroform, og vaskevæ-10 skerne blev inddampet i vakuum. 8,0 g 2-ethyl-2- hydroxymethylbutan-1,3-diol opnåedes som en lys gul olie. NMR spektret var som følger:'H (ppm fra TMS i CDCl3, integral, antal toppe, JHz): 4,2, 3H, bred singlet; 4,1, IH, m; 3,8, 4H, m; 1,4, 15 5H, m; 1,0, 3H, m.

(iii) 1,1 g trimethylorthocyclohexylcarboxylat sattes til 0,75 g 2-ethyl-2-hydroxymethyl-butan-l,3diol.

En dråbe koncentreret saltsyre tilsattes, og 20 blandingen blev holdt ved 130°C i en time under nitrogenstrøm. De flygtige komponenter blev fjernet i vakuum (3,0 mm) ved 130°C.

Remanensen blev renset ved chromatografi på alu-25 miniumoxid (Alumina Woelm TSC) under eluering med 1:4 dichlormethan: hexan mættet med ammoniak. 0,3 g l-cyclohexyl-4-ethyl~3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan opnåedes som en farveløs olie.

30 Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 150° i en top.

På samme måde, men hvor det var passende at gå ud fra diethyl-n-propylmalonat, diethyl-i-propylmalonat 35 eller diethyl-n-butylmalonat og acetylchlorid, propio-nylchlorid, butyrylchlorid eller methoxyacetylchlorid 20

DK 165448 B

og under udførelse af slutkondensationen med trimethyl-orthocyclohexylcarboxylat, trimethyl-4-chlor-ortho- benzoat eller trimethyl-4-brom-orthobenzoat, fremstilledes de følgende forbindelser: 5 1-(4-chlorphenyl)-4-ethyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 1-(4-bromphenyl)-4-ethyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 1-(4-chlorphenyl)-4-n-propyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-10 clo[2,2,2]octan, l-cyclohexyl-4-n-propyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2/2,2]octan/ l-cyclohexyl-4-i-propyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 15 l-(4-bromphenyl)-4-n-propyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1-(4-chlorphenyl)-4~i-propyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-ethyl-4-n-propyl~2,6,7-trioxabicyclo-20 [2,2,2]octan, l-cyclohexyl-3-ethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, l-(4-bromphenyl)-3-ethyl-4-i-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 25 1-(4-bromphenyl)-3-n-propyl-4-i-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, l-cyclohexyl-3-n-propyl-4-i-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,23octan, 1-(4-bromphenyl)-3-methoxymethyl-4-i-propyl-2,6,7-trio-30 xabicyclo[2,2,23octan, l-cyclohexyl-3-methoxymethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-methoxymethyl-4-n-propyl-2,6,7-trio-xabicyclo[2,2,2]octan, 35 l-cyclohexyl-3-methoxymethyl-4-i-propyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 21

DK 165448 B

1-(4-bromphenyl)-l-cyclohexyl-3-methoxymethyl-2,6,7-tri-oxabicylof 2,2,2 ]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-n-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2,2,2]octan, 5 4-n-butyl-l-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan,

Eksempel B

l-Cyclohexyl-3,4-diethyl-2,6,7-trioxabicyclor 2,2,2loc- 10 tan.

(i) 34 g 2-ethyl-2-hydroxymethyl-propan-l,3-diol, 37 ml acetone og 0,5 g p-toluensul fonsyre blev re-fluxet i 140 ml benzen, og vand blev fjernet ved anvendelse af et Dean og Stark apparat. Efter ti 15 timers refluxning blev blandingen afkølet og va sket med mættet vandigt natriumhydrogencarbonat-opløsning. Benzenopløsningen blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Destillation gav 35 g 2,2-di- 20 methyl-5-ethyl-5-hydroxymethyl-l,3-dioxan, en farveløs olie (kogepunkt 80-82° 0,9 mm).

NMR spektret var som følger: Ή (ppm fra TMS i CDC13, integral, antal toppe, JHz): 3,90, 2H, d, 6; 3,85, 4H, s; 3,10, IH, t, 6; 1,60, 6H, S; 25 1,55, 2H, m; 1,05, 3H, m.

(ii) 33 g 2,2-dimethyl-5-ethyl-5-hydroxymethyl-l,3-dioxan sattes til en omrørt suspension af 122,6 g pyridiniumchlorchromat og 7,8 g vandfrit natri- 30 umacetat i 200 ml tør dichlormethan ved 0°C under en nitrogenstrøm. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer. Blandingen blev fortyndet med 500 ml tør ether og den organiske opløsning blev dekanteret af. Den olieagtige remanens 35 blev behandlet med ether, og de forenede ekstrak ter blev inddampet i vakuum. Remanensen blev ren-

DK 165448 B

22 set ved chromatografi på siliciumdioxid, under eluering med ether: hexan 1:3. 30 g 2,2-dimethyl- 5-ethyl-5-formyl-l, 3-dioxan blev opnået som en farveløs olie.

5

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 130° gav en top.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i 10 CDClg, integral, antal toppe, JHz) 9,6, IH, s; 4,2, 2H, d, 12; 3,8, 2H, d, 12; 1,4, 8H, m; 0,85, 3H, t, 6.

(iii) En opløsning af 70 ml ethylmagnesiumbromid (1,3M 15 i tetrahydrofuran) blev omrørt ved 0°C under ni trogen. 10,3 g 2,2-dimethyl-5-ethyl-5-formyl-l,3~ dioxan i 200 ml tør tetrahydrofuran tilsattes, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i tre timer. Blandingen blev derefter refluxet under 20 omrøring i en time. Mættet vandig åmmoniumchlo- ridopløsning tilsattes til den afkølede reaktionsblanding. Den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Etherekstraktet blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og 25 opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanen sen blev renset ved chromatografi på silicagel under eluering med 40% etherhexan. 10,0 g 2,2-dimethyl-5-ethyl-5-(l-hydroxypropyl)-l, 3-dioxan blev opnået som en farveløs olie.

30

Gas-væskechromatografi (-g.l.c.): OV210 ved 140° gav en top.

NMR spektret var som følger: ·*·Η (ppm fra TMS i 35 CDCl3, integral antal toppe, JHz): 3,70, 5H, m; 2,20, IH, d, 6; 1,40, 10H m; 1,00, 6H, m.

23 (iv) 10 g 2,2-Dimethyl-5-ethyl-5-(l-hydroxypropyl)- 1,3-dioxan og 1,0 g Dowex 50x8-200 ionbytter-har-piks (H+-form) i 200 ml ethanel indeholdende 40 5 ml vand blev refluxet under omrøring i tre timer.

Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. 6,0 g 2-Ethyl-2-hydroxymethyl-pentan-1,3-diol blev opnået som en farveløs viskos olie.

10 NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i CDCl3, integral, antal toppe, JHz): 3,80, 5H, m; 3,00, 3H, m; 1,80-0,8, 10H, m.

15 (v) Ud fra 0,7 g 2-ethyl-2-hydroxymethyl-pentan-l,3-diol opnåedes ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel A 0,3 g l-cyclohexyl-3,4-di-ethyl-2,6,7trioxabicyclo[2,2,2]octan som en farveløs olie.

20

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 180° gav en top.

1- (4-chlorphenyl) - 3,4-diethyl-2,6,7-trioxabicyclo[ 2,2, -25 2]octan blev fremstillet på samme måde ved anvendelse af trimethyl-4-chlor-orthobenzoat i stedet for trimethyl-orthocyclohexylcarboxylat ved slutkondensationen.

l-cyclohexyl-4-t-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[ 2, -30 2,2]octan, 1- (4-bromphenyl) -4-t-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 4-t-butyl-l- (4-chlorphenyl)-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan og 35 1-(4-bromphenyl)-4-t-butyl-3-ethyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan

DK 165448 B

24 blev fremstillet ved en analog fremgangsmåde ud fra 2-t-butyl-2-hydroxymethyl-propan-l, 3-diol.

1-(4-bromphenyl)-3-ethenyl-4-n-propyl-2,6 , 7-trioxabicy-5 clo(2,2/2)octan blev fremstillet ved en analog fremgangsmåde ved anvendelse af vinylmagnesiumbromid i stedet for ethylmagnesiumbromid i trin (iii) og triethyla-min i stedet for saltsyre i trin (v).

10 Eksempel c 1-(4-Bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-methyl-2 , 6,7-trioxabi-cyclo f 2,2,21octan (i) 18,7 g diethylcyclohexylmalonat sattes til en omrørt suspension af 4,8 g natriumhydrid (50%'s 15 dispersion i olie) i 50 ml tør tetrahyd rofur an under nitrogen. Blandingen blev refluxet under omrøring i en time. Blandingen blev afkølet, og 13,9 g benzylchlormethylether i 50 ml tetrahydro-furan tilsattes, og blandingen blev refluxet un-20 der omrøring i tre timer. Blandingen blev afkølet og hældt i vand. Den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. 30 g Diethyl-2-benzyl-25 oxymethyl-2-cyclohexyl-malonat opnåedes som en brun olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.

(ii) 2 g Diethyl-2-benzyloxymethyl-2-cyclohexyl-malo- 30 nat sattes til en suspension af 0,63 g lithiuma- luminiumhydrid i 30 ml tør ether ved 0°C under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer. 5 ml vand tilsattes forsigtigt, og blandingen blev omrørt i 10 minutter. 10 ml 35 10%'s svovlsyreopløsning tilsattes, og blandingen blev ekstraheret med ether. Etherekstrakterne

DK 165448B

25 blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved chromatografi på siliciumdioxid under eluering med 1:1 ether: hexan. 1,0 g 2-benzyloxy-5 methyl-2-cyclohexyl-propan-l,3-diol opnåedes som en farveløs olie.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 230°C gav en top.

10 NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i CDCI3, integral, antal toppe, JHz): 7/35, 5H, s; 4,55, 2H, s; 3,75, 4H, d, 6; 3,60, 2H, s; 2,90, 2H, t, 6; 2,00-0,90, 11H, m.

15 (iii) 3 g 2-benzyloxymethyl-2-cyclohexyl-propan-l,3-diol, 8 ml 2,2-dimethoxypropan, 150 mg p-toluen-sulfonsyre og molekylsigte (type 4A) blev opvarmet under refluxning i 50 ml tør toluen i fire 20 timer. Blandingen blev afkølet og filtreret. Fil tratet blev fortyndet med ether, og etheropløs-ningen blev ekstraheret med vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning. Etheropløsningen blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsul-25 fat og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved chromatografi på siliciumdioxid under eluering med 1:5 ether: hexan. 3,0 g 5-benzyloxyme-thyl-5-cyclohexyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan opnåedes som en farveløs olie.

30

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 230°C gav en top.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i 35 CDCI3, integral, antal toppe): 7,30, 5H, s; 4,50, 2H, s; 3,70, 4H, s; 3,60, 2H, S; 2,00-0,9, 17H, m.

DK 165448 B

26 (iv) 3/0 g 5-benzyloxymethyl-5-cyclohexyl-2,2-dime-thy1-1,3-dioxan i 10 ml tør ether sattes til 100 5 ml flydende ammoniak ved -70°C. 0,5 g natrium tilsattes til den omrørte opløsning. Omrøringen fortsattes ved -70°C i en time. Man lod dernæst blandingen opvarme til -30° og tilsatte 2,0 g ammoniumchlorid. Ammoniaken blev fjernet fra re-10 aktionsblandingen under gennemstrømning af nitro gen. Vand tilsattes og den vandige blanding blev ekstraheret med diethylether. Etherekstrakterne blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. 2,15 g 5-cy-15 clohexyl-2,2-dimethyl-5-hydroxymethyl-l,3-dioxan blev opnået som et cremet faststof, der blev anvendt uden yderligere rensning.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 200°C 20 gav en top.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDC13, integral, antal toppe): 3,80, 2H, s; 3,65, 4H, s; 2,30, IH, S bred; 2,00-0,8, 17H, m.

25 (v) 2,2 g 5-cyclohexyl-2,2-dimethyl-5-hydroxymethyl-1, 3-dioxan sattes til en omrørt suspension af 6,1 g pyridiniumchlorchromat og 3,0 g vandfrit natriumacetat i 50 ml tør dichlormethan ved 0°C un- 30 der en nitrogenstrøm. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer. Blandingen blev fortyndet med 100 ml tør ether, og den organiske opløsning blev dekanteret af. Den olieagtige remanens blev behandlet med ether og de forenede ekstrakt-35 er blev inddampet i vakuum. 1,8 g 5-cyclohexyl- 2,2-dimethyl-5-formyl-l,3-dioxan opnåedes som en

DK 165448B

27 bleggul olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i 5 CDClg, integral, antal toppe, JHz): 9,80, IH, s; 4,25, 2H, d, 12; 3,90, 2H, d, 12; 2,00-0,8, 17H, m.

Infrarødt spektrum (IR) (væskefilm): 10 υ 1730 cm.-1.

(vi) 3,0 ml methylmagnesiumiodid (3M opløsning i ether) sattes til en opløsning af 1,8 g 5-cyclo-hexyl-2,2-dimethyl-5-formyl-l,3-dioxan i 50 ml 15 tør ether. Blandingen blev refluxet under omrø ring i 2 timer, afkølet og hældt i en blanding af 2N saltsyreopløsning i is. Den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Etherekstrakterne blev vasket med vand, tørret over vandfrit magne-20 siumsulfat og inddampet i vakuum. 1,5 g 5-cyclo- hexyl-2,2-dimethyl-5-(l-hydroxyethyl)-1,3-dioxan blev opnået som et cremet faststof.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 170°C 25 gav en top.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDClg, integral, antal toppe, JHz): 4,15, IH, q., 6; 3,90-3,50, 4H, m; 3,10, IH, s bred; 2,00-0,9, 30 20H, m.

(vii) 1,5 g 5-cyclohexyl-2,2-dimethyl-5-(1-hydroxye-thyl)-l,3-dioxan og 1,0 g Dowex 50x8-200 ionbyt-ter-harpiks (H+ form) i 30 ml methanol og 10 ml 35 vand blev refluxet under omrøring i 6 timer.

Blandingen blev filtreret, og filtratet blev ind- 28

DK 165448 B

dampet i vakuum. 1,2 g 2-cyclohexyl-2-hydroxyme-thyl-butan-1,3-diol opnåedes som en bleggul olie og anvendtes uden yderligere rensning.

5 Gas-væskecrhomatografi (g.l.c.): OV210 ved 160°C

gav en top.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDClg, integral, antal stoppe, JHz): 4,30, IH,· m; 10 4,00, 2H, s; 3,95, 2H, s; 3,20, 3H, s bred; 2,00-0,90, 14H, m.

(viii) Ud fra 0,27 g 2-cyclohexyl-2-hydroxymethyl-butan- 1.3- diol og trimethyl-4- brom-orthobenzoat opnå- 15 edes 0,14 g l-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-me- thyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan som et farveløst faststof ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel A.

20 Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 240°C

gav en top.

1.4- Dicyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2,2,2]octan blev fremstillet på samme måde ved 25 anvendelse af trimethylortho-cyclohexylcarboxy- lat i stedet for trimethyl-4-brom-orthobenzoat ved slutkondensationsreaktionen.

Eksempel D

30 2-(4-Bromphenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a-heptahydro-2,4a- epoxymethanobenzo-1,3-dioxin (i) En 30 ml's tetrahydrofuranopløsning af ethylmag-nesiumbromid blev fremstillet ud fra 7,05 g bromethan og 1,5 g magnesium. Opløsningen blev afkø-35 let til 0°C og 10,0 g 2-carbethoxycyclohexanon tilsattes forsigtigt. Reaktionsblandingen blev

DK 165448B

29 omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, og 7,0 g ethtylchloformiat tilsattes dråbevist under nitrogen. Et hvidt bundfald dannedes. 80 ml 1%'s svovlsyreopløsning tilsattes, og den vandige 5 blanding blev ekstraheret med ether. Ethereks- trakterne blev vasket med fortyndet vandig natri-umhydrogencarbonatopløsning og vand og dernæst tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Destillation gav 10 7,8 g 2,2-dicarbethoxy-cyclohexanon, en farveløs olie (kogepunkt 98-102°C, 0,9 mm).

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDCl2, integral, antal toppe, JHz): 4,3, 4H, q., 15 6; 2,5, 4H, m; 1,8, 4H, m; 1,4, 6H, t, 6.

(ii) En opløsning af 3,0 g 2,2-dicarbethoxycyclohexa-non i 15 ml tør ether sattes dråbevis til en omrørt suspension af 1,4 g lithiumaluminiumhydrid i 20 50 ml tør ether ved 0°C under nitrogen. Blandin gen blev refluxet under omrøring i 6 timer. 6 g kaliumhydroxid i 100 ml vand sattes til den omrørte blanding. 4,2 g dikaliumhydrogenphosphat og 3,3 g kaliumdihydrogenphosphat i 50 ml vand til-25 sattes. Ether blev fjernet ved at lede en nitro genstrøm gennem blandingen. Den opnåede opslem-ning blev gjort sur med iseddikesyre og det faste stof filtreret fra. Filtratet blev inddampet i vakuum. Remanensen blev ekstraheret med acetone, 30 og opløsningen blev inddampet i vakuum. 1,2 g 2,2-di-(hydroxymethyl)-cyclohexanol opnåedes som en bleggul olie.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 150°C 35 gav en top.

3°

DK 165448 B

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDCI3/ integral, antal toppe, JHz): 4,6, 3H, s; 4,00-3,70, 5H, m; 1,80-0,9, 8H, m.

5 (iii) 0,76 g 2,2-di-(hydroxymethyl)-cyclohexanol sattes til 1,1 g trimethyl-4-brom-orthobenzoat. En dråbe koncentreret saltsyre tilsattes og blandingen blev opvarmet til 140°C i tre timer. De flygtige komponenter blev fjernet i vakuum (3,0 mm) ved 10 150°C. Remanensen blev renset ved chromatografi på aluminiumoxid (alumina Woehm, TSC), under elu-ering med 1:1 dichlormethan: hexan mættet med ammoniak .

15 0,27 g 2-(4-bromphenyl)-4,4a,5,6,7,8,8a-heptahy- dro-2,4a-epoxymethanobenzo-l,3-dioxin opnåedes som et farveløst faststof.

2-Cyclohexyl-4,4a, 5,6,7,8,8a-heptahydro-2,4a-epo-20 xymethanbenzo-1,3-dioxin fremstilledes på en ana log måde.

Eksempel E

1- (4-Chlorphenyl) -3,5-dimethyl-4-ethyl-2,6,7-tri-25 oxabicyclo[2,2,21octan (i) 10 g 2,2-Dimethyl-5-ethyl-5-hydroxymethyl-l,3- dioxan sattes til en omrørt suspension af 2,4 g natriumhydrid (50%'s dispersion i olie) i 80 ml tør tetrahydrofuran. Blandingen blev refluxet un-30 der omrøring i en time. 9,2 ml benzylchlorid til sattes, og blandingen blev refluxet under omrøring i 3 timer. Blandingen blev hældt i vand og den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Etherekstraktet blev vasket med vand, tørret over 35 vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

15 g 5-benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-5-ethyl-l,3- 31'

DK 165448 B

dioxan blev opnået som en bleg brun olie, som blev anvendt uden yderligere rensning.

(ii) 15,0 g 5-benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-5-ethyl- 5 1,3-dioxan og 2,0 g Dowex 50x8-200 ionbytterhar- piks (H+-form) i 250 ml methanol indeholdende 50 ml vand blev refluxet under omrøring i 3 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. 9,7 g 2-benzyloxymethyl-2-hydro-10 xymethyl-butan-l-ol opnåedes som en gul olie.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDCl3, integral, antal toppe, JHz): 7'1' 5H' s' 4,55, 2H, S; 3,65, 4H, s; 3,55, 4H, s; 1,40, 2H, 15 m; 0,90, 3H, t, 6.

(iii) 9,7 g 2-benzyloxymethyl-2-hydroxymethyl-butan- l-ol sattes til en omrørt suspension af 9,7 g py-ridiniumchlorchromat og 2,0 g vandfrit natriuma- 20 cetat i 200 tør dichlormethan ved 0°C under en nitrogenstrøm. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 6 timer. Blandingen blev fortyndet med 200 ml tør ether og den organiske opløsning blev dekanteret af. Den olieagtige remanens blev 25 behandlet med ether, og de forenede ekstrakter blev inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved chromatografi på siliciumdioxid under eluer-ing med 1:2 ether: hexan. 3,3 g 2-benzyloxyme-thyl-2-ethyl-propandial blev opnået som en bleg 30 brun olie, der blev anvendt umiddelbart.

Infrarødt spektrum (væskefilm): υ 1720 cm.""1.

(iv) 16 ml methylmagnesiumiodid (3M opløsning i ether) sattes til en opløsning af 3,2 g 2-benzyloxyme-

DK 165448 B

32 thyl-2-ethylpropandial i 70 ml tørt ether. Blandingen blev refluxet under omrøring i 2 timer og afkølet. 30 ml 10%'s vandig ammoniumchloridopløs-ning tilsattes, og den vandige blanding blev ek-5 straheret med ether. Etherekstrakterne blev va sket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved chromatografi på siliciumdioxid under elue-ring med ether. 2,1 g 3-benzyloxymethyl-3-ethyl-10 pentan-2,4-diol opnåedes som bleggul olie.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 185°C viste en top.

15 NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDClg/ integral, antal toppe): 7,40, 5H, s; 4,60, 2H, s; 4,40-3,40, 6H, m; 1,60-0,75, 11H, m; (v) 3-Ethyl-3-hydroxymethyl-pentan-2-4-diol blev 20 fremstillet ud fra 3-benzyloxymethyl-3-ethyl-pen- tan-2,4-diol ved anvendelse af fremgangmåden beskrevet i trin iv i eksempel C. 3-Ethyl-3-hydro-xymethyl-pentan-2,4-diol opnåedes som en bleg brun olie.

25

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 170°C viste en top.

NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i 30 CDCl3, integral, antal toppe). 4,60-3,50, 7H, m; 1,80-0,70, 11H, m.

(vi) 0,21 g l-(4-chlorphenyl)-3,5-dimethyl-4-ethyl- 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan blev fremstillet 35 ud fra 0,7 g 3-ethyl-3-hydroxymethylpentan-2,4- diol under anvendelse af fremgangsmåden beskre

DK 165448 B

33 vet i trin (iii) i eksempel A.

Gas-væskechromatografi (g.l.c,): OV210 ved 220°C gav en top.

5 På analog måde fremstilledes de følgende forbindelser: l-cyclohexyl-3,5-di-méthyl~4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2 joctan, l-(4-bromphenyl) - 3,5-di-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxa-10 bicyclo[2,2,2]octan, 1- (4-chlorphenyl) - 3,5-di-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan.

Eksempel F

15 1-(4-Chlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclof 2,2,2]octan 8,0 g natriumhydrid (60%'s dispersion i olie) sattes til en omrørt opløsning af 40 g diethyl-n-propylmalonat i 200 ml tør benzen. Blandingen blev holdt ved 60eC under 20 omrøring i en time. Blandingen blev afkølet, og 28 ml trifluoreddikesyrenahydrid tilsattes forsigtigt. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Vand tilsattes og den vandige blanding blev ekstraheret med diethylether. Etherekstrakterne blev vasket med vand, 25 tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

Destillation gav 35 g diethyl-2-n-propyl-2-trifluorace-tylmalonat, en farveløs olie (kogepunkt 73°C, 0,2 mm).

30

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 130°C gav en top.

NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i CDCI3, 35 integral, antal toppe, JH2): 4,30, 4H, q, 8; 2,00, 2H, m; 1,50-0,70, 11H, m.

DK 165448 B

34 3,3-Di-(hydroxymethyl)-1,1,l-trifluor-hexan-2-ol blev fremstillet ud fra diethyl-2-n-propyl-2-trifluoracetyl-malonat ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet til 5 fremstilling af 2-ethyl-2-hydroxymethyl-butan-l,3-diol (eksempel A(ii)).

l-(4-Chlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, 10 l-cyclohexyl-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, og 1-(4-bromphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan blev fremstillet ud fra 3,3-di-(hydroxymethyl)-l,l,l-trifluorhexan-2-ol ved en analog .15 fremgangsmåde, som i eksempel A (trin (ii)).

ved anvendelse af lignende metoder fremstilledes l-(4-chlorphenyl)-4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan, 1,4-dicyclohexyl-3-trifluormethyl- 20 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, og 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan.

ved erstatning af diethyl-n-propylmalonat med diethyl-25 prop-2-enylmalonat eller diethyl-2-methylprop-2-enylma-lonat fremstilledes de følgende forbindelser: 1-(4-bromphenyl)-4-prop-2-enyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 30 l-cyclohexyl-4-prop-2-enyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-(2-methylprop-2-enyl)-3-trifluorme-thyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, og l-cyclohexyl-4-(2-methylprop-2-enyl)-3-trifluormethyl-35 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan.

DK 165448 B

35

Eksempel G

1-(4-Ethynylphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6 , 7-trioxabicyclo[2,2,2]octan 5 (i) En blanding af 2,8 g 3,3-(di-(hydroxymethyl)-1,- l,l-trifluorhexan-2-ol, 1,6 ml diethylcarbonat, 0,1 g kaliumhydroxid og 4,0 ml tør ethanol blev refluxet forsigtigt (oliebad 110°C) under en nitrogenstrøm i 30 minutter. Ethanolet blev dernæst 10 fjernet ved destillation. Destillationen gav 1,7 g 3- (l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-3-n-propyl-oxyetan, en farveløs olie (kogepunkt 112°C 20-25 mm).

15 Gas-væskechromatografi (g.l.v,): OV210 ved 120°C

gav en top.

Infrarødt spektrum (IR) (væskefilm): 3450 (S,br), 1300 (S), 1170(S), 1130(8), 1045(S).

20 (ii) En opløsning af 2,1 g 4-iodbenzoylchlorid i 25 ml tør dichlormethan sattes til en omrørt opløsning af 1,55 g 3-(l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)-3-n-propyloxetan og 1,0 ml pyridin i tør dichlorme-25 than ved 0°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev hældt i vand, og den vandige blanding blev ekstraheret med diethylether. Etherekstrakterne blev vasket med vand, tørret over vandfrit magne-30 siumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved kolonnechromatografi på siliciumdioxid under eluering med 1% triethylamin i hexan.

2,4 g 3-[l-(4-Iodbenzoyloxy)-2,2,2-trifluore-35 thyl]-3-n-propyloxetan blev opnået som en farve løs olie.

36

DK 165448 B

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 200°C gav en top.

NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i 5 CDC3, integral, antal toppe): '7,70, 4H, m; 4,80-4,20, 5H, m; 2,20-0,80, 7H, m.

(iii) 0,54 ml bortrifluoridetherat sattes til en omrørt opløsning af 2,3 g 3-[1-(4-iodbenzoyloxy)-2,2,2-10 trifluorethyl]-3-n-propyloxetan i 50 ml tørt di- chlormethan ved -70°C. Man lod blandingen opvarme til stuetemperatur, hvorefter den blev omrørt i 12 timer. 1,0 ml triethylamin tilsattes, og blandingen blev hældt i vand. Den vandige blan-15 ding blev ekstraheret med diethylether. Ethereks- trakterne blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved kolonnechromatografi på aluminiumoxid under eluering med 1:4 dichlorme-20 than: hexan mættet med ammoniak.

0,53 g l-(4-Iodphenyl)-4-n-propyl-3-trifluorme-thyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan opnåedes som et farveløst faststof.

25

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 220°C gav en top.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i 30 CDCl3, integral, antal toppe, JH2): 7,70, 2H, d, 8; 7,30, 2H, d, 8; 4,80-3,80, 5H, m; 1,40, 4H, m; 1,00, 3H, m.

1-(4-Cyanophenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-35 oxabicyclo[2,2,2]octan blev fremstillet på en analog måde ved anvendelse af 4-cyanobenzoylchlorid i stedet

DK 165448B

37 for 4-iodbenzoylchlorid i trin(ii).

1-(4-Brom-3,5-dichlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluorme-thyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan og l-(4-brom-3- 5 chlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan blev fremstillet på en analog måde ved anvendelse af henholdsvis 4-brom-3,5-dichlorbenzoyl-chlorid og 4-brom-3-chlorbenzoylchlorid i stedet for 4-iodbenzoylchlorid i trin(ii).

10 (iv) 20 mg Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid og 5 mg kobber(I)iodid sattes til en omrørt opløsning af 0,5 g l-(4-iodphenyl)-4-n-propyl-3-tri-fluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan og 15 0,24 ml trimethylsilylacetylen i 20 ml tørt die- thylamin. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 timer. Blandingen blev inddampet i vakuum, og remanensen blev opløst i diethylether. Etheropløsningen blev vasket med vand, tørret o- 20 ver vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i va kuum. Remanensen blev renset ved kolonnechromato-grafi på aluminiumoxid under eluering med 1:4 di-chlormethan: hexan, mættet med ammoniak. 0,36 g 4-n-Propyl-3-trifluormethyl-l-[4-(2-trimethylsi- 25 lylethynyl) phenyl]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oc- tan opnåedes som et blegbrunt faststof.

Gas-væskechromatografi (g..v.): OV210 ved 230°C

gav en top.

30 (v) 0,84 ml tetrabutylammoniumfluoridopløsning (1M opløsning i tetrahydrofuran) sattes til en omrørt opløsning af 0,28 g 4-n-propyl-3-trifluormethyl- 1-[4-(2-trimethylsilylethtynyl) phenyl]-2,6,7-tri- 35 oxabicyclo[2,2,2]octan i 5 ml tørt tetrahydrofu ran. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved

DK 165448 B

38 stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev opløst i tør diethyl-ether. Etheropløsningen blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet 5 i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af hexan. 70 mg l-(4-ethynylphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan blev opnået som et bleggult faststof.

10 Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 230°C

gav en top.

Eksempel H

1-(4-Ethynylphenyl)-3-methyl-4-propyl-2,6,7-tri-15 oxabicycloT 2,2,2]octan (i) En blanding af 24,6 g 2,2-di-( hydroxymethyl )-pen-tan-l-ol, 20,1 ml diethylcarbonat, 0,3 g kaliumhydroxid og 2 ml tør ethanol blev opvarmet til mild refluxning (oliebad 110-120°C) under en ni- 20 trogenstrøm i 30 minutter. Efter dette tidsrum blev det dannede ethanol fjernet ved destillation ved atmosfæretryk (oliebad 130-140°C, stadig temperatur i toppen 76°C). Trykket blev reduceret til 20 mm Hg, og oliebadstemperaturen indstillet 25 til 2 30°C. 16,7 g 3-hydroxymethyl-3 -n-propylox- ethan blev destilleret af som en farveløs væske (hovedtemperatur 120-126°C).

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 120°C 30 gav en top.

NMR spektret var som følger: -½ (ppm fra TMS i CDCl3, integral, antal toppe): 4,35, 4H, s; 3,60, 2H, m; 1,8-0,7, 7H, m.

35 (ii) En opløsning af 12 ml dimethylsulfoxid i 4,0 ml

DK 165448 B

39 tør dichlormethan sattes til en opløsning af 7,4 ml oxalylchlorid i 25 ml dichlormethan omrørt ved -70°C under nitrogen. Efter tilsætningen var afsluttet blev den opnåede blanding omrørt i yder-5 ligere 5 minutter ved -70°C inden en opløsning af 10,0 g 3-hydroxymethyl-3-n-propyloxetan i 25 ml dichlormethan tilsattes dråbevist i løbet af 10 minutter. Man lod den opnåede blanding stå under omrøring i yderligere 30 minutter, til hvilket 10 tidspunkt 54 ml rent triethylamin blev tilsat i løbet af ca. 30 minutter. Man lod reaktionsblandingen henstå til opvarmning til stuetemperatur i løbet af 3 timer, hvorefter den blev hældt i vand. Den organiske fase blev skilt fra, og den 15 vandige fase blev ekstraheret yderligere med frisk dichlormethan. De forenede organiske ekstrakter blev vasket med fortyndet saltsyre, mættet natriumhydrogencarbonat og saltvand. Den opnåede organiske fase blev tørret over vandfrit 20 magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnå else af 10,5 g 3-formyl-3-n-propyloxetan som en gul olie.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 120°C 25 gav en top.

Infrarødt spektrum (IR) (væskefilm): 1730 cm-1.

NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i 30 CDCl2, integral, antal toppe, JHzj: 9,0, iH, S; 4,90, 2H, d, 6; 4,60, 2H, d, 6; 2,30-1,0, 7H, m.

(iii) En opløsning af 10 g 3-formyl-3-n-propyloxetan i 50 ml tør ether sattes til en tør omrørt opløs-35 ning af 0,078 mol methylmagnesiumiodid i 100 ml ether ved 0°C under nitrogen. Man lod reaktions- 40

DK 165448 B

blandingen henstå til opvarmning til stuetemperatur og omrørte i yderligere 3 timer. Efter dette tidsrum blev blandingen afkølet til 0°C, og tilstrækkeligt mættet ammoniumchloridopløsning 5 til opløsning af det opnåede bundfald tilsattes.

Den organiske fase blev skilt fra, og den vandige fase blev igen ekstraheret med frisk ether. De forenede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og 10 dernæst inddampet i vakuum. Remanensen blev ren set ved kolonnechromatografi på siliciumdioxid under gradienteluering med hexan/etherblandinger. Eluering med ren ether gav 2,5 g 3-(1-hydroxye-thyl)-3-n-propyl-oxethan som en olie.

15

Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210 ved 120°C gav en top.

IR-spektrum (væskefilm): 3420 (s,br), 1470 (s), 20 1120 (s), 985 (s) cm-1.

NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i CDCl3, integral, antal toppe, JHZ): 4,65, 2H, d, 6; 4,35, 2H, d, 6; 3,9, IH, q 6; 1,15, 3H, d, 25 6; 1,9-0,8, 7H, m.

(iv) En opløsning af 3,5 g 4-iodbenzoylchlorid i 25 ml tør ether sattes til en omrørt opløsning af 1,7 g 3-(l-hydroxyethyl)-3-n-propyloxetan og 1,8 ml py-30 ridin i 50 ml ether ved 0°C. Den opnåede blanding blev omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. Dernæst blev blandingen vasket med vand og saltvand.

De organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og dernæst inddampet i vakuum.

35 Remanensen blev renset ved kolonnechromatografi på siliciumdioxid (preelueret med 1% triethylamin

DK 165448B

41 i hexan) og elueret med hexan/etherblandinger.

1,8 g 3-[1-(4-iodbenzoyloxy) ethyl]-3-n-propyloxe-tan opnåedes som en farveløs olie.

5 Gas-væskechromatografi (g.l.c.): OV210, program meret fra 120° til 250°, gav en top.

IR-spektrum (væskefilm): 1730 (s), 1285 (s), 1115 (s), 1020 (s), 770 (s)cnf1.

10 NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i CDC13, integral, antal toppe): 7,8, 4H, s; 5,4, IH, q; 4,85-4,35, 4H, m; 1,9-0,8, 10H, m.

15 (v) 3-[l-(4-Iodbenxoyloxy)ethyl]-3-n-propyloxetan blev omdannet til l-(4-ethynylphenyl)-3-methyl- 4-propyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan ved en fremgangsmåde strengt analog med fremgangsmåden beskrevet i eksempel G, trin (iii), (iv) og (v), 20 og de tilsvarende mellemprodukter blev isoleret og karakteriseret.

Gas-væskechromatografi (g.l.c.) på slutproduktet: OV-17 ved 240°C gav en top.

25

Eksempel 1 4-t-Butyl-3-cyano-l-(4-ethynylphenyl)-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan (i) Til en omrørt opløsning af 6,5 g pyridiniumchlor- 30 chromat i 50 ml tør dichlormethan under nitro genatmosfære sattes 2,9 g 3-t-butyl-3-hydroxyme-thyl-octan i 10 ml dichlormethan. Blandingen blev omrørt natten over og 100 ml tør diethylether tilsattes. Blandingen blev filtreret gennem en 35 fluorisilkollonne. Kolonnen blev vasket med yder ligere portioner på 2x50 ml ether. De forenede

DK 165448 B

42 filtrater blev inddampet i vakuum. 2,3 g 3-t-bu-tyl-2-formyl-oxethan opnåedes som et farveløst fast stof.

5 NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDC13, integral, antal toppe): 9,90, IH, s; 4,70-4,40 (4H, q); 1,05, 9H, s.

(ii) Til en omrørt opløsning af 1,0 g 3-t-butyl-3-for-10 myl-oxethan og 2,6 g 4-iodbenzoylchlorid i 35 ml tør diethylether under nitrogen sattes en opløsning af 1,25 g natriumcyanid i 1,0 ml vand. Blandingen blev omrørt natten over. Blandingen blev hældt i 50 ml vand, og den vandige blanding blev 15 ekstraheret med diethylether.. Etheropløsningen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og dernæst indddampet i vakuum. Remanensen blev chroma-tograferet på siliciumdioxid, forbehandlet med triethylamin, og elueret med hexan: chloroform 20 1:3. 2,54 g af 4-iodbenzoatet af 3-t-butyl-3- (cyano-hydroxymethyl) -oxethan blev opnået som et farveløst faststof.

NMR spektret var som følger: (ppm fra TMS i 25 CDCl3, integral, antal toppe): 7,90-7,70, 4H, q; 5,80, IH, s; 4,80-4,60, 4H, m; 1,10, 9H, S.

4-t-butyl-3-cyano-l-[4- (2-trimethylsilylethynyl) -phenyl ]-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2Joctan blev fremstillet ud 30 fra 4-iodbenzoatet af 3-t-butyl-3-(cyano-hydroxymethyl)-oxethan ved anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel G.

En blanding af 1,3 g 4-t-butyl-3-cyano-l-[4-(2-trime-35 thylsilylethyny 1) -phenyl ]-2,6,7-1rioxabicyclo[2,2,2]oc-tan og vandfrit kaliumcarbonat i 125 ml tør methanol

DK 165448B

43 blev omrørt under tør nitrogen i 2 timer. Den opnåede opløsning blev inddampet i vakuum. Remanensen blev hældt i diethylether, og etheropløsningen blev vasket med vand. Etheropløsningen blev tørret over vandfrit natri-5 umsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev renset ved chromatografi på aluminiumoxid under eluering med hexan: dichlormethan 4:1, mættet med ammoniak. 600 mg 4-t-butyl- 3-cyano-l- (4-ethynylphenyl )-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan blev opnået som bleggule nåle.

10 3-cyano-l- (4-cyanophenyl) -4-isopropyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan blev fremstillet ud fra 3-formyl-3-iso-propyl-oxethan og 4-cyanobenzoylchlorid under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet ovenfor.

15

Eksempel J

1- (4-Cyanophenyl) -3-ethynyl-4-isopropyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2 joctan 1) Til en omrørt opløsning af 2,76 g lithiumacety- 20 lidethylendiaminkompleks i 25 ml tørt dioxan ved 0°C under nitrogen sattes en opløsning af 2,56 g 3-formyl-3-isopropyl-oxethan i 10 ml tørt dioxan.

Man lod blandingen henstå til opvarmning til stuetemperatur. Efter 3 timer viste NMR-analyse, 25 at 3-formyl-3-isopropyl-oxethan stadig var til stede. Yderligere en portion af 3,0 g lithium-acetylid-ethylendiaminkompleks tilsattes og omrøringen fortsattes natten over. Blandingen blev hældt i isvand, og den vandige blanding blev ek-30 straheret med diethylether. Etherekstrakterne blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Etheropløsningen blev inddampet i vakuum. 0,8 g 3-(l-hydroxy-prop-2-ynyl)-3-isopro-pyl-oxethan blev opnået som en orange olie.

NMR spektret var som følger: 1H (ppm fra TMS i CDCI3, integral, antal toppe): 4,45, IH, s; 35

DK 165448B

44 4,70-4,40, 4H, m; 2,50, IH, s; 2,5, IH, s; 2,10, IH, m; 1,10-1,00, 6H, m.

1-(4-Cyanophenyl)-3-ethynyl-4-isopropyl-2,6,7-trioxabi-5 cyclo[2,2,2]octan fremstilledes ud fra 3-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-3-isopropyl-oxethan og 4-cyanobenzoylchlo-rid under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel G.

10 Data for massespektrene, IR-spektrene og NMR-spektrene for forbindelserne beskrevet i eksemplerne er angivet i tabel l.

DK 165448 B

45

Referencer 1. S. M. McElvain og R. E. Stern J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4571.

5 2. V. Gash J. Org. Chem., 1972, 37, 2197 3. S. M. McElvain og J. T. Venerable J. Amer. Chem.

10 Soc., 1950, 72, 1661 4. J. P. Ferris, B. G. Wright og C. C. Crawford J. Org.

Chem., 1965, 30, 2367.

DK 165448 B

46 <<<EE<<<<<QCU-CEL'c = ' ω DJ Oi p.

3 ω g 0 r-1 φ R & co <D iw &

5 Ή <U

*—N»

E

V--» o o o O o >, £ X > o <-s. O w» * 4^\ « tsi ΙΛ en

6 O S Ί ^ S

1 'P'^S ? -C σι ~ J-l F · *“1 3 ^ CO ,-C CO 03 4J W 'TJ* C 03 D C O s5 O o •M 2 S E ^ S 2 D >§ S £J *Λ ·-< CM n i <u 0^^550^¾° ri co r?r c

Dj °0^“ ϋ-ΐ"2Η Ξ £ £ co 5 cx —i o\ *· -i - c c ·► ·» W yi. «0 /“N C *.

£ ES^'P'P'Po'psJ E 2 2 >2 ^ -p -& oo^ccirv^r-i^JX o \c S cm ux u cDæSorMcsirH-^r^S o o o S o 3 oogr-too O O 5 Ξ S S S 2 - :* —c ·—1 °. »* —i —t ^ r-t ·-« 1—1 ,—.

H «—) ·. __·> « ~ » «-C - >| I ^ ^ ·» _*» ». Ψ· _·* «k ^“»v 'P /""N » ^s, r; «η'ϊϊ'β'οϊ'β 'e *» 5 E E E E 'S ? ,*7 V—^ v-/ s—* v_^ <w V—-* w N_-» S./ O· W w· w· w*

M D lAOOOO f*» O O O m O O © O

O O CD «—I CO CD O On CO O CN D\ <f CM

·—< O —t O **H O i-l O o ooo*hno ·—1 r-| »-^ r>4 *—4 *-H r-< «—<

bO

c J|-t

R

S ©

3 co R -Ή R C O

Dn Γ·» 0\ K\ Tm *—<

„ v P CM CM V0_ o- ir, <J

co .R. ·*

co g Ον**·\<—tK\u>\r'\f‘^ir\K\iriiP\K\r·'·—cirvirvr'-rN

cd cu M)H^oiriONiocDif\Nift\Od'ioovo\n SW Cs*t'''*MCMCMCMK'iCMCMtMK\CM1''>l'\f‘,NCMCMK\ •r m m o o Λ ffl o

R U η N R

_ O Ο φ -M CO \a li Η H U co CO

f1 m MT <·4 <Τ <rl 9 Q)CU(U+J«3-4Jlimos4J

9*« A li Η ' H ' _ ·Η·γΙ ·γΙ to' CO 2 N i i w S® 5 o J o S! 9 HR h cd’2'cdocsltr'vocd 03-w- <Ttr\ '-'r-.-'fJ'i.sr OQ o l^J-3· tjjj '—t ,—1 u-v. CT' ^

CM

. . s? —i «ejeOj.j.uBjejo© _Γ* «'i © « ,, © © t

X. ΣΣΣωωΣΣΣΣ Σ g g Σ Σ ω Σ Έ D

CM CM

I I

CJ u

CM CM

X X

u u .

R R R <_ ι.πΓ’χ^ω 3 => © 3 u *J Λ* ΛΛ ΛΛ nDCC*CC2p

c: U U IjJ· UJ U C| C| C| J-l -ί| I t O J,| J.| O J»| C

CM

R R R >s>s >x x x x *x x x c C C C C C C ccc c c o o o o o o O 0)00 o o

si m jz „c «c £ X.C

D.D.X 2-XCa.CLxD.xD.XO.n.a.xD.C.

Γ. “ rn TT t! Γ! u ϋ Γ øi *· 0 *- u u m — u

1-1 Lr UCzrU^UixixUjrEjctncCffl^UE

S · » ^ « -1 t —I i —i ~τ t « i . -1^ t T

r-c g 'ϊβϋ^οβ<ίοβϋ^ΰ^^^μ<Ι^

V

Ξ cd 3 .........^ ........

g., 2 — cM*'\-cL-\vcr'-:3:r. — — cM*c\<rc,'\cccc'

DK 165448 B

47

rH

e> ® Dt_ ΰ. u L- u. C3 ϋ < □ I XX -

O ME

OH JJ P ·©. CO

<y M-* x

Ϊ2 *H <U

t E ~ 3 ---- to UN Uf O trv oo tr\ MN Ouu Csl .O tvi LT\ o

d un u-t O i-H

B C *. .«i O _ » 2 -r-ι ^ 3

t> 9ϊ O ΪΛ É «Λ S

ϊ Ίο c3 ^ -I

P< "Η Ή S Ί ^-T

® nSh-γ u^2 ~ 3 JJ §3 J-sS s§ S 'n xi —o o u2-o o 25 ^

Θ- -S £ X S

2 '«Ί ΊΣί ^ 3 ii o'? 'c'p'a «5 3 c £ J· s5<2q £J o S o

t-4 *2 «Λ Olftg rul —( CM

<·<Γ5 ή o o

—I i—I

•H rH ^ ·» ·*·»·» ^ r-'N #r-s <*—«V/-N < o ej JJ. jo J® „i JJ v5 oooo o o o ru r« co r« h o ^ —i —( -η —i γ·ί f-ι >—i

—I rH <—I <—I l*> Ή ”—I

60

P

•r+

Με <D

O CO ·γ4 p c ^ o dj ·Η- cx

η\ V H ØN

ί"ί S g " ® g |W _Tru pT <r> 5 2® ri n n D\ ru <rr^

S W ^>K\ K\ CS Ctf'N

UH UJ CJJ 11(¾¾ |U uh ooo oRRo o_ ctj jj jj jj ϋΡ ft l λ r> jj jj jj jj^ti JJ jj'? s ooIJhCOcdco coi22 co com m Sfg p. « CO ce “ ,2 .2 S «β“ m <4H <4H ψ| ή ή <4-j C^i

X

u ΜίΛίΛ ΙΛΙΛ er-) {η O ^ rH felLU. Li. Li. fc fø J? L· 0) (Dj? c: out) U U o o Σ U S !3ιΣ \

XX X

IC «_ c. 5 S M u Ϊ i- U G U

Hon “ ^ 0< , cl. · Q. clh PhD.

£ Βΐϊ o o Pi c| οΐι e| c|2l >·>. Ί.“>--1 Λ A Ί_ j. ;Α _ in s? · ej p .— >m—» Jr, >* ζ+ ~~ >si—! >v _.

OJO) ft) S C ς. — reC u — — c T V

y C. a "5-β·χ c c. S - ^ r ^ SoD έυυο^^ι|οΕΐρίϊΓ£|Εχ^ 1·^

rf U <3 <3 <3 <3 <3 Q*<T ftJ Gi Q.^ Cu-C <U G; 0.-01 £ P ·ίτ ZT

o a s g

ur; E r u ϋ § S

dj 11 o li u e x _ u - * ^ O- λ O r^-cct> S — T ® 0- 2 rsjr^CMCvifvjrM CS N N Μ K\ KN ^ y C .«

DK 165448B

48

H

tU

οι <u α

Ό Μ E

Or—10) < < li. li. li. li.

u -Θ- in

α ή ,ϋ O

S ·Η Φ 2 ιΑ Η O ^

% E B

m θ’ O

Q K\ TA

Γ*Λ ·“! i—<

^ 'S B B

03 C/ *w w

— X o tA O

§ S cm æ ø\ ? 3 o o o ^ .A r? ^

-¾ Æ'c^vS E -- E

<U 0 E X o -__ enO·

O. S X S S CD X O

w 2 g 2 5 2 ° S

4j Ί S -i *t 3 2 2 •θ. »S ni -3 U IA SS IA ^ CD ° te o \o ό S ca n o 2 3 o ^ Ξ ~< »w *i I*· !* -i -L 3 Ί

w “EEe.S'SS

w w w X—/ x_> x./

lA O O lA O O O

O u\ tA co vo o m T-l O CM —( SO <-( Ό

»—I Η N r-1 r—ί Η H

60

C

•H

B QJ 3 cn M -H •u β M O

<U ·Η + R S - tu in -»r Λ τα CO ·Η ^ tn B tA TA CO ΙΑ ·Μ o\ r» tatu tA O CM CTN CM <r o

S3 (ai IA CM ΤΑ ΙΑ ΤΑ TATA

U

60 •H· MM tJH l{4 tLj

« O O O O

60 4J *J u 2 to w tn tn tn * » « <u 4J 4J <U iJ ni S' 7? 5 *^J tn tn *h· to ·2

C O Cd I—I cd tfl r—4 π(τ—I

c° >tWOt*-l tH. o· tno

t_ i. ΤΑ ΤΑ ΤΑ ΙΑ IA

ri 0.0.^ 1¼ 1*. L.L.

£ ΐ| U U U U (J

. *>» ">> J. c J. c c >N 0) >s 0) 6) r- > r- i i

i CM tj CM CM

“i. "i. * £.

u ui- E o E c J: o η n CL. i t- i t. * u D. —I —I C| CM O. CM C. O Cl CM _ _ „

ιγ· ^ ^ tA

C C C

tu tu tn .c jz jz

Cl C. q.

i x ' ' x xx α S Z £ e 5 i

(D O u *j (J

S

-2 lA -O IA — Os ~ _ /.. K\ «Ά *A y\ · 49

DK 165448 B

r*“4 <u 01 Φ D, T3 bC β

OrH<D(J_Q<< <<<<<< U ©. to 0) m A! IS ·η ni 'tt'

O

CM

O

**<

g Λ-C

O tt u s

*p S

»ic! f« 0) r-t

Qu Λ”*'* #—V Λ—S

co C tt β o Æ C Λ—**» tt <*—> /—s X R O O 'sC ^ c c

4J 5 ^ CM CM O CM fc C

rr« *sT C?o OC-O^iC

3? -1 ΰ” ζ; o ϋ o o *> f—< O ·» » H » l> ^

« øs E « os E øj E

Jj w M Oi ^ W O* V-K1 V—-* Ν-» «9 tt ,Π cjwvSmo o o o ιλ w »jj *y O in N o N CvltDOlAOlTl

C «(MHNOO O O Ή O S

I—I *—3 O O *—< .—f «—1 »—1 «—< r—ί O P

-*c —^ ^ y-c «*c «-^ Ί ·.

E E E E 'S 'S' w w WWW w w w w w OCA1AOO ΟίΛΟΟΟιΛ ΙΑ ΙΛ O Οι H ' ·—I D <T O O On

\ p I—i ·—( 0 «wf Η Η Η Η H O

·—f «-f I-f ·—I ·—I «“< »—f i—f r—I hH «—( 00

C

•H

U

B Φ D co

P *H

w d ’mS—.·”1'-' ^ O' O' tu ·>-ι ·η go ^ <χ un un -a- O. + t<n r-n κ\ m k\ r\ « M 2 5.52' θ' -^Ο'Ή Γ~ΐΛΓ~ΙΑ·ΗΓ^υη<ίΟ

2 ΰ f·» 3 io c mæinocoiooD

W S κη m N ft K\Nft\NftiNNN-7 co tu « ..

2 P

UJ ILJ W Mn ’H O O

00’H<W° ° ΙΛΓ^ £ · ij uautaum <t o t*

. « H *; 60 H 03 3 CO ® rt ιΛ H

“ N to irt "P jj *H , . *H · CD I

O- «iWilJ, -ii»A

6 wo\w-r-i®.ij2di2o -e-^un w ce « « ,-f ** co ® ,2 -< ® -4

^ ^ ° O « %« «ΜΝ CM

^ I I I X

u u u u i ^ o o o o u

-1 Lu “ Hl H. ®»®®®®ZniZZ

rt u I ω ω u ΣΣΣΣΣΣϋύυυ f D a α ^ 0-0-0.0.91? o. o. m m C " -i Cl CI -i.| Cl Cl -1| -!.| Cl Cl ~L| «Λ, .i, -i,

CL

O

u O.

cn _ _ _ _ —. — “r >. *>« Π- c C C C C cOJjJj-rii^s « a> « e> o ®“j=£c^É>-^

5. ϋ o. o. C. i. ?- r r “ ΐ i I

p e £ m r Q tDxaxGDUU(JJ.£ij=^:« 2 <ju^cj*9· ε c £ rCi j\ \C r-^ccD*' — — cm y ^ -C ·!? -CJ C C C 1«* *T. t*. i* ιΛ ιΛ

DK 165448 B

•3 50 u m β Ό m E O t-J 0)

•U ·©- W few w pc H-- Μ- Μ·- Η H

0) fe & S ·η <u r>

N

E B

-j u o jj o X -<

0) τ—I

fe “ w »—

B

JJ ' w to

Θ- CM

d r-J

cd —j S-l ·>/—!

fe /-< B

C tn ^ w '-'tn to o tn o

*—1 H

rH v—" 60

C

•i-l d E O· 3 CO d -H U C Ji O _| « -H+ .

8\*a a s £ <D W c ^ n Λ5 *r-l rti 5¾ Λιοίη σ> S W ΚΞ 3 o; ” £ «

• M-ί m M-ι *M IW tw IW-IW

tA O O O OOCOO o o

CM JJ JJ JJ JJ JJ t—J JJ 4JJJ

. —ico tn cm tn co co —j co tocn a, J. JJ jj tn jj jj jj tu t JJ jj jj c pjm toito cn to “W vo to coco rn -η te cd o cd cd cd —i —t cd' cd cd ti-« fe tn fe fe fe o —i fe fem

Tk -r , ^ cn

n h ajojwsa WW

UU U o S S Sooo o . o _ h 3 3 3 3 3 d d d d 2£ tpfe “-MM w rø « fe fe fe fe

jj| c Cl I I I I I I I I I

dd/-sddJJdd c c i w —i r* £»

{>, C I

c; W fo (U

(M s I-J JJ W -J I I W

j-J £"» H O) JJ I r-J >*» —I 0) fe £ . f*> £ dit —i fo d in g —i I r-t _i . c _Γ <u C ήι in xtudfe >>/-. in λ uS&tjj3 fU d d QJJStUdi-t—i d · fe w jj >,—i w fe,c jj-h inm tn i- >. . *? I & I —i in .C in o i fe i cn C in χ:

“ C i- *r! t- d I <N fn d JJ d —i d I Mri >,d JJ

. 0) £ S3 7 C « M t—J tU Q) 0) O PQ 1—J ' fn X fU QJ t—J

S ·£’:=· 1 I I ·Η X I X in I I I X JJ X I in 2 -=T fe » >J <T <3- <f M'fflfesffe U <f "tf sfjJOPi'S’li «· 2 r** sd O i—f 04 cO -<Γ uo vø r-«·. 00 _ vO irs ir vD vø vO vø vø vD \0 vø vø 51

DK 165448 B

r> c/j a

H

c« iw g O.

ο- Ι 03 V3 ·

« Ό E

k/ <*J . *« 'C *o - I _r “5 iH . i*> I » ^ Ό r—i \Q i ·* & p . * % “= o' . »X ”- g =? « T ° I R. o ^ £ E ^ C * s? O ø - “C q" f^T ·“t g p- I E E O τ é S -ir

° u in c c D« I E jr Ό E

« “ Sy, s o i o* i e w. « I I

I* ό J g* S*5 2 % 3 "i x % S

30 ^ pr i i co o -cT^ -m o K £ oT S' S ° ^ ° c § °«. o* c ό e S' - » ^ c S' - ° Z S' · - 2* g « T ° E E & - . - I O Ό 1 E I 1 5 »t13 ΣαΕ - - τ E E 5 ° -<χγ c « x'"' c * - - I I Ό S - “ ^ pf Ό E I _- E .

w - oT ιλ ia «Tt«? _r _r ia S _r « -a <u § ί - «Τ οΐΐ^όΓΧΙ^^Χ E SS* ~C ^ 00 ον ά - k\ oj (λ & Ρ*Ν * *n #vr* *s *> I -r- « Π I ^ “7“ W O I Csl KN ΓΛ <f - □ N I ^ n æ O n i a u ^ 4 § E cA 3· s. *f * R Βλ 3· » § s % ri <f ri <f <f h f ^ 5 - c 2 H N o "3 □ o+j - h c r ^r ·— —h «? q ^ ^ * cT c P'1 4? c" ® « g ° 7« E- æ c ® E N ^ S m- _r * E E cT “ E οΛ oto »cT-?fc-? _ __r co _r .« « - - - * 73 E ^ ^ T X* Ό I X » Ό I · .* p I IH I H I« οχ .?0·ίΛ Λ f I H g

.S S 5 S ** S N 5 g- ά S X . g . e- a 5 a o S

CO ° i n ° 9 ^ 1 ^ 1 i 1 f 1 ° ° 'ΐ E

οοί-i r~T'?or^,Ot~-'i5cr“',?ir' ia o O ^ o cd o. a·*' ν,ιλΕ ..ΛΝΐΛΰί cm τ

§,_i ®-3,.^.C0.^®<J,_r^'s0'^· -<r>cr·:?^ covxjiA

c ca .- c , «r c -? *~ X -? -i — 2 ·- ·- ·- — _r *- - _jj X3 0) £- X-i C T3 w tTv ^ - to Ί0 co en ca ZT X3 ot o |SS II I I I I I mT I X X x I I I I x X S' -«-----I - «««-«.«_«' ίΛιΛΟοσσοιΑοίΛοίΛοοσοοαο iA^’OiAON<r-!3,CMi/NCM^'fA<3'<T<3’K\-5iAO Γ #%#*^λλ^λΑ·» * — ^ β% Λ — — — Ι^·Γ-·α·Γ-^Γ^ί^>3·Γ^·<ΤΓ-·53·Γ^·Γ-^<ΤΓ~Γ-<Τ

QJ

ε ...................

JZ —4 fsj w-v i/*N Ό Γ*^ CO On ^ -C '<T\ Ό CO O^ O

^ H ·—4 —-* —* «—4 *-r —^ CM

z

DK 165448 B

52 * o s X .

Η Fa g ΰ ^ i 6 ^ ^ S ·*· eu <j ~ α -g § "o d " T 1

« . i O

^ É . °i

H C . -Γ S IT E

*J · C cl «3 • TJ .—, - C f^· CM*~< -p* p ι^*Ν "Γ _· · . _fk ·· » * I E « BO -Sf O w $0¾ . '-i ia m ή «· o c · _ _r_fO _ *r .o <u Era“ c? I I i -v i ·—i coco £ S it ff> ' . λ A< « -p °iv Sv . «. -p" ·· C «* u « X o · · —i i-, k\ _r X £? c« O ft , E „ Λ « ^ -H o ~· o · 1 ir o o .... T° S-ι O O I E , . o 0N ΪΑ

"Η<ϋ ej, . o I ff> ~ E -rT n JT ,-l CM

J' r· _r> Γ» _ T ΙΛ L Ό o 5 4J 4J 4 otoi^^r X ~ tM'-i ~ tr

uv ..«-o® ^ I t " * g E

«•o r-ι i E ® 3^ » *“ r-* ?k ρό « .

«η o i c ·ι o .θ'® ^ c« o —^ is i $ 3 x ° g. e 2· g s- g fi .5 så ja - c S ° - I r* f 1 H ~ E ' ^ « £ d xy 5ES‘Sl4'5^ES^**5 ^ ° I Γ*· ·. O ΙΑ ^ «. Τ' r~ ^ J_ o · «3· N t λ _ -p « t—i t r_l pH »k pvl ,·» g S3 ,-i'X,’!Tm,-rr?X,‘\.- <J Cl

B Ι_Γ* ΟιΛ _ β O UJ tp. «V ·“ ·. ·Η «Η ^ ··. C

2^ O . S - ® σ 'Ό T ΙΑ O I C „ O

w » _? O C t ·\ T _Γ _ ·π s? CD C —T va s«“ ° § tf = 5 o 7 S. * -° - & 4 S s T c - S'

ftft O ^ E 5 Λ o O Λ ί ί ^ · E · <r .Λ E

S S ^ π · n ° ^ ϊ η Ί Ϊ S » o' I ^ E

I-J .· ^ 5-m« ·· ir c *«3,,'»NNHI i? « S

§ 3 E ?. O « E E E t « T. ^ E o E ^ · o“ o - S g I * s ί I I* ® E E S = 5. E o o 5^8 λ3 ~ *. f' «η J· ·*· p: _ _ "t· ο -r- CD «Cf D ^ λ λ w w ^^XT^tA ΙΐΓ\^«3* I ·· ' " α _r c □ o * T‘ *a Λ τ ~ o ».«.«at c

® s mX PXcocrioX ««lot^otseg^E

U g N -f « Λ ^ N °2. °ik N A? °3η ρΓ I t* SS . VA 5 o' , . ^ O ^ % ϊ Ϊ % Ϊ 60 ^ · o^^^oo ^k1 ‘.'^h1 E 1 ► - EltT ► ta o. cop-Or^i— o O r·'. tA <τ o ^oiacm _ ia p r> __A» «vr.co λρ· ^f-pæoA'-T^ r. va

c « ° ^ ° _ m <r Ά <Γ ΙΛ <r 1Λ _ IA

® g E-d to-d-E E »-oE E o «οβββοΕ a V» «ί «^ ·» > CD & a ΙΙΙΧΙΙΙΙΙΧΙΙρΓΙΧΙκΓΙΖ •JN'JNa'CaNC'JNtr |^·^·'-Ι (^·3·

OiAOOOOCJODiAOOOiA cT ιΛ O ltT d"

U^HjtAtA^tAiAvT^r^TrA^rfA V0 LA O O O lA

O) S . .

C —iCMrA<JlA\0A-C3C7\O-^iAOr^CDDsO—<AI

S; Α4£ΜΜΡνΙ(ΜΓΜΑΙΑ4ίΜ·ΑίΑΓΑΓΑΓΑ!ΑΆ<Τ·3·<Τ y 53

DK 165448 B

ω

S

H

« IH .

D

β Ό

ft -rift X

\o η cf ·-

s £ E

« É Ti _r X

^ c I ^ h _r fc vo

^ X _ tA

*J * K\ T ΙΛ O

Ή __ -L. “ ' Γ 3 *— ** r-H CV <+ H o o s · · <u O O □ η eg ...

SPU o c o c ·-< ·*Ε · c τ τ - « N c t rir T ' oow c in -r C _ O on i u S ό - X æ cX5 o «λ

g * ή I & ^ ε ® 1 Ν· Ί ; R

*-> . « ^ C o o' T o“ g H “ Ε Ϊ O . ^ =¾. δ O 2* " “ » X 1

w w - * ^ X 1 ° ^ -Τ' Ti -r -r _r ^ E

J-ι <1> X □ H o τϊ D r-T.««XXX “ ~ O O ·· H ? O g gNCNOvrHgl

30 - ^ - O 2 ^ o T“ I ft ° S O

® .C Ε ^ lA1-1 „ »H *H fA § ^ ^ 1 ? -£ O C> -5 H o\ ^ E C ρ* ^

§ .-Γ ^ « N N o « E ^ ... tttE r-T

C —t O.-.- _T<TT » 3 C -i "i "i -r' fa . E fx x * ~ Ί “1 ί X g 8 g 5 ? £ χ- . E- M « g. E o O «· tf * - ~ j - S X ^«-τΞίΛτΧα'^Οαααο.«'-^ §H ^ Ο I s ® λ 3 N l«i-4tTslAlAlACiri

S * N “ « n ^ M c :S S <r ? <i%%" E

8c u-^r-T0'1 cT ς£" θ' θ' VO -ί^ό^-Γτ'-ίί-τΓ-^· ^ Ά * S -- o' = E - ^i. ^ TI ~ ° ^ 73 Ό Ή Ί ·- ^ - o Ε o ·ίτ* I <r T c ^ <T T“ -£ -f ja r^ m ω ‘ x 9 g Λ ^ £ E I 5 -o E 1 "1 Ί t* +J0 tvj'^o _-o§ T* I N ττ&{£<£ c ~l |o ~g rf S frf s * g - 3 I 3· 5-s-1 s 2α Eoo Eoo^^-gg σ σ σ . ^ c m_, to _<n<t _u-1r,;-jr^oo_ ^ _ο·-τ p c« S N I <ί <Γΐ i Λ I I I Λ

Se· o- Ί *Ί· » « ^ « Ε 1 -o c? if "T. ^ ^ Ί 5 ^ « i nkJ 5 c:II I I X I X ^ S χ- I ej.

* I m m> t »·.·.·,·»*( * I ·» ·* ·

OOOQOOOOOO^iAOOOOOO

-iT-cro^T^T^T^f^iAvovDr^r^siDOOr^^o øs f* øs 0+ C Cv Γ* *> Λ Λ λ |N Λ Λ Λ ^ « •^•r^-a’r-r^-crr^-^r^r^r^r^r'r^r'r'r''-^ i Z «^^Τ·Λ\£)Ι^·03ν0—'ΓΜΆ<Τ-ΑνΟΓ^330\

S -C -C T -C <i <J- -c Ά lA -'V .Λ X\ lA Lft -A lA i-A

z

DK 165448 B

54 m 2

H

ffl u iw ··> v£> ε

ft 4J

ft *> 4J

cd x ε cn b o *> co « O ·» σ> · tn

4J »> 03 O

Lj O » «*

In B O

··* o\ 4J · £j Λ ««V ·Λ ό * ·*· m · g g ζΠ W CTv *U * * <y ^ Λ * W ffi C0*O Λ W O W ^ O 3 · O t—J co ^ ^ ·λ Q) p «CO * ·ΛΛϋ0Ο Μ COCO *'g*»ingu*)rHT-<·* H O) JU Λ t-l Ο * Λ Λ {33 O'ffl Λ JI{ ·* Η Η ι—( q Ο, *» CM ·»* co m Ο Ι· I *

Q υ Η * ** U0 Ο LO

co * * ··» O S si- tn o •*M0) ^ O Ό B O * * * λ

V CO λ * ·» Ρΰ t—l i—I CO

wjj . i * a b ^ < S-S 10 i o o g g g tu ·* o O tn CM CM λ λ «ν 3 ^ r-ί co <r σ\ ^ ^ W ffi Cd JJ Q Λ «3 fl p—I T—I <3" <3* ··» iH rH CO i ·> #> λ a- r* S i ·* m m m tn r_rc - ·* ·- m gstoo o ___ I ffigg CM Λ Λ «I *l Λ

Μ CO * Λ Λ SXJ 1—t O' O' O

C s « S3 B -ti· VO II I

R h-j m m m «»«mo in π o « * ··· o g co o· co jj„ ·. o o g m ·* ·> ·> ·> ka aj ί O o\ »i » S -i <r o- g] λ ** P3 i—I O' Q. Λ ··» O* CO I—i I r* *«v ·*ι ·r*

Ino ε I I 1 m m 13 13 03 m m 1 o O tn 000*1*1 *i

c »VOO- CO 11WB B

fK p_< l-! *1 *i * · i—l O' 1—1 !—I 1—1 ri pjj *1 o* o* o- r-~ I ·ι λ λ · nu tn · ·*> O O o m -u yjjj CO ·» ·» **U £ O1 o\ O <3\

Al m *i r~. r— n ti it fi « n pi

rg o- ·> *> ·> ® je o· o- o· 0’S

13 *d 13 co o- co mm 8 B B s m in -o >o tj* ή tj* tn ,_j 2 Λ CM CM CM 0*\ P*·* λ λ #* #t *i ø\ jjn B <* * *1*1 *'BBBBB»>

giu r-l’-’tn OO CO i—I CM CMCTi CMO

£ Q * Mi <f in I ·ν Λ Λ Λ pir C * * * ·* o O O m o m·* roS. m r- f^EcooNcoMicMMig m_i si ·λ·λ «•'jxj Mi Mi r> r-> O f^Cd c n ^ ’'V . ’Ί °l

g. ti 0303030313013 g B 13 Μ Ό O

1¾ d » Λ ft Λ Λ ft I—i #V Λ A A A A Η BBBBB'-BBBBBB*' O' cm cm σ\ cm t—i ?—i o- cm m co cm h

ρΛ *1 »I »I *|| A «I «I «1*1 PI I

0 o m m in o m m ο 0 m 0 in m >-* m cm m m r" o· r^· m o\ mo· #1 #1 Λ tl ti fl *1 #1 «I tl A II tl

r^o i^rHO r^O r^r-H

l-i 3> *·* ··· · ···· · Z Or-icM co Mimvor* co

~ vOvDvO vO vO^OvDvO vO

φ 55

TJ

g i-ι iil LJ UJ kJ

cn <u <u 60 60 O* r—i g cd ·© O) 60 M-l CO S ·Η ^5 CD Φ fe

CO

N^· o

D

O

CO

IA

« o ^ g 2 Θ· O -· MM > Λ cd -U 3 co M ,M O |ί g

4-10) CO CM

c ft o og w o) ·-« h 5 «-Ϊ * to «0 ^ W W O'

ΙΛ O O

O O O

•-H ·—1 ·—I

r-t 1-i i-| oo c

•H

u g 0) 3 co VJ ·γ4 ·*\ MJ C «

& O

<U ·ι-Ι K\ H f« ffv ft CO <J Ον M5

CO Λ CM K\ CM CM

10 CO

CO ·Η f-H

CD g + cd 0) s: s *: ^

CU 0) <u CJ

α *r+ ·Μ *r4 ·Η

g rH r-i r-l *H

CO O O O O

•a o) α> « ω cc Σ Σ Σ Σ 0» (D U 0> cc Σ Σ Σ Σ u u u a S %i %i %i CM — ">**>* £ I « x S g- £ * p U t2 L) £ M i»i·

φ 'C O- <3* U

r^. cm <T

— f<\ fA Ά

DK 165448B

56 é . i X ΙΛ ΓΛ „ o . o °i* o o

E E

X I

ω o

f~I

P ~ -x s E o .

«. c

I· ·* C

er *-i cm c ·.

·* *p*

·* te r X

O T t ^ ° ?k _r ·· <r ή X o

« ** °X

\o o «ο ~ 111 o „ tx o' °ί> c I o 7 .

cs r* o I

- _Γ —i e ~ r-r

- * . ®. S

s — *r "O *· D CD X ~ < u -π « I ’

S T- o ά S

g. S. “X JR ^ ® o 7 ^ c

ÉN O E

Γ- Λ ·> «

a « <t ® X

ω .. ^ ^ -α “ . o* T T* X ^ n i ™ ^

·> te te I

lA □ ΙΛ O

<Γ ΙΛ <J ΓΛ te ♦> te ^ r- r^te r-te -c u 0)

B

Z CM *Λ ^ g —ί *Λ z

DK 165448 B

57

BIOLOGISK VIRKNING

Forbindelsesnumrene refererer til numrene tildelt 5 forbindelserne i tabel 1.

A. Lethal virkning overfor husfluer.

Virkningen af forbindelser ifølge opfindelsen overfor ikke-bedøvede hunlige Musca domestica (WRL-stam-10 me) blev vist ved topisk påføring på testinsektet af en opløsning af forbindelsen, der skulle testes, i butanon.

Virkningen af testforbindelsen blev også vurderet ved topisk påføring sammen med en synergist [6yg pipero-nyl butoxid (PB) per insekt]. Dødeligheden blev bestemt 15 efter 24 og 48 timer. De følgende forbindelser havde en LD5q på mindre end 30 yg/flue: 1,11,12,15,16,19,20,22,37,38,40,41,42,44,45,46,47,48,49, 50,17,32,33,34.

Følgende forbindelser havde en LD5q på mindre end 20 1 yg/flue: 6,7,8,9,10,13,14,18,21,23,24,25,26,27,29,30.

Følgende forbindelser havde sammen med PB en LD5q på mindre end 10 yg/flue; 7,8,11,12,15,19,20,23,25,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46, 25 49.

Følgende forbindelser havde, sammen med PB, en LD5q på mindre end 0,1 yg/flue: 6,9,10,13,14,16,18,21,22,24,25,26,27,29,30,48,51,52,53, 54,55,57.

30 B. Lethal virkning overfor Blattella qermanica

Virkningen af forbindelser ifølge opfindelsen mod ikke-bedøvede hanlige Blatella germanica (WRL-stamme) blev vist ved topisk påføring på testinsektet af en 35 opløsning af forbindelsen, der skulle testes, i butanon.

Virkningen af testforbindelsen blev bestemt ved topisk påføring sammen med en synergist (10 yg pipero-

DK 165448 B

58 nylbutoxid (PB) per insekt). Dødeligheden blev bestemt efter 24 og 48 timer.

De følgende forbindelser havde en LD50 på mindre end 50 yg/insekt: 5 1,5,11,12,13,15,18,19,20,21,23,25,26,27,36,37,38,39,40, 41.42.44.48.32.33.34.

Følgende forbindelse havde en LD50 på mindre end 10 yg/insekt: 6,7,8,9,29,30.

10 Sammen med PB (afprøvning efter l og 6 dage) hav de følgende forbindelser en LD50 på mindre end 10 yg/insekt: 6,8,13,18,25,29,30,37,55,57.

15 C. Lethal virkning overfor Sitophilus qranarius

Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen overfor voksne S.granarius blev vist ved tilsætning af forbindelsen i acetoneopløsning til korn, som man senere lod angribe af insekterne. Dødeligheden blev bestemt 20 efter 6 dage.

De følgende forbindelser havde en LD5q på mindre end 200 ppm opløsning af acetone: 16.18.19.20.22.23.26.27.37.41.42.43.44.32.33.34.

De følgende forbindelser havde en LD50 på mindre 25 end 50 ppm opløsning af acetone: 6,14,15,21,25,29.

D. Lethal virkning overfor Culex quinquefasciatus

Virkningen af forbindelsen ifølge opfindelsen 30 overfor hunlige, voksne Culex blev vist ved direkte på-sprøjtning af 0,5 ml af forbindelse i OPD/methylenchlo-rid. Dødeligheden blev bestemt efter 24 timer.

De følgende forbindelser havde en LD5q på mindre end 1,0%: 35 6,12,14,15,18,19,21,22,23,24,25,26,27,37,39,41,43,44,48, 50,33.

DK 165448 B

59

Den følgende forbindelse havde en LD50 på mindre end 0,1%: 29.

5 E. Toksicitet overfor pattedyr

Forbindelsen 15 har en LD5Q-værdi på mere end 20mg/kg, når den gives oralt til mus (Charles River CD1).

FORMULERINGER

10 1. Emulqerbart koncentrat

Forbindelse 11 10,0

Ethylan KEO 20,0

Xylen 67,50 15 Butyleret hydroxyanisol 2,50 100,00 2. Befuqteliqt pulver

Forbindelse 11 25,0 20 Attapulgit ' 69,50

Natriumisopropylbenzensulfonat 0,50

Natriumsalt af kondenseret naphthalen sulfonsyre 2,50

Butyleret hydroxytoluen 2,50 25 100,00 3. Støv

Forbindelse 11 0,50

Butyleret hydroxyanisol 0,10 30 Talkum 99,40 100,00

DK 165448 B

60 4. Præparat med lokkemad

Forbindelse XI 40,25

Flormelis 59,65

Butyleret hydroxytoluen 0,10 5 ’ 100,00 5. Lakpræparat

Forbindelse 11 2,5

Harpiks 5,0 10 Butyleret hydroxyanisol 0,5 Høj aromatisk mineralsk terpentin 92,0 100,00 6. Aerosol 15 Forbindelse 11 0,30

Butyleret hydroxyanisol 0,10 1,1,1-trichlorethan 4,0

Lugtfri petroleum 15,60

Arcton 11/12. 50:50 blanding 80,00 20 Γ00,00 7. Sprøj tepræparat

Forbindelse 11 0,1

Butyleret hydroxyanisol 0,1 25 Xylen 10,0

Lugtfri petroleum 89,8 100,0 8. Forstærket sprøjtepræparat 30 Forbindelse 11 0,1

Piperonylbutoxid 0,5

Butyleret hydroxyanisol 0,1

Xylen 10,1

Lugtfri petroleum 89,2 100,0

DK 165448 B

61 SKEMA 1 ^ R .

Λ ^

I i OH

HO °H OH OH OH

φ beskyttelse af en eller to hydroxygrupper ψ <b\ t\

w* 0R » HO 0H

R 0 OH nw i Ψ omdannelse af resterende hydroxygruppe(r) .

til aldehyd, f.eks. ved anvendelse af τ

pyridinium-chlorchromat R

(t> m4> •w H 0 reaktion med Grignard-reagens, - , I ψ ϊ 1 R3 1 R1 (tf t<

. I OR HO 0H

R 0 ’ 0H (R3 = r1=CHJ

fjernelse af beskyttende grupper for ° ^ hydroxygrupper »V,o0“n 110 K°.

hvori R , R er beskyttende grupper, der kan fjernes under forskellige betingelser, f.eks^ved hydrogenolvse og syrehydrolyse. Hensigtsmæssigt e^jbegge grupper R , bundet til dannelse af en isopropylidengruppe og R er benzyl.

Claims (11)

1. 20 R2 er Cg_8-cycloalkyl eller phenyl, der eventuelt er 4-substitueret med 2-trimethylsilylethynyl eller er substitueret i 3-, 4- og/eller 5-stillingen med halogen, cyano, ethynyl, azido eller nitro og/eller i 2- og/eller 6-stillingen med fluor, og 25 R3 er hydrogen eller methyl.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er n-propyl,n-butyl,i-butyl,s-butyl,t-butyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kende-30 t e g n e t ved, at R1 er methyl, ethyl, trifluomethyl, cyano eller ethynyl.
4. 4. Forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R2 er phenyl, substitueret i 4-stillingen med chlor, brom eller ethynyl. DK 165448 B 63
5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 5 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-4-iso-propyl-2,6,7-trioxa- bicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1-(4-chlorphenyl)-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-10 clo[2,2,2]octan, l-cyclohexyl-3-methyl-4-iso-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 1-(4-bromphenyl)-4-t-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 15 1,4-dicyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]oc-tan, 4-t-butyl-l-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 1-(4-ethynylphenyl)-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-20 cyclo[2,2,2]octan, 3-methyl-4-n-propyl-l-[4-(2-trimethylsilylethynyl)-phe- nyl]-2,6,7-trioxabicyclo[2/2,2]octan, 1-(4-ethynylphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 25 4-n-propyl-3-trifluormethyl-l-[4-(2-trimethylsilylethy-nyl)-phenyl ] -2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-chlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, l-(4-bromphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-30 oxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-chlorphenyl)-4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxabicyclof 2,2,2]octan, 35 1-(4-bromphenyl)-3-ethenyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, DK 165448 B 64 l-cyclohexyl-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3-cyano-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 5 3-cyano-l- (4-ethynylphenyl) -4-n-propyl-2,6', 7-trioxabi-clo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-cyclohexyl-3-methoxymethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, l-cyclohexyl-3-methyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo-10 [2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-t-butyl-3-ethyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 4-t-butyl-l-cyclohexyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,- 2,2]octan, 15 1-(4-chlorphenyl)-3,5-dimethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-3,5-dimethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan, 1-cyclohexyl-3,5-dimethyl-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicy-20 clo[2,2,2]octan, 1-(4-cyanophenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, 1-(4-bromphenyl)-4-n-butyl-3-methyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 25 4-n-butyl-l-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2,6,7rtrioxabicy-clo[2,2,2]octan, 4-t-butyl-3-cyano-l-(4-ethynylphenyl)-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 1-(4-cyanophenyl)-3-ethynyl-4-isopropyl-2,6,7-trioxabi-30 cyclo[2,2,2]octan, 3- cyano-l-(4-cyanophenyl)-4-isopropyl-2,6,7-trioxabicy-clo[2,2,2]octan, 4- t-butyl-3-cyano-l-(4-iodphenyl)-2,6,7-trioxabiclo- [2.2.2] octan, 35 4-t-butyl-3-cyano-l-[4-(2-trimethylsilylethynyl)-phenyl] -2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, DK 165448 B 65 1-(4-brom-3,5-dichlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluorme-thyl-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 1- (4-brom-3-chlorphenyl)-4-n-propyl-3-trifluormethyl- 2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 5 4-n-butyl-l-(4-bromphenyl)-3-trifluormethyl-2,6,7-tri-oxabicyclo[2,2,2]octan, 4-n-butyl-l- (4-iodphenyl) - 3-methyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, 4-n-butyl-3-methyl-l-(4-(2-trimethylsilylethynyl)phe-10 nyl)-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan, 4-n-butyl-l-(4-ethynylphenyl)-3-methyl-2,6,7-trioxabi-cyclo[2,2,2]octan, 4-t-butyl-3-cyano-l-cyclohexyl-2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2 joctan, 15 3-cyano-l-(4-iodphenyl)-4-n-propyl-2,6,7-trioxabicyclo- [2.2.2] octan, og 3-cyano-4-n-propyl-l-(4-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl )-2,6,7-trioxabicyclo[2,2,2]octan.
6. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin-20 delse med formlen I som defineret i et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved kondensation af et orthocarboxylat med formlen R2C(OR7)3 med en triol med formlen II

   25 R *SJv‘ CH-OH 11 30 * HO OH i hvilke formler R til R3 er som defineret i krav l, og R7 er C1_4-alkyl, phenyl eller C7_8-aralkyl.
7. 7. Insekticidt eller acaricidt middel, ken detegnet ved, at det omfatter en forbindelse med DK 165448 B 66 formlen I som defineret i et vilkårligt af kravene 1-5 i blanding med en bærer eller et fortyndingsmiddel.
8. 8. Pesticidt middel indeholdende synergistiske forbindelser, kendetegnet ved, at det omfat- 5 ter en forbindelse med formlen I som defineret i et vilkårligt af kravene 1-5, en synergist af oxidaseinhibi-torklassen for forbindelsen med formlen I og en bærer eller et fortyndingsmiddel.
9. 9. Blanding af en forbindelse med formlen I som 10 defineret i et vilkårligt af kravene 1-5 og en anden pesticid forbindelse.
10. 10. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr, kendetegnet ved, at den angår påføring af en forbindelse ifølge et vilkårligt af kra- 15 vene 1-5 eller et middel eller en blanding ifølge et vilkårligt af kravene 7-9 til skadedyret eller til et miljø, der er sårbart overfor angreb af skadedyr.
11. 11. Forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5 eller et middel ifølge et vilkårligt af kravene 20 7-9 til anvendelse ved en terapeutisk fremgangsmåde til anvendelse på dyr eller mennesker.