DK164770B - Neutral topisk natriumfluoridgel - Google Patents

Description

i

DK 164770 B

Den foreliggende opfindelse angår en neutral topisk natri umfluorid-gelsammensætning, der er værdifuld til kontrol og forebyggelse af tandcaries ved topisk påføring på frembrudte tænder.

Neutrale vandige opløsninger af natriumfluorid blev først anvendt 5 til forebyggelse af tandcaries for ca. 40 år siden. De indledende kliniske undersøgelser, hvortil der anvendtes neutralt natriumfluorid, udførtes af Knutson and Armstrong (1) og af Bibby (2). I begyndelsen af 1960'erne viste surgjort phosphatfluorid ("APF") sig som et foretrukket materiale, idet nogle laboratorieforsøg udført af Brudevald et al. (3) 10 viste, at APF-systemet gav en højere fluoridoptagelse end neutralt natriumfluorid. Siden da har APF-materialet derfor været det fluoridmateriale, der hovedsagelig er blevet anvendt af tandlæger, tandplejere og andre tandteknikere. I slutningen af 1960'erne introduceredes APF-materialet i form af en gel. En sådan formulering beskrives i US-A-15 3.337.412. En anden APF-gel beskrives i US-A-4.267.167.

Såvidt det er opfinderen bekendt, er den eneste forblandede fluoridgel beregnet til at blive brugt af tandlægestanden, som har været tilgængelig i handelen før opfindelsen blev gjort, APF-gelen.

Der har i litteraturen forekommet beskrivelser af visse neutrale 20 natriumfluoridgeler, som tilsyneladende enten blev blandet af brugeren eller af undersøgeren. Se fx. JASPD januar - februar 1975, 17-21, 36-45 (især side 38 og 40) (anon) "Everything You Always Wanted To Know About Fluoride Therapy", og de deri citerede skrifter, navnlig Englander et al., J. Am. Dent. Ass. 75:639, 1967; Hayward et al., "Ca-A Cancer 25 Journal For Clinicians", 13-21, april-maj 1969; Cole et al., J. Dent.

Res. Special Issue - Program and Abstracts 52: 246, 1973; Englander et al., J. Am. Dent. Ass. 78: 783, 1969; Carter, "Midwest Dentist", 43:17, 1967; og Law, J. Am. Dent. Ass. 73:835, 1966.

De eneste gel dannelsesmidler, som beskrives specifikt i disse ar-30 tikler til brug i neutrale natriumfluoridgeler, er cellulosederivater, enten hydroxypropylmethyl cellul ose eller carboxymethylcellulose.

JP-A-55-83709 (nævnt i Patent Abstracts of Japan, 4, 129 (C-24), 611, 1980) beskriver et fluorholdigt præparat til forebyggelse af tandnedbrydning omfattende en vandopløselig polymer såsom gummi arabi-35 .............................. -...............------------------ (1) Public Health Rep. 58, 1701 (1943) (2) J. Am. Dent. Assoc. 31, 317 (1944) (3) Arch. Oral Biol. 8, 167 (1963)

DK 164770 B

2 cum, methyl cellulose eller polyvinylpyrrolidon og en fluorforbindelse.

Andre komponenter såsom blødgørere kan om ønsket inkluderes.

GB-A-1 450 881 beskriver en fluorionholdig gel til brug ved forebyggende tandlægearbejde omfattende en vandig opløsning af en vandoplø-5 selig kilde for fluoridioner, som er geleret med xanthangummi. Ingen andre fortykningsmidler nævnes i beskrivelsen. En række af eksemplerne viser tilsyneladende neutrale præparater.

Til trods for disse beskrivelser i litteraturen af visse neutrale natriumfluoridgeler er tandfagfolk fortsat med at anvende APF-geler til 10 topisk fluoridpåføring. Dette er overraskende, da det, hvad den kliniske effektivitet angår, nu menes, at der ikke er nogen forskel mellem neutralt natriumfluorid og APF (4), og der dog er nogle ulemper ved brug af APF-gelen. F. eks. har APF et syreætsningspotential for porcelæn, sammensatte polymer-glasmaterialer og for metal broarbejde og tandregule-15 ringsbøjler. Dette vil kunne føre til misfarvning, svækkelse og reduktion af glans.

Indtil nu er de fleste professionelle fluorid "gel"-behandlinger blevet udført på børn under teenagealderen. På disse patienter er APF-gelens syreætsningspotential ikke et signifikant problem, fordi forekom-20 sten af porcelæn, kompositmaterialer, metal broarbejder etc. er ringe. Tandlægestanden har imidlertid nu erkendt, at fluoridbehandling ville være gavnlig for mange flere patienter end børn. F. eks. er fluoridbehandling til kontrol og/eller forebyggelse af caries værdifuld til patienter, der er under tandreguleringsbehandling, såvel børn som voksne.

25 På grund af forbedrede forebyggende og behandlingsmæssige foranstaltninger bibeholder flere voksne deres naturlige tænder. Krone- og rod-tandcaries er derfor ved at blive et betydeligt helbredsproblem i den voksne befolkning (5). Voksne patienter, der lider af gummesygdomme så- » som tandkødsbetændelse og rodsygdomme ville have gavn af fluoridbehand-30 ling for at retardere dannelsen af caries i de afsnit af tandrødderne, der bliver frilagt, fordi gummelinierne trækker sig tilbage. Også mennesker, der er handicappede, mennesker med svækket spytstrøm fremkaldt ved bestråling af hoved og nakke og blødere kan have gavn af fluoridbehandling til kontrol af tandcaries. Når imidlertid fluoridgel behandl ingen 35 udvides til sådanne patienter, kan APF-gelens syreætsningspotential bl i - (4) Ripa, Inti. Dent. G. 31, 105 (1981) (5) US National Center for Health Statistics data, 1971-1974.

DK 164770 B

3 ve et vigtigt anliggende.

Den foreliggende opfindelse er baseret på den iagttagelse, at en neutral natriumfluoridgel, hvori der anvendes en nærmere bestemt kombination af fortykningsmidler eller geldannelsesmidler, er specielt veleg-5 net til brug ved forebyggelse og kontrol af tandcaries.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fortykket, vandig natriumfluoridsammensætning, som er egnet til anvendelse ved topisk, profylaktisk behandling af tænder, hvilken sammensætning omfatter 75,2 til 96,1 vægt % vand, 1 til 5 vægt % natriumfluorid og fortykningsmiddel 10 i det væsentlige bestående af xanthangummi og et vandopløseligt salt af t en acrylsyrepolymer, hvilken sammensætning har et pH på 6 til 8.

Den neutrale topiske natriumfluoridgel ifølge opfindelsen er i virkeligheden en fortykket opløsning og ikke en sand gel. Da udtrykket "gel" imidlertid i vid udstrækning anvendes inden for tandlægevidenska-15 ben for sådanne materialer, vil det blive anvendt heri under den forudsætning, at opfindelsen i realiteten angår en fortykket opløsning og ikke en sand tværbundet "gel".

Gelen ifølge opfindelsen omfatter vand, natriumfluorid, fortykningsmiddel og fortrinsvis en puffer til at holde pH fra 6 til 8. Efter 20 ønske vil sammensætningen også indeholde smagsstoffer, sødemidler, præserveringsmidler og farvestoffer i de mængder, der er nødvendige for at opnå den ønskede virkning. Typiske intervaller for de indbyrdes mængder af ingredienserne vises i den efterfølgende tabel I.

25 Tabel I

Basisformulering

Ingredienser vægt/vægt %

Vand 75,2 - 96,1 30 Natriumfluorid 1,0 - 5,0

Fortykningsmiddel 1,0 - 20,0

Puffer 0,5 - 1,5

Smagsstof 0,1 - 0,5 Sødemiddel 0,1 - 0,3 35 Præserveringsmiddel 0,15 - 0,35

Farvestof 0,05 - 0,15

DK 164770 B

4

Som fortykningsmiddel i sammensætningen ifølge opfindelsen anvendes en kombination af xanthangummi og et vandopløseligt salt af en acrylsyrepolymer, fx. natrium- eller kaliumsaltet af polyacrylsyre.

Fortykningsmidlet er sikkert at indtage for mennesker (FDA godkendt 5 til indvortes brug), binder ikke fluoridion eller påvirker ikke på nogen måde dens biotilgængelighed væsentligt og giver produkterne ifølge opfindelsen de ønskede flydeegenskaber. Fortykningsmidlet tilsættes i en mængde, som er tilstrækkelig til give en opløsning viskositet, som er tilstrækkelig til, at en gel kan holdes i en omvendt mundstykkebakke-10 applikator i op til ca. 4 minutter (typisk tidsrum for en professionelt påført fluoridbehandling) og dog være tilstrækkeligt flydende til at have acceptable håndteringsegenskaber for tandoperatøren (f.eks. ved fordeling i en gelbakkeapplikator). Fortykningsmidlet skal derfor give den neutrale natriumfluoridformulering en vis grad af tiksotropi, således at 15 produktet i hvile har en tyk, gellignende konsistens, men at natrium-fluoridgelen under en forskydningskraft, muligvis hidrørende fra simpel omrøring, bliver tyndere eller undergår en reversibel omdannelse til en mere flydende tilstand.

Rutineforsøg vil være tilstrækkelige til at bestemme den nøjagtige 20 mængde af fortykningsmiddel, der er nødvendig for at give ovenstående egenskaber. Nedenstående eksempel i 11ustrerer^typiske mængder af fortykningsmidlet.

Den foretrukne formulering til anvendelse ifølge opfindelsen vises nedenfor i tabel II.

25 30 35

DK 164770 B

5

Tabel II

Foretrukket formulering til neutral natriumfluorid "gel" sammensætning Ingredienser vægt/vægt % 5

Vand 87,7

Natriumfluorid 2,0 "Carbopol 934P" (polyacrylsyre) 1,2

Xanthangummi 1,2 10 Natriumhydroxid, 10% (vandig) 6,5

Dinatriumphosphat, vandfrit 0,7

Smagsstof 0,3

Natri umsacchari n 0,1

Natriumbenzoat 0,2 15 Methyl paraben 0,05

Farveopløsning 0,05 100,00 20 pH = 7,0

Viskositet = 8,5 Pa.s (85 poise) ved 60 opm og 25eC.

"Carbopol 934P" er polymeriseret acrylsyre. Den vandige natriumhydroxid tilsættes for at neutralisere dette materiale og danne natriumsaltet deraf.

25

Gelens pH kan indstilles til det ønskede interval ved tilsætning af syrer eller baser såsom phosphorsyre, saltsyre eller natriumhydroxid, der danner salte, der er sikre at indtage, eller ved tilsætning af indtagel ige puffermidler såsom natriumphosphater. Dinatriumphosphat og mo-30 nonatriumphosphat er de foretrukne puffere. Pufferen foretrækkes med henblik på at holde pH inden for det ønskede neutrale interval, da absorption af carbondioxid fra luften ville kunne reducere en ikke-pufferti Isat gels pH.

Fortykningsmidlet anvendes i en mængde, som er tilstrækkelig til at 35 give opløsningen en viskosistet fra 4 til 20 Pa.s (40 til 200 poise) bestemt med et Brookfield viskosimeter ved 60 opm og 25*C under anvendelse af rotor nr. 5. Graden af gelens tiksotropi er fortrinsvis således, at Brookfield-viskositeten målt ved 1,5 opm og 25*C under anvendelse af ro- 6

DK 164770 B

tor nr. 4 er i intervallet fra 50 til 400 Pa.s (500 til 4000 poise).

De fortykkede neutrale vandige natriumfluoridopløsninger ifølge opfindelsen påføres på tænderne af tandlægen, tandplejeren eller teknikeren på konventionel måde. Dette indebærer enten en bakketeknik eller en 5 "påmalings"teknik. Bakketeknikken foretrækkes på grund af bekvemmeligheden og tidsbesparelsesaspekterne ved bakkepåføringen. Ved denne metode fyldes en gelapplikationsbakke omtrent en trediedel med gelproduktet.

Efter at tænderne er tørret omhyggeligt, indsættes den fyldte bakke i patientens mund og holdes der i 4 minutter. Derefter fjernes bakken, og 10 patienten spytter eventuel overskydende gel, som er tilbage i munden, ud. Til "påmalings"teknikken isoleres tænderne med bomuldstamponer og tørres omhyggeligt med luft. Derefter dyppes en bomuldsapplikator i gelen og anbringes på tænderne, idet tænderne holdes dækket med gel i 4 minutter. Endnu engang spytter patienten overskydende gel ud, efter at 15 bomuldstamponerne er fjernet.

Den fortykkede vandige natriumfluoridsammensætning ifølge opfindelsen, hvori der som fortykningsmiddel er anvendt en blanding af xanthan-gummi og et vandopløseligt salt af en acrylsyrepolymer, udviser en ønskelig høj grad af tiksotropi, som letter sammensætningens brug og 20 håndtering, og sammensætningen er også mere stabil ved opbevaring end andre fortykkede geler. Disse egenskaber illustreres af de følgende forsøg, hvor en gel ifølge opfindelsen sammenlignedes med en gel, hvor der som fortykningsmiddel anvendtes et cellulosederivat.

Som eksempel 1 anvendtes den i tabel II beskrevne gel, og som kon-25 trol 1 en vandig gel indeholdende 1,1 vægt % natriumfluorid og 2 vægt % "methocel" (hydroxypropylmethyl cellul ose). pH-værdierne og viskositeter-ne af de frisk fremstillede geler og af gelerne efter opbevaring ved forskellige temperaturer i forskellige tidsrum måltes. Resultaterne er anført nedenfor.

30 35

DK 164770 B

7

Eksempel 1

Viskositet, Pa.s (poise) ved 25°C Tid Temperatur pH 1,5 opm 60 opm 5 _ 0 23°C 6,58 204,0 (2040) 8,84 (88,4) 4 uger 23°C —- 196,0 (1960) 8,3 (83) 8 uger 23°C -....... 8,36 (83,6) 12 uger 23°C 6,61 180,8 (1808) 8,3 (83) 10 2 uger 38°C ---- 196,8 (1968) 8,44 (84,4) 4 uger 38°C —- 213,6 (2136) 8,52 (85,2) 8 uger 38°C ---- ..... 8,4 (84) 12 uger 38°C 6,52 196,0 (1960) 8,42 (84,2) 2 uger 49°C 180,0 (1800) 8,3 (83) 15 3 uger 49°C --- 192,0 (1920) 8,28 (82,8) 4 uger 49°C --- 211,2 (2112) 8,7 (87) 8 uger 49°C ......... 8,64 (86,4) 12 uger 49°C 6,49 209,6 (2096) 8,3 (83) 20

Kontrol 1

Viskositet, Pa.s (poise) ved 25°C Tid Temperatur pH 1,5 opm 60 opm 25 _ 0 23°C 7,54 12,0 (120) 7,2 (72) 10 dage 23°C 7,84 12,0 (120) 6,1 (61) 24 dage 23°C 7,57 11,6 (116) 6,0 (60) 31 dage 23°C 7,49 12,0 (120) 6,07 (60,7) 30 45 dage 23°C 7,78 13,0 (130) 6,09 (60,9) 7 dage 49<>C 7,59 9,6 ( 96) 6,04 (60,4) 21 dage 49°C 7,43 6,0 ( 60) 4,63 (46,3) 28 dage 49°C 7,31 5,2 ( 52) 3,99 (39,9) 42 dage 49°C 7,32 3,12 (31,2) 2,4 (24) 35 _

DK 164770 B

8

Som disse data viser, er sammensætningen ifølge opfindelsen meget mere stabil og har en meget højere grad af tiksotropi end en tilsvarende sammensætning, hvori geldanne!sesmidl et er et cellulosederivat.

Claims (7)

1. Fortykket, vandig natriumfluoridsammensætning, som er egnet til anvendelse ved topisk, profylaktisk behandling af tænder, KENDETEG-

2. Sammensætning ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den yderlige re indeholder et puffermiddel.

3. Sammensætning ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at puffermidlet er di natriumphosphat, mononatriumphosphat eller en blanding deraf. 15

4. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, at den yderligere omfatter smagsstoffer, præserveringsmidler eller farvestoffer.

5. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, KEN DETEGNET ved, at den har en viskositet fra 4 til 20 Pa.s (40 til 200 poise) bestemt ved hjælp af et Brookfield viskosimeter ved 60 opm og 25*C og en viskositet på 50 til 400 Pa.s (500 til 4000 poise) bestemt ved hjælp af et Brookfield viskosimeter ved 1,5 opm og 25eC. 25

5 NET ved, at den omfatter 75,2 til 96,1 vægt % vand, 1 til 5 vægt % natriumfluorid, og fortykningsmiddel i det væsentlige bestående af xan-thangummi og et vandopløseligt salt af en acrylsyrepolymer, og at sammensætningens pH er på 6 til 8.

6. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, KENDETEGNET ved, at fortykningsmidlet er xanthangummi plus natriumsaltet af polyacrylsyre.

7. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 til anvendelse ved kontrol eller forebyggelse af tandcaries. 35