DK164552B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)-phenoxyaa-3-amino-2-propanoler eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)-phenoxyaa-3-amino-2-propanoler eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK164552B
DK164552B DK326883A DK326883A DK164552B DK 164552 B DK164552 B DK 164552B DK 326883 A DK326883 A DK 326883A DK 326883 A DK326883 A DK 326883A DK 164552 B DK164552 B DK 164552B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
phenoxy
propanol
carboxamido
tert
Prior art date
Application number
DK326883A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164552C (da
DK326883A (da
DK326883D0 (da
Inventor
Jean-Marie Teulon
Etienne Bouley
Original Assignee
Carpibem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8212499A external-priority patent/FR2530245A1/fr
Priority claimed from FR8309361A external-priority patent/FR2546890B2/fr
Application filed by Carpibem filed Critical Carpibem
Publication of DK326883D0 publication Critical patent/DK326883D0/da
Publication of DK326883A publication Critical patent/DK326883A/da
Publication of DK164552B publication Critical patent/DK164552B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164552C publication Critical patent/DK164552C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 164552B
Den foreliggende opfindelse angår .en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den nedenfor anførte almene formel I og deres syreadditionssalte.
I FR-A-1.543.689 beskrives forbindelser med strukturen 5 4
Λ \ ?R
\ OCH CHCH-NHR5 R6CONH^~ 'R3 I FR-A-2.458.548 beskrives forbindelser med strukturen 10 R9—IΜ H . .0-CH_-CH-CH^-NH-R7
ΤοΛλ-c-n-Q^ 2 iH
I EP-A-71.535 beskrives forbindelser med strukturen 15 Y X
j -f|—CH.-CONH—(/ y—0-CH«~CH~CH_-NHR3 ^
‘''s' \=/ iH
De nævnte kendte forbindelser udviser ^-blokerende 20 virkning.
I forhold hertil udviser forbindelserne med den nedenfor anførte almene formel I overraskende en særlig farmakologisk profil, idet de både har /3-blokerende egenskaber, der kan sammenlignes med egenskaberne af propranolol, og 25 diuretiske egenskaber, der kan sammenlignes med egenskaberne af forbindelser af thiazid-typen.
, 0 OOOR
-1 /—( r2-f -i-CONH— // 'A-O-CH.-CH-CH.-NH-R1 30 \—/ iH (I) formlen I har de anvendte symboler følgende betydning: R betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, især en ethylgruppe, 35 R1 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, især en isopropylgruppe eller en tert.butyl-gruppe, 2
DK 164552 B
betyder hydrogen, en ligekædet, forgrenet eller cyclisk mættet carbonhydridgruppe med 1-5 carbonatomer, halogen eller en tilkondenseret ring valgt blandt cyclohexyl og cyclopentyl, og carboxamidgruppen er bundet til thiophenrin-5 gen i 2- eller 3-stilling.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en base NH2-R1 (R1 har den ovenfor angivne betydning) omsættes med en forbindelse med den nedenfor anførte formel II i fraværelse af opløsningsmiddel eller i et sædvanligt 10 organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, ved en temperatur mellem 20 og 150°C, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf 0 R2-[jT^ 4--C0NH- ^ ^r-0-CH2-CH-CH2 (II)
^ COOR
2 (R og R har den ovenfor angivne betydning).
Generelt kan forbindelserne med formlen II fremstilles ved omsætning af en phenol med den almene formel 20 III med et epihalogenhydrin, især epichlorhydrin eller epibromhydrin. Phenolen med formlen III er i forvejen omdannet til et metalderivat ved hjælp af sædvanlige metalderivatiseringsmidler, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, et alkoholat eller natriumhydrid, i vandigt-alkoholisk eller alkoholisk medium eller i et opløsningsmiddel som dimethylformamid ved en temperatur mellem 20 og 150°C.
COOR
30 R2-\ -U-CONH- / \—OH (III) \_y 2 (R og R har den ovenfor angivne betydning).
Disse i og for sig kendte syntesemetoder giver dårligt 35 definerede forbindelser i ringe udbytter- De fremstilles derfor især ved en fremgangsmåde der består i at omsætte phenolen med formlen III med et overskud af epichlorhydrin 3
DK 164552 B
i nærværelse af et kvaternært ammoniumsalt, såsom benzyltri-methylammoniumchlorid, ved en temperatur på 110-130*C. Denne fremgangsmåde giver perfekt definerede krystallinske forbindelser i gode udbytter.
5 Forbindelserne med formlen III fremstilles ved en klassisk metode, der består i at omsætte syrechloridet af den tilsvarende thienylcarboxylsyre med en 4-amino-2-carbalkoxy-phenol i nærværelse af en base, såsom triethylamin, i et opløsningsmiddel, såsom 10 acetone eller benzen.
De ugiftige syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved omsætning af disse forbindelser med en uorganisk eller organisk syre ved i og for sig kendte metoder. Blandt syrer, der 15 er anvendelige til dette formål, kan der nævnes saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, p-toluensulfon-syre, methansulfonsyre, cyclohexylsulfaminsyre, oxalsyre, ravsyre, myresyre, maleinsyre, asparaginsyre, kanelsyre, glutaminsyre, N-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, 20 ascorbinsyre, æblesyre, fumarsyre, mælkesyre og benzoesyre .
De her omhandlede, hidtil ukendte forbindelser har bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber og kan anvendes i terapien som 3~blokkere af propranoJol·-25 -typen og som diuretika af thiazid-typen, eftersom de overraskende udviser disse to egenskaber samtidig, ved behandling af hypertension. Desuden er disse forbindelser cardioselek-tive og kun i ringe grad giftige.
En særlig foretrukket undergruppe IA af de her om-30 handlede forbindelser har formlen I, hvori carboxamidkæden er bundet til thiophenringen i 2-stilling til denne ring. Forbindelserne i denne gruppe har samtidig udmærkede diure-tiske og /?-blokerende egenskaber.
Det skal endvidere bemærkes, at undergruppen I B, 35 hvori carboxamidkæden er i 3-stilling, er forbindelser, der forener en god /3-blokerende aktivitet med en diuretisk ten- 4
DK 164552 B
dens.
Desuden har det vist sig, at de her omhandlede 2 forbindelser, hvori R betyder hydrogen eller 4-methyl, er særlig interessante. Disse forbindelser er især 5 overlegne i forhold til en 5-methyl-substituering af thiophen.
Forbindelserne I E, hvori carboxamidkæden er i 2 2-stilling til thioiiien,og R betyder hydrogen eller 4-methyl, er således ganske særlig interessante.
10 Inden for humanterapien kan forbindelserne med formlen I og deres ugiftige syreadditionssalte især indgives oralt. Til dette formål kan der anvendes kapsler eller tabletter indeholdende 50-300 mg aktiv forbindelse sammen med en fysiologisk acceptabel excipiens. De 15 omhandlede forbindelser har den fordel, at de gør behandlingen lettere. Desuden har forbindelserne I A i forhold til de kombinationer af β-blokkere og diuretika, der anvendes ved behandling af hypertension, den afgørende fordel, at de har en enestående farmakokinetik. Som 20 andre eksempler på mulige indikationer kan der nævnes angor, arytmi og hovedpine.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
25 Eksempel 1 1- [2-Carbethoxy-4- (5-methyl-2-thiophen- carboxamido) --phenoxy]-2,3-epoxypropan (formel II, R = .C^, R = 5-CH3) 30 I en kolbe opvarmes en blanding af 35 g 2- carbethoxy-4-(5-methyl-2-thio phen-carboxamido)--phenol og 175 ml epichlorhydrin til 110°C, hvorefter der tilsættes 2,9 g benzyltrimethylammoniumchlorid.
35 Derpå opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling 1 30 minutter, hvorefter den afkøles. Når
DK 164552 B
O
5 blandingens temperatur er faldet til 50°C, tilsættes der 200 ml vand og omrøres kraftigt. Efter dekantering ekstraheres den'vandige fase med 2 x 50 ml ether, og de organiske faser tørres over magnesiumsulfat, filtreres 5 og koncentreres under vakuum. Remanensen bliver fast i ether. Efter 3 vaskninger med 50 ml isopropyl-ether fås 30 g 1-[2-carbethoxy-4-(5-methyl-2-thiophen--carboxamido)-phenoxy]-2,3-epoxypropan i form af hvide krystaller med smp. 109°C.
10
Eksempel 2 1-[2-Carbethoxy-4-(5-methyl-2-thiophén-carboxamido)--phenoxy] -3-tert.butylamino-2--propanol 15 (formel I, R = c2ns' r1 = 3' r2 = 5-CH3) 14 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede epoxid i 30 ml tert.butylamin og 100 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 8 timer i en kolbe. Den alkoholiske 20 opløsning koncentreres derefter under vakuum, og remanensen optages i 150 ml vand, 5 ml iseddike og 100 ml isopropylacetat. Den organiske fase fjernes ved dekantering, og den sure vandige fase neutraliseres med en ammoniakopløsning, hvorefter den ekstraheres med 25 2 x 50 ml chloroform. Efter tørring over magnesiumsulfat filtreres chloroformfasen og koncentreres under vakuum.
Den fremkomne olie optages varmt i isopropylacetat.
Opløsningen filtreres varmt og afkøles derefter. Det fremkomne udfældede produkt vaskes grundigt med 30 ether. Der fås til slut 4 g 1-[2-carbethoxy-4-(5- -methyl-2“ thiophen-carboxamido) -phenoxy]-3-tert .butyl-amino-2-propanol i form af hvide krystaller med smp. 110°C.
35
O
6
DK 164552 B
Eksempel 3 1-[2-Carbethoxy-4-(5-methyl-2-thiophen-carboxamido)--phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol 5 (formel I, R = C2H5, R1 = -CH(CH3)2, R2 = 5-CH3)
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2, idet tert.butylamin erstattes med isopropylamin. Der fås til slut en remanens, der efter omkrystallisation fra ethylacetat giver 6 g 1-[2-carbethoxy-4-(5-methyl- 10 -2- thiophen-carboxamido) -phenoxy] -3-isopropylamino-2--propanol i form af hvide krystaller med smp. 121°C.
Eksempel 4 1-[2-Carbethoxy-4-(5-chlor-2-thiophen-carboxamido)--phenoxy]-2,3-epoxypropan (formel II, R * C2H5' r2 = 5-C1)
Der gås frem på samme måde som beskrevet i 20 " r eksempel 1, men anvendes 11 g 2-carbethoxy-4-(5- -chlor-2-thiophen-carboxamido)-phenol, 60 ml epichlor- hydrin og 1 g benzyltrimethylammoniumchlorid. Der fås 7 g af en olie, der ikke krystalliserer, men anvendes i denne form.
25
Eksempel 5 1-[2-Carbethoxy-4-(5-chlor-2-thiophen-carboxamido)-phenoxy]--3-tert.butylamino-2-propanol-hydrochlorid 30 12 (formel I, R = C^, R = C(CH3)3, R = 5-Cl)
Den ifølge eksempel 4 fremstillede olie opløses i 50 ml tert.butylamin, og blandingen opvarmes under 35 tilbagesvaling i 8 timer. Der gås derefter frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der fås krystaller,
O
7
DK 164552 B
som optages i 100 ml acetone, hvortil der sættes 10 ml etherisk saltsyre. Efter frafiltrering af bundfaldet og vaskning med acetone og derefter med ether fås 700 mg 1-[2-carbethoxy-4-(5-chlor-2-thiophen-carboxamido)-phenoxy]-5 -3-tert.butylamino-2-propanolhydrochlorid i form af hvide krystaller med smp. 165°C.
Eksempel 6 1-[2-Carbethoxy-4-(4-methyl-2-thiophen-carboxamido)-phenoxy]- 10 „ -2,3-epoxypropan (formel II, R = C^, R2 = 4-CH3)
Der gås frem på samme måde som beskrevet i 15 eksempel 1. Ved anvendelse af 30 g 2-carbethoxy-4--(4-methyl-2-thiophen-carboxamido)-phenol, 3 g benzyl-trimethylammoniumchlorid og 150 ml epichlorhydrin fås der efter behandling en olie, der ekstraheres med 2 x 100 ml ether. Efter tørring af etherfasen og koncen- 20 trering under vakuum fås 12 g 1-[2-carbethoxy-4-(4--methyl-2-thiophen-carboxamido)-phenoxy]-2,3-epoxypropan i form af hvide krystaller med smp. 118°C.
Eksempel 7 25 1-[2-Carbethoxy-4-(4-methyl-2-thiophen-carboxamido)--phenoxy]-3-tert.butylamino-2-propanol-hydrochlorid (formel I, R = C2H5, R1 = -C(CH3)3, R2 = 4-CH3) 30
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2.
Ud fra 10 g af epoxidet fremstillet ifølge eksempel 6 og 50 ml tert.butylamin fås 6 g krystaller, der opløses i et minimum af ethanol. Der tilsættes derefter etherisk saltsyre til en pH-værdi på ca. 1, og bundfaldet fra- · skilles ved filtrering. Ved omkrystallisation fra ethanol fås 3,3 g 1-[2-carbethoxy-4-(4-methyl-2-thiophen- 35 0 8
DK 164552 B
-carboxamido)-phenoxy]-3-tert.butylamino-2-propanol--hydrochlorid i form af hvide krystaller med smp. 186°C.
Eksempel 8 5 l-[2-Carbethoxy-4-[2-(4,5,6,7-tetrahydro)-thianaphthen--carboxamido]-phenoxy]-2,3-epoxypropan (formel II, R = C2H5, R2 = 4,5-(CH2)4-, ) 10 På samme måde som i eksempel 1 fås der ud fra 2-carbeth- oxy-4-[2-(4,5,6,7-tetrahydro)-thianaphthen-carboxamido]-phenol, benzyltrimethylammoniumchlorid og epichlorhydrin l-(2-carb-ethoxy-4-[2-(4,5,6,7-tetrahydro)-thianaphthen-carboxamido] -phenoxy]-2,3-epoxypropan.
15
Eksempel 9 1-[2-Carbethoxy-4-[2-(4,5,6,7-tetrahydro)-thianaphthen--carboxamido]-phenoxy]-3-tert.-butylamino-2-propanol 20 (formel I, R = C2H5, R1 = C(CH3)3, R2 = 3,4-(CH2) 4~,)
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2, men gås ud fra det ifølge eksempel 8 fremstillede epoxid og tert.-butylamin, fås 1-[2-carbethoxy-4-[2-25 -(4,5,6,7-tetrahydro)-thianaphthen-carboxamido]-phenoxy]--3-tert.-butylamino-2-propanol.
Eksempel 10 1-[2-Carbethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido) —phenoxy]-2,3-30 -epoxypropan (formel II, amid i 2-stilling , R = C2H5) * I en kolbe opvarmes en blanding af 10 g 4-(2-thienyl- -carboxamido)-2-carbethoxy-phenol og 60 ml epichlorhydrin til 110°C, hvoreftér der tilsættes 0,9 g benzyltrimethyl- 35 9
O
DK 164552 B
airmon iumchl or id. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling 1/2 time, hvorefter den afkøles. Når temperaturen er faldet til 50°C, tilsættes 150 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres godt, hvorefter den ekstraheres 5 med 2 x 50 ml ether. Etherfaserne tørres og inddampes til tørhed. Den fremkomne remanens krystalliserer i ether og giver såldes 8 g 1-[2-carbethoxy-4-(2-thienvl-carb-oxamido)-phenoxy]-2,3-epoxypropan med smp. 110 C.
10 Eksempel 11 1- [2-Carbethoxy-4- (3-thienyl-carboxamido) -phenoxy] -2,3--epoxypropan (formel II, amid i 3-stilling, R = C2H5) 15
Idet der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 10, men gås ud fra 13 g 4-(3-thienyl-carboxamido)-2--carbethoxy-phenol, 70 ml epichlorhydrin og 1 g benzyl-trimethylammoniumchlorid, fås 8 g l-[2-carbethoxy-4-(2-20 -thienyl-carboxamido)-phenoxy]-2,3-epoxypropan med smp.
119°C.
Eksempel 12 1-[2-Carbethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3-iso-25 propylamino-2-propanol (base) (formel I, amid i 2-stilling, R = C^, R1 = -CH(CH3)2) 8 g af det ifølge eksempel 10 fremstillede epoxid og 30 10 ml isopropylamin i 50 ml ethanol opvarmes under omrøring til 50°c i en kolbe. Efter 8 timers opvarmning til 50°C koncentreres den alkoholiske opløsning under vakuum, og remanensen optages i en blanding af 100 ml isopropyl-acetat og 200 ml vand. I kulden tilsættes derefter 3 ml 35 iseddike, og der omrøres, indtil der fås et uklart medium. Isopropylacetatet fjernes derpå ved dekantering, og den eddikesure opløsning gøres basisk med ammoniak i kulden.
10
DK 164552 B
o
Den basiske fase ekstraheres med 2 x 50 ml chloroform.
Efter tørring og koncentrering under vakuum af den organiske fase fås en pastaagtig remanens, der krystalliserer i 50 ml ether, hvorved der fås 4,5 g l-[2-carb- c ethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3-isopropyl-amino-2-propanol med smp. 108°C.
Eksempel 13 1-[2-Carbethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy-3-10 -tert.-butylamino-2-propanol (base) (formel I, amid i 2-stilling, R = C2H5' r1 = -CfCH^^)
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 12, men 15 gås ud fra 8 g af epoxidet beskrevet i eksempel 10 og 10 ml tert.-butylamin, fås 3,5 g 1-[2-carbethoxy-4-(2--thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3-tert.-butylamino-2-pro-parol med smp. 125°C.
20
Eksempel 14 1-[2-Carbethoxy-4-(3-thienyl-carboxamido)-phenoxy-3-iso-propylamino-2-propanol (base) (formel I, amid i 3-stilling, R = C~Ec/ R = -CH(CH_)_) 25 2 5 3 2
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 12, men gås ud fra 8 g af epoxidet fremstillet ifølge eksempel 11, fås 5'5 g 1-12-carbethoxy-4-(3-thienyl-carboxamido)-phenoxy)- -3-isopropylamino-2-propanol med smp. 132°C.
30 35 11
O
DK 164552 B
Eksempel 15 1-[2-Carbethoxy-4-(3-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3--tert.-butylamino-2-propanol (base) 5 1 (formel I, amid i 3-stilling, R = C2H5, R = -C(CH3)2)
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 13, men gås ud fra 5,6 g af epoxidet fremstillet ifølge eksempelil, fås 3,5 g 1-[2-carbethoxy-4-(3-thienyl-carboxamido)-10 -phenoxy]-3-tert.-butylamino-2-propanol med smp. 126°c.
Eksempel 16 1-[2-Carbomethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy-2,3-15 -epoxypropan (formel II, amid i 2-stilling, R = CH^)
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 10, men 20 gås ud fra 35 g 2-carbomethoxy-4-(2-thienyl-caroxamido)- -phenol, 210 ml epichlorhydrin og 3 g benzyltrimethyl- ammoniumchlorid, fås der efter omkrystallisation af den rå olie fra isopropylacetat 17 g 1-[2-carbomethoxy-4-- (2-thienyl-carboxamido) -phenoxy] -2,3-epoxypropan med 25 smp. 131°C.
Eksempel 17 1-[2-Carbomethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3--tert.-butylamino-2-propanol (base) 30 (formel I, amid i 2-stilling, r = ch , r1 = -C(CH.).)
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 12, men gås ud fra 3,6 g af epoxidet beskrevet i eksempel 16 og 35 io ml tert.-butylamin, fås 1 g 1-[2-carbomethoxy-4-(2- -thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3-tert.-butylamino-2-propanol med smp. 136°C.
Tabel
O
12
DK 164552 B
Beskrevne forbindelser 5 C00C„H_ Referencenummer 10 '—/ ύ COOC.H.
jj-?. _/ 2 5 CH3
Sksarpel 2 ^CONB-/Q Voc^-CH-CH2-NH-C-CHg 788-56
15 W °H
_ COOC_H_ fj [j /-( /-CH,
Eksempel 3 CH^g /L CONH-'ΛΛ \ OCH, CH-CH2-NH-CH 788-57 '-' “ OH ^CH3 20 __i /cooc2h5
Ekssnpel 4 C J^s^OTNH-^QV-0 CH2'CH-CH2
'-' O
25-- COOC2H5 30 Ekserrpel Ξ Cl-I^g JLcONH-/q\- 0CH2- CH-CH2 NH-C-CHg, HC1 788-58 -' OH CH3 C^3 COOC?H5 35 Eksempel 6 t s J- CONH-^Q^- 00¾
Tabel (fortsat)
DK 164552B
o 13
Reference nummer 5 m COOCÆ.
-3Ί~Ϊ) /~i " ' ?3
Eksempel 7 y y—CONH <0> 0CH2· CH CH2 NH-C-OLj, HCT 788-59 '-' OH CH^ 10 cooc2h5
Eksempel 8 J1x0NH-/q\- O CH2 CH-CH2 \-' o 15 C00CoHc -j _/ 2 5
Eksempel 9 JLconh/q)-00^- CH CH2 NH-C-Ci^
'-' OH CH
3 · 20 ^COO-t C (_
Eksempel 10 [i Γ /— \ y-co ::u-/ .Y-c-ck-ch-ch
Xs-^ \J 1 V ‘ 25 Eksempel 11 -CO NU ~J A-O-CHrCH-CK.
• Π v ' CCO -£ c
Eksempelvis!· Γ Π 9·* 3° i 11 I I , i SH-/ \—0 - C:i - C H - C K -: < H —<^ /SS-i3 ,3 35 \coo-ic _ 14
O
Tabel (fortsat)
DK 164552 B
Reference nummer
5 Eksempel 13. —_ ,-, OH
j J I LcO KU—/ \-0-CHnCH-CHr NH—1— 7S8-A2 V V z 1 1 I \ ! . COO-> c i
Eksanpel 14 i.
10 i /=\ CO HH-/. \-0 CH-CH-Cli-RH <" 5130-Ci -/ \ // 2| 2 ' U jj coo ic ___5^___
Eksanpel 15
15 ' OH
Ir ^ ·' I I
JZZ >!·-:_/' '\-C~CHr-CH-CH-NH-T— 5130-01 _ ^Ji Γ. '__________ __s__ 20
Ekssnpel 16 - 0 - I ί /7Λ_ Λ \ jJ— CO-NH-f Q jr~0 CH,-CH-CH2 ^ COO-CH3 25
Eksempel 17 _ X0CCH„ II i \ s co ·Q >-o-ch_- ch- ch - hh — 7S8-is S \ ^ 1 - \ -
-' OH
30 35

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-[2--carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido]phenoxy-3-amino-2-propano-ler med formlen (I) eller syreadditionssalte deraf 5 COOR R 2_f Ij--CONH-/ \-0-CH2-ai-CH2-NH-R1 \=J OH hvori 10. betyder en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, især en ethylgruppe, R1 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, især en isopropylgruppe eller en tenrt.butyl-gruppe,
15 R2 betyder hydrogen, en ligekædet, forgrenet eller cyclisk mættet carbonhydridgruppe med 1-5 carbonatomer, halogen eller en tilkondenseret ring valgt blandt cyclohexyl og cyclopentyl, og carboxamidgruppen er bundet til thiophenrin-gen i 2- eller 3-stilling, 20 kendetegnet ved, at en base med formlen NH2R1 hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med formlen (II) Q 0 O-CHj-CH-CKj (II) COOR hvori R og R2 har den ovenfor angivne betydning, i fraværelse 30 af opløsningsmiddel eller i et sædvanligt organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, ved 20-150°C, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at forbindelserne med formlen (II) er fremstillet ved omsætning af en phenol med formlen (III) DK 164552 B COOS. r2—jr ri-co:ni/ y_QH (iii) 5 kS ^ Vj/ hvori R og R2 har den i krav 1 angivne betydning, med et overskud af epichlorhydrin i nærværelse af et kvaternært ammoniumsalt, såsom et benzyltriammoniumsalt, ved 110-130“C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at forbindelserne (I) tilhører undergruppen (IA), hvori carboxamidkæden er i 2-stilling til thiophen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forbindelserne (I) tilhører undergruppen 15 (IB), hvori carboxamidkæden er i 3-stilling til thiophen.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forbindelserne (I) er valgt blandt følgende: 1-[2-carbethoxy-4-(5-methyl-2-thiophen-carboxamidp)--phenoxy]-3-tert.-butylamino-2-propanol
20 CH3 (formel I, R = C2Hg, R^ = C-CH^, R2 = CH^ i 5-stilling ) ch3 1-[2-carbethoxy-4-(5-methy1-2-thiophen-carboxamido)-25 -phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol ^CH3 (formel I, R = C2H5, R1 = -CH^ , R2 = CH3 i 5-stilling) ch3 30 1-[2-carbethoxy-4-(5-chlor-2-thiophen-carboxamido)- -phenoxy] -3-tert. -butylamino-2-propanol -hydrochlorid CH3 (formel I, R = C2H3, R^ =-C-CH3, R2 = Cl i 5-stilling) in3 35 O DK 164552 B 1-[2-carbethoxy-4-(4-methyl-2-thiophen-carboxamido)--phenoxy] -3-tert. -butylamino-2-propanol-hydrochlorid ch3 (formel I, R = C^, R1 = -C-CH3, R2 = CH3 i 4-stllling ) 5 iH3 1-[2-carbethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3--isopropylamino-2-propanol (base) 10 ^H3 (formel I, amid i 2-stilling, R = C2H^ R1 = -CH-CH3) 1-[2-carbethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3--tert.-butylamino-2-propanol (base)
15 CH3 (formel I, amid i 2-stilling, R = C2H3, = -C-CH3) CH3 1-[2-carbethoxy-4-(3-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-20 -3-isopropylamino-2-propanol (base) x /CH3 (formel I, amid i 3-stilling, R = C0Hc, R = CH ) b V Xch3 25 1-[2-carbethoxy-4-(3-thienyl-carboxamido)-phenoxy]-3- -tert.-.butylamino-2-propanol (base) ch3 (formel I, amid i 3-stilling, R = C2H5' = ~C-CH3) cn3 30 1-[2-carbamethoxy-4-(2-thienyl-carboxamido)phenoxy]-3--tert.-butylamino-2-propanol (base) CH3
1. J 35 (formel I, amid i 2-stilling, R = CH3, R = C - CH3) ch3
DK326883A 1982-07-16 1983-07-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)-phenoxyaa-3-amino-2-propanoler eller syreadditionssalte deraf DK164552C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212499 1982-07-16
FR8212499A FR2530245A1 (fr) 1982-07-16 1982-07-16 Nouveaux 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl-alkylamido)phenoxy) 3-amino 2-propanols, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR8309361A FR2546890B2 (fr) 1983-06-06 1983-06-06 Nouveaux derives substitues du 1-(2-carbalkoxy 4-(thienyl carboxamido phenoxy) 3-amino 2-propanol, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR8309361 1983-06-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK326883D0 DK326883D0 (da) 1983-07-15
DK326883A DK326883A (da) 1984-01-17
DK164552B true DK164552B (da) 1992-07-13
DK164552C DK164552C (da) 1992-11-30

Family

ID=26222995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK326883A DK164552C (da) 1982-07-16 1983-07-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)-phenoxyaa-3-amino-2-propanoler eller syreadditionssalte deraf

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4668801A (da)
EP (1) EP0099822B1 (da)
AU (1) AU566089B2 (da)
CA (1) CA1205478A (da)
DE (1) DE3367389D1 (da)
DK (1) DK164552C (da)
ES (1) ES524103A0 (da)
GR (1) GR79194B (da)
IE (1) IE56108B1 (da)
PT (1) PT77031B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268389A (en) * 1989-10-16 1993-12-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1543689A (fr) * 1966-11-03 1968-10-25 Ici Ltd Procédé de fabrication de nouvelles alcanolamines et de leurs dérivés
GB1185044A (en) * 1966-11-03 1970-03-18 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
GB1531718A (en) * 1974-11-20 1978-11-08 Pharmacia As Phenylethanolamines
DE2923817C2 (de) * 1979-06-12 1981-07-09 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (3-Alkylamino-2-hydroxyproposy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
FR2510573B1 (fr) * 1981-07-29 1985-07-26 Carpibem (2-substitue 4-(thienyl acetamido) phenoxy) hydroxy propylamines, leur preparation, leur utilisation en therapeutique, et nouveaux intermediaires
ZA827646B (en) * 1981-11-12 1983-08-31 American Hospital Supply Corp Esters of aryloxypropanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3367389D1 (en) 1986-12-11
DK164552C (da) 1992-11-30
PT77031B (fr) 1986-01-28
US4668801A (en) 1987-05-26
CA1205478A (en) 1986-06-03
AU566089B2 (en) 1987-10-08
EP0099822B1 (fr) 1986-11-05
IE831496L (en) 1984-01-16
ES8407485A1 (es) 1984-10-01
IE56108B1 (en) 1991-04-24
AU1686883A (en) 1984-01-19
PT77031A (fr) 1983-08-01
EP0099822A1 (fr) 1984-02-01
GR79194B (da) 1984-10-22
ES524103A0 (es) 1984-10-01
DK326883A (da) 1984-01-17
DK326883D0 (da) 1983-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168535B1 (da) 2,6-Dialkylphenylaminocarbonylmethyl-piperazinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse derivater
CY1671A (en) A process for the preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetic acid and its dihydrochloride
FI83768C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat.
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
JPWO1993012069A1 (ja) 新規なアミノアルコール誘導体またはその塩
DK143128B (da) Analogifremgan&amp;smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
CA2091248C (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
US4210653A (en) Pyridyloxypropanolamines
EP0318860B1 (en) Substituted alkylamine derivatives
SU545256A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их солей
US4595685A (en) Benzothiazine derivatives
DK164552B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe2-carbalkoxy-4-(thienylcarboxamido)-phenoxyaa-3-amino-2-propanoler eller syreadditionssalte deraf
WO1993012069A1 (fr) Nouveau derive d&#39;alcool amine ou son sel
SU428602A3 (ru) Способ получения основпозамещенных производных 1
US2679501A (en) Amino derivatives of 2-substituted-4-tert. butylphenol ethers
IE51576B1 (en) Tetrazole derivatives
NZ228046A (en) Tertiary amines and medicaments
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
SU439963A1 (ru) Способ получени фениламиноалканов
SU528035A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их солей
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
EP0297621A2 (en) Cyclic amino-thioacetal amides, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK145225B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf
DK157865B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed