DK162522B - Triazolderivater - Google Patents
Triazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162522B DK162522B DK446485A DK446485A DK162522B DK 162522 B DK162522 B DK 162522B DK 446485 A DK446485 A DK 446485A DK 446485 A DK446485 A DK 446485A DK 162522 B DK162522 B DK 162522B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- formula
- dichlorophenyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 162522 B
Den foreliggende opfindelse angår N-substituerede triazolderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et antifungalt præparat indeholdende disse derivater samt anvendelse af disse derivater til fremstilling af et farmaceutisk præparat med antifungal virkning.
5 De N-substituerede triazolderivater ifølge opfindelsen har den almene formel I
nr x NV[)^ OH R1 (0)n —i — c — s—R3 i I l2
Ph R
10 hvor
Ph betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller to halogenatomer, rA betegner C^_g-alkyl, r2 betegner hydrogen eller ^-alkyl, 15 R^ betegner C^g-alkyl, C^_g-cycloalkylalkyl eller Cgg-cycloalkyl, og n betegner 0, 1 eller 2, og syreadditionssalte deraf.
I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "halogen" fluor, 20 chlor, brom og iod. Udtrykket "C^ alkyl" betegner methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl. Udtrykket "C^ g-alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-8 carbonatomer (fx methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, tert.butyl, n-pen-tyl, isopentyl, tert.pentyl, n-hexyl, n-heptyl og n-octyl). Udtrykket 25' g-cycloalkylalkyl betegner fx cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc. Udtrykket "C^ g-cycloalkyl" betegner fx cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
Blandt de forbindelser, der illustreres med den almene formel I, foretrækkes sådanne, i hvilke Ph betegner en phenylgruppe, der er 2
DK 162522 B
substitueret med halogen, R-'- betegner methyl, betegner hydrogen eller methyl, R^ betegner methyl, og n betegner 1 eller 2. Der foretrækkes især sådanne forbindelser, hvor Ph betegner en 2,4-dichlor-phenylgruppe eller en 2,4-difluorphenylgruppe, R^- og R^ hver for sig 5 betegner methyl, betegner hydrogen, og n betegner 2.
De N-substituerede triazolderivater med formlen I ifølge opfindelsen kan fremstilles i enten optisk aktiv form eller i racemisk form. I tilfælde af fx en diastereomer kan den isoleres ved en i sig selv sædvanlig adskillelsesprocedure, fx ved chromatografi. Hver diaste-10 reomer kan yderligere opspaltes i optiske isomerer på i og for sig kendt måde. Opfindelsens omfang er således ikke begrænset til den racemiske form, men omfatter de individuelle optiske isomerer.
De N-substituerede triazolderivater er hidtil ukendte og kan anvendes som farmaka, især til bekæmpelse af svampeinfektioner, fx mycose, hos 15 pattedyr, herunder mennesker.
1 EP-A-95828 er beskrevet triazolderivater med antifungal aktivitet, og i EP-A-54974 er beskrevet imidazolylpropanolforbindelser med anti-mikrobiel aktivitet, især antifungal aktivitet. Disse forbindelser adskiller sig strukturelt fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, 20 at carbonatomet mellem det hydroxylsubstituerede carbonatom og svovlatomet i sidegrenen, der er bundet til triazolringens nitrogenatom, er alkyleret (f.eks. R^ og/eller R^ = alkyl) i forbindelserne ifølge opfindelsen. Ved alkylering af dette carbonatom udviser det resulterende produkt en signifikant forøget antifungal aktivitet, således 25 som det fremgår af en række sammenligningsforsøg med repræsentative forbindelser, der er beskrevet i eksempel 39.
Publiceret, men ikke patenterbarhedsundersøgt japansk patentansøgning nr. 15964/83 angiver, at visse sulfider med en 1,2,4-triazolgruppe er nyttige til bekæmpelse af patogene fungi i planter. De N-substituere-30 de triazolderivater med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse 3
DK 162522 B
er imidlertid ikke beskrevet i den nævnte patentansøgning. Efter intensive undersøgelser har det vist sig, at de N-substituerede triazolderivater med formlen I har fremragende antifungal virkning, især ved kontinuerlig administration, samtidig med, at de har mindre 5 toxicitet for pattedyr. Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse.
De N-substituerede triazolderivater med formlen I kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, blandt hvilke typiske er nedenstående: FREMGANGSMÅDE A 0 R1 JJ I 3
Ph-C—C—S—RJ + (CH3)2S(0)=CH2 eller (CH3)2S=CH2 i2
II III IV
R1 -> C—S—R3 I i2
Ph R^
V
v + [i \\ (?) ii y i ^ ® / CH^-C-C—S-R3 VI I 12
Ph Rz (I: n = 0) nr i oh ra (01 ---► I Ilt 3
CH„-C — C-S-R
k k (I: n - 1 eller 2) 10 4
DK 162522 B
hvor M betegner et alkalimetalatom (fx natrium, kalium eller lithium) , og rA, r2 og r3 har den ovenfor anførte betydning.
Ved denne fremgangsmåde omsættes ketonforbindelsen med formlen 11 (USA patentskrift nr. 4.128.581) først med dimethyloxosulfoniummeth-5 ylidet med formlen III eller med dimethylsulfoniummethylidet med formlen IV, og den resulterende epoxidforbindelse med formlen V omsættes derefter med et alkalimetalsalt af 1,2,4-triazol til dannelse af sulfidforbindelsen (I: n - 0), som oxideres til sulfinyl-eller sulfonylforbindelsen (I: n = 1 eller 2).
10 Omsætningen mellem ketonforbindelsen med formlen II og dimethyloxo-sul f oniumme thyl idet med formlen III eller dimethylsulfoniummethylidet med formlen IV kan foretages i et inert opløsningsmiddel (fx dimet-hylsulfoxid eller acetonitril) ved en temperatur på fra 0 til 60°C.
Den anvendte mængde dimethyloxosulfoniummethylid med formlen III 15 eller dimethylsulfoniummethylid med formlen IV ligger normalt mellem 1 og 5 ækvivalenter, fortrinsvis mellem 1 og 2 ækvivalenter, i forhold til ketonforbindelsen med formlen II.
Den påfølgende reaktion mellem epoxidforbindelsen med formlen V og alkalimetalsaltet af 1,2,4-triazol med formlen VI foretages normalt i 20 et inert opløsningsmiddel (fx dimethylformamid eller dimethylaceta-mid) ved en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis ved 70-120°G. Den anvendte mængde alkalimetalsalt af 1,2,4-triazol med formlen VI ligger normalt på mellem 1 og 5 ækvivalenter, fortrinsvis mellem 1 og 3 ækvivalenter, i forhold til 25 epoxidforbindelsen med formlen V.
Oxidationen af sulfidforbindelsen (I: n - 0) kan udføres ved behandling med et oxidationsmiddel, fx en persyre (fx m-chlorperbenzoesyre) i et inert opløsningsmiddel, fx et halogeneret carbonhydrid (fx chloroform) ved en temperatur på mellem -30eC og opløsningsmidlets 30 kogepunkt, fortrinsvis ved mellem 0°G og stuetemperatur. Mængden af oxidationsmiddel, der anvendes til dannelsen af sulfinylforbindelsen (I: n - 1) ligger normalt på omkring 1 ækvivalent i forhold til sulfidforbindelsen (I: n - 0). Den mængde oxidationsmiddel, der anvendes til syntesen af sulfonylforbindelsen (I: n — 2) ligger 5
DK 162522 B
normalt på mere end 2 ækvivalenter i forhold til sulfidforbindelsen (I: n - 0), fortrinsvis på 2-3 ækvivalenter i forhold til sulfidforbindelsen (I: n - 0).
6
DK 162522 B
FREMGANGSMÅDE B
R1 (CH.J S(0)CH„ R1 ^
-H-O - A^-oJO
1 12 _* I o
Ph R2 Ph R2
VII VIII
J| fj ] # N J OH R1 OH R1
, ''ø i VI CHr~CH^-C-C-OH
---> Ah «2 -_» I \2
Ph R ph IX x
[1 N
Ό1 ?h f r3s&® CH0— C—C—O—SO^CH, XI1 2 I I 23 -> >h 12 -,
XI
Π i 11 ff ' x nvh/) oh r oh r1 (0)n
Ah*— C—C—SR3 -* CH«— C—C S—R3 2 Ϊ l2 2 I Ij
Ph R2 Ph R2 (I: η - 0) (I: η - 1 eller 2) hvor Ph, R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
7
DK 162522 B
Ved denne fremgangsmåde omsættes ketonforbindelsen med formlen VII (Chem.Ber., 116, 1983, s. 3631; J.Gen.Chem. 22, 1952, s. 1197; J.Chem.Soc., 1950, s. 3649) først med dimethyloxosulfoniursmethylidet med formlen III i et inert opløsningsmiddel (fx dimethylsulfoxid) ved 5 en temperatur på mellem 0 og 60° C til dannelse af epoxidet med formlen VIII. Mængden af dimethyloxosulfoniummethylidet med formlen III ligger normalt på mellem 1 og 5 ækvivalenter, fortrinsvis mellem 1 og 2 ækvivalenter, i forhold til ketonforbindelsen med formlen VII.
Epoxidet med formlen VIII omsættes derefter med et alkalimetalsalt af 10 1,2,4-triazol med formlen VI i et inert opløsningsmiddel (fx dimet-hylformamid) til dannelse af triazolylalkoholen med formlen IX.
Mængden af alkalimetalsalt (fx natrium-, kalium- eller lithiumsalt) af 1,2,4-triazol med formlen VI ligger normalt på mellem 1 og 5 ækvivalenter, fortrinsvis mellem 1 og 3 ækvivalenter, i forhold til 15 epoxidet med formlen VIII. Reaktionstemperaturen ligger normalt mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis mellem 70 og 120eC.
Triazolylalkoholen med formlen IX hydrolyseres derefter med en syre i vandigt medium til dannelse af diolen med formlen X. Som syre kan der 20 fx anvendes saltsyre eller svovlsyre. Syremængden kan ligge på mellem 1 og 5 ækvivalenter i forhold til triazolylalkoholen med formlen IX. Reaktionstemperaturen ligger normalt på mellem 0 og 80eC, fortrinsvis på 0-30eC.
Diolen med formlen X omsættes derefter med methansulfonylchlorid i 25 nærværelse af en base i et inert opløsningsmiddel (fx benzen, chloroform eller dichlormethan) ved en temperatur på 0-30“ C til dannelse af mesylatet med formlen XI. Mængden af methansulfonylchlorid kan ligge mellem 1 og 2 ækvivalenter i forhold til diolen med formlen X.
Som base kan der fx anvendes pyridin, triethylamin, etc. Basemængden 30 kan ligge på mellem 1 og 5 ækvivalenter i forhold til diolen med formlen X.
Mesylatet med formlen XI omsættes derefter med et alkalimetalsalt af en thiol med formlen XII i et inert opløsningsmiddel (fx dimethylsul-foxid, dimethylformamid eller vand) ved en temperatur på mellem 0 og 35 80°C, fortrinsvis på 50-60eC, til dannelse af sulfidet (I: n * 0).
8
DK 162522 B
Mængden af alkalimetalsalt (fx natrium-, kalium- eller lithiumsalt) af thiolen med formlen XII kan ligge på mellem 2 og 10 ækvivalenter i forhold til mesylatet med formlen XI.
Sulfidet (I: n = 0) kan oxideres til sulfoxidet eller sulfonen (I: n 5 =1 eller 2) på samme måde som beskrevet under fremgangsmåde A.
Syreadditionssaltene af de N-substituerede triazolderivater med formlen I kan fremstilles ved behandling af det N-substituerede triazol-derivat med formlen I med en syre på til saltdannelse i og for sig kendt måde. Eksempler på syrer er uorganiske syrer (fx saltsyre, 10 brombrintesyre, phosphorsyre, salpetersyre, svovlsyre, etc.) og organiske syrer (fx oxalsyre, eddikesyre, maleinsyre, ravsyre, fumar-syre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, mælkesyre, etc.).
Det foretrækkes, at syreadditionssaltene er fysiologisk tolerable.
De N-substituerede triazolderivater med formlen I har kraftig anti-15 fungal virkning mod forskellige fungi. En in vivo-test af den anti-fungale virkning med nogle repræsentative eksempler på de N-substituerede triazolderivater med formlen I er udført på følgende måde:
Candida albicans KB-8 præ-dyrket ved 30°C i 4 dage blev suspenderet i fysiologisk saltopløsning, og suspensionen blev injiceret intravenøst 20 i halevenen på 5 uger gamle hanmus af stammen DDY således, at hvert dyr modtog 10^ celler. Dyrene blev inddelt i grupper på 10. Dyrene fik derefter oral behandling med testforbindelsen i form af 0,5%'s methylcellulosesuspension i en daglig dosis på 1 mg eller 20 mg/kg legemsvægt 0, 5, 24 og 48 timer efter infektionen, og de blev iagtta-25 get i 10 dage efter infektionen.
Resultaterne er anført i tabel I, hvor overlevelsesgraden sammenlignet med alle dyrenes død i den ikke-medikamentbehandlede gruppe (kontrolgruppe) og det gennemsnitlige antal overlevelsesdage for 10 dyr som én gruppe sammenlignet med den ikke-medikamentbehandlede 30 (kontrol)gruppe er angivet.
TABEL 1 9
DK 162522 B
Antifungal virkning in vivo j. a I Ί — o (NO o o o oo o oo rnmin » λ ·* ·> ·, ·% s ·» ►» g 5 J o (CO O O O O o o o o
(Don rH i—I i—I i—I i—I i—I i—I ri Η H
g»*& nj ·Η q
»UP
S1« ad o oo o o o oo o oo ri CO Γ G dP o r- o o o o o o o o o Q) ϊ) 0) (0 ri ri ri ri ri ri i—I ri ri ri rj ^ ^ flj *d C G ø m 51¾ o ri o o o o ri o o no
Cfltjlp CM CN CN CN CN CN CN CN
O E ffl Q &
£5 OrlrlCNOrlrlCN
rH
>1
Pi ri H 0 >< n u = s s A s - -
Di Λ 1 s
G S
<N
« a3=s = ®ss- m
Di
I Η H
fi ri >1 >1 -—.I Di -G = = = ,M = S'*·" ί « Ξ £ rl^_^ CN^ I ' 1 33 I A Μ ϋ
O-U-Λ 0 O
r—I p·!
I χ; x: A
2_ 0· U= r=U = = =
—|cn -HH -HH
\ 33 Q >i Q >i
2—U I G IC
/ n* Q) ^ 4) _ / a) *x: “>c *- '2 to CN Di CN Q| ri 0) Ό
•Η (d Λ C
XI
y, . ri CN CN ΓΟ Ν' ΙΛ IrtVO
0 U
Cd C _ 10
DK 162522 B
I rg •y h
•rt I JJ
C Μ M 10 1-tOOOVO O O O OO Γ'· Η Γ'- tQ Q) Q) ·> ·»·»«.·.·. *.·.*.·. ·.·,·» 1 > u σι in o o o σι o o o in <α· vø vø g°-j ^ 2 tn ? &> Γφ ·Η φ (rt O Η Η Ό 13 -H i tn £ H o o o o o o o o o o o o o Λ d S I S# ® r-oooo o o o in tnvoio
4J S.2 S 3 H Η Η Η H Η Η H
i I mi Η Q) T3 G G 3 σ»Η Μ X (0
^ s O fHOOOfH rHrHr—irH Η Η H
tn O' H m cm cm cm O g S Ω 0,
C O <H rH CM O rH rH CM O rH rH CM
H
>1
P iH
C H >, η di s == >i = = = i Q, = = = c6 & si oo
i -P cn M
C Η H 04
CM
06 35 = ssBS=ssB=ss
<-1 HH
•~L > >i >i 06 Λ s = = X5 = = = .C = : = +> -P +) 0) (Ud)
S SS
I I L
M MM
0 0 0
Η Η H
A Λ J3 JS
Λ Os = =0 = = = O = = =
•Η H HH HH
Ω £i Q >ι Ω >1 ic ic ic
•M* (U X3> Q) -<3· QJ
<u -x: -x: tn CM Qj (M Q| CM Qi
H
<u Ό
C
H C Λ (0 Λ C Λ
Xi < < <<< < < < rtj < C < Μ Γ- 00 00 σι O Η H CM CO •3'O'in OM rH r—1 i—I i—i i—i i—I rH i—t
fc C
DK 162522 B
u
i a I Ί I i I I
elm r* o o σ\ æ Φ w co cn o o o coSdj ·*» *“ ·»***·· g 5 η σι o o oo cn «-i σ> oo in o o o
I OH HH rHrHiH
35 h o jj ΟΗΠΑ l-rti lafi $ ^ $ d o ooo o o o ooo o o
Η M f S # o OOO CN rHO O IT) O O O
7T <U O) 0J S H HH HH Η Η H
I 133Jft i hm o>h η X ni
τΗ M Η Η Η H 1-1 HH Η Η H HH
« 2» 8 o E a ω &
c o rH CN CN CN CN iH H CN H H CN
H iH HH H
>i H >1 >1 >1 >1 ro Λ = = >1 Λ .C .C ssj3 = *
0ί +1 JG +1 +1 +j 4J
iu Jj Q) a 0) a) g a g g g a
H
>1 CN «β « a = = sc a sc sc = - ·£ = = g I—I rH 1—I 1—i h rH >1 >i >1 >l H >1
Pi X = = X Λ Λ>1= = Λ = =
+3 +) +> +> Λ +J
m « © © "P 0) g g g g ω a u u »H w o o 0 o
C 3 H i-J
Λ H rH I Λ ·£
Di NHSSiWM O = = O
•HH ·Η Η 0 Η Η ·Η H -HH
o >i a >, ø >i >i o ►» 9>i
IC I C H c C I C IC
«qiQ) «3> 0) h 0 0 Ν' © Ν' φ o) ·χ; >·£ u: λ »λ '••s 0J CN o. Μα DiOi Pi in Qi MQi H 0) Ό C Λ Λ *C <<< c rtJC < < « u , vo γ»οοη ro mpr f* co o oh
0 μ Η Η H CN CN CN CN CN CN n CO CO
Pi c 12
DK 162522 B
1 T3
*P -H
ciffl σι CM CO M OOCM
m iil 0) ·- ·-·-·-
g > CQ VO (O t' in ^ 'T pH
3j O rH S <D <U
2 tn £ g>
δ -H 0) S
Ο Η -H "U
"S ·Η ni
&s§S
n gd o o o o o o o η η Γ c dP r·» r~ t-' ^ m ΤΓ <u (u 0) 3 mk 9 8 Ό c c a
S
to J?nj
•Η H i—I rHiHrH t—IrHO
ID D<P
0 s a Q (ii
C «—I i—i CM rH rH CM
i—I i—i >1 >1
Di +J
0 G
m ti s s 0) s s «ft ft
1 I
c c
iH iH
>1 >1 CM Λ £ « +> s s +1 s s
0) <D
S S
H rH
<H >1 >1
« £ S S .C! = S
+> +> 0) 0) s s I 1 U ti O 0
rH rH
£ £ £ ft O = = ϋ s s
Η ιΗ Ή i—I
Q >i Q >i
IC IC
0) ^9· Q) (1) "£ ~£ 01 CM dl N Q| i—i 0)
O
-H H
Ά Ιβ Λ (0 Λ S
H · ro ro rf yo yo £ OH f’i co co co co cn g ft C ^ 13
DK 162522 B
Som det fremgår af ovenstående resultater, har de N-substituerede triazolderivater med formlen I fremragende antifungal virkning. De N-substituerede triazolderivater med formlen I har fordelagtigt nok ganske lav toxicitet, og deres Π),-^-værdier er på over 500 mg/kg ved 5 administration ad oral vej til mus. De kan således anvendes som antifungale midler.
De N-substituerede triazolderivater med formlen I og de fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf kan administreres per se eller i form af sædvanlige farmaceutiske præparater sammen med et hvilket som 10 helst fortyndingsmiddel eller additiv, fx et bærestof, en diluent eller en dispersant, oralt eller parenteralt. Fx kan de administreres i form af sædvanlige faste eller flydende farmaceutiske præparater såsom opløsninger, suspensioner, pulvere, granulater, kapsler, tabletter, injektioner, salver, tinkturer, etc. Disse præparater kan 15 formuleres på i og for sig kendt måde. Den daglige dosis kan variere efter infektionens stadium, patientens alder og kropsvægt, administrationsvejen, etc., og en normal oral dosis til et voksent menneske ligger på mellem 10 og 3000 mg, fortrinsvis på mellem 10 og 200 mg, givet i én eller flere doser pr. dag.
20 Praktiske og foretrukne udførelsesformer af opfindelsen beskrives nærmere i nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1
Til en suspension af 3,46 g (86,5 millimol) 50%'s natriumhydrid i 40 ml dimethylsulfoxid blev sat 19,05 g (86,6 millimol) trimethylsul-25 foxoniumiodid ved 0-10eC. Til den resulterende opløsning blev dryppet 8,0 g (28,9 millimol) 2',4'-dichlor-2-n-propylthiopropiophenon i 35 ml dimethylsulfoxid ved 50-60®C, og blandingen blev holdt på 55-65°C i 6 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud i 700 ml isvand, og den vandige blanding blev ekstraheret med ether. Ether-30 ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum, hvorved man fik 9,2 g 2-(2,4-dichlorphenyl) -2-(2-n-propylthio)ethyloxiran i form af en olie. Denne olie blev anvendt til næste trin uden yderligere rensning.
14
DK 162522 B
Til en suspension af 3,46 g (86,5 millimol) 50%'s natriumhydrid i 90 ml dimethylformamid blev sat 5,98 g (86,5 millimol) 1,2,4-triazol ved 0-10°C. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter blev 9,2 g af det på den ovenfor beskrevne måde vundne 2-(2,4- dich-5 lorphenyl)-2-(2-n-propylthio)ethyloxiran tilsat, og omrøringen blev fortsat ved 100°C i 5 timer. Blandingen blev afkølet og fortyndet med 500 ml isvand. Den vandige blanding blev ekstraheret med ether og den organiske ekstrakt vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved man fik 10,8 g af en rå blanding af 10 diastereoisomerer af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-n-propylthio-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol i form af en olie. Den olieagtige blanding blev chromatograferet på 500 g silicagel og elueret med chloroform.
Den mindst polære diastereomer A (forbindelse 1A, 633 mg) fik man fra den første fraktion i form af krystaller. Udbytte 6,1%, smeltepunkt 15 101,0-103,5eC.
NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =7,75 (IH, s), 7,83 (IH, s), 7,07-7,52 (3H, m), 5,05 og 5,43 (hver IH, d, J = 14 Hz), 4,80 (IH, d, J = 1 Hz), 3,79 (IH, q, J = 7 Hz), 2,66-2,74 (2H, m), 1,63-1,74 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 7 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7 Hz).
20 Analyse:
Beregnet for Cj^H^gC^^OS: C 49,99 H 5,32 N 11,66
Fundet: C 50,28 H 5,45 N 11,46.
Den mest polære diastereomer B (forbindelse IB, 442 mg) fik man fra den anden fraktion i form af krystaller. Udbytte 4,3%, smeltepunkt 25 92-96eC.
NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) =7,68 (IH, s), 7,95 (IH, s), 7,03-7,52 (3H, m), 4,49 og 5,38 (hver IH, d, J = 14 Hz), 4,47 (IH, s), 4,06 (IH, q, J = 7 Hz), 1,90-2,16 (2H, m), 1,56 (3H, d, J = 7 Hz), 1,36 (2H, sekstet, J = 7 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7 Hz).
30 Analyse:
Beregnet for C15h19C12N30S.1/2H20: C 48,78 H 5,46 N 11,38
Fundet: C 48,75 H 5,46 N 11,52.
EKSEMPEL 2A
15
DK 162522 B
Til en opløsning af 510 mg (1,42 millimol) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-n-propylthio-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (forbindelse 1A, smeltepunkt 101,0-103,5°C) i 4 ml chloroform blev sat 244 mg (1,42 milli-5 mol) m-chlorperbenzoesyre, og den resulterende blanding blev omrørt ved 0-10“C i 1 1/2 time. Reaktionsblandingen blev vasket med vandig ammoniakopløsning og vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved man fik en rå diastereomerblanding af 2-(2,4-dich-lorphenyl) - 3-n-propylsulfinyl-1 -(1,2,4-triazol-1 -yl)butan-2-ol i form 10 af en olie. Den olieagtige blanding blev chromatograferet på 60 g silicagel og elueret med chloroform-methanol i forholdet 100:1. Den mindst polære diastereomer a (forbindelse 2Aa, 140 mg) fik man fra den første fraktion i form af krystaller. Udbytte 26,3%, smeltepunkt 135.0- 136,0eC.
15 NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) - 7,73 (IH, s), 7,78 (IH, s), 7,00-7,48 (3H, m), 5,57 (IH, s), 5,23 og 5,53 (hver IH, d, J - 14 Hz), 3,90 (IH, m), 2,6-3,0 (2H, m), 1,93 (2H, sekstet, J - 7,5 Hz), 1,13 (3H, t, J - 7,5 Hz), 0,93 (3H, d, J - 7,5 Hz).
Analyse: 20 Beregnet for C15h19C12N302S: C 47,87 H 5,09 N 11,17
Fundet: C 47,98 H 5,26 N 11,07.
Den mest polære diastereomer b (forbindelse 2Ab, 300 mg) fik man fra den anden fraktion i form af krystaller. Udbytte 56,6%, smeltepunkt 156.0- 157,5eC.
25 NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) - 8,07 (IH, s), 7,68 (IH, s), 7,07-7,57 (3H, m), 5,52 (IH, s), 5,00-5,33 (hver IH, d, J - 14 Hz), 3,83 (IH, q, J = 7,5 Hz), 2,43-3,10 (2H, m), 1,53-2,07 (2H, m), 1,15 (6H, J « 7,5 Hz).
Analyse: 30 Beregnet for C15h19C12N302S: C 47,87 H 5,09 N 11,17
Fundet: C 47,75 H 5,18 N 10,94.
EKSEMPEL 2B
16
DK 162522 B
Reaktionen blev udført på samme måde som beskrevet i eksempel 2A, men under anvendelse af forbindelse IB (smeltepunkt 92-96°C) i stedet for forbindelse 1A (smeltepunkt 101,0-103,5°C), hvorved man fik to dia-5 stereomerer af 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-n-propylsulfinyl-l- (1,2,4-tria2ol-l-yl)butan-2-ol (forbindelse 2Ba og 2Bb).
Forbindelse 2Ba: Smeltepunkt 144-148°C.
NMR-Spektrum (CDC13): S (ppm) = 7,89 (IH, s), 7,75 (IH, s), 7,09-7,42 (3H, m), 5,71 (IH, d, J - 2 Hz), 4,54 og 5,41 (hver IH, d, J - 14 .10 Hz), 4,06 (IH, m), 2,43-2,76 (2H, m), 1,68 (3H, d, J = 7 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz).
Analyse:
Beregnet for C15h19C;2N302S: C 47,87 H 5,09 N 11,17
Fundet: G 48,02 H 5,29 N 10,97.
15 Forbindelse 2Bb: Smeltepunkt 150-151,0eC.
NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,99 (IH, s), 7,67 (IH, s), 7,15-7,59 (3H, m), 4,61 og 5,17 (hver IH, d, J = 14 Hz), 5,16 (IH, m), 3,93 (IH, q, J - 7 Hz), 2,37-2,78 (2H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 1,59 (3H, d, J - 7 Hz), 0,99 (3H, t, J - 7 Hz).
20 Analyse:
Beregnet for C15h19C;2N302S: C 47,87 H 5,09 N 11,17
Fundet: C 47,59 H 5,18 N 11,09.
EKSEMPEL 3A
Til en opløsning af 358 mg (0,99 millimol) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-n-25 propylthio-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (forbindelse 1A, smeltepunkt 101,0-103,5°C) i 10 ml chloroform blev sat 515 mg (2,97 millimol) m-chlorperbenzoesyre ved stuetemperatur, og den resulterende blanding blev omrørt ved 0-10°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med vandig ammoniakopløsning og vand, tørret over magnesium-30 sulfat og inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev chromato-graferet på 35 g silicagel og elueret med chloroform, hvorved man fik 150 mg 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-n-propylsulfonyl-l-(l,2,4- triazol-1- 17
DK 162522 B
yl)butan-2-ol (forbindelse 3A) i form af krystaller. Udbytte 38,5%, smeltepunkt 150-156°C.
NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 7,75 (IH, s), 7,80 (IH, s), 7,09-7,44 (3H, m), 5,61 (IH, s), 5,36 og 5,59 (hver IH, d, J - 14 Hz), 4,13 5 (IH, m), 3,11-3,43 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 1,20 (3H, d, J - 7 Hz), 1,15 (3H, t, J - 7Hz).
Analyse:
Beregnet for Ο^Η^Ο^ΝβΟβΒ: C 45,92 H 4,88 H 10,71
Pundet: C 45,86 H 5,03 N 10,50.
10 EKSEMPEL 3B
Omsætningen blev udført på samme måde som beskrevet i eksempel 3A, men under anvendelse af forbindelse IB (smeltepunkt 92-96eC) i stedet for forbindelse 1A (smeltepunkt 101,0-103,5°C), hvorved man fik 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-n-propylsulfonyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-15 ol (forbindelse 3B) i form af en olie.
NMR-Spektrum (CDCI3): δ (ppm) =7,63 (IH, s), 7,93 (IH, s), 7,03-7,45 (3H, m), 5,50 (IH, s), 4,53 og 5,27 (hver IH, d, J = 14 Hz), 4,40 (IH, q, J = 7,5 Hz), 2,4-2,8 (2H, m), 1,5-1,9 (2H, m), 1,73 (3H, d, J - 7,5 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz).
20 Analyse:
Beregnet for ^5^9^2^3038C 43,87 H 5,12 N 10,24 Fundet: C 43,51 H 5,01 N 9,95.
EKSEMPEL 4-28 På samme måde som beskrevet i eksempel 1, 2A, 2B, 3A eller 3B blev 25 der fremstillet de i tabel II angivne N-substituerede triazolderiva-ter med formlen I.
TABEL 2 18
DK 162522 B
"i—N
•kJJ oh f1 <°>n
I I I T 3 I
CH=-C-C-S R
f H
Ph
Eks. Forbindelse Ph kA n Smelte-
nr. nr. punkt, 0 C
5 _ 4 4A 2,4-dichlor- methyl methyl 0 122-123 phenyl 4B " 0 101-105 5A 5Aa " " " 1 200-202 10 5Ab " " " 1 211-212 5B 5Ba " " " 1 167-168 5Bb " " " 1 206-208 6A 6A " " " ! 182-183 6B 6B " " " 2 183-186 15 7 7A " " n-pentyl 0 74-75 7B " " " 0 87-90 8A 8 Aa " " " 1 120-122 8Ab " " " 1 168-170 8B 8Ba " H " 1 138-140 20 8Bb " " " 1 167-169 9A 9A " " " 2 110-112 9B 9B " " 2 113-114 10 10A " " ethyl 0 118-119,5 10B * " " 0 103,5-106 25 _ 19
DK 162522 B
Tabel 2 fortsat 11A HAa 2,4-dichlor- methyl ethyl 1 155-156 phenyl 11Ab " " " 1 160-161 5 12A 12A " " " 2 154-155 13 13A " " iso- 0 97-98 propyl 13B " " " 0 110-111,5 14A 14Aa " " " 1 124-125 10 14Ab " " 1 181-182 15A 15A " " " 2 177-178 16 16A 2,4-difluor- " methyl 0 122-123 phenyl 16B " " " 0 106-108,5 15 17A 17Aa " " "1 158-161 18A 18A " M " 2 211-212 19 19A " " ethyl 0 96-97 19B " " 0 76-77,5 20A 20Aa " " " 1 127-128 20 20Ab " " " 1 181,5-183 21A 21A " " M 2 147-149 22 22A p-fluorphenyl " methyl 0 122-123 22B " " " 0 92-95 23A 23A " " " 2 174-175 25 23B 23B " " " 2 154-155 24 24A phenyl " " 0 89-90 24B " " " 0 57-60 25A 25A " » h 2 152-153 25B " " " 2 169-171 30 26 26A 2,4-dichlor- ethyl " 0 olie phenyl 26B " " " 0 olie 27A 27Aa " " " 1 175-176 27Ab " " " 1 185-186 35 28A 28A " " " 2 177-178 28B 28B " " " 2 93-96 20
DK 162522 B
EKSEMPEL 29
Til en opløsning af 11,54 g (61,4 millimol) trimethylsulfoniummethyl-sulfat i 60 ml acetonitril blev sat 8,0 g (30,4 millimol) 2',4'-dichlor-a-methylthioisobutylphenon og 3,62 g (67 millimol) natrium-5 methoxid ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum og remanensen ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvorved man fik 7,0 g 2-(2,4-dichlorphenyl)-2- (2-methylthioprop-2-yl)oxiran i form af en 10 olie. Denne olie blev anvendt til næste reaktion uden yderligere rensning.
Til en suspension af 3,5 g (87,5 millimol) 60%'s natriumhydrid i 70 ml dimethylformamid blev sat 7,0 g (101 millimol) 1,2,4-triazol ved stuetemperatur. Efter at blandingen var omrørt i 1 time blev 7,0 g 2-15 (2,4-dichlorphenyl)-2-(2-methylthioprop-2-yl)oxiran tilsat og omrøringen fortsat ved 100°C i 7 timer. Blandingen blev afkølet og fortyndet med isvand. Den vandige blanding blev ekstraheret med toluen og den organiske ekstrakt vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev chro-20 matograferet på silicagel og elueret med chloroform, hvorved man fik 1,25 g 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-3-methylthio-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol. Udbytte 14,3%, smeltepunkt 80-83eC.
NMR-Spektrum (CDC13): δ (ppm) - 1,35 (3H, s), 1,43 (3H, s), 2,10 (3H, s), 4,95 og 5,90 (hver IH, d, J - 14 Hz), 5,78 (IH, s), 7,10- 7,50 25 (3H, m), 7,90 (IH, s), 8,25 (IH, s).
Analyse:
Beregnet for C14h17C12N30S: C 48,55 H 4,91 N 12,14
Fundet: C 48,38 H 4,99 N 11,95.
EKSEMPEL 30 30 Til en iskold opløsning af 1,25 g 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-3-methylthio-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol i 50 ml chloroform blev sat 199 mg m-chlorperbenzoesyre, og blandingen fik lov at henstå ved 21
DK 162522 B
0-10eC i 1 time. Reaktionsblandingen blev vasket med vandig ammoniakopløsning og vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved man fik en rå diastereomerblanding af 2-(2,4-dichlorp-henyl)-3-methyl- 3-methylsulfinyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol i 5 form af en olie. Den olieagtige blanding blev chromatograferet på silicagel og elueret med chloroform.
Den mindst polære diastereomer a (forbindelse 30a, 42 mg) fik man fra den første fraktion i form af krystaller. Udbytte 3,2%, smeltepunkt 165-166*0.
10 NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) - 1,30 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,71 og 6,12 (hver IH, d, J - 14 Hz), 6,28 (IH, s), 7,1-7,25 (2H, m), 7,75 (IH, s), 7,85 (IH, d, J - 7 Hz), 8,26 (IH, s).
Analyse:
Beregnet for Ci4H17Cl2N302S: C 46,41 H 4,69 N 11,60 15 Fundet: C 46,35 H 4,77 N 11,41.
Den mest polære diastereomer b (forbindelse 30b, 87 mg) fik man fra den anden fraktion i form af krystaller. Udbytte 6,7%, smeltepunkt 166167*0.
NMR-Spektrum (CDCI3): S (ppm) - 1,02 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,69 (3H, 20 s), 4,88 og 5,98 (hver IH, d, J - 14 Hz), 6,32 (IH, s), 7,1-7,25 (2H, m), 7,70 (IH, s), 7,85 (IH, d, J - 7 Hz), 8,27 (IH, s).
Analyse:
Beregnet for C14h17C12N302S: C 46,41 H 4,69 N 11,60
Fundet: C 46,29 H 4,85 N 11,47.
25 EKSEMPEL 31
Til en iskold opløsning af 346 mg 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-3-methylsulfinyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol (forbindelse 30b) i 50 ml chloroform blev sat 350 mg m-chlorperbenzoesyre, og blandingen blev omrørt ved 0-10eC i 1 time. Reaktionsblandingen blev vasket med 30 vandig ammoniakopløsning og vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Den olieagtige remanens blev chromatograferet på 22
DK 162522 B
silicagel og elueret med chloroform, hvorved man fik 120 mg 2-(2,4-dichlorphenyl) -3-methyl-3-methylsulfonyl-l- (1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol i form af krystaller. Udbytte 31,7%, smeltepunkt 209-210°C.
NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,30 (3H, s), 1,62 (3H, s), 3,22 (3H, 5 s), 5,32 og 5,98 (hver IH, d, J = 14 Hz), 6,58 (IH, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,72 (IH, s), 8,25 (IH, s), 7,90 (IH, d, J = 6 Hz).
EKSEMPEL 32-37 På samme måde som beskrevet i eksempel 29, 30 eller 31 blev de i tabel 3 angivne N-substituerede triazolderivater med formlen I frem-10 stillet.
TABEL 3 mr nV r f3 Tn
CH--C-C-S —R I
i i
Ph CH3
Eks. Forbindelse Ph R3 n Smelte-
nr. nr. punkt,“C
15__ 32 32 2,4-dichlor- n-propyl 0 olie phenyl 33 33a " " 1 120-121 33b " '· 1 136-137 20 34 34 " " 2 146-148 35 35 " n-pentyl 0 olie 36 36a " "1 78-80 36b ”1 103-105 37 37 " " 2 147-148 25 __________ 23
DK 162522 B
EKSEMPEL 38
Til en opløsning af 100 mg (0,263 millimol) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-mesyloxy-1-(triazol-l-yl)butan-2-ol i 1 ml dimethylsulfoxid blev sat 15%'s vandigt methanthiol-natriumsalt ved stuetemperatur, og blan-5 dingen blev omrørt ved 50-60°C i 8 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved man fik 71 mg (81%) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-methylthio-l-(triazol-l-yl)butan-2-ol i form af krystaller, smeltepunkt 122-123°C. Denne 10 forbindelse var identisk med forbindelse 4A, der blev fremstillet ifølge eksempel 4.
REFERENCEEKSEMPEL 1
Til en suspension af 5,62 g (0,141 mol) 60%'s natriumhydrid i 100 ml dimethylsulfoxid blev sat 30,8 g (0,14 mol) trimethyloxosulfoniumio-15 did ved stuetemperatur, og omrøringen blev fortsat ved samme temperatur i 1 time. Til blandingen blev sat en opløsning af 14,15 g (0,0467 mol) 2',4'-dichlor-2-tetrahydropyranyloxypropiophenon i 20 ml dimethylsulfoxid ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 12 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i isvand og 20 den vandige blanding ekstraheret med toluen. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved man fik 13,68 g (92%) 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-tetrahydro-pyranyloxy)ethyloxiran i form af en olie.
REFERENCEEKSEMPEL 2 25 Til en suspension af 5,18 g (0,129 mol) 60%'s natriumhydrid i 70 ml dimethylformamid blev sat en opløsning af 8,94 g (0,129 mol) 1,2,4-triazol i 20 ml dimethylformamid ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1 time. Til den resulterende opløsning blev sat 13,68 g (0,043 mol) 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-te-30 trahydropyranyloxy)ethyloxiran fremstillet ifølge referenceeksempel 1 ved stuetemperatur, og omrøringen blev fortsat ved 80-90eC i 3 timer.
24
DK 162522 B
Efter afkøling blev reaktionsblandingen koncentreret i vakuum. Den olieagtige remanens blev overhældt med vand og ekstraheret med toluen. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum, hvorved man fik 14,89 g (89%) 5 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-tetrahydropyranyloxy-1-(1,2,4-triazol-1- yl)butan-2-ol i form af en olie.
REFERENCEEKSEMPEL 3
En blanding af 14,59 g (0,0378 mol) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-tetra-hydropyranyloxy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol fremstillet ifølge 10 referenceeksempel 2 og 52,5 ml 10%'s saltsyre blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, og reaktionsblandingen blev neutraliseret med 20%'s vandigt natriumhydroxid. Det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med ether og tørret, hvorved man fik 7,95 g (70%) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)butan-15 2-ol i form af krystaller, smeltepunkt 204-'206eC.
REFERENCEEKSEMPEL 4
Til en suspension af 1,0 g (3,3 millimol) 2-(2,4-dichlorphenyl)-3-hy-droxy-1-(triazol-l-yl)butan-2-ol fremstillet ifølge referenceeksempel 3 i 10 ml benzen blev sat 1,0 g (9,9 millimol) triethylamin og 0,76 g 20 (6,6 millimol) methansulfonylchlorid ved 25-40°C, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt ud i isvand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvorved man fik 1,26 g 25 (100%) 2-(2,4- dichlorphenyl) - 3 -mesyloxy -1 - (triazol -1 -y l)butan- 2 - o 1 i form af krystaller, smeltepunkt 147-149°C.
EKSEMPEL 39 25
DK 162522 B
In vivo-test af antifungal aktivitet:
Candida albicans KB-8 dyrket i forkultur ved 30® i 4 dage blev opløst i en fysiologisk saltvandsopløsning, og suspensionen blev indgivet 5 intravenøst i halevenen på 5 uger gamle hanmus (DDY) således, at der blev inokuleret 10^ celler pr. dyr. Dyrene blev behandlet ved oral indgivelse af de testede forbindelser i form af en 0,5X methylcellu-losesuspension (i en dosis på 0,2 mg, 1 mg eller 20 mg pr. kg kropsvægt) fire gange, nemlig 0, 5, 24 og 48 timer efter injektionen, og 10 dyrene blev holdt under observation i 10 dage efter infektionen. I tabel IV er angivet de testede forbindelser, og i tabel V er angivet resultatet af testen.
TABEL IV
A2 OH R1 (0)n 15 CH2—C - C- S — R3 ér!
V
Cl
Forbin- (0)n Smelte- Bemærkninger 20 delse Az t R* R3 punkt,
nr. S eC
ΙΑ T S02 H CH3 158-161 EP-A-95828 (eks. 19) 25 IB T S02 CH3 CH3 182-183 Forb. iflg. op
delsen, 6A
2A I S H n-Bu 90-92 EP-A-54974 (eks. 10) 2B T S CH3 n-Bu 128-129 Forb. iflg. op- 30 findelsen 26
DK 162522 B
Tabel IV fortsat 3A I SO H n-Bu 116-117 SO-derivat af
nr. 2A
3B T SO CH3 n-Bu 146-148 Forb. iflg. op- 5 findelsen 4A I SO H n-Bu 140-143 SO-derivat af nr.
2A (isomer 3A) 4B T SO CH3 n-Bu 164-165 Forb. iflg. op findelsen
10 5A I S02 H n-Bu 143-146 SO-derivat af nr. 2A
5B T S02 GH3 n-Bu 159-160 Forb. iflg. op findelsen 6A I SO H n-Pen SO-derivat af 15 EP-A-54974 (eks. 18) 6B T SO CH3 n-Pen Forb. iflg. op findelsen 7A I SO H n-Pen SO-derivat af 20 EP-A-54974 (eks.
18) (isomer af 6A) 7B T SO CH3 n-Pen Forb. iflg. op findelsen 8A I S02 H n-Pen SO-derivat af 25 EP-A-54974 (eks. 18) 8B T S02 CH3 n-Pen Forb. iflg. op findelsen
Note: n-Bu = n-butyl, n-Pen = n-pentyl, T = 1,2,4-triazol, I = 30 imidazol
Tabel V
DK 162522 B
27
Forbindelse Gennemsnitligt antal overlevelsesdage [( ): kontrol)] (mg/kg, per oralt) 5 0,2 1,0 20 1A 1,6 (0,7) 3,7 (0,7) IB 5,2 (0,9) 10,0 (0,7) 2A 8,0 (0,7) 10 2B >10,0 (0,3) 3A 1,6 (1,9) 3B >10,0 (2,4) AA 3,5 (0,7) 15 4B >10,0 (0,3) 5A 1,3 (0,7) 5B 8,4 (2,4) 6A 7,6 (0,9) 6B >10,0 (0,9) 20 7A 8,1 (0,9) 7B >10,0 (0,9) 8A 5,5 (0,9) 8B >10,0 (0,9) 25 Det fremgår af tabellen at den antifungale aktivitet af de alkylerede forbindelser ifølge opfindelsen, (dvs, forbindelserne nr. 1B-8B) er betydelig højere end den antifungale aktivitet af de ikke-alkylerede forbindelser (dvs. forbindelserne nr. 1A-8A).
Claims (13)
1. N-Substituerede triazolforbindelser med den almene formel I nj K«/ oh (0) n Vi- -S-,> . ' 2 Ph R 5 hvor Ph betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller to halogenatomer, R^- betegner g-alkyl, 10 betegner hydrogen eller g-alkyl, R^ betegner g-alkyl, C^g-cycloalkylalkyl eller Cg g-cycloalkyl, og n betegner 0, 1 eller 2, og syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at betegner hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner g-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 2, 20 kendetegnet ved, at Ph betegner 2,4-dichlorphenyl, R* og R^ hver for sig betegner methyl, og n betegner 1.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ph betegner 2,4-dichlorphenyl, R^ og R3 hver for sig betegner methyl, og n betegner 2. DK 162522 B
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ph betegner 2,4-difluorphenyl, rA og R3 hver for sig betegner methyl, og n betegner 1.
7. Forbindelse ifølge krav 2, 5 kendetegnet ved, at Ph betegner 2,4-difluorphenyl, og R3 hver for sig betegner methyl, og n betegner 2.
8. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Ph betegner 2,4-dichlorphenyl, R^- og R3 hver for sig betegner methyl, og n betegner 1.
9. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Ph betegner 2,4-dichlorphenyl, R^· og R3 hver for sig betegner methyl, og n betegner 2.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede triazolforbin-delser ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, 15 kendetegnet ved, at et epoxid med den almene formel V R1 C—S—R3 v Ph R2 hvor Ph, R*·, R2 og R3 har den i krav 1 anførte betydning, omsættes 20 med et alkalimetalsalt af 1,2,4-triazol med den almene formel VI ίσ|' - l Θ J hvor M betegner et alkalimetalatom, og den resulterende sulfidfor-25 bindelse med den almene formel DK 162522 B r-N i u 1 ?h ? CHj— C— C-S-R3 k k hvor Ph, R^·, og R^ har den i krav 1 anførte betydning, oxideres.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede triazolforbin-5 delser ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en mesylatforbindelse med den almene formel XI nr , N^.T OH R1 I i Ah,— c—c —o-so,ch, xi 2. u 23 Ph R^ 10 hvor Ph, R^· og R^ har den i krav 1 anførte betydning, behandles med et alkalimetalsalt af en thiol med formlen XII R3s_m+ XII hvor har den i krav 1 anførte betydning, og M betegner et alkali-15 metalatom, og den resulterende sulfidforbindelse med den almene formel Hj i “I OB R CH,-C C—S—R·3 I l2 Ph R hvor Ph, r1, R^ og R^ har den i krav 1 anførte betydning, oxideres. DK 162522 B
12. Antifungalt virksomt præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en antifungalt virksom mængde af en N-substitueret triazolforbindelse ifølge krav 1 eller et syreadditionssalt deraf sammen med et farma-5 ceutisk tolerabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
13. Anvendelse af de N-substituerede triazolforbindelser eller syreadditionssalte deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat med antifungal virkning.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20763484 | 1984-10-02 | ||
JP59207634A JPS6185369A (ja) | 1984-10-02 | 1984-10-02 | 1,2,4−トリアゾ−ル誘導体 |
JP26598284 | 1984-12-17 | ||
JP59265982A JPS61143368A (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | 1,2,4−トリアゾリルアルコ−ル類 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK446485D0 DK446485D0 (da) | 1985-10-01 |
DK446485A DK446485A (da) | 1986-04-03 |
DK162522B true DK162522B (da) | 1991-11-11 |
DK162522C DK162522C (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=26516369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK446485A DK162522C (da) | 1984-10-02 | 1985-10-01 | Triazolderivater |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5081139A (da) |
EP (1) | EP0178533B1 (da) |
KR (1) | KR930004193B1 (da) |
AU (1) | AU584920B2 (da) |
CA (1) | CA1257280A (da) |
DE (1) | DE3585817D1 (da) |
DK (1) | DK162522C (da) |
ES (1) | ES8702378A1 (da) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
EP0322800A1 (en) * | 1987-12-25 | 1989-07-05 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process for preparation of sulfone derivatives |
JPH0383973A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | エポキシ体のスレオ選択的製造法 |
KR927003494A (ko) * | 1989-09-01 | 1992-12-18 | 제임스 알. 넬슨 | 항진균 화합물을 제조하기 위한 비대칭 화학합성법 및 중간체 |
IE903395A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-04-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazole compounds, their production and use |
US4988722A (en) * | 1989-10-03 | 1991-01-29 | Schering Corporation | Parenteral compositions |
TW206224B (da) * | 1989-12-14 | 1993-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
IE912990A1 (en) * | 1990-08-26 | 1992-03-11 | Sankyo Co | Anti-fungal triazole derivatives, their preparation and¹uses |
KR920019763A (ko) * | 1991-04-26 | 1992-11-19 | 모리다 가즈라 | 아졸 화합물, 그의 제조방법 및 용도 |
ES2040181B1 (es) * | 1992-03-30 | 1994-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas dihidropiridinas. |
HU227320B1 (en) * | 1995-04-06 | 2011-03-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 1,2,4-triazole-derivatives, fungicide compositions containing these compounds as active ingredients |
IT1283038B1 (it) * | 1996-02-28 | 1998-04-07 | Zambon Spa | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
US5939448A (en) * | 1996-06-21 | 1999-08-17 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative or salt thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU187399B (en) * | 1980-12-24 | 1985-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives |
EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
GR78218B (da) * | 1981-07-02 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
GR78217B (da) * | 1981-07-02 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
EP0078594B1 (en) * | 1981-08-19 | 1987-01-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole derivatives, processes for preparing them, compositions containing them and processes for combating fungi and regulating plant growth |
US4940481A (en) * | 1982-03-04 | 1990-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicidal and growth regulating compositions |
DK161382C (da) * | 1982-04-01 | 1991-12-09 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
US4505919A (en) * | 1982-10-09 | 1985-03-19 | Pfizer Inc. | Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols |
EP0113644A3 (de) * | 1983-01-06 | 1984-09-26 | Ciba-Geigy Ag | Halogenazolyl-propan-Derivate als mikrobizide und wuchsregulierende Mittel |
-
1985
- 1985-09-30 KR KR1019850007241A patent/KR930004193B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 DK DK446485A patent/DK162522C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 AU AU48141/85A patent/AU584920B2/en not_active Ceased
- 1985-10-02 EP EP85112472A patent/EP0178533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-02 US US06/783,185 patent/US5081139A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-02 ES ES547516A patent/ES8702378A1/es not_active Expired
- 1985-10-02 DE DE8585112472T patent/DE3585817D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-02 CA CA000492046A patent/CA1257280A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3585817D1 (de) | 1992-05-14 |
ES547516A0 (es) | 1986-12-16 |
DK162522C (da) | 1992-03-30 |
US5081139A (en) | 1992-01-14 |
KR930004193B1 (ko) | 1993-05-21 |
EP0178533B1 (en) | 1992-04-08 |
EP0178533A1 (en) | 1986-04-23 |
CA1257280A (en) | 1989-07-11 |
ES8702378A1 (es) | 1986-12-16 |
AU584920B2 (en) | 1989-06-08 |
DK446485A (da) | 1986-04-03 |
DK446485D0 (da) | 1985-10-01 |
AU4814185A (en) | 1986-04-10 |
KR860003234A (ko) | 1986-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK162522B (da) | Triazolderivater | |
US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
AU607425B2 (en) | Alpha-aryl-alpha-phenylethyl-1h-1,2,4-triazole-1- propanenitriles | |
HU187399B (en) | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives | |
NO171272B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser | |
US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
NO166281B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
DK165180B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf samt 2-aryl-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanaminer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
DK169178B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(heterocyclyl eller aryl)-methylthio-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
DK161518B (da) | 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
KR19990023952A (ko) | 트리아졸 유도체 또는 그 염 | |
EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0458473B2 (da) | ||
EP0241232B1 (en) | Isoxazolylethanol derivatives | |
US4585778A (en) | Triazole antifungal agents | |
US3647815A (en) | Triphenylmethyl imidazoles | |
IL45178A (en) | 1-phenoxy-1-(3(5)-halo-1,2,4-triazol-1-yl)-3,3-dimethyl-butan-2-one derivatives their preparation and their use as fungicides | |
US6040325A (en) | Triazole derivative or salt thereof preparation process thereof, and pharmaceutical containing said compound as an effective ingredient | |
AU604283B2 (en) | Antimycotic aminoazoles ii | |
SK283391B6 (sk) | Azolové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
JPH049787B2 (da) | ||
EP0077037A1 (en) | Imidazolylcarboxylic acids, their derivatives and production | |
EP0250198A2 (en) | Bis-azolyl compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |