DK161669B

DK161669B - Synergistisk farmaceutisk praeparat til behandling af depressive symtomer, fremgangsmaade til dets fremstilling og anvendelse af den fremstillede blanding til praeparatets fremstilling

Info

Publication number: DK161669B
Application number: DK612684A
Authority: DK
Inventors: Jozsef Knoll; Walter Birkmayer; Katalin Kalloy; Jeno Marton; Zoltan Ecsery
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1983-12-20
Filing date: 1984-12-19
Publication date: 1991-08-05
Also published as: IL73788A; IE843149L; DE3475164D1; IE57759B1; HUT35517A; JPS6110509A; IL73788A0; US4880833A; HK95091A; HU193662B; BG60400B2; DK161669C; JPH0713014B2; DK612684D0; DK612684A; EP0146363A2; EP0146363B1; EP0146363A3

Description

i

DK 161669 B

Den foreliggende opfindelse angår et synergistisk farmaceutisk præparat til behandling af depressive symptomer, en fremgangsmåde til dets fremstilling og anvendelse af den fremstillede blanding til præparatets fremstilling.

5 Det er kendt, at symptomer på depression kan elimine res ved hjælp af en behandling med d-phenylalanin i 60-70% af tilfældene (jfr. Fischer m.fl., Arzneim, Forsch. 25, 132 (1975), Spatz m.fl., Biol. Psychiat. 10, 235-238 (1975)), medens d,l-phenylalanin ved indgivelse i en daglig dosis på 10 højst 200 mg er effektiv i 60% af tilfældene (jfr. Beckmann ml.fl., J. neural Transm. 41, 123-134 (1977)). Under behandlingen af patienter, som lider af Parkinsons syge, med infusion af l-phenylalanin er det blevet konstateret, at dysphori, som er et samtidigt forekommende fænomen ved Par-15 kinssons syge, nedsættes (jfr. Birkmayer, Wiener Zeitsch. fur Nervenheilkunde 13, 128-139 (1966)).

Ved tidligere åbne kliniske prøver (jfr. Varga og Tringer, Acta med. Acad. Sci. Hung. 23^ 289-295 (1967)) er der opnået en væsentlig forbedring af de 20 kliniske billeder af depression ved indgivelse af (+)--deprenyl, dvs. N-(1-phenylisopropyl)-N-methyl-N-pro-pinylamin-hydrochlorid, i daglige doser på 50-100 mg.

(-)-Deprenyl er en kraftig specifikt monoamin-oxydase B enzyminhiberende forbindelse, hvorimod (+)-25 -isomeren primært har amphetaminaktivitet og i det væsentlige er ansvarlig for racematets antidepressive virkning således som rapporteret i de tidligere publikationer.

(-)-Deprenyls antidepressive aktivitet er ble-30 vet undersøgt af mange forfattere, jfr. således Mann m.fl., Life Sci. 26, 877-882 (1980), J. Clin. Psycho-pharm. 2, 54-57 (1982), der har fundet antidepressiv aktivitet ved daglige doser på hhv. 15 mg og 20 mg.

Mendlewicz m.fl. (jfr. J. neural. Transm. 43, 279-286 35 (1978), J. Affective Disorders 2, 137-146 (1980)) ind gav den samme forbindelse i en daglig dosis på 15 mg 2

DK 161669 B

i kombination med 3 x 300 mg 5-OH-tryptophan og 3 x 75 mg benzerazid og iagttog antidepressiv aktivitet ligesom Liebowitz m.fl. (jfr. Internatonal Jumex Conference, maj 5-8, 1982 Szombathely), der indgav (-)-deprenyl i 5 daglig dosis på 30 mg. Andre såsom Mendis m.fl. (jfr. Psychopharmacology 73, 87-90 (1981)) fandt ikke nogen bedre antidepressiv aktivitet end i tilfældet ved indgivelse af placebo, når forbindelsen blev indgivet i en daglig dosis på 20 mg.

10 Det har nu vist sig, at en samtidig indgift af 1-phenylalanin (200-300 mg, men fortrinsvis 250 mg daglig) og af (-)-deprenyl anvendt indenfor det selektivt monoaminoxydase B-enzyminhiberende interval (fra 3-10 mg, men fortrinsvis fra 5-10 mg dagligt), og eventuelt 15 carbidopa, dvs. 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazino-2--methylpropionsyre-monohydrat, i en daglig dosis på 20--30 mg eller benzerazid, dvs. N-(DL-seryl)-Ν'-(2,3,4--trihydroxybenzyl)-hydrazin, i en daglig dosis på 50--70 mg, kan der konstateres en væsentlig forøgelse af 20 den terapeutisk antidepressive aktivitet.

I overensstemmelse hermed er det her omhandlede, synergistiske farmaceutiske præparat til behandling af depressive symptomer ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.

25 Tilsvarende er den her omhandlede fremgangsmåde til præparatets fremstilling ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 5 angivne.

Endelig angår opfindelsen anvendelsen af den ved fremgangsmåden fremstillede blanding af 1-phenylalanin og 30 (-)-deprenyl og eventuelt carbidopa eller benzerazid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af depressive symptomer.

Prøvemetoder.

35 Ambulant behandling: Indenfor denne gruppe er 102 (44 mænd og 58 kvinder) patienter, som har lidt af 3

DK 161669 B

unipolar kronisk depression i 3-15 år, blevet behandlet. Patienterne har været igennem mindst 5 depressive faser, og de tidligere anvendte antidepressive behandlinger har vist sig ineffektive til behandlingen af deres 5 sygdom. En kombination af 250 mg 1-phenylalanin og 5-10 mg (-)-deprenyl indgives oralt i en enkelt dosis hver morgen i 28-96 på hinanden følgende dage.

Behandling af impatiens. I denne gruppe er 53 patienter (23 mænd og 30 kvinder), der har lidt af 10 alvorlig, unipolar, kronisk depression i 3-15 år, blevet behandlet. Patienterne har haft mindst 5 depressive faser, og de konventionelle antidepressive behandlinger, som de tidligere har modtaget, har vist sig ineffektive også i disse tilfælde. En kombination af 250 mg 1-phenyl-15 alanin og 10 mg (-)-deprenyl indgives intravenøst i en enkelt dosis hver morgen i 14-28 på hinanden følgende dage.

Symptomerne på depression bedømmes kvantitativt på grundlag af en skala, der anvendes vidt udbredt in-20 denfor den internationale litteratur (jfr. Hamilton.

J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 2Z_, 56-61 (1960)), ved egen metode (jfr. Birkmayer m.fl. In. Masked Depression, Kielholz, P., udgivet på Verlaget H. Huber, Bern-Stutt-gart-Wien (1973)) og ved den kliniske metode, der har 25 vundet anerkendelse verden over.

Forklaringen på den kraftige synergistiske aktivitet, som opnås ved den kombinerede behandling, er, at 1-phenylalanin er et forstadie, og (-)-deprenyl regulerer ved sin selektive monoaminoxydase B enzyminhibe-30 rende og optagelsesinhiberende aktivitet niveauet af cerebrale aminer på den måde, at de to virkninger får samme retning og i fællesskab underbygger og støtter hinanden.

Resultaterne er anført nedenfor i tabel I: 35

O

DK 161669 B

4

Tabel I

Oral og intravenøs behandling af unipolar depression med 1-phenylalanin og (-)-deprenyl 5 _

Parameter for oral intravenøs ; behandling behandling depressionens varighed (år) 3-15 3-15 10 den kombinerede behandlings varighed 28-96 14-28 (dag) 14-28 1-phenylalanin-dosis (mg/dag) 250 250 15 (-)-deprenyl-dosis (mg/dag) 5-10 10

Resultat af behandling første tegn på bedring 20 (efter ..... uger) 1 til 3 1 til 3

Bedring/helbredelse i % af totalt antal patienter

Kureret 68,5 69,5 bedret 21,5 11,0 25 ingen bedring 6,0 12,0 ikke bedømt 4,0 7,5

Bedømmelsen er gennemført ved den af Birkmayer ml.fl. beskrevne metode (jfr. ovenstående beskrivelse 30 af prøvemetoden). Patienternes gennemsnitsalder er 45 år (fra 18-80 år), og i begge grupperne udgør kvinder 60% af patienterne. De konventionelle antidepressive behandlinger har vist sig at slå fejl hos disse patienter.

I de synergistiske farmaceutiske midler ifølge 35 opfindelsen kan vægtforholdet mellem komponenterne varieres indenfor et bredt område, idet der anvendes

O

DK 161669 B

5 10-70 vægtdele, men fortrinsvis 25-50 vægtdele 1-phenyl-alanin pr. 1 vægtdel (-)-deprenyl. Benzerazidkomponen-ten anvendes i en mængde på 5-12 vægtdele, og carbidopa-et anvendes i en mængde på 2-6 vægtdele i forhold til 5 (-)-deprenyl.

Ifølge opfindelsen kan det nye synergistiske middel overføres til konventionelle farmaceutiske præparatformer egnet til oral, parenteral, intravenøs indgift osv. Præparaterne fremstilles fortrinsvis i form 10 af tabletter, overtrukne tabletter, dragéer, kapsler eller injektionspræparater ved konventionel teknik som anvendt til præparationen af kendte farmaceutisk sammensætninger.

Tabletterne eller injektionspræparaterne ifølge 15 opfindelsen indeholder fortrinsvis 250 mg 1-phenylala-nin og 5-10 mg (-)-deprenyl.

Til yderligere belysning af opfindelsen tjener følgende eksempler, hvori gennemgås visse repræsentative udførelsesformer under angivelse af nærmere detaljer.

20

Eksempel 1

Dragéekerne 5,0 mg (-)-deprenyl-hydrochlorid 187,5 mg 1-phenylalanin 115,0 mg 25 lactose 15,5 mg stivelse 20,0 mg polyvidon 7,0 mg magneiumstearat 350,0 mg 30 overtræk "Luvisol" VA 64 13,0 mg talkum 10,0 mg titaniumdioxid 20,0 mg "Carbowax" 6000 7,0 mg 35 50,0 mg

DK 161669 B

O

6

Eksempel 2 Dragékerne (-)-deprenyl-hydrochlorid 5,0 mg 1-phenylalanin 50,0 mg 5 lactose 70,0 mg stivelse 9,5 mg polyvidon 12,5 mg magnesiumstearat 3,0 mg 150,0 mg 10 overtræk "Methocel" 60 Hg 15 cP 8,0 mg talkum 6,0 mg titaniumdioxid 12,0 mg "Carbowax" 6000 4,0 mg 15 30,0 mg

Eksempel 3 Dragéekerne (-)-deprenyl 5,0 mg 20 1-phenylalanin 250,0 mg lactose 92,5 mg stivelse 19,0 mg polyvidon 25,5 mg magnesiumstearat 8,0 mg 25 400,0 mg overtræk "Luvisol" VA 64 6,5 mg "Methocel" 60 Hg 16 cP 6,5 mg 30 talkum 10,0 mg titaniumdioxid 22,0 mg "Carbowax" 6000 5,0 mg 50,0 mg 35

DK 161669 B

7

O

præparation

Komponenterne ifølge ovenstående eksempler udvejes særskilt i de fornødne mængder til fremstilling af 10.000 dragéekerner. De to aktive bestanddele homo-s geniseres med den totale mængde lactose. Polyvidon opløses i 96%1 s ethanol under svag opvarmning. Homogenisa-tet af de aktive bestanddele og lactose æltes grundigt og homogeniseres med ovenstående granuleringsopløsning i et passende udstyr. Granulatet tørres ved en temperatur 10 på op til 35°C, indtil den fornødne fugtighedsgrad er opnået, og granuleres derpå igen. Til det opnåede granulat sættes stivelse, og der presses bikonvekse dragéekerner, som vejer hhv. 150, 350 og 400 mg. Overtrækssuspensionen fremstilles ved homogenisering af overtrækskomponenterne, 15 og bagefter opløses den opnåede blanding i isopropanol. Overtrækket påføres på dragéekernerne, som roteres, ved hjælp af et pneumatisk sprøjteanlæg. Overtrækket tørres med en luftstrøm på 35°C. Dragéerne poleres med en 1:1, blanding af isopropanol og vand indeholdende 10% Carbo-20 wax og emballeres på konventionel måde.

Eksempel 4 (-)-deprenyl-hydrochlorid 5,0 mg 1-phenylalanin 250,0 mg 25 "Carbidopa" (ækvivalent med 25,0 mg 27,0 mg "Carbidopa"-anhydrat) lactose 25,5 mg stivelse 14,5 mg polyvidon 20,0 mg 30 magnesiumstearat 8,0 mg 350,0 mg 35

DK 161669 B

8

O

Eksempel 5 (-)-deprenyl-hydrochlorid 5,0 mg 1-phenylalanin 250,0 mg benzerazid-hydrochlorid 71,25 mg 5 (svarende til 62,5 mg af benzerazid) lactose 23,75 mg stivelse 22,0 mg polyvidon 20,0 mg magnesiumstearat 8,0 mg 10 400,0 mg

Præparation af de ovenfor anførte kombinationer;

Granulatet fremstilles ud fra komponenterne således som beskrevet i eksempel 1-3, og det fyldes der-15 på i kapsler af passende størrelse på en hensigtsmæssigt udstyr og emballeres på kendt måde.

20 25 30 35

Claims

1. Synergistisk farmaceutisk præparat til behandling af depressive symptomer, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en kombination af 1-phenyl-5 alanin og (-)-deprenyl ((-)-N-(l-phenylisopropyl)-N-methyl--N-propinylamin-hydrochlorid) og eventuelt carbidopa (3--(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazino-2-methylpropionsyre-mono-hydrat) eller benzerazid (N-(DL-seryl)-N'-(2,3,4-trihydroxy-benzyl)-hydrazin) knyttet til konventionelle, indifferente, 10 ugiftige, faste eller flydende, farmaceutiske bærere, hvorhos bestanddelene indgår i præparatet i mængder på fra 10-70 vægtdele, men fortrinsvis 25-50 vægtdele 1-phenylalanin, eventuelt 5-12 vægtdele benzerazid eller 2-6 vægtdele carbidopa pr. 1 vægtdel (-)-deprenyl.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det foreligger i en hensigtsmæssig form til oral, parenteral eller intravenøs indgift, fortrinsvis i form af tabletter, overtrukne tabletter, dragéer, kapsler eller injektionspræparater.

3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at én tablet indeholder 250 mg 1-phenylalanin og 5-10 mg (-)-depreny1.

4. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at et injektionspræparat indeholder 250 mg 1-phenyl- 25 alanin og 5-10 mg (-)-deprenyl.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et synergistisk farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som aktiv bestanddel blander en kombination af 1-phenylalanin og (-)-deprenyl ((-)-N-(1-phenylisopropyl)-

30 -N-methyl-N-propinylamin-hydrochlorid) og eventuelt carbidopa (3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazino-2-methylpropionsyre-monohydrat) eller benzerazid (N-(DL-seryl)-Ν'-(2,3,4-trihy-droxybenzyl)-hydrazin) med konventionelle, indifferente, ugiftige, faste eller flydende, farmaceutiske bærere, hvorhos 35 man anvender 10-70 vægtdele, men fortrinsvis 25-50 vægtdele 161669 B 1- phenylalanin og eventuelt 5-12 vægtdele benzerazid eller 2- 6 vægtdele carbidopa pr. 1 vægtdel (-)-deprenyl.

6. Anvendelse af en ved fremgangsmåden ifølge krav 5 fremstillet blanding af 1-phenylalanin og (-)-deprenyl og 5 eventuelt carbidopa eller benzerazid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af depressive symptomer.