DK160817B - Fremgangsmaade til fremstilling af vitamin d3 forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af vitamin d3 forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK160817B DK160817B DK447380A DK447380A DK160817B DK 160817 B DK160817 B DK 160817B DK 447380 A DK447380 A DK 447380A DK 447380 A DK447380 A DK 447380A DK 160817 B DK160817 B DK 160817B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reaction
- diene
- hydroxycholesta
- solution
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i
DK 160817 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af aktive vitamin Dj forbindelser, herunder la-hydroxycholecal-ciferol, la,24-dihydroxycholecalciferol, la,25-dihydroxycholecalciferol o.l., som anvendes til regulering af calciummetabolismen i varmblodede 5 dyr. Forbindelserne opnås i højt udbytte, og fremgangsmåden er herved af stor industriel værdi.
Hidtil er aktive vitamin Dg forbindelser, fx. la-hydroxycholecalci-ferol eller lignende, blevet fremstillet fx. som beskrevet i japansk patentoffentliggørelsesskrift nr. 48-62570 eller Tetrahedron Letters 40 10 4147 - 4150 (1972), ved at gå ud fra en hydroxycholest-5-en med hydro-xylgrupper beskyttet med acetyl grupper, fx. la,30-diacetoxycholest-5-en, la,3j8,24-triacetoxycholest-5-en eller lignende, allylisk bromering og efterfølgende dehydrobromering til dannelse af den tilsvarende hydroxy-cholesta-5,7-dien, bestråling af produktet med ultraviolette stråler, 15 termisk isomerisering og fjernelse af de beskyttende grupper.
Desuden beskriver Chem. Pharm. Bull. 23 685 - 697 (1975) og andre en anden fremgangsmåde til fremstilling af aktive vitamin D3 forbindelser, som går ud fra en hydroxycholest-5-en beskyttet med benzoylgrupper og omfatter trin til allylisk bromering og dehydrobromering til dannelse 20 af den tilsvarende hydroxycholesta-5,7-dien, bestråling af produktet med ultraviolette stråler og termisk isomerisering.
Ved disse fremgangsmåder giver den allyliske bromering af en hydro-xycholest-5-en efterfulgt af dehydrobromering imidlertid den tilsvarende hydroxycholesta-5,7-dien i så lavt et isolationsudbytte som 15-30%, og 25 udbyttereproducerbarheden er lav. Da ydermere den forholdsvis store mængde hydroxycholesta-4,6-dien, der dannes som biprodukt i reaktionsblandingen, giver besvær med at isolere den nødvendige hydroxycholesta- 5,7-dien, kan fremgangsmåderne ikke anses for tilfredsstillende til fremstilling af aktive vitamin D3 forbindelser.
30 Desuden giver konventionelle trin til ultraviolet bestråling og termisk isomerisering som det sidste trin ved fremstilling af aktive vitamin D3 forbindelser et utilfredsstillende, meget lavt udbytte.
Fx. danner ifølge et eksempel i japansk patentoffentliggørelsesskrift nr. 48-62750 bestrålingen af 600 /tg la,3/)-diacetoxycholesta-5,7-35 dien med ultraviolette stråler kun 120 pq la,3)3-diacetoxy-prævitamin D3, og japansk patentoffentliggørelsesskrift nr. 51-110554 angiver, at 135 mg la,3/J-diacetoxycholesta-5,7-dien kun fører til 13 mg la-hydroxychole-calciferol og 8 mg Ια-hydroxyprævitamin Dj.
DK 160817 B
2
De japanske patentoffentliggørelsesskrifter nr. 51-108050 og 53-87344 beskriver en anden fremgangsmåde til fremstilling af aktive vitamin Dj forbindelser, ved hvilken bestrålingen af en hydroxycholesta-5,7-dien med ultraviolette stråler afbrydes, når omdannelsen af hydroxycho-5 lesta-5,7-dienen når ca. 50%, for at hindre det ved bestråling dannede tilsvarende prævitamin Dj i at omdannes yderligere til andre forbindelser, fx. tilsvarende tachysterol, lumisterol og andre, den uomsatte hy-droxycholesta-5,7-dien adskilles fra prævitamin Dj og recirkuleres til bestrål ingstrinnet, og prævitamin Dj isomeriseres termisk, og de beskyt-10 tende grupper fjernes.
Ved ovenstående fremgangsmåde gennemføres adskillelsen af prævitamin Dj fra den uomsatte hydroxycholesta-5,7-dien efter ultraviolet bestråling imidlertid ved såkaldt high-speed væskekromatografi, under hvilken der er mulighed for, at prævitamin Dj dekomponeres p.g.a. dets 15 mangel på stabilitet. Desuden kan high-speed væskekromatografi ikke behandle en stor mængde forbindelser på én gang og er derfor ikke altid tilfredsstillende som industriel fremgangsmåde til fremstilling af aktive vitamin Dj forbindelser.
Den foreliggende opfindelse har som formål at tilvejebringe en in-20 dustrielt velegnet fremgangsmåde til fremstilling af aktive vitamin Dj forbindelser.
Dette formål kan effektueres ved udnyttelse af en ny synteserute som beskrives nedenfor.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af ak-25 tive vitamin Dj forbindelser med følgende formel (IV) X K' y ...............i,n X- 35
HO ^OH
hvori Rj' og R^' hver for sig betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, KENDETEGNET ved, at man 3
DK 160817 B
(i) udsætter en hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse med føl gende formel (II) 5 ^3 or2 rnr ...............cii] hvori Rj og R2 betegner en lavere alkoxycarbonylgruppe, Rg betegner 15 et hydrogenatom eller en lavere alkoxycarbonyloxygruppe, og R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkoxycarbonyl oxygruppe eller en hydroxyl-gruppe, for ultraviolet bestråling i et inert organisk opløsningsmiddel, til opnåelse af blandingen af prævitamin forbindelsen med følgende 20 formel (III) ^ '3 or2 t * 25 .A.I X/ ............... [XII]
UJ
>1“ hvori Rj, Rg» R3 og R^ har den ovenfor definerede betydning, 30 og den uændrede hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse med formlen (Π), (ii) adskiller blandingen i prævitamin Dj forbindelsen med formlen (III) og den uændrede hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse, (iii) recirkulerer den uændrede hydroxycholesta-5,7-dienfor-35 bindel se gennem den ultraviolette bestråling og (iv) termisk isomeriserer prævitamin forbindelsen med formlen (III) og fraspalter de beskyttende lavere alkoxycarbonylgrupper.
De som udgangsmateriale anvendte hydroxycholesta-5,7-dienforbindel-
DK 160817 B
4 ser med formlen (II) kan fremstilles ved, at man omsætter en hydroxycho-lest-5-enforbindelse med følgende formel (I) R~ 5 °h Π2) ............... CI3 10 R1° hvori Rj, R2, R3 og R^ har den ovenfor definerede betydning, med et al-lylisk bromeringsmiddel i et inert organisk opløsningsmiddel og derefter bringer den resulterende reaktionsblanding i kontakt med et dehydrobro-15 meringsmiddel.
Når der ved denne fremgangsmåde som udgangsmateriale anvendes en hydroxycholest-5-en med hydroxylgrupper beskyttet med lavere alkoxycar-bonylgrupper muliggøres effektiv dannelse af hydroxycholesta-5,7-diener i højt udbytte, idet omdannelsen til hydroxy-4,6-diener, et biprodukt, 20 holdes nede. Desuden muliggør de resulterende hydroxycholesta-5,7-die-ner, som er beskyttet med lavere alkoxycarbonylgrupper, høj-effektiv ultraviolet bestråling og termisk isomerisering under fremstillingen af aktive vitamin forbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De ovenfor nævnte hydroxycholest-5-ener og hydroxycholesta-5,7-diener er 25 ikke beskrevet i litteraturen og er hidtil ukendte forbindelser, som for første gang er syntetiseret af nærværende opfindere.
I den førnævnte formel (I) er R^ og R2 lavere alkoxycarbonylgrupper, R3 er et hydrogenatom eller en lavere alkoxycarbonyloxygruppe, og R4 er et hydrogenatom, en lavere alkoxycarbonyloxy- eller en hydroxyl -30 gruppe. Blandt lavere alkoxycarbonylgrupper, som er passende for opfindelsens formål, er methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, but-oxycarbonyl osv. med methoxycarbonyl og ethoxycarbonyl som de mest foretrukne grupper. Da R^ er en tertiær substituent og underkastet sterisk hindring, er reaktiviteten lav, og den udøver ringe virkning på reak-35 tionsforløbet ved fremstillingen af hydroxycholesta-5,7-diener. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omfatter R^ følgelig også en fri hydroxylgruppe.
Som konkrete eksempler på cholest-5-ener med formel (I) kan følgen- 5
DK 160817 B
de anføres: (1) la, 3/}-di ethoxycarbonyl oxychol est-5-en, (2) la,3)3-dimethoxycarbonyloxycholest-5-en, (3) la, 3)3,24-tri ethoxycarbonyl oxychol est-5-en, 5 (4) la,3/J,24-trimethoxycarbonyloxycholest-5-en, (5) la, 3/3,25-tri ethoxycarbonyl oxychol est-5-en, (6) la, 3)3,25-trimethoxycarbonyl oxychol est-5-en, (7) la,3)3,24,25-tetraethoxycarbonyloxycholest-5-en, (8) la,3)8,24,25-tetramethoxycarbonyloxycholest-5-en, 10 (9) la,3)3-diethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholest-5-en, og (10) la,3)3-ditnethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholest-5-en.
Disse hydroxycholest-5-ener med formel (I) fremstilles let fx. ved omsætning mellem hydroxycholest-5-ener med fri hydroxylgrupper og ethyl -chlorformiat i nærværelse af en tertiær aminkatalysator, fx. 4-dimethyl-15 aminopyridin.
Omsætningen forløber ved stuetemperatur til 80°C. Da ethylchlorformiat koger ved lav temperatur, er nogen forsigtighed nødvendig under omsætningen, og den ønskværdige reaktionstid er sædvanligvis 20-30 timer.
De resulterende hydroxycholest-5-ener med hydroxylgrupper beskyttet 20 med lavere alkoxycarbonyl kan til fremstilling af de som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte hydroxycholesta-5,7-diener underkastes omsætning med et allylisk bromeringsmiddel og derefter med et dehydrobromeringsmiddel til frembringelse af de krævede hy-droxycholesta-5,7-diener.
25 I denne forbindelse kan der anvendes et hvilket som helst sædvan ligt alkylisk bromeringsmiddel, og passende bromeringsmidler indbefatter N-bromsuccinimid, l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-bromcaprolactam o.l. Den anvendte mængde er sædvanligvis indtil to gange den molære mængde af udgangs-hydroxycholest-5-enerne med formel (I).
30 Den allyliske bromering udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, hvori temperaturen passende er fra stuetemperatur til 140°C.
Det kræves, at det inerte organiske opløsningsmiddel ikke er reaktivt med det allyliske bromeringsmiddel. Passende inerte organiske opløsningsmidler indbefatter carbonhydrider og halogenerede carbonhydrider 35 såsom hexan, heptan, cyclohexan, ligroin, benzen, toluen, xylen, brombenzen, chlorbenzen, nitrobenzen, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan eller 1,2-dibromethan.
Derudover anvendes også etheropløsningsmidler, fx. ethylether, te-
DK 160817 B
6 trahydrofuran, dioxan, methyl cel!osol ve eller phenyl cell osol ve.
Disse inerte organiske opløsningsmidler kan anvendes alene eller i form af en blanding.
Omsætningen forløber ved de førnævnte temperaturer. Der kan imid-5 lertid foretages en bestråling med stråler af en bølgelængde i området fra infrarødt til ultraviolet under bromeringsreaktionen. I så fald forløber omsætningen selv ved en temperatur under stuetemperatur. Der kan desuden tilsættes en lille mængde radikal initiator såsom azobisisobuty-ronitril, benzoyl peroxid eller cyclohexenylhydroperoxid.
10 De bromerede hydroxycholest-5-ener, som er resultatet af ovenståen de omsætning, bringes i kontakt med et dehydrobromeringsmiddel og omdannes til tilsvarende hydroxycholesta-5,7-diener med formel (II).
Ved denne omsætning er reaktionsopløsningsmidlet ikke altid nødvendigt, fordi nogle dehydrobromeringsmidler i sig selv kan tjene som reak-15 tionsopløsningsmiddel. I de tilfælde, hvor der benyttes reaktionsopløsningsmidler, er et til dehydrobromering egnet opløsningsmiddel ikke altid det samme som det, der er egnet til den forudgående bromering, og dehydrobromeringen udføres sædvanligvis i et nytilsat opløsningsmiddel efter fjernelse af det opløsningsmiddel, som anvendtes ved den forudgå-20 ende omsætning.
Blandt passende reaktionsomsætningsmidler er xylen, brombenzen, chlorbenzen, hexamethylphosphoramid, dimethyl formamid, dimethylacetamid osv.
Blandt passende dehydrobromeringsmidler er trimethylphosphit, S-25 collidin, diethylanilin o.l., og de kan anvendes i kombination. Teoretisk er den ækvimolære mængde af et middel tilstrækkelig til at udvirke omsætningen, ønskværdig reaktionshastighed og udbytte opnås imidlertid, når ca. 2 mol eller mere anvendes for hvert mol af den bromerede forbindelse. Som beskrevet ovenfor, tjener nogle dehydrobromeringsmidler 30 også som reaktionsopløsningsmiddel, og der er ingen specificeret øvre grænse for den anvendte mængde.
Omsætningen forløber sædvanligvis hensigtsmæssigt ved en temperatur fra 100 til 180°C. Reaktionstiden afhænger af dehydrobromeringsmidlet og reaktionsopløsningsmidlet, imidlertid fuldendes omsætningen i et fore-35 trukket eksempel, hvor omsætningen gennemføres i xylen-S-collidinsystem under tilbagesvaling inden for et kort tidsrum på ca. 20 minutter.
Efter fuldendelse af omsætningen fraskilles reaktionsproduktet, den tilsvarende hydroxycholesta-5,7-dien, og renses ved fjernelse af opløs- 7
DK 160817 B
ningsmidlet fra reaktionsblandingen og omkrystallisation af remanensen.
Fremstillingen af hydroxycholesta-5,7-diener ud fra hydroxycholest- 5-ener med hydroxylgrupper beskyttet med lavere alkoxycarbonylgrupper resulterer i højere udbytte i sammenligning med konventionelle frem-5 gangsmåder og reducerer mængden af hydroxycholesta-4,6-diener, der dannes som biprodukt. Desuden forøger den beskyttende gruppe i form af lavere alkoxycarbonyl den krævede forbindelses krystal1 iserbarhed. Dette fortrin giver en stor fordel, idet isoleringen og rensningen af de ved den førnævnte allyliske bromering og dehydrobromering fremkomne hydroxy-10 cholesta-5,7-diener, der skal anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, let kan gennemføres ved en simpel omkrystallisationsmetode.
Omkrystallisationen gennemføres fortrinsvis ved hjælp af en konventionel metode under anvendelse af et blandet opløsningsmiddel bestående 15 af lavere al i fatisk alkohol såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopro-panol, n-butanol, methoxyethanol, n-hexanol eller lignende og lavere al i fati sk ether såsom dimethyl ether, di ethyl ether, di isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller lignende.
De således fremstillede hydroxycholesta-5,7-diener, herunder la,3/l· 20 diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien, la,3)8-dimethoxycarbonyloxychole-sta-5,7-dien, la,3/J,24-triethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien, la,30,24-trimethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien, la,30,25-triethoxycarbonyloxy-cholesta-5,7-dien, la,30,25-trimethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien og la,30-diethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholesta-5,7-dien benyttes som ud-25 gangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af aktive vitamin D^ forbindelser.
Ved den ultraviolette bestråling, som indgår i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, varierer de anvendte ultraviolette stråler i bølgelængde fra ca. 200 til 360 m/z, fortrinsvis fra 260 til 310 m/z.
30 Som reaktionsopløsningsmiddel foretrækkes et inert organisk opløs ningsmiddel og blandt egnede opløsningsmidler er carbonhydrider og halogenerede carbonhydrider såsom hexan, heptan, cyclohexan, ligroin, benzen, toluen, xylen, brombenzen, chlorbenzen, nitrobenzen, carbontetra-chlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2-dibromethan o.l., etheropløsningsmidler 35 såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, methyl cell osol ve, phenyl-cellosolve o.l. og alkoholiske opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, propanol, hexanol, cyclohexanol o.l. Specielt foretrækkes benzen, toluen, diethylether, methanol og ethanol, og de anvendes hver for sig eller
DK 160817 B
8 i blanding.
Den ultraviolette bestråling gennemføres ved temperaturer fra -20 til 120°C, og intervallet fra -10 til 20°C foretrækkes specielt. Desuden gennemføres bestrålingen fortrinsvis under en oxygenfri inert atmosfære 5 af argon- eller nitrogengas.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det ønskværdigt at afbryde den ultraviolette bestråling på et niveau, hvor omdannelsen af hydroxy-cholesta-5,7-diener er lav, og det foretrækkes specielt at afbryde den ultraviolette bestråling ved et omdannelsesniveau på 0,1 til 50%, mere 10 foretrukket 10 til 40% og mest foretrukket 10 til 30%. Afbrydelsen af den ultraviolette bestråling ved en lav omdannelse undertrykker den videre uønskværdige omdannelse af de ved bestrålingen dannede prævitamin Dj forbindelser med formel (III) til andre nytteløse forbindelser, fx. tilsvarende lumi sterol er og tachysterol er, hvilket resulterer i en for-15 øgel se af mængden af dannede prævitamin Dj forbindelser.
Som resultat giver den ultraviolette bestråling en blanding af prævitamin Dj forbindelsen og den uomsatte hydroxycholesta-5,7-dienforbind-else, fra hvilken produktet, prævitamin Dj forbindelsen og den uomsatte hydroxycholesta-5,7-di en i soleres.
20 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der som udgangsmate riale en med lavere alkoxycarbonylgrupper beskyttet hydroxycholesta-5,7-dien, som ved ultraviolet bestråling omdannes til en blanding af prævitamin Dj og uomsat hydroxycholesta-5,7-dien, som begge har hydroxylgrup-per beskyttet med lavere alkoxycarbonylgrupper. Den resulterende bland-25 ing af prævitamin Dj forbindelse og uomsat hydroxycholesta-5,7-dien adskilles let ved simpel omkrystallisation fra eller skylning med et organisk opløsningsmiddel under udnyttelse af forskellen i opløselighed imellem dem, uden hjælp af high-speed væskekromatografi. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af aktive vitamin Dj forbindelser er 30 således i stand til let at adskille de to forbindelser ved simple fremgangsmådetrin og giver en meget god mulighed for etablering af en særdeles effektiv industriel metode.
Ved adskillelsen efter ultraviolet bestråling destilleres en del af reaktionsopløsningsmidlet fra, og det faste materiale eller krystaller-35 ne, som dannes, frafiltreres på sædvanlig måde, hvorved reaktionsblandingen opdeles i krystaller eller det faste materiale af cholesta-5,7-di-en og filtrat indeholdende prævitamin Dj forbindelse. Eller der foretag- 9
DK 160817 B
es efter ultraviolet bestråling en fradestillation af reaktionsopløsningsmidlet, og et alkoholisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, isopropanol, hexanol, cyclohexanol eller lignende eller en blanding deraf med et etheropløsningsmiddel såsom diethylether, tetrahydrofuran el-5 ler lignende sættes til remanensen til dannelse af fast materiale eller krystaller, som underkastes samme operationer som nævnt ovenfor til adskillelse af den uomsatte hydroxycholesta-5,7-dien fra prævitamin D3 forbindelsen.
Den ved ultraviolet bestråling dannede prævitamin D3 forbindelse 10 kan isomeriseres delvis til den aktive vitamin D3 forbindelse med varmeenergi, imidlertid fraskilles også den dannede aktive vitamin D3 forbindelse sammen med prævitamin D3 forbindelsen i ovenstående adskillelse.
Den fraskilte uomsatte hydroxycholesta-5,7-dien recirkuleres for 15 igen at anvendes som udgangsmateriale, og prævitamin D3 forbindelsen underkastes efterfølgende termisk isomerisering og fraspaltning af de beskyttende lavere alkoxycarbonylgrupper.
Den termiske isomerisering udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, og blandt de egende opløsningsmidler er de samme op-20 løsningsmidler, som anvendes ved den ultraviolette bestråling.
Den termiske isomerisering er en ligevægtsreaktion mellem en prævitamin D3 forbindelse og den tilsvarende aktive vitamin D3 forbindelse. Ligevægtsværdien varierer med reaktionstemperaturen, og i almindelighed sker der, når isomeriseringstemperaturen stiger til højere værdi, en 25 forøgelse af hastigheden af isomeriseringsreaktionen fra prævitamin D3 til vitamin D3, mens ligevægtsværdien for vitamin D3 forskydes til reduktionssiden. I lyset heraf gennemføres isomeriseringsomsætningen ved 20 til 120°C, fortrinsvis ved 40 til 100°C.
Den termiske isomeriseringsomsætning giver aktive vitamin D3 for-30 bindeiser beskyttet med lavere alkoxycarbonylgrupper, som derefter isoleres og renses, eller den termiske isomeriseringsomsætning efterfølges uden isolering og rensning af fraspaltning af de beskyttende grupper.
De beskyttede aktive vitamin D3 forbindelser, som dannes ved ultraviolet bestråling og termisk isomerisering, kan være delvis isomerisere-35 de til prævitamin D3 forbindelserne til ligevægtsreaktion, imidlertid fraskilles de dannede prævitamin D3 forbindelser også sammen med de beskyttede aktive vitamin D3 forbindelser.
De fraskilte uomsatte hydroxycholesta-5,7-diener recirkuleres til
DK 160817 B
10 genanvendelse som udgangsmateriale, men de aktive vitamin D3 forbindelser med beskyttede hydroxyl grupper undergår en afbeskyttelsesomsætning. Omsætningen til fraspaltning af de beskyttende grupper er i og for sig kendt, og de beskyttende grupper fjernes let ved kontakt med et alkali, 5 fx. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
De resulterende aktive vitamin D3 forbindelser renses på sædvanlig måde såsom ved ekstraktion, omkrystallisation, søjlekromatografi, tyndt-1agskromatografi, high-speed væskekromatografi eller andet.
Yderligere adskilles ved den foreliggende opfindelse meget rene 10 prævitamin D3 forbindelser fra en blanding af den uomsatte hydroxychole-sta-5,7-dien og prævitamin D3 forbindelsen hidrørende fra ultraviolet bestråling, og et meget rent produkt er tilvejebragt for de efterfølgende omsætninger. Det endelige trin til isolering og rensning af aktive vitamin D3 forbindelser gennemføres derfor let ved hjælp af en forholds-15 vis simpel metode, fx. ekstraktion, omkrystallisation, kromatografi og andet.
I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles følgelig aktive vitamin D3 forbindelser, fx. la-hydroxycholecarciferol, la,24-dihydroxycho1ecarciferol, lft,25-dihydroxy-20 cholecarciferol, der er kendt som regulator af calciummetabolismen i varmblodede dyr, med industrielle fordele.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1-5 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialer og eksempel 6-7 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
25
Eksempel 1 (1) Syntese af la,3j8-diethoxycarbonyloxycholest-5-en.
Til en opløsning af la-hydroxycholesterol (10 g) og 4-dimethylami-30 nopyridin (12 g) i methylenchlorid (100 ml) sattes ethylchlorcarbonat (47,5 ml) under omrøring ved 0°C. Efter omrøring i 28 timer ved 60°C hældtes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheredes med methylenchlo-rid. Methylenchloridekstrakterne vaskedes med 2N saltsyre, mættet natri-umbicarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og tørredes over 35 vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet opsamledes på et filter. Filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 13,34 g produktremanens. Det rå produkt kromatograferedes på en søjle af silicagel (300 g)» og søjlen elueredes med benzen-ethylacetat, hvilket gav 12,6 g (ud- DK 160817 B π bytte 93%) la,3/J-diethoxycarbonyloxycholest-5-en.
(2) Syntese af la,3/J-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
En opløsning af la,3/J-diethoxycarbonyloxycholest-5-en (5,46 g, 10 m 5 mol), tør hexan (100 ml) og l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (1,716 g, 6 m mol) omsattes ved en oliebadstemperatur på 95°C under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblandingen køledes, og den resulterende 5,5-dimethylhydantoin og den overskydende l,3-dibrom-5,5-di-methylhydantoin fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes ved 10 reduceret tryk, hvilket gav en produktremanens. Xylen sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-collidin (25 ml) i tør xylen (33 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter. Efter omsætningen fjernedes hydrobromidet af s-collidin ved filtrering og 15 filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Remanensen opløstes i ethyl acetat (200 ml). Ethyl acetatopløsningen vaskedes med IN saltsyre (3 x 100 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 20 6,68 g produkt.
(3) Fraski11 el se af l,3-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
Det under (2) ovenfor opnåede produkt opløstes i en blanding af methanol (170 ml) og ether (10 ml) under opvarmning til 80°C. Opløsning-25 en fik lov til at køle til stuetemperatur og henstod natten over ved stuetemperatur i mørke, hvilket gav et hvidt krystallinsk produkt. Produktet fraskiltes ved filtrering, vaskedes med methanol på 20°C og tørredes under reduceret tryk i mørke, hvilket gav 3,41 g (62,5%) krystaller som hvide nåle med følgende egenskaber.
30 Smeltepunkt (fra en blanding af ether og methanol):
140,5 - 142°C
IR spektrum, (cnf^): max 2950, 2860, 1740, 1465, 1370 35 NMR spektrum, 8 ppm (CDClg): 0,62 (3H, s, C-18-CH3), 0,86 (6H, d, C-26,27-CH3X2), 1,31 (6H, t, C-1,3-CH3X2 af ethoxycarbonylgrupper), 12
DK 1608 1 7 B
4,20 (4H, q, C-1,3-CH2X2 af ethoxycarbonylgrupper), 4,86 (2H, b, C-l,3-HX2), 5,37, 5,67 (2H, b, C-6,7-HX2) UV spektrum (ethanol, Amax, nm): 5 293 (e=6760), 281 (e=11530), 271 (£=10800), 262 (skulder £=7580) UV spektrum (ether, Xmax> nm): 293 (£=7710), 281 (£=13010), 271 (£=123600), 262 (skulder £=8910).
10
Sammen!igningseksempel 1 (1) Syntese af la,3j8-diacetoxycholesta-5,7-dien.
En opløsning af la,3/J-diacetoxycholest-5-en (972 mg, 2 m mol), tør 15 hexan (15 ml) og l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (343 mg, 1,2 m mol) omsattes ved en oliebadstemperatur på 95°C under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblandingen køledes, og det resulterende 5,5-dimethylhydantoin og det overskydende l,3-dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes ved reduce-20 ret tryk, hvilket gav en remanens. Xylen (6 ml) sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-collidin (5 ml) i tør xylen (6 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter. Efter omsætningen fjernedes hydrobromidet af s-collidin ved filtrering, og filtratet kon-25 centreredes under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Remanensen opløstes i ethyl acetat (30 ml). Ethyl acetatopløsningen vaskedes med IN saltsyre (2 x 10 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 908 mg pro-30 dukt.
(2) Fraskillelse af la,3j3-diacetoxycholesta-5,7-dien.
Produktet (908 mg, lft,3/i-diacetoxycholesta-5,7-dien: le, 3j3-diacet-oxycholesta-4,6-dien = 2:1 fra UV spektrum) opløstes i en blanding af 35 ether og hexan (1:10) under opvarmning, fik lov til at henstå ved stuetemperatur i 30 minutter og hensti11edes i mørke ved en temperatur på 5°C i 14 timer. Efter henstand fjernedes opløsningsmidlet ved dekantering^ det opnåede olieagtige produkt vaskedes med kølet methanol, men 13
DK 160817 B
gav ikke krystaller. I det opnåede olieagtige produkt var forholdet 5,7-dien til 4,6-dien 2:1.
Eksempel 2 5 (1) Syntese af la,30-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
Til en opløsning af la,3)3-diethoxycarbonyloxycholest-5-en (2,73 g, 5 m mol) i tør hexan (50 ml) sattes l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (858 mg, 3 m mol) dråbevis under omrøring og opvarmning til en oliebads-10 temperatur på 95°C, og blandingen fortsatte med at reagere under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblandingen køledes, og det resulterende bundfald fjernedes ved filtrering, filtratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens. Xy-len sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende 15 opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-collidin (12,5 ml) i tør xylen (16,5 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter. Efter omsætningen fjernedes det resulterende bundfald ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens. Remanensen opløstes i ethylacetat (100 20 ml). Ethyl acetatopløsningen vaskedes med IN saltsyre (3 x 50 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 3,04 g produkt.
25 (2) Analyse af la,3j3-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
Det under punkt (1) ovenfor opnåede produkt (3,04 g) opløstes i
ether (10 1). Den resulterende opløsning underkastedes måling af UV
spektrum med et spektrofotometer (cellelængde 1 cm, bølgelængde 340 nm - 200 nm). UV spektret viste som absorbansmaximum (Amax), 293, 281, 271, 30 260 (skulder), 249,4 (skulder), 241 og 232. Af beregningen baseret på værdien for Xmax (281, ¢=10250) bestemtes reaktionsudbyttet i trin (1) ovenfor til at være 78,8%. Af forholdet mellem absorbans ved 281 ’ max og λ 240 bestemtes forholdet (Δ5,7/Δ4,6) mellem la,3j8-diethoxy- ΓΠαΧ carbonyloxycholesta-5,7-dien og la,3^-diethoxycarbonyloxycholesta-4,6-35 dien til 5,25.
DK 160817B
14
Sammen!igningseksempel 2 (1) Syntese af la,3j8-diacetoxycholesta-5,7-dien.
Til en opløsning af la,3/J-diacetoxycholest-5-en (2,43 g, 5 mmol) i 5 tør hexan (50 ml) sattes dråbevis l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (858 mg, 3 m mol) under omrøring og opvarmning ved en oliebadstemperatur på 95°C, og omrøring af den resulterende blanding fortsattes i 15 minutter under bestråling med infrarøde stråler. Reaktionsblandingen køledes, bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med hexan, og filtrat og vaskevæ-10 sker kombineredes og gav efter afdampning af alle opløsningsmidler en remanens. Xylen sattes til dette stof til dannelse af en opløsning.
Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-collidin (12,5 ml) i tør xylen (16,5 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter. Reaktionsblandingen køledes, 15 bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med hexan, og filtrat og vaskevæsker kombineredes. Den kombinerede opløsning inddampedes og gav en remanens. Remanensen opløstes i ethyl acetat (100 ml), vaskedes med IN saltsyre (3 x 50 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og 20 filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 2,42 g af det rå produkt.
(2) Analyse af la,3/S-diacetoxycholesta-5,7-dien.
Det under punkt (1) ovenfor opnåede produkt (2,42 g) opløstes i 25 ether (10 1). Den resulterende opløsning underkastedes måling af UV spektrum med et spektrofotometer (cellelængde 1 cm, bølgelængde 340 nm -200 nm). UV spektret viste som absorbansmaximum (*max), 293,5, 281, 271, 260 (skulder), 249, 239 og 228. Ud fra værdien for Amax (281, e=8350) bestemtes reaktionsudbyttet under trin (1) ovenfor til at være 30 64,2%. Ud fra forholdet mellem absorbans ved Amax 281 og 239 var forholdet (Δ5,7/Δ4,6) 3,23.
Eksempel 3 35 (1) Syntese af la,3^-dimethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
Til en opløsning af la,3/3-dimethoxycarbonyloxycholest-5-en (518 mg, 1 m mol) i tør hexan (10 ml) sattes dråbevis l,3-dibrom-5,5-dimethylhy-dantoin (172 mg, 0,6 m mol) under omrøring og opvarmning ved en olie
DK 160817B
15 badstemperatur på 95°C, og blandingen fortsatte med at reagere under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblandingen køledes, og det resulterende bundfald fjernedes ved filtrering, filtratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens.
5 Xylen sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-collidin (2,5 ml) i tør xylen (3 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter. Efter omsætningen fjernedes det resulterende bundfald ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret 10 tryk ved 40°C, hvilket gav et restprodukt. Produktet opløstes i ethyl -acetat (20 ml). Ethyl acetatopløsningen vaskedes med IN saltsyre (3 x 10 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 479 mg produkt.
15 (2) Analyse af la,3j8-dimethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
Det under punkt (1) ovenfor opnåede produkt (479 mg) opløstes i ether (10 1). Den resulterende opløsning underkastedes måling af UV spektrum med et spektrofotometer (cellelængde 1 cm, bølgelængde 340 nm -20 200 nm). UV spektret viste som absorbansmaximum (*max), 293, 281, 271, 260 (skulder), 249,5 (skulder), 241 og 232. Ud fra forholdet mellem ab-sorbans ved λ_,ν 281 og 240 var forholdet (Δ5,7/Δ4,6) la,3/J-di-methoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien til la,3/J-dimethoxycarbonyloxychole-sta-4,6-dien 4,34.
25
Eksempel 4 (1) Syntese af la,3/l-diethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholesta-5,7-dien.
Til en opløsning af la,3/J-diethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholesta-5-30 en (562 mg, 1 m mol) i tør hexan (10 ml) sattes dråbevis l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (172 mg, 0,6 m mol) under omrøring og opvarmning ved en oliebadstemperatur på 95°C, og blandingen fortsatte med at reagere under bestråling med infrarøde stråler i 15 minutter. Reaktionsblandingen køledes, og det resulterende bundfald fjernedes ved filtrering, fil-35 tratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens. Xylen sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-col1idin (2,5 ml) i tør xylen (3 ml), og omsætningen gennemførtes i 16
DK 1608 i 7 B
yderligere 20 minutter. Efter omsætningen fjernedes det resulterende bundfald ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav et restprodukt. Produktet opløstes i ethyl-acetat (20 ml). Ethyl acetatopløsningen vaskedes med IN saltsyre (3 x 10 5 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natrium-sulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 482 mg produkt.
(2) Analyse af l,3-diethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholesta-5,7-dien.
10 Cst under punkt (1) ovenfor opnåede produkt (482 mg) opløstes i ether (10 1). Den resulterende opløsning underkastedes måling af UV spektrum med et spektrofotometer (cellelængde 1 cm, bølgelængde 340 nm -200 r.m). UV spektret viste som absorbansmaximum (Xm_v), 293, 281, 271, 260 (skulder), 249,5 (skulder), 241 og 232. Ud fra forholdet mellem ab-15 sorbans ved 281 og 240 var forholdet (Α5,7/Δ4,6) la,3j8-di-
iilaX
ethoxycarbonyloxy-25-hydroxycholesta-5,7-dien til la,3£-diethoxycarbo-nyloxy-25-hydroxycholesta-4,6-dien 4,36.
Sammenligningseksempel 3 20 (1) Syntese af la,3j3,25-triacetoxycholesta-5,7-dien.
Til en opløsning af la,3i8,25-triacetoxycholest-5-en (544 mg, 1 m mol) i tør hexan (10 ml) sattes dråbevis l,3-dibrom-5,5-dimethylhydanto-in (172 mg, 0,6 m mol) under omrøring og opvarmning ved en oliebadstem-25 peratur på S5°C, og omsætning af blandingen fortsattes under bestråling Ι.ιύ^ till I a 1 yCc stråler i 15 minutter. Reakticnsblandingen køledes, og det resulterende bundfald fjernedes ved filtrering, filtratet koncentreredes ved reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens. Xylen sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende opløsning sat-30 tes dråbevis til en på 170°C holdt opløsning af s-collidin (2,5 ml) i tør xylen (3 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter.
Efter omsætningen fjernedes det resulterende bundfald ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens. Remanensen opløstes i ethyl acetat (20 ml). Ethylacetatopløs-35 ningen vaskedes med IN saltsyre (3 x 10 ml), mættet natriumbicarbonat og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 473 mg produkt.
DK 160817 B
17 (2) Analyse af la,3/J,25-triacetoxychole$ta-5,7-dien.
Det under punkt (1) ovenfor opnåede produkt (473 g) opløstes i ether (10 1). Den resulterende opløsning underkastedes måling af UV 5 spektrum med et spektrofotometer (cellelængde 1 cm, bølgelængde 340 nm -200 nm). UV spektret viste som absorbansmaximum (Amav), 293, 281, 271, 260 (skulder), 249,5 (skulder), 241 og 232. Ud fra forholdet mellem ab-sorbans ved \v 281 og 240 var forholdet (Δ5,7/Δ4,6) la,30,25- ιΠαΧ triacetoxycholesta-5,7-dien til la,30,25-triacetoxycholesta-4,6-dien 10 2,57.
Eksempel 5 (1) Syntese af la,30,24(R)-triethoxycarbonyloxycholest-5-en.
15 Et ethylchlorcarbonat (24,75 ml) sattes dråbevis til en opløsning af la,30,24(R)-trihydroxycholest-5-en (3,63 g), 4-dimethylaminopyridin (6,25 g) og methylenchlorid (40 ml) under omrøring ved 0°C. Efter omrøring i 27 timer ved 60°C hældtes reaktionsblandingen i isvand og ekstra-heredes med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskedes med 2N saltsyre, mæt-20 tet natriumbicarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 4,98 g remanens. Remanensen omkrystalli seredes fra methanol (10 ml), hvilket gav 3,64 g la,30,24(R)-triethoxycarbonyloxycholest-5-en som krystaller.
25 (1) Syntese af la,3/i,24(R)-triethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
En opløsning af la,30,24(R)-triethoxycarbonyloxycholest-5-en (3,49 g, 5,5 m mol), tør hexan (58 ml) og l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin (998 mg, 3,3 m mol) kogtes under bestråling med infrarøde stråler i 15 30 minutter. Reaktionsblandingen køledes, og det resulterende 5,5-dimethyl -hydantoin og det overskydende l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Xylen sattes til dette stof til dannelse af en opløsning. Den resulterende opløsning sattes dråbevis til en på 170°C holdt 35 opløsning af s-collidin (14,5 ml) i tør xylen (19 ml), og omsætningen gennemførtes i yderligere 20 minutter. Efter omsætningen fjernedes hy-drobromidet af s-collidin ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk ved 40°C, hvilket gav en remanens. Remanensen oplø- 18
DK 160817 B
stes i ethyl acetat (200 ml). Den organiske fase vaskedes med IN saltsyre (3 x 10 ml), mættet natriumbicarbonatopløsning og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvilket gav 3,68 g pro-5 dukt.
(3) Fraskillelse af la,3/J,24(R)-triethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien.
Det under punkt (2) ovenfor opnåede produkt (3,68 g) opløstes i en blanding af methanol (7 ml) og ether (1 1) under opvarmning. Blandingen 10 fik lov til at køle til 5°C i mørke. Det resulterende produkt opsamledes ved filtrering og opløstes i methanol (13 ml) under opvarmning til 70°C i 30 minutter. Opløsningen køledes til stuetemperatur og fik desuden lov til at stå i mørke ved 5°C i 1½ time, hvilket gav krystaller som hvide nåle. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med methanol på 15 20°C og tørredes under reduceret tryk i mørke, hvilket gav 1,69 g (48,5%) krystaller som farveløse nåle med følgende egenskaber.
Smeltepunkt (fra methanol):
116 - 117°C
UV spektrum (ethanol, Amax, nm): 20 262 (8110), 271 (11410), 281 (12130), 293 (7200) NMR spektrum, δ ppm (CDCl^): 0,62 (3H, s, C-I8-CH3), 1,31 (9H, t, C-1,3 og 24-CH3x3 af ethoxycarbonyl), 25 4,18 (6H, q, c-1,3 og 24-CH2x3 af ethoxycarbonyl), 4,50 (IH, bm, C-24-H), 4,80 (2H, bm, C-1,3-Hx2), 5,35, 5,65 (2H, bm, C-6-H og C-7-H) 30 Eksempel 6 (1) Syntese af la-ethoxycarbonyloxypræcholecalciferol-3j3-ethoxycarbonat.
272 mg (0,5 m mol) la,3j8-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien opløstes i 600 ml di ethyl ether, og denne opløsning bestråledes med ultravio-35 lette stråler i 5 minutter ved 10°C i en argonatmosfære under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, "654A-36", varemærke for et produkt fra Hanovia Company, (omdannelse 28%). Efter omsætningen afdampedes etheropløsningen ved stuetemperatur under reduceret tryk, hvilket gav en
DK 160817 B
19 remanens. Methyl al kohol (20 ml) kølet til 0°C sattes til remanensen. Remanensen suspenderedes, hvilket gav krystaller, og de resulterende krystaller, 173 mg la,3j3-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7~dien, fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes ved 25°C under reduceret tryk, 5 hvilket gav en olieagtig remanens indeholdende la-ethoxycarbonyloxypræ-cholecalciferol-3/}-ethoxycarbonat. Dette produkt anvendtes som udgangsmateriale i næste trin uden forudgående rensning.
(2) Syntese af la-ethoxycarbonyloxycholecalciferol-3)5-ethoxycarbonat.
10 Ια-ethoxycarbonyloxypræcholecalciferol-30-ethoxycarbonat opnået under punkt (1) ovenfor opløstes i 100 ml benzen, og isomerisering gennemførtes i 14 timer ved 50°C i en argonatmosfære. Efter omsætningen af-dampedes benzenen ved 25°C under reduceret tryk, hvilket gav en olieagtig remarffens indeholdende lo'-ethoxycarbonyloxycholecalciferol-3/?-ethoxy-15 carbonat. Dette rå produkt anvendtes som udgangsmateriale i næste trin (3) uden forudgående rensning.
(3) Syntese af Ια-hydroxycholecalciferol.
Det ovenfor beskrevne la-ethoxycarbonyloxycholecalciferol-3/?-etho-20 xycarbonat opløstes i en blanding af 5 ml methyl al kohol og 5 ml benzen, og 5 ml 2N calciumhydroxidopløsning i methyl al kohol tilsattes dråbevis.
Efter tilsætningen gennemførtes omsætningen ved 60°C i 1 time.
Reaktionsblandingen koncentreredes ved 25°C under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. 50 ml vand sattes så til remanensen, og produk-25 tet ekstraheredes med ethyl acetat (50 ml x 2). Ethyl acetatekstrakterne kombineredes, vaskedes med fortyndet saltsyre, en mættet vandig opløsning af natriumcarbonat og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav 76 mg af en olieagtig remanens indeholdende 30 Ια-hydroxycholecalciferol. Dette rå produkt søjlekromatograferedes på silicagel (elueret med et blandet opløsningsmiddel af benzen og acetone), hvilket gav 22 mg Ια-hydroxycholecalciferol (udbytte 30%, baseret på 99 mg opbrugt la,3/J-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien).
Dette produkt udviste samme egenskaber som en autentisk la-hydroxy-35 cholecalciferol.
Smeltepunkt: 140 - 141°C (fra en blanding af ether og n-hexan)
DK 160817 B
20 IR spektrum, yKBr (cm-1): max 3400, 2950, 2890, 1640, 1630, 1470, 1450, 1380, 1055, 895, 795 5 NMR spektrum, S ppm (CDC13): 0,55 (3H, s, C-18-CH3), 0,87 (6H, d, J=6,4 Hz, C-26 og 27-CH3X2), 0,93 (3H, d, J=4,8 Hz, C-21-CH3), 4,22 - 4,45 (2H, m, 1β- og 3a-proton), 10 5,00, 5,33 (IH, IH, s, s, C-19-2H, vinylproton), 5,95, 6,44 (IH, IH, d, J=ll,5 Hz, C-6-H, C-7-H)
Massespektrum: M+ 400, 382, 364, 349, 287, 269, 251.
15 Eksempel 7 (1) Syntese af la-ethoxycarbonyloxypræcholecalciferol-3/i-ethoxycarbonat.
(a) Den første reaktion.
20 272 mg (0,5 m mol) la,3/J-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien opløstes i 600 ml di ethyl ether, og denne opløsning bestråledes med ul-traviolette stråler i 5 minutter ved 10°C i en argonatmosfære under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, "654A-36", (omdannelse 30%).
25 Efter reaktionen inddampedes etheropløsningen ved stuetemperatur under reduceret tryk.
Under anvendelse af 272 mg (0,5 m mol) la,3/J-diethoxycarbonyloxy-cholesta-5,7-dien gennemførtes samme reaktion som nævnt ovenfor tre gange. De ved disse reaktioner opnåede remanenser blev bragt sammen, og 30 methyl al kohol (80 ml) kølet til 0°C sattes til remanenserne.
Remanensen suspenderedes, hvilket gav krystaller, og de resulterende krystaller, 664 mg la,3j8-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien, fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes ved 25°C under reduceret tryk, hvilket gav en olieagtig remanens indeholdende la-ethoxycarbonyl- 35 oxypræcholecalciferol-30-ethoxycarbonat. Denne remanens benævntes som L-Nr.l.
DK 160817 B
21 (b) Den anden reaktion.
120 mg lo;,3)3-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien udvundet ved den første reaktion (a) opløstes i 600 ml diethylether, og denne opløsning bestråledes med ultraviolette stråler i 2½ minut ved 10°C i en ar-5 gonatmosfære under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, "654A-36", (omdannelse 30¾).
Efter reaktionen inddampedes etheropløsningen ved stuetemperatur under reduceret tryk.
544 mg (1 m mol) la,30-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien, den 10 resterende del af den under det første trin (a) udvundne la, 30-dietho-xycarbonyloxycholesta-5,7-dien, bestråledes med to portioner på samme måde som beskrevet ved den første reaktion (a). De ved disse reaktioner opnåede remanenser blev bragt sammen, og methyl al kohol (50 ml) kølet til 0°C tilsattes.
15 Remanensen suspenderedes, hvilket gav krystaller, og de resulteren de krystaller, 358 mg la,30-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien fjernedes ved filtrering.
Filtratet koncentreredes ved 25°C under reduceret tryk, hvilket gav en olieagtig remanens indeholdende la-ethoxycarbonyloxypræcholecalcife-20 rol-3/J-ethoxycarbonat. Denne remanens betegnedes L-Nr.2.
(c) Den tredje reaktion.
358 mg la,3/3-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien udvundet ved den anden reaktion (b) opløstes i 600 ml diethylether og denne opløsning 25 bestråledes med ultraviolette stråler i 5 minutter ved 10°C i en argonatmosfære under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, "654A-36", (omdannelse 30%).
Efter reaktionen inddampedes etheropløsningen ved stuetemperatur under reduceret tryk, hvilket gav en remanens.
30 Til remanensen sattes methylalkohol (25 ml) kølet til 0°C.
Remanensen suspenderedes, hvilket gav krystaller, og de resulterende krystaller, 224 mg la,30-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien fjernedes ved filtrering.
Efter filtreringen koncentreredes filtratet ved 25°C under reduce-35 ret tryk, hvilket gav en olieagtig remanens indeholdende la-ethoxycar-bonyloxypræcholecalciferol-3/J-ethoxycarbonat. Denne remanens betegnedes L-Nr.3.
DK 160817B
22 (d) Den fjerde reaktion.
224 mg la,3/J-diethoxycarbonyloxycholesta-5,7-dien udvundet ved den tredje reaktion (c) opløstes i 600 ml diethylether, og denne opløsning bestråledes med ultraviolette stråler i 10 minutter ved 10°C i en 5 argonatmosfære under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, "654A-36", (omdannelse 60% ved siutreaktionen, den tilbageværende hydro-xycholesta-5,7-dien omdannedes så meget som muligt til prævitamin Dg forbindelsen).
Efter reaktionen inddampedes etheropløsningen ved stuetemperatur 10 under reduceret tryk, hvilket gav en olieagtig remanens indeholdende la-ethoxycarbonyloxypræcholecalci ferol-3/?-ethoxycarbonat.
Denne remanens betegnedes L-Nr.4.
(2) Syntese af la-ethoxycarbonyloxycholecalciferol-3/J-ethoxycarbonat.
15 De ovenfor beskrevne remanenser indeholdende la-ethoxycarbonyloxy- præcholecalciferol-3/J-ethoxycarbonat L-Nr.l ~ Nr.4. blev bragt sammen og opløst i 400 ml benzen, og isomerisering gennemførtes i 7 timer ved 60°C i en argonatmosfære.
Efter reaktionen inddampedes benzenopløsningen ved 25°C under redu-20 ceret tryk, hvilket gav en olieagtig remanens indeholdene la-ethoxycar-bonyloxycholecalciferol-3/3-ethoxycarbonat. Dette rå produkt anvendtes som udgangsmateriale i det næste trin (3) uden forudgående rensning.
(3) Syntese af la-hydroxycholecalciferol.
25 Ια-ethoxycarbonyloxycholecalciferol-3/J-ethoxycarbonat opnået ved (2) ovenfor opløstes i en blanding af 20 ml methyl al kohol og 20 ml benzen, og 20 ml 2N kaliumhydroxidopløsning i methyl al kohol sattes dråbevis til blandingen.
Efter tilsætningen fortsattes omsætningen ved 60°C i 1 time.
30 Efter omsætningen koncentreredes reaktionsblandingen ved 25°C under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. 200 ml vand sattes så til remanensen, og produktet ekstraheredes med ethyl acetat (200 ml x 2). Ethyl-acetatekstrakterne kombineredes, vaskedes med fortyndet saltsyre, en mættet vandig opløsning af natriumcarbonat og en mættet vandig opløsning 35 af natriumchlorid, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes under reduceret tryk, hvilket gav 684 mg af en olieagtig remanens indeholdende Ια-hydroxycholecalciferol. Dette rå produkt søjle-kromatograferedes på silicagel (elueret med et blandet opløsningsmiddel
DK 160817 B
23 af benzen og acetone), hvilket gav 275 mg la-hydroxycholecalciferol (udbytte 34%).
Analyse af produktet viste følgende resultater.
Smeltepunkt: 141,5 - 142°C
5 UV spektrum: Aethano1 265 nm (e=17200) max
Massespektrum, høj opløsning: M+ 400.3358 (^27^44^2^
Sammen!igningseksempel 4 10 (1) Syntese af la-acetoxypræcholecalciferol-3/l·acetat.
En opløsning af la,3£-diacetoxycholesta-5,7-dien (242 mg, 0,5 m mol) i benzen (600 ml) køledes og bestråledes i 22 minutter (omdannelse 60%) under argon under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, 15 "654A-36". Den resulterende opløsning koncentreredes under reduceret tryk ved 25°C, hvilket gav en remanens. Under anvendelse af en la,30-diacetoxycholesta-5,7-dien (1,21 g, 25 m mol) gennemførtes samme reaktion som ovenfor nævnt fem gange. De opnåede remanenser kombineredes og underkastedes næste omsætning uden forudgående rensning.
20 (2) Syntese af la-acetoxypræcholecalciferol-3/f-acetat.
En opløsning af la-acetoxypræcholecalciferol-3/?-acetat opnået under punkt (1) ovenfor i benzen (800 ml) opvarmedes til en badtemperatur på 80°C i 2¾ time under en argonatomosfære. Efter denne omsætning koncen-25 treredes opløsningen under reduceret tryk, hvilket gav et olieagtigt produkt indeholdende la-acetoxypræcholecalciferol-3£-acetat. Det olieag-tige produkt underkastedes uden rensning næste omsætning.
(3) Syntese af la-hydroxycholecalciferol.
30 Til en opløsning af det under punkt (2) ovenfor opnåede olieagtige produkt i methanol sattes 2,5% kaliumhydroxid (11,2 ml) dråbevis ved stuetemperatur under omrøring, og omsætningen gennemførtes ved stuetemperatur i yderligere 2 timer. Efter omsætningen koncentreredes den resulterende blanding under reduceret tryk ved 25°C, hvilket gav en rema-35 nens. Vand (62 ml) sattes så til remanensen, og produktet ekstraheredes med ether (2 x 120 ml). Etherekstrakterne kombineredes, vaskedes med natriumchloridopiøsning, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og koncentreredes under reduceret tryk, 2,1 g olieagtigt produkt.
24
DK 160817 B
Produktet kromatograferedes på en søjle af silicagel ("Wokogd C-200”, 75 g) og søjlen elueredes med benzen-ethylacetat, hvilket gav 233 mg la-hydroxycholecalciferol (udbytte 19,5%, baseret på la,3jMiacetoxychole-sta-5,7-dien).
5
Sammen!igningseksempel 5 (1) Syntese af la-acetoxycholecalciferol-3/l·acetat.
242 mg (0,5 m mol) la,30-diacetoxycholesta-5,7-dien opløstes i 600 ml di ethyl ether, og denne opløsning bestråledes med ultraviolette strå-10 ler i 5 minutter ved 10°C i en argonatmosfære under anvendelse af en 200 W højtryks-kviksølvlampe, "654A-36", (omdannelse 30%).
Efter reaktionen inddampedes etheropløsningen ved stuetemperatur under reduceret tryk, hvilket gav en remanens. Desuden bestråledes 242 mg (0,5 m mol) la,3j8-diacetoxycholesta-5,7-dien på samme måde som be-15 skrevet ovenfor.
De ved disse reaktioner opnåede remanenser bragtes sammen, opløstes i 200 ml benzen, og isomerisering gennemførtes i 3 timer ved 70°C i en argonatmosfære. Efter reaktionen inddampedes benzenopløsningen ved 25°C under reduceret tryk, hvilket gav en remanens indeholdende la-acetoxy-20 cholecalciferol-3/3-acetat.
Methyl al kohol (40 ml) kølet til 0°C sattes til remanensen. Remanensen underkastedes suspension, men ikke til dannelse af krystaller, og la,3/J-diacetoxycholesta-5,7-dien kunne ikke udvindes.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af aktive vitamin D3 forbindelser med følgende formel (IV) 5 „ ...............,,n M HO Ό.Η 15 hvori R3' og R^' hver for sig betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, KENDETEGNET ved, at man (i) udsætter en hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse med føl gende formel (II) 20 or2 ‘R" 25 ϊ 2 ............... [II] - R^O 30 hvori Rj og R2 betegner en lavere alkoxycarbonylgruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkoxycarbonyloxygruppe, og R^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkoxycarbonyloxygruppe eller en hydroxyl-gruppe, 35 for ultraviolet bestråling i et inert organisk opløsningsmiddel, til opnåelse af blandingen af prævitamin D3 forbindelsen med følgende formel (III) DK 160817 B s », AJ ............... hvori Rp R2, Rj og R^ har den ovenfor definerede betydning, og den uændrede hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse med formlen 10 (II), (ii) adskiller blandingen i prævitamin Dj forbindelsen med formlen (III) og den uændrede hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse, (iii) recirkulerer den uændrede hydroxycholesta-5,7-dienfor-bindelse gennem den ultraviolette bestråling og 15 (iv) termisk isomeriserer prævitamin Dj forbindelsen med form len (III) og fraspalter de beskyttende lavere alkoxycarbonylgrupper.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man adskiller blandingen af prævitamin Dj forbindelsen med formlen (III) og den uænd- 20 rede hydroxycholesta-5,7-dienforbindelse ved hjælp af omkrystallisation eller skylning med et organisk opløsningsmiddel under udnyttelse af forskellen i opløselighed imellem dem.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at Rj og
25 R2 er en ethoxycarbonyl- eller methoxycarbonylgruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at man udsætter hydroxycholesta-5,7-dienforbindel sen for ultraviolet bestråling, indtil omdannelsen af hydroxycholesta-5,7- 30 dienforbindelsen når 0,1 - 50%. 35
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13587179 | 1979-10-23 | ||
| JP13587179A JPS5659737A (en) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Preparation of hydroxycholesta-5,7-diene |
| JP16946579 | 1979-12-27 | ||
| JP16946479 | 1979-12-27 | ||
| JP16946579A JPS5692268A (en) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | Preparation of active vitamin d3 |
| JP54169464A JPS6034948B2 (ja) | 1979-12-27 | 1979-12-27 | 活性型ビタミンｄ↓３類の製造法 |
| JP5025880 | 1980-04-18 | ||
| JP55050258A JPS6034949B2 (ja) | 1980-04-18 | 1980-04-18 | 活性型ビタミンｄ↓３類の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK447380A DK447380A (da) | 1981-04-24 |
| DK160817B true DK160817B (da) | 1991-04-22 |
| DK160817C DK160817C (da) | 1991-10-07 |
Family
ID=27462465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK447380A DK160817C (da) | 1979-10-23 | 1980-10-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af vitamin d3 forbindelser |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4388243A (da) |
| EP (1) | EP0028484B1 (da) |
| CA (1) | CA1160217A (da) |
| DE (1) | DE3070985D1 (da) |
| DK (1) | DK160817C (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １α．２５−ジヒドロキシ−２６．２７−ジメチルビタミンＤ↓３ |
| JP2608322B2 (ja) * | 1988-04-11 | 1997-05-07 | 日清製粉株式会社 | １α，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ▲下２▼類の製造法 |
| ZA95906B (en) * | 1994-02-07 | 1996-08-06 | Res Developments Foundation | Non-viral vector |
| US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
| US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| AU755701B2 (en) | 1998-05-29 | 2002-12-19 | Bone Care International, Inc. | Method for making hydroxy-25-ene-vitamin D compounds |
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| CN101663269A (zh) * | 2007-04-24 | 2010-03-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于制造前维生素d的光化学方法 |
| CN109721635B (zh) * | 2018-12-28 | 2020-06-30 | 厦门金达威维生素有限公司 | 一种7-去氢胆固醇和维生素d3的制备方法 |
| CN110790807B (zh) * | 2019-11-04 | 2021-08-06 | 广西师范大学 | 利用LED光源制备9β,10α-去氢黄体酮二乙二缩酮的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| JPS5119752A (en) * | 1974-08-07 | 1976-02-17 | Masayuki Ishikawa | 1 arufua* 2 arufuaa jihidorokishikorekarushifuerooruno seiho |
| US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4226788A (en) * | 1979-03-28 | 1980-10-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
-
1980
- 1980-10-22 EP EP80303732A patent/EP0028484B1/en not_active Expired
- 1980-10-22 DK DK447380A patent/DK160817C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 CA CA000362937A patent/CA1160217A/en not_active Expired
- 1980-10-22 DE DE8080303732T patent/DE3070985D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-04-26 US US06/371,870 patent/US4388243A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160817C (da) | 1991-10-07 |
| EP0028484B1 (en) | 1985-08-14 |
| DE3070985D1 (en) | 1985-09-19 |
| EP0028484A1 (en) | 1981-05-13 |
| US4388243A (en) | 1983-06-14 |
| CA1160217A (en) | 1984-01-10 |
| DK447380A (da) | 1981-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160817B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af vitamin d3 forbindelser | |
| EP2044076B1 (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process. | |
| GB2114570A (en) | Chemical compounds | |
| DK153943B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-hydroxyvitamin-d-forbindelser ud fra 1-hydroxy-3,5-cyclovitamin-d-forbindelser | |
| CA1184920A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds | |
| SU944498A3 (ru) | Способ получени транс-транс-диеновых спиртов алифатического р да | |
| CA3136914A1 (en) | Novel method for synthesizing 25-oh cholesterol/calcifediol from phytosterol | |
| CN101790509A (zh) | 制备含有7α-(ξ-烷基氨基-ω-全氟烷基)烷基侧链的雌激素拮抗性11β-氟-17α-烷基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的方法以及α-烷基(氨基)-ω-全氟(烷基)烷烃和它们的制备方法 | |
| GB2067567A (en) | 24,24-difluoro-cyclovitamin d3 derivatives | |
| AU2004223881A1 (en) | Steroid spirolactonization | |
| US20220298106A1 (en) | Improved photochemical synthesis of vitamin d3 using sensitizers | |
| Cope et al. | Cyclic Polyolefins. XVI. Phenylcycloheptatriene and Phenylcycloöctatriene1 | |
| DK158989B (da) | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
| DK172151B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-hydroxyvitamin-D- eller 1alfa-hydroxy-previtamin-D-forbindelser og addukt af en previtamin-D- eller tachysterolforbindelse med et dienophil | |
| US3929770A (en) | Process for preparation of steroid derivative | |
| Misumi et al. | The Preparation of Stereoisomeric α, ω-Diphenylpolyenes and Related Compounds by Means of the Wittig Reaction | |
| JPS6251265B2 (da) | ||
| KR19990088202A (ko) | 3-에피비타민디3대사물및동족체의합성방법 | |
| EP2956438B1 (fr) | Procede de synthese de 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol et de ses sels et compose 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle | |
| US4897475A (en) | Process for synthesis of 5α-cholest-8(14)-en-3β-ol-15-one and other 15-oxygenated sterols | |
| Lythgoe et al. | 783. Calciferol and its relatives. Part II. An alternative synthesis of trans-1-2′-cyclo hexylidene-ethylidene-2-methylene cyclo hexane | |
| JPS6145999B2 (da) | ||
| EP2956449B1 (fr) | Procede de synthese de composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol | |
| JPS6251266B2 (da) | ||
| JPS5822450B2 (ja) | イソロンギホラン−３−オ−ル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |