DK160537B

DK160537B - Organ til indgivelse af laegemiddel

Info

Publication number: DK160537B
Application number: DK081982A
Authority: DK
Inventors: Conny Boerje Bogentoft; Robert Nichol Boyes; Hans Raymond Lambert; John Albert Sjoegren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-02-26
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1991-03-25
Also published as: EP0059694B1; PT74490A; FI820534L; IE820395L; NO152112B; JPS6225387B2; SG106087G; NO820595L; DK160537C; NZ199824A; NO152112C; ATE12896T1; FI75494B; MY8600246A; EP0059694A1; ES275021Y; IE52601B1; ES275021U; JPS57156773A; GR74779B

Description

DK 160537 B

Den foreliggende opfindelse angår et organ til indgift af farmaceutiske midler ad parenteral vej. Nærmere bestemt angår opfindelsen et organ til anvendelse i et infusionssystem til frigivelse af et aktivt stof til en infusionsvæske. Det 5 er opfindelsens formål at muliggøre en forbedret kontrol af indgiften af et lægemiddel ved infusion.

Indgift af lægemidler ved infusion er en rutinemæssig praksis indenfor den medicinske pleje. De forskellige problemer, som man støder på når man indgiver lægemidler ved in-10 fusion, er beskrevet i mange tekster, fx Sterile Dosage Forms af S. Turco og R.E. King, Lea and Febriger publishers 1979, (2. udgave), Philadelphia, USA. Normalt blandes et lægemiddel i vandig opløsning i en infusionsopløsning og blandingen af opløsninger indgives gennem et kateder forsynet med strømnings-15 kontrolorganer og en infusionskanyle. For at opnå en jævn hastighed for indgiften af lægemidlet må infusionsstrømningshastigheden kontrolleres omhyggeligt. Kontrol af hastigheden for lægemiddelinfusion er ofte vigtig til opnåelse af de optimale terapeutiske resultater. Kontrol ved hjælp af kateder-20 klemmer og dråbekamre er vanskelige at opretholde. Variation af strømningshastigheden fremkommer som følge af forskellige omstændigheder, fx tilstopning af katederet, variation i blodtrykket osv. Og resultatet bliver en variation af lægemiddelindgiftshastigheden, som ofte forringer det terapeuti-25 ske resultat og som i visse tilfælde kan være fatal. For at undgå indgift af et stort væskerumfang, er det ofte nødvendigt at benytte en koncentreret lægemiddelopløsning, som så må infuse-res langsomt. Strømningskontrolproblemerne er da endnu vanskeligere. En forbedret strømningskontrol kan fx opnås ved 30 at anvende en mekanisk pumpe såsom en peristaltisk pumpe, men en sådan pumpe gør infusionssystemet kompliceret, kostbart og afhængigt af energiforsyning.

US patentskrift nr. 3.9 41.126 beskriver et apparat til indgift af en flerhed af medikamenter, hvor en infusionsopløs-35 ning fra den fælles kilde deles og føres til flere beholdere for lægemiddelopløsninger. Lægeniddelopløsningerne trækkes fra disse beholdere og forenes derpå før indgift. Dette appa- 2

DK 160537 B

rat kan overvinde visse problemer med hensyn til forskellige lægemidlers uforenelighed, men det overvinder ikke problemerne forbundet med lægemiddelindgiftshastigheden, og desuden kræver det at lægemidlerne fyldes i apparatet i flyden-5 de form.

CH patentskrift nr. 497.181 beskriver et infusionsapparat som har en dråbetællende indretning forsynet med lukker der kan gennembrydes ved indgangen og udgangen til indretningen og indeholdende et flydende eller fast suppleringsmateria-10 le til at blive blandet med eller opløst i infusionsvæsken. Indretningen betjenes ved først at bryde lukket ved indløbet til dråbetælleindretningen og ved deri at indføre en del af infusionsvæsken som blander sig med eller opløser det supplerende materiale, hvorpå denne væske i det mindste delvis retur-15 neres til infusionsbeholderen. Denne operation gentages for at fuldstændiggøre blanding eller opløsning af det supplerende materiale. Til sidst brydes lukket ved udløbet for at opnå infusion. Dette patentskrift antyder ikke nogen løsning på det problem at kontrollere lægemiddelindgiftshastigheden ved 20 infusion, og desuden foreslås der ikke frigivelse af et lægemiddel til en væskestrøm.

Den foreliggende opfindelse angår et organ til i en væskestrøm at indføre et lægemiddel, som parenteralt administreres til en patient, og omfattende en celle, som 25 har et indløb for en væske og et derimellem placeret hulrum, hvorigennem væsken kan strømme.

Dette organ er ejendommeligt ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte.

Betegnelsen "lægemiddel" som anvendes i nærværende be-30 skrivelse og krav omfatter midler med medicinsk virkning, fx en terapeutisk, lindrende eller profylaktisk virkning på en patient, men også midler som indgives til nogle andre formål, fx til diagnose. Betegnelsen "en patient" kan fortolkes i bred betydning til at indbefatte et menneske eller et dyr som 35 underkastes behandling.

Den fast lægemiddel frigivende enhed, dvs. en enhed der frigiver fast lægemiddel, skal i det følgende kort refereres til som "lægemiddelenhed", og den er fortrinsvis inde- 3

DK 160537 B

holdt i cellen, når organet leveres til brugeren.

Organet ifølge opfindelsen giver en væsentlig forbedring i forhold til tidligere benyttede infusionssystemer, navnlig i remation til de ovenfor omtalte problemer. Således 5 kan hastigheden af lægemiddelindgift gøres mindre afhængig af infusionsstrømningshastigheden. Også problemer med hensyn til ustabilitet i opløsning eller uforenelighed med infusionsopløsningen vil blive overvundet.

Cellen eller rummet som indeholder enheden til frigi-10 velse af fast lægemiddel kan være udformet på flere forskellige måder. Det kan simpelt hen være en cylindrisk beholder med en indløbsåbning og en udløbsåbning for infusionsvæskestrøm i de modstående ender, eller den kan have en anden form som sikrer kontakt mellem strømmen af infusionsvæske og 15 lægemiddelenheden. Indløbsåbningen kan være forsynet med et dråbeudleverende organ. Normalt vil organet ifølge opfindelsen være beregnet til at blive bortkastet efter brug, men organet kan også være genopladeligt til gentaget anvendelse hvis dette ønskes. Et organ til bortkastning efter brug er fortrinsvis 20 forseglet og indeholder den lægemiddeludleverende enhed. Når der ønskes et organ til gentaget anvendelse eller et organ hvori den lægemiddeludleverende enhed skal indsættes af brugeren, bør cellen kunne lukkes ved hjælp af et skruelåg, et snaplukke eller lignende. Et forseglet organ til bortkastning efter 25 brug, indeholdende den lægemiddeludleverende enhed fortrækkes set fra hygiejniske og praktiske synspunkter og også med hensyn til sikkerhed til identifikation af lægemidlet. Et organ af denne type kan også forøge sikkerheden for det personel som håndterer farlige eller allergifremkaldende lægemidler.

30 Filterorganer såvel som strømningskontrolorganer kan være indbefattet i organet.

Den anvendte enhed til frigivelse af fast lægemiddel bør være udformet til at have en kontrolleret frigivelsesprofil, velegnet for det anvendte lægemiddel og den påtænkte tera- i 4

DK 160537 B

peutiske behandling. Eksempler på lægemiddelfrigivende enheder kan findes i litteraturen, fx Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New York, 1978. Lægemiddelenheden kan blandt andet omfatte granulat eller 5 et eller flere faste legemer såsom tabletter. Granulatet eller tabletterne skal indeholde lægemidlet, normalt i forening med et bærestof. Ethvert bærestof for lægemiddel bør være et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel til parenteral indgift. Granulatet eller tabletterne kan være svarende til granulater 10 eller tabletter til oral indgift. Til granulater hører også mikroindkapslede præparater hvori det indkapslede lægemiddel kan være i fast eller flydende form.

Ifølge opfindelsen har enheden, der frigiver fast lægemiddel, en kontrolleret frigivelsesprofil, eksempelvis således 15 at enheden giver forsinket eller langvarig frigivelse af lægemidlet. Inden for fagområdet kendes der talrige typer af præparater som giver kontrolleret frigivelse. For at give en sådan frigivelsesprofil kan enheden således omfatte et granulat eller en eller flere tabletter som har en belægning, 20 som lægemidlet vil trænge langsomt igennem. Tabletterne eller granulatet kan også have en matrice hvorigennem lægemidlet vil sive ud, sådan som det er kendt inden for orale præparater med (8) langvarig frigivelse, fx "Duroles" ^ . Den lægemiddelfrigivende enheds matrice kan også bestå af en ionbyttermatrice som vil 25 give lægemidlet en pH-afhængig frigivelse. Til opnåelse af en bestemt frigivelsesprofil kan en tablet have en eller flere boringer hele vejen igennem eller delvis igennem tabletten.

Lægemiddelfrigivelsesegenskaberne ved organet ifølge opfindelsen afhænger både af frigivelsesegenskaberne for den 30 lægemiddelfrigivende enhed og af udformningen af cellen hvori enheden skal fastholdes. Ved at reducere cellerumfanget er det muligt at opnå et organ, hvori den frigivende mængde af lægemidlet pr. time er meget lidt afhængig af strømningshastigheden inden for vide grænser. Til sådanne formål foretræk-35 kes der derfor ved de normalt anvendte strømningshastigheder et organ, hvori cellen er udformet til at indeholde mindre end 10 ml væske ud over lægemiddelenheden. Udtrykt på en anden 5

DK 160537 B

måde bør denne celle være udformet til at indeholde et væskerumfang som er mindre end 20% af det minimale væskerumfang, som skal passere igennem i løbet af en time. Ved at kombinere en celle med en så lille kapacitet med en lægemiddelenhed, 5 der giver langvarig frigivelse, sådan som det er refereret ovenfor, kan hastigheden af lægemiddelindgiften gøres i det væsentlige uafhængig af en strømningshastighed som varierer inden for de normale grænser ved infusion.

I en yderligere udførelsesform er den lægemiddelfrigi-10 vende enhed en belægning af et lægemiddelpræparat på inder-væggen af den celle, hvori den er indeholdt.

I endnu en udførelsesform kan den lægemiddelfrigivende enhed bestå af en separat beholder inden i organet. Denne beholder har et eller flere huller, hvorigennem lægemidlet fri-15 gives og hvorigennem infusionsopløsningen ledes ind i beholderen. Alternativt ledes infusionsopløsningen ind i en sådan beholder gennem en membran. Et lægemiddel i flydende form kan frigives fra en sådan beholder gennem et kapillær.

Apparatet ifølge opfindelsen bør have evnen til at 20 kunne give en steril infusionsopløsning til patienten. Således tilvejebringes organet fortrinsvis steriliseret, fx med asty lenoxyd eller ved sterilisation i en autoklav eller med 8-eller γ-stråling. Lægemiddelenheden kan steriliseret på en tilsvarende måde eller kan fremstilles på en aseptisk måde.

25 som et alternativ eller som supplement til sterilisationen kan der efter organet anvendes et sterilisationsfilter for væsken, med en maskestørrelse på mindre end 0,2 μα. Desuden kan organet leveres i en hygiejnisk emballage.

Organet er en hensigtsmæssigt udformet så det kan for-30 bindes på en simpel måde, fx ved anvendelse af hurtigkoblinger. Derved kan organet udformes så det kan forbindes til de for tiden i brug værende infusionssystemer såvel som til nye eller specielt tilpassede infusionssystemer. Koblingerne kan også gøre det muligt at forbinde to eller flere organer i se-35 rie.

Væskerumfanget i de dele af infusionssystemet som er mellem organet og patienten skal fortrinsvis være lille.

DK 160537B

6 Lægemiddelindgiftsorganet ifølge opfindelsen er nyttig til mange forskellige lægemidler. Organet er af særlig interesse for visse lægemiddelforbindelser, hvoraf der skal nævnes forbindelser som giver risiko for patienten i for store doser, 5 fx kinidin, digoxin, lidokain, glukagon og andre hormoner og dexametason. Andre forbindelser af denne type kunne være kardiale glukosider, steroider, teofyllin, isosorbiddinitrat, nitroglycerin; antineoplastiske lægemidler fx metotrexat, nitrogensennep (2,2'-diklor-N-metyldiætylamin) og cyklofosfamid; 10 L-hyoscyamin; proteinlægemidler fx insulin; sedativer og an-æstetika såsom forskellige barbiturater, analgetika såsom morfin; tranquillizere såsom klorpromazin; kardiovaskulære midler der ikke er nævnt ovenfor, fx dopamin; andre midler såsom gentamicinsulfat; og midler til profylaktisk brug mod 15 kraftig venetrombose såsom heparin. Derivater eller salte af de nævnte forbindelser kan også være af interesse.

Under brug kan organet ifølge opfindelsen monteres lodret med en indløbet for væsken i den øvre ende. Dette vil være tilfældet for et organ med et drop-afgivende indløbsrør. Or-20 ganet kan imidlertid også være tilpasset til at have indløbet i den nedre ende eller det kan være tilpasset til at blive holdt i en hvilken som helst stilling, fx når det skal fastgøres til patientens krop.

Hastigheden for parenteral indgift af en væske kan 25 varieres mellem brede grænser i afhængighed af blandt andet de terapeutiske krav. Typiske strømningshastigheder for infusion er 100-300 ml/time.

Opfindelsen skal yderligere illustreres skematisk i forbindelse med tegningen, på hvilken 30 fig. 1 viser et organ ifølge en udførelsesform for op findelsen forbundet med en beholder for en infusionsvæske, 7

DK 160537 B

fig. 2 viser et sådant organ ifølge opfindelsen som en del af et komplet infusionssystem, og fig. 3 til fig. 10 viser organer ifølge forskellige udførelsesformer for opfindelsen, hvilke organer hver vises 5 med cellen i snit på figurene 3, 4 og 6 til 10, medens fig.

4 og 5 viser det samme organ set fra to retninger med 90° vinkel imellem disse retninger.

På fig. 1 angiver 1 et organ til indgift af lægemiddel omfattende en celle eller en afdeling 2, hvori en enhed 3, 10 der frigiver fast lægemiddel, i form af en tablet er indeholdt hvilende på et filter 4. Cellen er i sin øvre ende over en indløbskanal 5 forbundet med en beholder 6 for en infusionsvæske. En udløbskanal 7 kan forbindes med et infusionskateder.

På fig. 2 vises et infusionssystem omfattende en behol-15 der 8 for en infusionsvæske, et organ 9 til indgift af lægemiddel, et infusionskateder 10, et filterorgan 11 og en infusionskanyle 12, påført på en patient 13.

På fig. 3 er en cylindrisk celle 14 forbundet med henholdsvis indløbs- og udløbskanaler 15 og 16, arrangeret koaxi-20 alt dermed, hvilken celle 14 er fyldt med et lægemiddelgranulat 17. Filtre 18 forhindrer at granulat eller andre partikler forlader cellen.

På fig. 4 og 5 vises en celle 19, som har et ydre udseende som nærmest ligner bestemte sterile filterorganer som 25 er i almindelig brug, såsom filterorganet 11 på fig. 2, hvilken celle 19 er udformet som en flad bred cylinder med en indløbskanal 20 strækkende sig gennem dens cylindervæg 21.

En lægemiddelenhed 22 holdes mellem en perforeret skillevæg 23 og et filter 24. En udløbskanal 25 er forbundet med cente-30 ret for den cirkulære endevæg 26 af cellen 19. En spiralkant 26a på indersiden af væggen 26 tillader passage af væske mellem væggen og filteret 24. Koblinger 27 og 28 ved indløbskanalen 20 og udløbskanalen 25 gør det let at forbinde organet med andre dele i et infusionssystem.

35 På fig. 6 har en aflang cylindrisk beholder 29 en belæg ning 30 af et lægemiddelafgivende præparat på dens indervæg.

Et filter 31 nær udløbsenden modvirker at partikler forlader 8

DK 160537 B

organet.

På fig. 7 indeholder en cylindrisk celle 32 en lægemiddelf rigivende enhed som omfatter en beholder 33 med snævre åbninger 34 som tillader kontakt mellem infusionsvæsken og 5 et letopløseligt lægemiddelpræparat 35 inde i beholderen.

På hver af figurerne 8 og 9 vises en cylindrisk celle 36 hvori der strækker sig et drop-afgivende indløbsrør 37, og den cylindriske celle 36 indeholder som lægemiddelfrigivende enhed et hult tabletlegeme 38 eller et lille bæger 39 som 10 indeholder et granulat 40. Cellen 36 kan være adskilt ved en sammenføjning 41 til indsættelse eller udskiftning af lægemiddelenheden.

På fig. 10 har en celle 42 med cirkulært tværsnit en indløbskanal 43 forbundet til cellens nedre ende. I cellen 15 42 hviler en enhed 44, der afgiver fast lægemiddel, på glas perler 45. Et filter 46 adskiller enheden 44 fra udløbskanalen 47 i den øvre ende af cellen 42.

På tegningens figurer angiver pile den påtænkte strømningsretning. Organerne vist på figurerne 3 til 7 kan anven-20 des i en hvilken som helst stilling, medens organerne på fig.

8 til 10 bør anvendes i den viste lodrette stilling.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

25 Eksempel 1

Et forsøgssæt blev konstrueret for at illustrere nogle af opfindelsens lægemiddel-frigivende egenskaber. En lægemiddelfrigivelsescelle udformedes som en celle vist på fig.

9. Cellen fremstilledes hovedsageligt af akrylplast. Som et 30 filter anvendtes et finmasket vævet fiber. Cellen indeholdt en lægemiddelenhed, understøttet af en opløsningsfordeler. Cellens indvendige rumfang uden lægemiddelenheden var tilnærmelsesvis 35 ml. Lægemiddelcellen kobledes gennem en plastslange til en plastpose indeholdende en vandig infusionsop-35 løsning med 5 vægt% NaHCO^.

For at bestemme mængden af lægemiddel frigivet fra organet var udløbet fra lægemiddelfrigivelsescellen forbundet gennem et rør til en strømningscelle i et ultraviolet 9

DK 160537 B

spektrofotometer. Man lod opløsningen strømme gennem lægemiddelfrigivelsescellen og UV-spektrofotometeret benyttedes til at bestemme koncentrationen af lægemidlet i den infusionsopløsning som ville nå en patient.

5 Der benyttedes en peristaltisk pumpe til at kontrollere strømningen af infusionsopløsning. Pumpens strømningshastighed var variabel inden for 18-800 ml/time. En pumpe er sædvanligvis ikke nødvendig i klinisk praksis og benyttes kun til det formål at kontrollere strømningshastigheden for in-10 fusionsopløsningen for at opnå standardiserede forsøgsbetingelser .

En lægemiddelenhed, i alt væsentligt en matricetablet indeholdende 250 mg kinidinbisulfat, indlejret i en matrice af polyvinylklorid og polyvinylacetat indesluttedes i lægemid-15 delcellen. Strømningshastigheden indstilledes til 90 ml/time og kinidinabsorptionen fulgtes ved hjælp af UV-fotometeret i to timer. Koncentrationen af kinidin beregnedes og ved at multiplicere med den kendte strømningshastighed for infusionsopløsningen var det muligt at beregne frigivelseshas-20 tigheden for det komplette organ. De kumulerede mængder af lægemiddel frigivet fra lægemiddelenheden, indbefattet den i organet tilbageværende mængde var som vist i tabel 1.

Tabel 1 25

Tid, timer Frigivet mængde fra lægemiddelenhed, mg 0,5 62 1.0 94 2.0 135 30 4,0 181 Lægemiddelenheden og lægemiddelcellen udgjorde det komplette organ. De kumulerede mængder lægemiddel frigivet fra organet beregnedes ud fra de samme primære data som oven-35 for og er som vist i tabel 2.

j 10

DK 160537 B

Tabel 2

Tid (timer) Frigivet mængde fra organ (mg) 0,5 34 5 1,0 67 2.0 119 4.0 164

Udformningen af lægemiddelcellen såvel som rumfanget af rørsy-10 stemet efter cellen styrer den mængde af lægemiddel som til sidst når patienten inden for et bestemt tidsrum.

Eksempel 2 I et forsøgssæt som det der er beskrevet i eksempel 1 15 e undersøgtes et organ med et cellerumfang og slangerumfang pa ca. 4 ml. Frigivelsesegenskaberne for dette organ er vist i tabel 3. Bortset fra lægemiddelcellen var lægemiddelenheden og forsøgssættet det samme som i eksempel 1.

20 .

Tabel 3

Frigivet mængde af kinidinbisulfat (mg) fra et organ ved forskellige væskestrømningshastigheder 25 Tid (timer)_55 ml/time_90 ml/time_180 ml/time 1 86 89 90 2 128 130 131

Eksempel 3 30 50 g kugleformede perler af lægemiddel indeholdende ca.

20% kinidinbisulfat blev belagt ved sprøjtning i 33 minutter med ætylcellulose i et fluidiseret leje forsynet med et på- sprøjtningssystem i overensstemmelse med kendt teknologi. Has- tigheden af ætylcellulosepåføring var ca. 0,15 g/min. 1 g af 35 disse belagte og tørrede perler blev anbragt i en celle med et rumfang på ca. 4 ml til dannelse af et komplet organ. Det komplette sæt var magen til dem der blev benyttet i eksemplerne 11

DK 160537 B

1 og 2. Destilleret vand pumpedes gennem organet med en hastighed på 117 ml/time. Frigivelseshastigheden for kinidin-bisulfat fra organet fulgtes i 30 timer. Resultaterne er vist i tabel 4.

^ Tabel 4

Tid (timer) Frigivelseshastighed mg/time 1 1,5 5 4,5 10 10 3,8 15 3,5 20 3,5 25 3,5 30 3,5 15

Som det ses i tabel 4 var frigørelseshastigheden for kinidinbisulfat konstant for det pågældende organ mellem 15 og 30 timer. Når strømningshastigheden for infusionsopløsningen varieredes mellem 29 og 830 ml pr. time under dette tidsrum 20 viste det sig at frigivelseshastigheden var næsten uafhængig af strømningshastigheden for infusionsopløsningen, hvilket vises i tabel 5.

Tabel 5 25

Strømningshastighed, Frigivet mængde af kinidinbisulfat, ml/time_ _mg/time_ 29 3,22 60 3,43 30 117 3,52 120 3,58 428 3,58 830 3,35 35 Eksempel 4

Et granulat blev belagt ved sprøjtning i 36 minutter på samme måde som i eksempel 3, men påføringshastigheden var æn- 12

DK 160537 B

dret til ca. 0,13 g/min. 1 g deraf (indeholdende ca. 200 mg kinidinbisulfat) blev anbragt i det samme forsøgssæt som i eksempel 3. Frigivelseshastigheden fra organet fulgtes i 45 timer. Resultaterne er vist i tabel 6.

5

Tabel 6

Tid, timer Frigivelseshastighed, mg/time 1 11,5 10 5 10 3,8 20 3,5 30 3,5 45 3,2 15

Eksempel 5

Små kugleformede perler indeholdende ca. 33% isosorbid-dinitrat (ISDN) blev belagt med en vanduopløselig polymerbelægning. 1 g af dette belagte granulat anbragtes i en celle 20 med et rumfang på ca. 4 ml til dannelse af organet ifølge opfindelsen. Organet blev tilsluttet en opløsningsbeholder med destilleret vand og en pumpe. Vandet pumpedes gennem cellen med en hastighed på ca. 10 ml pr. time. Den frigivne mængde af ISDN fra organet fulgtes i 3 timer. Der blev taget prøver 25 hver time og disse analyseredes ved en polarigrafisk metode til bestemmelse af den frigivne mængde lægemiddel. Resultaterne er vist i tabel 7.

Tabel 7

Tid, timer Frigivet mængde ISDN, mg/time 30 1 1,5 2 1,5 3 1,5

Den for tiden bedst kendte metode til at udføre den 35 foreliggende opfidnelse er at tilvejebringe et organ som vist på fig. 4, hvor cellen indeholder et granulat belagt en uopløselig membran, og hvor der opnås konstant frigivelse af et 13

DK 160537 B

lægemiddel, såsom lidokain, i en mængde på 2,0 g i 6,7 g af granulatet under frigivelse af ca. 2 mg/min. lidokain, idet cellen har en kapacitet på ca. 14 ml infusionsvæske ud over granulatet, og idet filteret i organet har en maskestørrelse på 5 0,2 pm.

Claims

1. Organ til i en væskestrøm at indføre et lægemiddel/ 5 som parenteralt administreres til en patient, og omfattende en celle (2), som har et indløb og et udløb for en væske og et derimellem placeret hulrum, hvorigennem væsken kan strømme, kendetegnet ved, at der i hulrummet er placeret 10 en fast, lægemiddelfrigørende enhed (3) på en sådan måde, at den kommer i kontakt med væsken, idet den lægemiddelfrigørende enhed er indrettet til med kontrolleret hastighed at frigøre lægemidlet til væsken.

2. Organ ifølge krav 1, hvor lægemiddelafgivelsen er i 15 det væsentlige uafhængig af væskestrømmen, som varierer inden for normale grænser for infusion, kendetegnet ved, at cellen (2) er udformet til at indeholde mindre end 10 ml væske.

3. Organ ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den faste, lægemiddelfrigørende enhed (3) omfatter granulat eller en eller flere tabletter.

4. Organ ifølge krav 3, kendetegnet ved, at kornene i granulatet eller 25 tabletterne har en belægning, gennem hvilken lægemidlet kun langsomt kan penetrere.

5. Organ ifølge krav 3, kendetegnet ved, at kornene i granulatet eller tabletterne har en matrice, gennem hvilken lægemidlet vil 30 sive ud. 35