DK157894B - Et af flere lag bestaaende laglegeme og fremgangsmaade til paavisning og/eller maaling af koncentrationen af et kemisk stof, isaer af biologisk oprindelse - Google Patents

Et af flere lag bestaaende laglegeme og fremgangsmaade til paavisning og/eller maaling af koncentrationen af et kemisk stof, isaer af biologisk oprindelse Download PDF

Info

Publication number
DK157894B
DK157894B DK180583A DK180583A DK157894B DK 157894 B DK157894 B DK 157894B DK 180583 A DK180583 A DK 180583A DK 180583 A DK180583 A DK 180583A DK 157894 B DK157894 B DK 157894B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
layer
detected
substance
dielectric
detection
Prior art date
Application number
DK180583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157894C (da
DK180583A (da
DK180583D0 (da
Inventor
Bo Hakan Nygren
Erland Torbjoern Sandstroem
Johan Emanuel Stenberg
Lars Bertil Stiblert
Original Assignee
Sagax Instr Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sagax Instr Ab filed Critical Sagax Instr Ab
Publication of DK180583D0 publication Critical patent/DK180583D0/da
Publication of DK180583A publication Critical patent/DK180583A/da
Publication of DK157894B publication Critical patent/DK157894B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157894C publication Critical patent/DK157894C/da

Links

Classifications

    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
    • G01N33/525Multi-layer analytical elements

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)

Description

i
DK 157894 B
Opfindelsen angår et af flere lag beståendé lag- delt legeme samt en fremgangsmåde til påvisning og/eller måling af koncentrationen af et kemisk stof, især af bio-5 logisk oprindelse, i et medium, f.eks. vand, gel eller blodserum, med en ikke-metallisk bærer, som er forsynet med et dielektrisk lag, på hvilket der er anbragt eller påført et påvisningsreaktionsmiddel, som kan reagere med det stof, som skal påvises, og på hvilket reaktionsmiddel der ved indføring i det medium, som skal undersøges, dannes et optisk påviseligt lag af det stof, som skal påvises .
Yed biokemiske og immunologiske undersøgelserer ^ der et stort behov for optagelse og måling af tynde overfladelag, især sådanne overfladelag med brydningsindeks omkring 1,50 og tykkelser i området 1-10 nm. Disse undersøgelser har særlig interesse i forbindelse med toxin-, receptor-, enzym-substrat- eller antigen-antistofreaktio- ner. Det vides, at en antigen-antistof-reaktion, dvs. en 20 0 binding af et antigen til et specifikt antistof, også finder sted, når en af de to reaktionsdeltagere er bundet til en overflade. Det er derfor muligt at binde en mikroorganismes protein til en overflade og at dyppe overfladen i en persons blodserum. Når denne person er infice-25 ret af en· mikroorganisme, og når der i blodserumet findes antistoffer mod mikroorganismens proteiner, bindes disse antistoffer tilret protein, som forefindes på den neddyp-pede overflade, når dette protein er af samme type som mikroorganismens proteiner.
På denne måde vokser der et organisk lag på den neddyppede overflade. Ligeledes kan naturligvis også et antistof mod et bestemt protein være bundet til den neddyppede overflade og benyttes til engagement med proteinet i opløsningen. Disse undersøgelsesmetoder har i den senere 35 tid fået stadig større betydning, navnlig fordi der kan fremstilles monoclonale antistoffer mod et bredt område af proteiner ved hjælp af hybridom teknik. En fordel ved overfladereaktionerne i sammenligning med reaktioner i
DK 157894 B
2 flydende faser består i, at der kun sker et forholdsvis ringe forbrug af reaktionsmidler.
Anvendelsen af antistoffer eller antigener, som gøres ubevægelige på eller bindes til overflader ved immunologiske undersøgelser, påvirkes imidlertid i skadelig retning af mangelen på enkle og følsomme målemetoder for tykkelsen af de organiske film i nm-området. På laboratorieområdet benytter man hertil ellipsometri. Denne er imidlertid forholdsvis omstændelig og kan kun udføres af kvalificeret personale. Simplere undersøgelsesteknik, som f.eks. beror på en ændring af befugteligheden, metalpartiklers lysspredning og koUoidpartiklers hæfteevne, har ikke kunnet slå an i praksis. Ved disse forenklede frem-gangsmåder udnyttes den forskellige udformning mellem et begrænset fladeområde og den omgivende flade. Den begrænsede flade overtrækkes da med et antigen eller antistof, medens den omgivende flade overtrækkes med et andet organisk stof af samme tykkelse. Uår proteinerne er blevet bun-det i det begrænsede fladeområde og ikke til den omgivende flade, fås der i det begrænsede fladeområde en større lagtykkelse end i omgivelserne. Heraf fås uens fysiske egenskaber.
Antigen-antistof-reaktioner og dielektriske lag på reflekterende bærere er allerede for ret lang tid siden blevet undersøgt af Blodgett og langmuir (Phycical Eeview, bd. 51, juni 1957, side 964 til 978).
Disse undersøgelser viser, at man kan iagttage tynde organiske film på polerede chromoverflader, når de ikke anbringes direkte på den blanke overflade, men på en på chromoverfladen dannet bariumstearatfilm. På grund af ikke -optimale brydningsLndéfcs kan stærke interferenser ikke opnås ved lodret indfalsvinkel. Interferensen er stærkere ved store indfaldsvinkler, men da er de to polarisationstilstandes optræden forskellig. En stærk undertryk-35 kelse af en enkelt bølgelængde kan derfor kun opnås ved samtidig anvendelse af en polarisator. Ved betragtning af prøven gennem en polarisator og ved måling af indfalds-
DK 157894 B
3 vinklen ved minimal intensitet kan tykkelsen af monomolekylære film ifølge Blodgett og langmuir bestemmes forholdsvis nøjagtigt og dermed give en påvisning af en bin-ddngsreaktion mellem antigener og antistoffer på overfladen. Man har her undersøgt immunologiske reaktioner under anvendelse af en rudimentær ellipsometrimetode,
Endvidere er brugen af stærke interferenser fra tantaloxid på tantal beskrevet af Vroman (Thromb. Diath.
10 Haemorrhag., bd. 10, side 455-493 (1964), navnlig side 463).
Eloxerede tantalplader med kraftigt brun indfarvning skifter mod violet, når de overtrækkes med ét monomolekylært proteinlag. Oxidet danner et reflektionsreduce-15 rende overtræk på metallet, og pladen har et brunt udseende, når reflektionen fra blåt og grønt lys undertrykkes stærkere end reflektionen af større bølgelængder. Ved dannelsen af et tyndt proteinlag på overfladen vokser lagtykkelsen af det permeable lag, og reflektionsminimet vandrer 2Q mod større bølgelængder. Eet reflekterede lys indeholder derfor flere blå og violette bestanddele, når et biolag, f.eks. et proteinlag er til stede.
Ee samme egenskaber som hos Vroman er opnået af Giever og Baffin, som har anbragt en guld-indium-legering 25 på en glasglider og efterhånden oxideret den, så at der er opstået en brunlig indfarvning (The Journal of Immunology, bd. 110, nr. 5, Maj 1973, side 1424-1426; Biomedical .Application of Immobilized Enzymes and Proteins, bd. 2, side 147-162).
3q Ved de tre sidstnævnte kendte fremgangsmåder har man udnyttet den effekt, at tynde biolag, navnlig proteinlag, som anbringes på dielektriske lag med bestemt tykkelse, ændrer interferenserne af det oprindelige dielektriske lag. Ved de kendte fremgangsmåder benyttes metal-35 ler, som da - når de benyttes som bærere - kræver derpå anbragte film med højt brydningsindeks, hvis der skal opnås gode interferensegenskaber, idet man dog må tage en lille optisk påvisningsfølsomhed med i købet. Endvidere
DK 157894 B
4 er der fare for, at reaktionsmidlerne påvirkes af berøringen ved metallet eller metaloxiderne. Dette er navnlig uønsket, når der kun findes små koncentrationer af det stof, som skal påvises, i opløsningerne, og når lange in-5 kubationstider er nødvendige. Endvidere har metalbærere eller derpå anbragte metaloxidlag ubestemte overfladeegen® skaber, da overfladeenergien og overfladetætheden for bindingsstederne ændrer sig, hvorfor bindingen eller adsorptionen af organiske molekyler ikke kan styres nøjagtigt nok.
Era USA patentskrift nr. 3.926.564 og 3.979.184 kendes der ligeledes metalliske systemer beregnet til at gøre tynde overfladelag synlige, idet der i USA patentskrift nr. 3.979.184 er anbragt et dielektrisk lag mellem et metallisk substrat og et halvpermeabelt metallag, og i USA patentskrift nr. 3.926.564 er der dannet et oxid på en ædelmetallegering med en oxiderbar bestanddel. Det drejer sig her ligeledes om metalliske systemer, hvor man som allerede nævnt må tage en dårlig optisk påvisningsfølsomhed med i købet.
20
Endvidere er det kendt (laure 11, C..B. "Quantitative estimation of protein by electrophoreses in agarose gel containing antibodies", Annal. Biochem. 15: 45, 1966) at lade det stof, som skal påvises, eller dets mængde udbrede i en gel ved elektroforese, hvilken gel indeholder en homogent 25 fordelt koncentration af et reaktionsmiddel, som reagerer med det stof, som skal påvises. De to reaktionsmidler reagerer ved udfældning i gelen, og reaktionszonen gøres synlig, idet reaktionszonen er begrænset til det område, hvor reaktionsmidlet for det stof, som skal påvises, indeholdes 30 ' fra starten. Man opnår herved en hurtig og nøjagtig påvisning. Denne· påvisningsmetode indskrænkes imidlertid af, at det reaktionsmiddel, som benyttes til påvisningen,,ikke må vandre , hvorved der optræder indskrænkninger i henseende til elektroforesebetingelserne som f.eks. pH-værdi, gelkvalitet og polaritet. Endvidere er fremgangsmåden begrænset til sådanne reaktioner, som fører til en udfældning.
DK 157894B
5
Ved en yderligere kendt fremgangsmåde (Elwing, H. og Fygren, H. "Diffusion i gel-enzyme linked immunosorbent assay (DIG-ELISA): A simple method for quantification of class-specific: antibodies", J. Immun. Methods, 5 31 : 101, 1979) udbreder de stoffer, som skal påvises, sig ved diffusion i en gel, som er anbragt over en overflade, som er forsynet med et tyndt lag af et reaktionsmiddel til påvisning af stoffet. Efter et bestemt tidsrums forløb fjernes gelen, og reaktionszonen gøres synlig på overfladen. Størrelsen af reaktionszonen måles og er et mål for mængden af det stof, som skal påvises, og som er diffunderet til overflade. Synliggøreisen af reaktionsproduktet i overfladen kan gennemføres ved hjælp af sekun-dare reaktioner som f.eks. ved inkubation af en isotop eller benzymmarkerede antistoffer, som er rettet mod det efter diffusionen bundne reaktionsprodukt. Det er også muligt at gennemføre påvisningen ved en vandkondensations-metode (Adams, A.L., Klings, M., Fischer, G.C. and Vroman, 2Q L., "Three simple ways to detect antibody antigen complex on flatt surfaces", J. Immun. Methods, 3:227, 1973). Endvidere kan synliggøreisen gennemføres ved direkte optisk analyse af det primære reaktionsprodukt ved ellipsometri (Elwing, H. and Stenberg, M. "Biospecific bLmolecular bin-25 ding reactions - A new ellipsometric method for their detection, quantification and characterisation”, J. Immun. Methods, 44:343, 1981) eller ved lysinterferenser i tynde lag (Adams, A.L., Klings, M., Fischer, G.C. and Vroman, I., "Three simple ways to detect antibody antigen complex 30 on flatt surfaces", J. Immun. Methods, 3:227, 1973). Ved synliggøreisen opnås ved forstærkningsreaktionen som f.eks. ved benyttelse af et enzymmarkeret antistof fordelen ved en høj følsomhed, medens de optiske påvisningsmetoder leverer en direkte påvisning af det primære reaktionsprodukt.
Desuden benyttes der ved de optiske påvisningsmetoder in-35 tet andet reaktionsmiddel end det til påvisningen nødvendige reaktionsmiddel.
Ved diffusionsfremgangsmådem, ved hvilken en over-
DK 157894 B
6 flade anbringes med et reaktionsmiddel til påvisning af et stof, fås der i forhold til den passive eller aktive transportreaktion af et i gelen fordelt reaktionsmiddel den fordel, at også reaktioner, som ikke fører til en udfældning, kan undersøges henholdsvis påvises.
Til ubevægeliggøre Ise af reaktionsdeltagerne på overfladen findes der en række muligheder for at binde reaktionsdeltagernes molekyler, som skal benyttes til påvisningen af det andet stof. Ved diffusionsmetoderne behøver man imidlertid en forholdsvis lang diffusionstid.
Ved den fra PEPS letters, bd. 135, nr. 1, november 1961, side 73-76 kendte fremgangsmåde er det imidlertid muligt på forholdsvis kort tid med ringe opbud at få det .stof, som skal påvises, til at reagere med den på bære-15 overfladen anbragte reaktionsdeltager ved binding. Endvidere er elektroforesebetingelserne ikke underkastet nogen indskrænkninger. Per er imidlertid vanskeligheder i henseende til en forenkling af synliggørelsen af det stof, som skal påvises, som er bundet til det på bæreoverfladen 20 værende bindemiddel. Endvidere er der ved metalliske bærere fare for, at der finder uønskede elektrokemiske reaktioner sted, f.eks. dannelsen af oxider på bæreoverfladen.
Biomedicinske fremgangsmåder til påvisning af organiske stoffer i opløsninger kendes desuden fra BE-OS 25 25 12 730 og US-PS 41 81 501. Pra PE-OS 25 12 730 kendes den radiale diffusion af det stof, som skal påvises, i en gel og transporten af det stof, som skal påvises, ved hjælp af elektroforese i en gel, dog sker påvisningen af stofferne ved hjælp af metalliske småplader, hvor man som 30 allerede nævnt ovenfor må tage en forholdsvis dårlig påvisningsf ølsogihed med i købet.
Til grund for opfindelsen ligger den opgave at anvise et af flere lag bestående lagdelt legeme, især i småpladeform, samt en fremgangsmåde af den ovenfor nævnte art, hvor der opnås en høj optisk påvisningsfølsoiphed uden forringelse af den kemiske påvisningsreaktion ved hjælp af det til laglegemet benyttede materiale.
7
DK 157894B
Denne opgave løses ifølge opfindelsen for appa-ratets vedkommende som angivet i den kendétegnende del af krav 1 og for fremgangsmådens vedkommende som angivet i den kendetegnende del af krav 13.
5
Opfindelsen gør brug af den erkendelse, at det fra en reflektionsreducerende overflade, som bestråles med hvidt eller ikke-monochromatisk lys, reflekterede resterende lys kan være et instrument med høj påvisningsfølsomhed for ændringer i egenskaberne af det reflektions-10 reducerende overtræk, når ifølge opfindelsen alle overfladelag, dvs. både de dielektriske lag og de derpå anbragte eller derpå opstående lag af biologisk oprindelse danner det reflektionsreducerende overtræk. Då denne mådie kan man fastslå de mindste ændringer i lagtykkelsen, navnlig 15 lagtykkelsesændringer i molekylområdet, ved farveændringer i det reflekterede lys* I fordelagtig videre udformning af opfindelsen kan laglegemet derfor være udformet således, at der på overfladen af lagarrangementet kun stedvis forekommer påvis- 20 ningsreaktionsmiddel. Fortrinsvis kan dette arrangement være et sådant, at påvisningsreaktionsmidlet forekommer øagtigt i lagarrangementet og er omgivet af et ikke-ak-tivt organisk stoflag med samme tykkelse og optiske egenskaber, Både påvisningsreaktionsmiddellaget og det ikke-25 -aktive organiske stoflag er da anbragt monomolekylært på det dielektrisk virkende lag, idet et Sit^-lag fortrinsvis er egnet som dielektrisk lag.
Man kan her udnytte, at en SiOg-overflade kemisk kan være udformet således, at gode bindingsegenskaber til 30 forskellige organiske molekyler kan fremstilles. Når silicium-legemet henholdsvis -bæreren med Si02-overfladen anbringes i en proteinholdig opløsning, overtrækkes dioxid-lagets overflade med et monomolekylært lag af proteinet,
Det overtrukne siliciumlegeme eller -bæreren kan da tør- 3 5 og opbevares i selv længere tidsrum uden tab af proteinovertrækket. Når det overtrukne legeme anbringes i en anden opløsning, kan proteinovertrækket reagere med stoffer i denne opløsning, f.eks. med antistoffer, som da 8
DK 157 894 B
bindes til proteinet. Siliciumdioxidet er indifferent og afgiver ikke nogen atomer eller atomgrupper, som deltager i disse reaktioner eller øver uheldig indflydelse på proteinerne, Som følge heraf har overfladen af siliciumdiox- 5 id ved laglegemer indifferente, men kemisk i opfindelsens forstand alsidigt anvendelige egenskaber.
En reproducerbar SiC^-overflade kan opnås ved rensning i en svagt oxiderende opløsning. Ved hjælp af kendte fremgangsmåder kan der da opnås et bredt spektrum 10 af reproducerbare overfladeegenskaber, funktionelle grupper som f.eks. aminogrupper kan da være bundet covalent til overfladen ved hjælp af i handelen gående koblingsmidler, f.eks. organo-siliciumforbindelser. Større organiske molekyler som f.eks. proteiner kan bindes til de funktio- 15 nelle grupper på denne måde. Herved kan overfladen overtrækkes med et monomolekylært covalent bundet organisk lag, især et proteinlag. I mange tilfælde er det nok at behandle S1O2-overfladen med dichlordimethylsilan. Man opnår herved en stærk hydrofob overflade, på hvilken de stør- 20 re organiske molekyler, især proteiner, som udgør påvisningsreaktionsmiddellaget, kan være sterkt adsorberet.
Fireren kan bestå af silicium og kan på den overflade,. over hvilken SiC^-laget befinder sig, være forsynet med den reflektionsreducerende lagpåføring. I forhold til metalbærere, som ganske vist har en høj re-flektionsevne og dermed et smukt udseende samt muligheden for anvendelse af metaloxider som reflektionsreducerende lag, har ifølge opfindelsen bæreren de fordele, at den ikke reagerer med opløsningen, og at der således ikke kommer nogen atomer eller atomgrupper fra bæreren ud i opløsningen. De biokemiske egenskaber påvirkes ikke, hvad der kunne føre til forkerte resultater Medens metaller
. I
har bølgelængdeafhængige brydningsindeks (og således betinger den høje reflektionsevnernogle stærke begræns-35 ninger i henseende til valget af det reflektionsreducerende overtræt), har det ifølge opfindelsen benyttede dielektriske materialelavt brydningsindeks, som er mindre
DK 157894B
9 stærkt afhængigt af bølgelængden. Som egnede bærere kommer også sådanne af glas eller formstof i betragtning. Disse fås uden videre i handelen og er mekanisk stabile. De er kemisk indifferente og kan renses med kemiske midler.
5
Det ikke-metalliske bæremateriale har et i hovedsagen dielektrisk brydningsindeks, hvor imaginærdelen er betydningsløs i forhold til realdelen, medens ved metallernes brydningsindeks realdelene og imaginærdelene er af samme størrelsesorden.
Langmuir og Blodgett (fhyoioal Review bd 51# juni 1957 side 964 - 978) har ganske vist ligeledes undersøgt bariumstearat på glas, men det viste sig, at interferenserne endnu ved skrå indfaldsvinkler også under medbenyt-telse af en polarisator var svagere end ved chrom. Barium-stearatet på glas er ganske vist optisk beslægtet med SiC>2 på glas, imidlertid er interferensen ved praktisk brug for ringeuden de ifølge opfindelsen benyttede dielektriske mellemlag. Desuden har bariumstearatet på glasbæreren ikke de. ønskede overfladeegenskaber i lighed med SiOP-laget.
Beregninger har vist, at et reflektionsreducerende overtræk af et enkelt lag, dvs. et overtræk med høj undertrykning af reflektionen ved en bestemt bølgelængde i nærheden af følsomhedsmaksimum for øjet (570 nm) giver over-fladelagene en høj påvisningsfølsonhed. Por et silicium-dioxidlag, som sikrer en god undertrykkelse af det reflekterede lys, må bæreren have et brydningsindeks af størrelsesordenen 2,13. Glas, som i opfindelsens forstand har gode bæreegenskaber, har brydningsindeks i området 1,50-1,80, og de fleste formstoffer har ca. 1,50. Denne vanskelighed kan overvindes ved, at der mellem det dielektriske Si02 og bæreren er anbragt et mellemlag, hvis brydningsindeks adskiller sig i forhold til brydningsindeks for silicium-dioxid og bæreren og for en bestemt bølgelængde (især 570 nm) kun har en lille reflektion. Tykkelsen af de to lag (mellemlaget og det dielektriske Si02“lag) afhænger af brydningsindeks for mellemlaget og substratet.
Da forsiden af pladen eller overfladen af bæreren 35 DK 157894 B xo hvorover SiC^-laget befinder sig, har et reflektionsreducerende lag, må den fra hærerens bagside bevirkede re-flektion undertrykkes. Dette kan opnås ved, at der benyttes en efterhånden lysabsorberende bærer, f.eks. mørkt 5 indfarvet glas, Farven kan da være fordelt regelmæssigt i bæreren eller indeholdes i et indfarvet lag med samme brydningsindeks som den øvrige bærer. Navnlig egner halvledere sig, som optisk optræder som absorberende dielektrika med højt brydningsindeks som f.eks. silicium.
10 På fordelagtig måde kan man således gennemføre immunologiske undersøgelser uden anvendelse af yderligere instrumenter, idet billige stoffer kan anvendes til påvisningslegemerne. Man får en for det blotte øje visuelt konstaterbar påvisning for tynde organiske lag. De især pla-15 deformede påvisningslegemer kan fremstilles uden videre med gængs teknik ved høj reproducerbarhed. Påvisningslegemerne har en høj påvisningsfølsomhed, en enkel anvendelighed og kan fremstilles med beskedent opbud i industriel målestok, dvs. ved massefremstilling.
2 0
Ved den visuelle påvisning er det alene nødvendigt, at det fra serumet udtagne påvisningslegeme bestråles med hvidt lys på den side, hvor lagarrangementet forefindes, .
0¾ at det hvide lys her bringes til reflektion. For det tilfælde, at der på påvisningsreaktionsmiddellaget har af-25 lejret sig f.eks. et antigen- eller antistoflag, får man gode kontraster, som er synlige for det blotte øje. Disse kan opnås med stor regelmæssighed og reproducerbarhed. Den kemisk indifferente overflade af påvisningslegemet påvirker ikke de biokemiske reaktioner, især antigen-antistof-reaktioner. De 30 kemiske egenskaber af den på passende måde overtrukne overflade på bæreren letter bindingen af forskellige proteiner. Påvisningslegemet er fysisk stabilt og har lang levetid. På denne måde kan man gennemføre immunologiske undersøgelser på meget simpel måde, da der ikke kræves noget specialudstyr.
O C
På fordelagtig måde benytter man som dielektrikum ailiciumdioxid med de til opfindelsen særdeles godt egnede overfladeegenskaber, idet man som bærer kan benytte et indifferent dielektrisk materiale. Til opnåelse af de øn- n DK 157894 Β skede optiske egenskaber kan der mellem det af silicium-dioxid bestående dieiektrikum og bæreren være anbragt et yderligere dielektrisk mellemlag, især af SiO. , Bæreren har tilstrækkelig absorptionsevne og har ved gennemstråling 5 et mørkt udseende.
Gennem fremgangsmåden opnås en forenklet optisk påvisning af det stof, som skal påvises, og gennem de dielektriske lag opnås en elektrisk isolering i forhold til den halvledende bærer.
10 Da reaktionen finder sted mellem det stof, som skal påvises, og påvisningsreaktionsmidlet inden for et bestemt fladeområde på lagarrangementet, kan der i afhængighed af de geometriske dimensioner af reaktionszonen fremsættes et udsagn i henseende til koncentrationen eller mængden af det stof, som skal påvises, i prøveopløsningen.
Det er ligeledes muligt at gennemføre en koncentrationseller mængdebestemmelse i afhængighed af tykkelsen af gellegemet, når dette f.eks. med kileformet tværsnit er anbragt på lagarrangementet, og prøveopløsningen med det 20 deri værende stof, som skal påvises, transporteres ved diffusion gennem gellegemet i retning mod det ovenover beliggende påvisningsreaktionsmiddellag.
Opfindelsen kan på fordelagtig måde anvendes ved bestemmelsen af sådanne biokemiske stoffer, som danner 25 den ene af reaktionsdeltagerne i en biospecifik biomolekylær reaktion, f.eks. ved antigen-antistof-reaktioner, enzym-bærer-reaktionex eller toxin-receptor-reaktioner.
Yed opfindelsen kan der opnås en påvisningsfølsomhed, som ligger nær det teoretiske optimum. Denne høje påvis-30 ningsfølsomhed fås ved kombinationen af den stærke interferensvirkning og den stærke optiske kobling eller medinddragelse af biolaget i interferensen. Dette sidste kan kun opnås ved forholdsvis lav reflektion. Metaller er i denne henseende mindre fordelagtige i sammenligning med dielektri-35 ske stoffer, som finder anvendelse ved opfindelsen.
De kemiske egenskaber af siliciumdioxidoverfladen er mangesidede, men kan alligevel fastlægges nøjagtigt.
DK 157894 B
12
Et bredt område af organiske molekyler kan derfor bindes som påvisningsreaktionsmidler til Si02-overfladen ved adsorption eller covalent binding under medbenyttelse af organosiliciumforbindelser som koblingsmidler. F.eks. kan Si02-overfladen gøres stærkt hydrofob ved behandling med dichlo.rdimethylsilan. Herved får man en overflade med stærk adsorptionsvirkning på mange proteinmolekyler.
De ved opfindelsen benyttede påvisningslegemer er kemisk indifferente. De kan renses og ved hjælp af oxi- 10 derende syrer regenereres. En fare for afgivelse af metalioner i løbet af den forlængede inkubationstid, som fører til forurening af det organiske stof, findes ikke.
Fremstillingen af påvisningslegemerne i pladeform kan ske i industriel målestok. De dielektriske lag 15 kan fortrinsvis pådampes eller påsprøjtes. Disse fremgangsmåder er enklere og nøjagtigere at gennemføre end eloxering eller fordampning af kornformede metallag eller den termisk oxidation af metalliske legeringer. De optiske fordringer til påvisningslegemerne ifølge opfindelsen er 20 yderst små, og dimensionerne for påvisningslegemerne kan til enhver tid fastlægges i afhængighed af fordringerne.
Opfindelsen 3kal forklares nærmere gennem nedenstående eksempler.
Eksempel 1.
På en lille siliciumplade pådampes siliciummonoxid· Overfladelaget af siliciummcnccdid oxideres af omgivelsernes luft til siliiciumdioxid. lagtykkelsen af Si02 andrager 2-5 nm og for SiO 60-70 nm.
På denne måde fås et udgangslegeme for det ende- 30 lige påvisningslegeme.
Eksempel 2.
Siliciummonoxid anbringes på en mørkfarvet glasplade i en tykkelse på 60-70 nm. Derefter indføres der 35 oxygengas i fordampningskammeret, og der fordampes yderli gere siliciummonoxid. I nærværelse af oxygengassen slår siliciumdioxid sig ned, og fordampningsprocessen afsluttes, så snart Si02-laget har nået en tykkelse på 90-100 nm.
DK 157894 B
13
Si02-lagene på påvisningslegemerne i fig. 1 og 2 er noget tyndere dimensioneret,end det er nødvendigt til den optimale undertrykkelse af det reflekterede lys. Begrænsede ø-formede overfladeområder af Si02-laget over-5 ^ ttrækkes med monomolekylære lag af proteiner eller antistoffer. De øvrige overfladedele af det pågældende Si02-lag overtrækkes med herfra forskellige proteiner, så at der forefindes et optisk ensartet overtræk på den samlede di-elektrikumoverflade * Si02-lagene udformes overalt noget tyndere, end det er nødvendigt til den optimale undertrykkelse af det reflekterede lys, og de derpå anbragte regelmæssige organiske lag er dimensioneret således, at reflektionen ligger nær reflektionsminimum.
Pladerne anbringes derpå i en opløsning, som indeholder organiske molekyler, der reagerer med de organiske lag i de ø-f ormet begrænsede o-verf ladeområd er. Bindingen fra molekyler til disse aktive ø-formede overfladeområder bevirker en forøgelse af tykkelsen i afhængighed af de benyttede stoffer på 1-5 nm, lagsmåpiad erne udtages af 20 opløsningen og tørres. Det viser sig da, at de ø-formede områder er klart synlige med det blotte øje og er noget mørkere og mere purpurfarvede end den omgivende overflade, når hvidt lys bringes til reflektion. Man kan konstatere koncentrationer på indtil 1 ng/ml-opløsninger på denne må- 25 de uden besvær.
Opfindelsen skal forklares nærmere i forbindelse med tegningen, hvor fig, 1 viser et første udførelseseksempel på et laglegeme, 30 fig. 2 et andet udførelseseksempel på et laglegeme, og fig. 3-5 yderligere udførelseseksempler, som viser transporten af det stof, som skal påvises, gennem et gel-^ legeme ved hjælp af elektroforese eller diffusion.
I fig. 1 og 2 består påvisningslegemet eller laglegemet af en lille bæreplade 2, et derpå anbragt dielek-trikumlag 1 af Si02, som er overtrukket med et påvisnings-
DK 157894 B
H
reaktionsmiddeliag 4. Dette lag 4 kan sammen med det stof, som skal påvises, f.eks, udføre en biomolekylær reaktion, især en enzym-bærer-reaktion, en toxin-receptor-reaktion eller en antigen-antistof-reaktion. Efter gennemførelse af påvisningsmetoden danner der sig på påvisningsreaktionsmiddellaget 4 et f,eks. ved binding opstået lag 6 af det stof, som skal påvises, f.eks, af det tilsvarende antistof eller antigen.
Yed udførelseseksemplet i fig. 2 er påvisningsreaktionsmiddellaget 4 udformet ø-agtigt og er omgivet af et ikke-aktivt organisk lag 3, som har de samme optiske egenskaber som påvisningsreaktionsmiddellaget 4. Disse lag 3 og 4 er anbragt monomolekylært.
Mellem det dielektriske lag 1 og bærelegemet 2 15 befinder der sig et yderligere dielektrisk lag 5, som i udførelseseksemplet består af SiO. Der kan "cgså forefindes flere sådanne yderligere dielektriske lag 5. Dagtykkelserne af de enkelte lag 1, 3, 4 og 5 er dimensioneret 2Q således, at det samlede lagarrangement, når et yderligere lag i form af det lag, som skal påvises, 6, lejres monomolekylært, f.eks. ved binding, i området for det tillej-rede lag 6 af stof, som skal påvises, bevirker et farve-omslag. Dette farveomslag lægges fortrinsvis i det for 25 øjet mest følsomme bølgelængdeområde. På samme tid er det muligt at udforme det yderste overfladelag på en sådan måde, at det har de ønskede kemiske og fysiske egenskaber for påvisningsreaktionen.
Som bærelegeme 2 kan der f.eks. benyttes glas, ^ silicium eller formstof, Bærelegemematerialet er udformet således, at det virker lysabsorberende. Dysabsorptionen kan ske over hele bærelegemet eller i et bestemt lag af bærelegemet. Herved sikres det, at der ikke reflekteres noget lys på den bageste overflade 14 af bærelegemet 2, men kun på den med lagarrangementet forsynede overflade 13 af bærelegemet.
Yed de i fig. 3-5 viste udførelseseksempler sker transporten af det stof, som skal påvises, gennem et gel-
DK 157894 B
15 legeme 7, som er anbragt på påvisningsreaktionsmiddellaget 4.
Ved udførelseseksemplet i fig.3 har gellegemet 7 en beholderformet udsparing 9, som er fyldt med en prøve- 5 opløsning 8, som indeholder det stof, som skal påvises. Stoffet, som skal påvises, transporteres ved elektroforese* hvor der ved hjælp af elektroder 11 og 12 frembringes et elektrisk felt i gellegemet, langs overfla-den af påvisningsreaktionsmiddellaget 4 gennem gellegemet 7. Transportretningen afhænger af retningen af det elektrostatiske felt, som er lagt over gellegemet 7.
Ved udførelseseksemplet i fig. 4 findes der en eller flere beholderformede udsparinger 9 i gellegemet 7.
, Transporten af det stof, som skal påvises, sker ved dif- 15 fusion i radial retning, udgående fra den i udsparingen 9 værende prøveopløsning 8. Transporten sker langs overfladen af påvisningsreaktionsmiddellaget 4*
Ved udførelseseksemplet i fig. 5 er gellegemet 7 anbragt på påvisningsreaktionsmiddellaget 4 med kileformet
L·* U
tværsnit. Prøveopløsningen 8 med det stof, som skal påvises, befinder sig over gellegemet 7 i det kileformede tværsnit. Transporten af det stof, som skal påvises, sker i gellegemet omtrent i vinkelret retning på overfladen af påvisningsreaktionsmiddellaget 4.
2d
Herved reagerer det stof, som skal påvises, først på de.t sted, hvor gellegemet 7 er tyndest. Med tiden sker der også på de steder, hvor gellegemet er tykkere, en reaktion mellem det stof, som skal påvises, og påvisningsreak-3Q tionsmiddellaget 4. Dette skyldes, at påvisningsgrænsen afhænger af tykkelsen af gellegemet 7. Det er-derfor muligt, når påvisningsreaktionen gennemføres inden for et bestemt tidsrum, at gennemføre en bestemmelse af koncentrationen eller mængden af det stof, som skal påvises, i prøveopløsningen 8, idet reaktionszonens dimension, hvor stoffet, som skal forevises, forefindes som et lag 6 på påvisningsreaktionsmiddellaget 4, giver et mål.
16
DK 157894 B
Mængden af det stof, som skal påvises, kan fås ved hjælp af standardkurver, som er fremstillet ved måling af kendte prøveopløsninger, gennem en måling af reaktionszonerne. Man kan således uden videre opnå en kvantitativ påvisning.
10 15 20 25 30 35

Claims (11)

1. Af flere lag bestående laglegeme til påvisning.og/ eller måling af koncentrationen af et kemisk stof, især 5 af biologisk oprindelse, i et medium, f.eks, vand, gel eller blod serum, med en ikke-metallisk bærer, som er forsynet med et dielektrisk lag, på hvilket der er anbragt et med det stof, som skal påvises, reagerende påvisningsreaktionsmiddel, på hvilket der ved indføring i det me- 10 dium, som skal undersøges, danner sig et optisk påviseligt lag af det stof, som skal påvises, kendetegnet ved, at der mellem bæreren (2) og det dielektriske lag (1)» som består af SiOg, er anbragt et eller flere dielektriske lag (5) i en sådan lagtykkelse og med et sådant bryd-15 ningsindeks, at det samlede arrangement af de dielektriske lag (1,5), påvisningsreaktionsmiddellaget (4) og laget (6) af stof, som skal påvises, over for ikke-monochro-matisk, især hvidt lys, som reflekteres på den med laganordningen forsynede overflade (15) af bæreren (2), er 20 udformet reflektionsreducerende i bølgelængdeområdet fra 525 til 600 nm.
2. Laglegeme ifølge krav 1, kendetegnet ved, at påvisningsreaktionsmidlet (4) kun er anbragt i visse områder af det dielektriske lag (l). 25 5. laglegeme ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at påvisningsreaktionsmiddellaget (4) er anbragt ø-formet på det dielektriske lag (1), og at det ø-for-mede påvisningsreaktionsmiddellag (4) er omgivet af et ikke -aktivt organisk stoflag (5) med samme tykkelse og op-30 tiske egenskaber.' 4, laglegeme ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det dielektriske Si02~lag til binding eller adsorption af påvisningsreaktionsmiddellaget (4) er behandlet med organosiliciumforbindelser. 35
5. Laglegeme ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at påvisningsreaktionsmiddellaget (4) er dannet af et antigen eller antistof. DK 157894B
6. Laglegeme ifølge krav 1-5, kendeteg-n e t ved, at påvisningsreaktionsmiddellaget (4) er anbragt monomolekylært på det dielektriske lag (1). 7. laglegeme ifølge krav 1-6, kendeteg-5 net ved, at bæreren er udformet lysabsorberende.
8. L'aglegeme ifølge krav 1-7, kendeteg-n e t ved, at det dielektriske mellemlag (5) i forhold til bæreren (2) og det dielektriske lag (1) har et der- ^ fra forskelligt brydningsindeks. 9. laglegeme ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at det dielektriske mellemlag (5) består af SiO. 10. laglegeme ifølge krav 1-9, kendetegnet ved, at bæreren (2) har et brydningsindeks på 1,45-1,90. 11. laglegeme ifølge krav 1-10, kendetegnet ved, at bæreren (2) består af mørktfarvet glas eller mørktfarvet formstof eller silicium, 12. laglegeme ifølge krav 1-11, kendetegnet ved, a£ der er pladeformet»
15. Fremgangsmåde til påvisning af et biokemisk reaktionsdygtigt stof, især ved en immunologisk fremgangsmåde, hvor det stof, som skal påvises, bringes til reak-tion med et på et,af flere lag bestående,laglegeme værende påvisningsreaktionsmiddellag i et medium som vand, gel eller blodserum, idet det stof, som skal påvises, dannes som optisk påviseligt lag på laglegemet, kendetegnet ved, at det stoflag, som skal påvises, dannes på et laglegeme ifølge krav 1-12, og derpå bringer man - til opnåel-30 se af en'visuelt konstaterbar farveændring i laglegemet eller lagiegernedele med det på laglegemet eksisterende stoflag, som skal påvises, i forhold til laglegemet eller laglegemet delende uden det stoflag, som skal påvises, hvidt lys eller ikke-monochromatisk lys til reflektion på den med lagarrangementet forsynede bæreoverflade af laglegemet.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, k e n d e t e g- 35 DK 157894 B net ved, at det stof, som skal påvises, under medhjælp af diffusion eller elektroforese ved transport i et på laglegemet anbragt gellegeme langs med eller på tværs af påvisningsreaktionsmiddellaget bringes til reaktion med 5 dette, og gellegemet fjernes til den optiske påvisning.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 13-14» kendetegnet ved, at den geometriske udstrækning af det fladeområde, hvori det stof, som skal påvises, er dannet som lag, giver et mål for koncentrationen eller mængden.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 13-15» kendetegnet ved, at den prøveopløsning, som indeholder det stof, som skal påvises, anbringes i en eller flere beholderagtige udsparinger i gellegemet, og at prøveopløsningen ved diffusion i radial retning transporteres fra 15 den beholderagtige udsparing og ind i gellegemet.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 13-16, kendetegnet ved, at gellegemet er anbragt med forskellig tykkelse på laglegemet, og at koncentrationen eller mængden af det stof, som sknl påvises, bestemmes af beliggen- 20 heden eller de geometriske dimensioner af fladeområdet på laglegemet, hvor farveændringen foregår efter en bestemt reaktionstid.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 17» k ende- tegnet ved, at gellegemet anbringes med kileformet 2 5 tværsnit på laglegemet. 30 35
DK180583A 1982-04-26 1983-04-25 Et af flere lag bestaaende laglegeme og fremgangsmaade til paavisning og/eller maaling af koncentrationen af et kemisk stof, isaer af biologisk oprindelse DK157894C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823215484 DE3215484A1 (de) 1982-04-26 1982-04-26 Aus mehreren schichten bestehender schichtkoerper und verfahren zum nachweis und/oder messen der konzentration einer chemischen substanz, insbesondere biologischer herkunft
DE3215484 1982-04-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK180583D0 DK180583D0 (da) 1983-04-25
DK180583A DK180583A (da) 1983-10-27
DK157894B true DK157894B (da) 1990-02-26
DK157894C DK157894C (da) 1990-07-30

Family

ID=6161954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK180583A DK157894C (da) 1982-04-26 1983-04-25 Et af flere lag bestaaende laglegeme og fremgangsmaade til paavisning og/eller maaling af koncentrationen af et kemisk stof, isaer af biologisk oprindelse

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4558012A (da)
EP (1) EP0092688B1 (da)
JP (1) JPS58195142A (da)
AT (1) ATE23064T1 (da)
DE (1) DE3215484A1 (da)
DK (1) DK157894C (da)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0627742B2 (ja) * 1982-12-21 1994-04-13 コムテツク リサ−チ ユニツト リミテツド 検定方法及びそのための装置
EP0175585B1 (en) * 1984-09-21 1991-09-25 Ciba Corning Diagnostics Corp. Dielectric waveguide sensors and their use in immunoassays
US6060237A (en) * 1985-02-26 2000-05-09 Biostar, Inc. Devices and methods for optical detection of nucleic acid hybridization
DE3506703C1 (de) * 1985-02-26 1986-04-30 Sagax Instrument AB, Sundbyberg Verfahren zur Sequenzanalyse von Nucleinsaeuren,insbesondere der Desoxyribonucleinsaeure (DNA) und der Ribonucleinsaeure (RNA),sowie Traeger zur Durchfuehrung des Verfahrens und Verfahren zur Herstellung des Traegers
US4788140A (en) * 1986-02-18 1988-11-29 Eastman Kodak Company Analytical element containing photosensitive compound and filter layer and method of use
US5482830A (en) * 1986-02-25 1996-01-09 Biostar, Inc. Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference
US5468606A (en) * 1989-09-18 1995-11-21 Biostar, Inc. Devices for detection of an analyte based upon light interference
DE3723159A1 (de) * 1986-07-17 1988-01-21 Prosumus Ag Chemosensor sowie mit diesem durchfuehrbare verfahren
EP0275275B1 (de) * 1986-07-17 1992-05-20 PROSUMUS AG Elektronisch-mechanische Geräte Chemosensor
CA1317206C (en) * 1986-09-22 1993-05-04 Takeyuki Kawaguchi Method for detecting a component of a biological system and detection device and kit therefor
JPS6432150A (en) * 1987-07-29 1989-02-02 Teijin Ltd Reflection color measuring instrument
US4868767A (en) * 1987-07-30 1989-09-19 Cerex Corporation Reflectance gradient densitometer
JPS6439555A (en) * 1987-08-05 1989-02-09 Teijin Ltd Simple device for stabilized immune detection and immune detection
JPH021557A (ja) * 1987-08-05 1990-01-05 Teijin Ltd 生体成分検出方法
JPH073388B2 (ja) * 1987-08-10 1995-01-18 帝人株式会社 膜厚変化測定装置
JPH01101453A (ja) * 1987-10-15 1989-04-19 Fuji Photo Film Co Ltd 被分析物質の検出方法
CA1337173C (en) * 1989-04-28 1995-10-03 Westaim Biomedical Corp. Thin film diagnostic device
US5541057A (en) * 1989-09-18 1996-07-30 Biostar, Inc. Methods for detection of an analyte
AU6513790A (en) * 1989-09-18 1991-04-18 Biostar Medical Products, Inc. Apparatus for detection of an immobilized analyte
US5639671A (en) * 1989-09-18 1997-06-17 Biostar, Inc. Methods for optimizing of an optical assay device
EP0543831B1 (en) * 1990-08-17 1995-12-13 FISONS plc Analytical device
EP1122539A3 (en) * 1991-02-11 2001-11-07 Biostar, Inc. Method for production of a test surface for use in optical detection of a biological binding event
US5550063A (en) * 1991-02-11 1996-08-27 Biostar, Inc. Methods for production of an optical assay device
US5955377A (en) * 1991-02-11 1999-09-21 Biostar, Inc. Methods and kits for the amplification of thin film based assays
US5418136A (en) * 1991-10-01 1995-05-23 Biostar, Inc. Devices for detection of an analyte based upon light interference
DE4200088C2 (de) * 1992-01-04 1997-06-19 Nahm Werner Verfahren und Vorrichtung zum optischen Nachweis einer An- oder Einlagerung mindestens einer stofflichen Spezies in oder an mindestens einer dünnen Schicht
US5494829A (en) * 1992-07-31 1996-02-27 Biostar, Inc. Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference
EP0727038B1 (en) * 1992-07-31 2005-12-14 Thermo Biostar, Inc. Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference
CA2108705A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-07 Richard Barner Biologically recognizing layers on new ti02 waveguide for biosensors
US5552272A (en) * 1993-06-10 1996-09-03 Biostar, Inc. Detection of an analyte by fluorescence using a thin film optical device
US5413939A (en) * 1993-06-29 1995-05-09 First Medical, Inc. Solid-phase binding assay system for interferometrically measuring analytes bound to an active receptor
US5679579A (en) * 1996-01-29 1997-10-21 First Medical, Inc. Immunofluorescence measurement of analytes bound to a substrate and apparatus therefor
GB9602542D0 (en) * 1996-02-08 1996-04-10 Fisons Plc Analytical device
US5958704A (en) * 1997-03-12 1999-09-28 Ddx, Inc. Sensing system for specific substance and molecule detection
US5970782A (en) * 1997-05-16 1999-10-26 Life Technologies, Inc. Gradient filtration apparatus
US6248539B1 (en) * 1997-09-05 2001-06-19 The Scripps Research Institute Porous semiconductor-based optical interferometric sensor
US6346376B1 (en) * 1998-06-03 2002-02-12 Centre Suisse D'electronique Et De Mictotechnique Sa Optical sensor unit and procedure for the ultrasensitive detection of chemical or biochemical analytes
FI109730B (fi) * 1998-06-18 2002-09-30 Janesko Oy Sovitelma pH:n tai muun väriaineindikaattoreilla ilmaistavissa olevan kemiallisen ominaisuuden mittauksen yhteydessä
US7167615B1 (en) 1999-11-05 2007-01-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Resonant waveguide-grating filters and sensors and methods for making and using same
RU2181487C2 (ru) * 2000-05-11 2002-04-20 Никитин Петр Иванович Способ оптического детектирования присоединения вещественного компонента к сенсорному материалу на основе биологического, химического или физического взаимодействия и устройство для его осуществления (варианты)
US6558624B1 (en) * 2000-07-25 2003-05-06 General Electric Company Method and analytical system for rapid screening of combinatorial libraries
US6521050B1 (en) * 2000-12-27 2003-02-18 Lam Research Corporation Methods for evaluating advanced wafer drying techniques
NO314206B1 (no) * 2001-04-30 2003-02-10 Erling Sundrehagen Kvantitativt kjemisk analysemetode, anordning/innretning, samt anvendelse av nevnte metode og analysesett
AU2002367180A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Arkray, Inc. Concentration measuring method
US6791690B2 (en) * 2002-04-30 2004-09-14 Agilent Technologies, Inc. Reading dry chemical arrays
US20040062682A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Rakow Neal Anthony Colorimetric sensor
US7449146B2 (en) * 2002-09-30 2008-11-11 3M Innovative Properties Company Colorimetric sensor
US7390457B2 (en) * 2002-10-31 2008-06-24 Agilent Technologies, Inc. Integrated microfluidic array device
US7402279B2 (en) * 2002-10-31 2008-07-22 Agilent Technologies, Inc. Device with integrated microfluidic and electronic components
US20040087009A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Schembri Carol T. Array substrates having protective layer
US7285789B2 (en) * 2003-06-06 2007-10-23 Oc Oerlikon Balzers Ag Optical device for surface-generated fluorescence
US20120077206A1 (en) 2003-07-12 2012-03-29 Accelr8 Technology Corporation Rapid Microbial Detection and Antimicrobial Susceptibility Testing
CA2532414C (en) 2003-07-12 2017-03-14 Accelr8 Technology Corporation Sensitive and rapid biodetection
JP4360265B2 (ja) * 2004-05-06 2009-11-11 株式会社日立製作所 生化学測定チップおよび測定装置
CA2634066A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Great Basin Scientific Improved thin film biosensor and method and device for detection of analytes
US7838285B1 (en) * 2006-04-24 2010-11-23 Maven Biotechnologies LLC Imaging electrophoresis system
US7492467B1 (en) * 2006-06-26 2009-02-17 Nanometrics Incorporated Method and apparatus for measuring thickness and optical properties of a thin-film on a substrate
US7767143B2 (en) 2006-06-27 2010-08-03 3M Innovative Properties Company Colorimetric sensors
IT1396382B1 (it) * 2009-10-30 2012-11-19 Bellini Metodo per la misurazione di interazioni molecolari mediante rilevazione di luce riflessa da multistrati dielettrici funzionalzzati.
US10254204B2 (en) 2011-03-07 2019-04-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Membrane-assisted purification
EP2683831B1 (en) 2011-03-07 2015-09-23 Accelerate Diagnostics, Inc. Rapid cell purification systems
US9677109B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Accelerate Diagnostics, Inc. Rapid determination of microbial growth and antimicrobial susceptibility
EP3278115A2 (en) 2015-03-30 2018-02-07 Accelerate Diagnostics, Inc. Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing
US10253355B2 (en) 2015-03-30 2019-04-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1047918A (en) * 1973-07-30 1979-02-06 General Electric Company Method and apparatus for detection and purification of proteins and antibodies
US3926564A (en) * 1974-02-25 1975-12-16 Gen Electric Substrate for immunological tests and method of fabrication thereof
US3960491A (en) * 1974-04-01 1976-06-01 General Electric Company Method and apparatus for detecting immunologically reactive biological particles
DE2416047A1 (de) * 1974-04-03 1975-10-09 Ludwig Clarius Wolfgang Dipl P Transparenter teststreifen inkonstanter dicke oder dichte und verfahren zur analyse chemischer loesungen
US3979184A (en) * 1975-05-27 1976-09-07 General Electric Company Diagnostic device for visually detecting presence of biological particles
DE2638250C2 (de) * 1975-08-27 1985-11-28 General Electric Co., Schenectady, N.Y. Diagnostisches Verfahren zum Bestimmen der Anwesenheit oder Abwesenheit eines spezifischen Proteins in einer biologischen Probe, sowie Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4090849A (en) * 1976-12-20 1978-05-23 General Electric Company Diagnostic device and manufacture thereof
US4181501A (en) * 1979-03-26 1980-01-01 General Electric Company Method and apparatus for measuring antibody levels

Also Published As

Publication number Publication date
EP0092688B1 (de) 1986-10-22
DK157894C (da) 1990-07-30
DK180583A (da) 1983-10-27
DE3215484C2 (da) 1988-09-29
ATE23064T1 (de) 1986-11-15
JPH047461B2 (da) 1992-02-12
US4558012A (en) 1985-12-10
DK180583D0 (da) 1983-04-25
DE3215484A1 (de) 1983-11-03
JPS58195142A (ja) 1983-11-14
EP0092688A1 (de) 1983-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157894B (da) Et af flere lag bestaaende laglegeme og fremgangsmaade til paavisning og/eller maaling af koncentrationen af et kemisk stof, isaer af biologisk oprindelse
EP0112721B1 (en) Assay technique
AU654262B2 (en) Method and apparatus for detection of an analyte
Homola et al. A novel multichannel surface plasmon resonance biosensor
EP0543831B1 (en) Analytical device
US7429492B2 (en) Multiwell plates with integrated biosensors and membranes
US8085405B2 (en) Detecting element, and target substance detecting device and method of detecting target substance using the same
JPH05506936A (ja) 固定化された分析物の検出装置
WO1992003730A1 (en) Analytical device
US20110097755A1 (en) Apparatus and Method for Optically Sensing Analyte Concentration in an Erythrocyte-Containing Fluid
EP2546633A1 (en) Laminated structure for measurement of intensity of reflected light, device equipped with laminated structure for measurement of reflected light, and method for determination of thickness and/or mass and/or viscosity of thin film
Kurihara et al. Exploration of interactions between membrane proteins embedded in supported lipid bilayers and their antibodies by reflectometric interference spectroscopy-based sensing
Djokić et al. Visual detection of protein adsorption onto electrochemically oxidized aluminum surfaces
Nabok et al. Registration of immunoglobuline AB/AG reaction with planar polarization interferometer
EP3909928A1 (en) Waveguide with outer coating for analyte detection
WO2014178384A1 (ja) 標的物質検出装置及び標的物質の検出方法
Silin et al. The application of polystyrene waveguides to protein adsorption investigations
JPH11271307A (ja) 光学的分析装置用測定チップ
Sun et al. Surface plasmon immunosensors
Tsargorodska Research and development in optical biosensors for determination of toxic environmental pollutants
JPS63262566A (ja) 生体成分検出法
Ramanathan Array Biosensor for the Detection of Organophosphates
JP2014215289A (ja) 標的物質捕捉装置

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed